ASTMUL BRONIC

Profesor Coman Tanasescu

Medicina Interna Colentina
2014

DEFINIIE
SEMNE OBSTRUCIE BRONIC
DIFUZ
- VARIABIL

INFLAMAIE CRONIC
A CILOR AERIENE

- REVERSIBIL SPONTAN
- TERAPIE

HIPEREXCITABILITATE BRONIC
LA STIMULI VARIAI
INDIVIZI
SUSCEPTIBILI

MECANISMELE
BRONHOSPASMULUI

MECANISM IMUN mastocite, bazofile

HIPER-REACTIVITATE BRONIC
SISTEMUL NERVOS CENTRAL
SISTEMUL NANC
ROLUL MOLECULELOR DE
ADEZIUNE

LIMFOCITUL Th1
Interleukina-2
Interleukina-12
Interleukina-18
Interferon-

LIMFOCITUL Th2

TNF alfa
Interleukina-4
Interleukina-5
Interleukina-6
Interleukina-13
ASTM BRONIC
ALERGIC

MASTOCITE, BAZOFILE, LIMFOCITE Th-2

SECREIE DE CITOKINE

IL-4,5,13

LIMFOCITELE B
IgE

TRATAMENT BIOLOGIC
- ac. monoclonali -

Imunoglobulinele E

1921 reacia Prausnitz i Kustner

1966 Ishizakis i Iohanson
190.000 kD, multe hidrocarburi
Distrus la 56oC, nu fixeaz complementul
Sintetizat de esutul limfatic respirator, digestiv
ganglionii , amigdalele
Uurina de fixare pe membrana mastocitelor
bazofilelor i celulelor dendritice
Viaa 2,7 zile

mastocitele i bazofilele
Granule care se coloreaz metacromatic
(albastru violet)
Receptori membranali pentru IgE
Mediaz reacie de tip I

mastocitele
Origine n esutul conjunctiv embrionar
Prezente n toate organele exc. Creier !
Pulmon 107 / gram esut, lumen bronic,
submucoas, perivascular, septuri alveolare
Nu au mobilitate, se pot regranula
Contactul cu alergenele inhalate este facil
Viaa luni-ani

bazofilele

Produse de mduva hematogen

Celule mobile
Granulaiile nu se mai regenereaz
Viaa 8-12 zile

Interaciunea IgE - celule

Receptorii pentru IgE exclusiv pe
mastocite i bazofile i celule dendritice
Receptorul component integral al
membranei
Mare specificitate, alte Ig nu se pot fixa !
Mare afinitate, rmn fixate peste 6 spt.

Regiunea variabil IgE

Alergen

MASTOCIT
Metilarea fosfolipidelor

activarea celulelor
Legarea ntre ele a moleculelor de IgE prin
antigen
Declanarea metilrii fosfolipidelor
membranale
Apariia de pori la nivelul membranei, prin
ei se va deversa coninutul granulaiilor

METILAREA FOSFOLIPIDELOR
HIDROLIZA FOSFATIDIL COLINEI

AMP CICLIC INHIB

CORTICOIZII INHIB
CRISTALELE Charcot-Leyden.
INHIB

ACID ARAHIDONIC
CICLO-OXIGENAZA

BR.CONSTR.
PGD-2
PGF-2
TxA-2
PAF
BR.DILAT.
PGE-2

LIPO-OXIGENAZA

A. HIDROXIEICOSATETRANOIC

LEUCOTRIENE = SRS-A

MEDIATORII BRONHOSPASMULUI
MASTOCITE + BAZOFILE
ET.I PREFORMAI :

EOZINOFILE
MBP, ECP, CRISTALE
CHARCOT-LEYDEN

HISTAMINA

HISTAMINAZA

ECF-A, NCF-A
ET.II NOU-FORMAI : (minute)
PGD-2, PGF-2,

PGE-2

PAF

FOSFOLIPAZA-A

SRS-A

ARYLSULFATAZA

ET.III PREFORMAI : (ore)

HEPARINA, ARYLSULFATAZA
PEROXIDAZA, TRIPSINA

NCF-A, MCF-A

PROINFLAMATOR
MODULATOR SPASM

FENOTIPUL ASTMATIC

HISTAMINA
RECEPTORII H1- contracie (digestiv,
respirator)
RECEPTORII H2 hipersecreie gastric,
tahicardie

LEUCOTRIENELE
6 leucotriene (A...F)
Slow-releasing-substance-anaphylaxis
= trei leucotriene (C, D, E E4)
Bronhospasm, preferenial periferic,
neblocat de antihistaminice
X 200 20.000 fa de histamin
Hipotensiune arterial sistemic

LEZIUNI EPITELIALE
EO

INFLAMAIE
BR

SPASM BRONIC
MASTO

SPASM

INFL

1.- SPASM BRONIC

2.- EDEM permeabilitate vascular crescut

3.- HIPERSECREIE DE MUCUS clearence

redus
4.- REMODELAREA CILOR AERIENE

HIPERSENSIBILITATEA
BRONIC
BPOC, fibroza chistic, sarcoidoz
Receptorii subepiteliali reflex constrictor
blocat de atropin
Stimuli imunologici, toxice, infecii
Receptori mai muli
Prag sczut
Rspuns cu intensitate mai mare

SISTEMUL NERVOS CENTRAL

n. dorsal al vagului i hipotalamus
spasm prin hipnoz
creterea reactivitii bronice blocat de
atropin
hipnoza produce spasm sau dilataie
rolul SNV parasimpatic
cazuri dificile

SISTEMUL NANC (purinergic )

Sistem nervos cu rol bronhodilatator bine
reprezentat (adrenergic slab reprezentat)
VIP peptid intestinal vasoactiv
Astm term. nerv. VIP-ergice puine
VIP administrat I.V. Rspuns slab
Bronhoconstrictor substana P

MOLECULE ADEZIUNE
INTEGRINE epiteliu-membrana bazal
SELECTINE
Adeziune leucocit-endoteliu

- reacia inflamatorie
Adeziune alergene

Citokinele (IL-1, IL-6, TNF) regleaz

funcia moleculelor de adeziune

Fazele reaciei astmatice

RAPID spasmogenic, 10-15 minute

Histamina, reflexe vagale
Cromone, antihistaminice
NCF, leucotriena
B4
Inhibat de cromoglicai, antihistaminice
Corticoizii nu sunt eficieni administrai
nainte

Fazele reaciei astmatice

TARDIV edematoas, mai sever

La 6 8 ore de la expunere
Instalare i remisiune lent
Hiperinflaie sever
Infiltrare cu neutrofile, mastocite activate
Asocierea eozinofiliei, leucotriene, prostaglandine,
tromboxani
Inhibat de administrarea anterioar a cortizonului

Fazele reaciei astmatice

SUBACUT
Faz inflamatorie
Predomin corticoterapie
eozinofilul, infiltrate ale
mucoasei bronice
ECP seric se coreleaz cu astmul
Astmul este un proces inflamator, dei
clinic pare numai bronhospasm !
Nu este prezent fibroza i aspectul cronic

Forme etiopatogenice
1.- ALERGIC (EXTRINSEC)
- ATOPIC ASTM CU REAGINE TIP I
- NEATOPIC CU PRECIPITINE TIP III
- MIXT
2.- NONALERGIC POTENIAL ALERGIC ??
FORME MIXTE

 ATOPIE
predispoziia
genetic de a
produce IgE fa de
diferite alergene

ALERGIE

manifestri clinice
ale atopiei

ASTM ALERGIC (ATOPIC)

Alergene aeriene
exterior polenuri, fungi
interior acarieni, animale, gndaci, fungi

Alergene profesionale
Alergene medicamentoase

ASTM ATOPIC
Atopie (30%) cutanat, digestiv, rinita
alergic
50% din cei cu un printe, 75% ambii
prini atopici
Istoric alergie
Debut copilrie
Sexul masculin predomin
IgE crescute

ASTM ATOPIC

Teste cutanate pozitive precoce (20 min)

Truse de teste 3 din 21 alergene uzuale
Prognostic bun
din decese primvara

ASTM CU PRECIPITINE

Anticorpi IgG sau IgM CIC

Precipit in vitro
CIC + Complement fen. ARTHUS
Aspergilius, proteine aviare, b.subtilis (n
unii detergeni), etanolamina
Nu n copilrie
Teste cutanate pozitive tardiv

ASTM ALERGIC MIXT

ATOPIC
+
PRECIPITINE

Problem de diagnostic

ASTM NONALERGIC
- INTRINSEC

Fr antecedente de familie
Debut tardiv, femei
Evoluie mai sever
IDR negative
IgE normal uneori IgE prezente n
mucoasa bronic (Stafilococus aureus!!)

infecios
Declanat de infecie, alergici, nonalergici

aspirin

AINS, colorani
Nu imunologic !!
Aspirina inhib COX-1 exclusiv
Triada VIDAL astm+sensibilitate la
aspirin+polipoza nazal (sinuzita hiperplazic)
Reacie general eritem, prurit, urticarie
hipotensiune, sincop

poluarea, profesional
Tokio-Yokohama
Factor general de risc
Idiosincrazie, toxicitate SO2, alergic ?

efort
Dup efort, toi astmaticii, prag bronic

 stress, emoional spasm vagal

nocturn
reflex boli ORL
Agent etiologic unic greu de identificat de
multe ori

ASTMUL BRONIC
- aspecte clinice -

anamneza
antecedentele familiale atopia
aprecierea gravitii
istoria crizelor frecvena, rspunsul
la terapie
cauza precipitant alergen (fav)
infecie, necunoscut (defav)

examen fizic
Criz de dispnee paroxistic
expiratorie

examen fizic
Dispneea vorbire facil n plin
- vorbire cu pauze moderat
- monosilabic moderat/sever
- nu poate vorbi sever
Wheezing absent bine/ru !!
Tusea forme moderate, aspect
sput (perlat, purulent)
Astmul tusigen

examen fizic

Muchii respiratorii accesori

Emfizem subsutanat supraclavicular
Tegumente transpirate
Cianoza de tip central
gravitate
Tegumente deshidratate

examen fizic
Plmn hipersonor, expir prelungit,
raluri sibilante i ronflante
- sileniu respirator f.grav
Cord tahicardie (peste 130 f.grav)
- puls paradoxal peste 18 mmHg
- HTA (de stress !)
- hipotensiune
Starea psihic anxietate, confuzie,
somnolen, com

criterii severitate
- peste 4 din 7 = sever

Puls peste 130/min

Tahipnee peste 30 resp/min
Puls paradoxal peste 18 mmHg
Dispnee moderat/sever
Retracie sternocleidomastoidieni
Wheezing
PEF sub 250 l/min

risc de moarte iminent

Sileniu respirator
Cianoza sever
Respiraie paradoxal
Bradicardie
Transpiraii profuze
Tulburri contien

spirometrie
Disfuncie ventilatorie obstructiv
VEMS CVT IT VEMS/CVT <
80%
VEMS sub 0,5 l sau sub 30% prezis =
hipoxie

TEST BRONHODILATAIE ( + 12% )

TEST PROVOCARE NESPECIFIC
TEST PROVOCARE SPECIFIC
(-12%)

examen sput

Citologie eozinofile peste 2%

(fenotip astmatic)
corticoterapie +++
- bacteriologie

testri alergologice

Teste cutanate
Teste provocare bronic
RAST radio-alergo-sorbent-test
FAST fluorescent .........

Dozare IgE fenotip inflamatie

peste 100g/ml
Sindrom JOB hiper IgE
Sdr de imunodeficien

ImmunoCAP-Phadiatop
Test sanguin care difereniaz rapid
atopie/nonatopie
Amestec de alergene
i
Imunocap
+
IgE seric

Test cantitativ care

nu identific
alergenul

MARKERI BIOLOGICI
- sput, snge, urin eozinofile sputa, IgE serice

IL-13

epiteliul bronic

PERIOSTIN (snge)

(trat. biologic)
eozinofilia bronsic

NO n aerul expirat

leucotrienele urinare LTE4 +++

gazele sanguine
Grad
1
2
3
4
5

O2
N
N

CO2
N

pH
N

alte examene

Radiografie pulmonar
Hemograma
Electrocardiograma

diagnostic diferenial

BPOC
Astm cardiac
Mucoviscidoza test sudoraie
Tumora carcinoid - histamin
Aspergiloza alergic
Boala Addison
Sarcoidoza
Infarct pulmonar
Sindrom CHURG - STRAUSS

diagnostic pozitiv
URGEN MEDICAL !!
Astm n criz
Stare de ru astmatic

Astm n afara crizelor (atopic !)

GINA Global INitiative for Asthma
- nivelul de control al astmuluinivelul
de control al astmului

diagnostic pozitiv
Astmul este o boal sistemic
Boala cilor aeriene unite (united airways
disease)
Rinita alergic
Clinic prezent la cca 70% din astmatici
Infiltrat inflamator probabil la 100%
Identificarea asocierii

clasificare dup severitate

- dup GINA

Astm uor intermitent

Astm uor persistent
Astm moderat persistent
Astm sever persistent

Astm uor intermitent

Simptome diurne
sub o data pe sptmn
asimptomatic ntre crize

Simptome nocturne
1-2 crize pe lun

VEMS / PEF
peste 80% prezis
variabilitate sub 20%
V = Vmax Vmin / Vmax

Astm uor persistent

Simptome diurne
peste o dat pe spt, dar nu zilnic

Simptome nocturne
peste 2 crize pe lun

VEMS / PEF
peste 80% din prezis
variabilitate 20-30%

Astm moderat persistent

Simptome diurne
zilnice
beta-2-agoniti zilnic
limitarea activitii

Simptome nocturne
peste o dat pe sptmn

VEMS / PEF
60-80%
variabilitate peste 30%

Astm sever persistent

Simptome diurne
continue
limitarea activitii fizice

Simptome nocturne
frecvente

VEMS / PEF
sub 60% prezise
variabilitate peste 30%

caracteristica

Simptome
diurne
Limitare
activitate

Controlat Parial Necontro

controlat
lat
(toate)
(1-2)
(minim
trei
Peste 2 pe
fr
de astm
sptmn
parial
fr
oricare controlat)

Simptome
nocturne/trez
ire

fr

oricare

Nevoie
tratament

fr

peste 2 pe
sptamn

Funcie
pulmonar

normal

Exacerbri

fr

Sub 80% din

prezis

Una/an

Una/spt

prognostic
brevet de via lung atopicii!
Vindecare spontan, terapie
copii 50%, aduli 20%
Ameliorare 40%
Staionar 30%
Agravare insuf. resp. cronic
Fatal 3-5%

terapia astmului
PACIENT

FAMILIA

MEDIC

terapia astmului
ANTI-INFLAMATORII
corticoterapie
anti-leucotriene
cromone cromoglicat de sodiu (pediatrie!!, astm la
efort)

BRONHODILATATOARE
beta-2-agonitii cu durat scurt sau lung de aciune
aminofilina
anticolinergicele

Preferabil cale inhalatorie

terapia astmului
Terapie de salvare (reliever)
beta-2-agonitii cu aciune scurt
administrare la nevoie

Terapie de control (controller)

zilnic, pe durat lung

terapia astmului
Corticoterapia inhalatorie
Ct mai precoce
Beclometazona 1000g (7 mg
prednison sistemic)
Budesonid 800g
Fluticazona - 500g

Efecte nedorite locale

- sistemice
Cale oral sau iv

terapia astmului
Antileucotrienele
Antagoniti receptori cisteinil-leucotriene
montelukast 10 mg
Antagoniti 5-lipooxigenaza
Toxici hepatici

Responsivitate 50%, cost crescut

Adiional la corticosteroizi
Astm cu rinit, astm la btrni

terapia astmului
BD cu aciune lung 12 ore
Salmeterol, formoterol
Formoterol efect imediat la 3 minute,
maxim la 60 minute
Nu se folosesc n monoterapie, ci numai cu CG
inhalatori

Seretide salmeterol+fluticazona
Symbicort formoterol+budesonid

terapia astmului

BD cu aciune scurt
Inhalator, oral. Iv
Salbutamol (VENTOLIN), terbutalina
Palpitaii, cefalee, tremurturi
Desensibilizare
Risc abuz peste 2 butelii pe lun

terapia astmului
Aminofilina
Iv, oral eliberare prelungit
Efecte nedorite

Anticolinergice
inhalatorii

Alte msuri
Hidratarea, alcalinizarea
Ventilaie mecanic, aspiraie

terapia astmului
Starea de ru astmatic

Oxigen
Betaagoniti (as) repetat ineficient !
Corticoizi injectabil 1mg/kg corp
Metilxantine
Ventilaie asistat semne severe
Hidratare, acidoza!

severitate

Astm uor
intermitent

Astm uor
persistent

zilnic

Alte opiuni

neindicat
Corticoizi
inhalatori
Sub
500micro

Teo retard
Montelukast
Cromone

Astm moderat
persistent

Astm sever
persistent

Corticoizi
inhalatori 2001000 micro
+
Beta AL

+ teo retard
+antileucotrien
+ cortico peste
1000 micro

Cortico peste
1000 micro
+ beta AL +
teofilina sau
antileuco

Corticoizi oral
sau iv

terapia biologica a astmului

anticorpi monoclonali anti-IgE (Fc)
Omalizumab (XOLAIR)
fixare pe receptorii IgE i pe formele circulante IgE
Subcutanat 75-600mg/2-4 spt
astm sever nonresponsiv la cortico/intrinsec?
costositor, limitat
singurul comercializat n prezent
Anticorpi monoclonali anti IL-5
Mepolizumab
eozinofilie sever, polipoza nazal sever