PREPARATE FARMACEUTICE ORALE CU ACIUNE PRELUNGIT

1. Generaliti
Aceste preparate fac parte din marea grup a preparatelor cu eliberare controlat-
modificat, denumite cel mai recent preparate cu aciune prelungit.
Aceste forme farmaceutice au fost concepute cu scopul de a se asigura, dup administrare
eliberarea substanelor medicamentoase n organism n mod continuu, n cantitate constant, un
timp determinat. Cu alte cuvinte se asigur meninerea nivelului plasmatic (concentraiei
plasmatice) al substanei medicamentoase la valori aflate n domeniul terapeutic, fr oscilaii
semnificative ntre concentraia minim i cea maxim, atinse ca la preparatele obinuite, o
perioad de timp determinat.
Prin administrarea medicamentelor clasice (convenionale) n doze terapeutice unitare,
repetate la anumite intervale de timp, conform unor regimuri de dozare prestabilite, alctuite pe
principii farmacocinetice, se realizeaz n snge concentraia terapeutic eficient, dar, nivelul
sanguin al acesteia fluctueaz i este influenat de numeroi factori.
Pentru a menine constant concentraia medicamentului n plasm, fr variaii ntre
concentraia minim i maxim, este necesar ca substana medicamentoas s ptrund n
organism cu o vitez constant, caracteristic unei cinetici de ordin zero.
O asemenea concentraie este realizat n special prin administrarea de medicamente sub
form de perfuzie (metronidazol, ampicilin, etc.), dar, n practic, acest lucru este imposibil de
realizat n mod curent, cu excepia unor cazuri speciale, n care bolnavii sunt internai, cnd
practicarea acestui procedeu se face oricum un timp limitat.
De aceea, au fost concepute forme farmaceutice din care substana medicamentoas, aa
cum am menionat anterior, este cedat cu vitez controlat, pentru asigurarea unui nivel sanguin
constant, eficace pentru o perioad de timp suficient i determinat, realizrii efectului
terapeutic.
Un preparat cu aciune prelungit conine o cantitate de substan activ echivalent cu
mai multe doze. O cantitate corespunztoare unei doze acioneaz imediat dup administrare,
celelalte fiind eliberate treptat i producnd efectul terapeutic pe o perioad de timp cunoscut.
Istoric. Primele preparate de acest fel, au fost implantate n esuturi animale, urmrind
suplinirea deficitului funcional al unor glande endocrine.
Pe msura evoluiei farmacocineticii, studiile privind obinerea unor preparate
farmaceutice cu aciune prelungit au nregistrat progrese, elaborndu-se n present preparate cu
aciune prelungit pentru administrarea oral, dar i intraocular, intravaginal, intrareactal,
intradermic, parenteral preparate din care substanele active sunt eliberate cu o vitez
prestabilit.
Exist astfel diverse denumiri, care semnific aproximativ acelai lucru:
preparate farmaceutice cu cedare controlat modificat;
preparate farmaceutice cu aciune retardat susinut, programat;
preparate farmaceutice cu cedare lent continu.
Termenul de cedare controlat (modificat) este ceva mai larg, incluznd mai
multe tipuri de preparate:
cu cedare susinut;
cu cedare ntrziat;
cu cedare repetat.
Clasificare
1. dup intervalul de timp n care se instaleaz efectul terapeutic, din momentul
administrrii, preparatele orale se mpart n:
preparate farmaceutice cu aciune instantanee
Cedarea (eliberarea) substanelor medicamentoase se realizeaz aproape n momentul
administrrii.
n aceast grup sunt cuprinse:
comprimatele sublinguale;
comprimatele efervescente;
Comprimatele efervescente se administreaz dup dizolvare sau dispersare n ap, cu
condiia ca substanele medicamentoase s nu precipite n sucul gastric.
preparate farmaceutice cu aciune imediat
Cedarea substanelor medicamentoase se realizeaz n maxim o or de la administrare.
Din aceast grup fac parte:
majoritatea comprimatelor neacoperite (cu dezagregare conform F.R. X. n cel mult 15
minute);
comprimatele acoperite gastrosolubile care se dezagreg n cel mult o or
n soluie acid de pepsin;
preparate farmaceutice cu aciune ntrziat (delated action)
Efectul terapeutic se instaleaz la cteva ore (2-3-4 ore) de la administrare.
Din aceast grup fac parte:
comprimatele enterosolubile neacoperite.
preparate farmaceutice cu aciune prelungit, susinut, cu cedare lent,
ncetinit
Prolonged / sustained / slow
Dup administrarea acestor preparate efectul apare imediat (maxim o or) i se menine
constant mai multe ore (8-12 ore). Se includ n aceast grup:
preparate cu aciune prelungit sau capsule operculate cu aciune prelungit, care conin
granulate retardate diferit;
sisteme terapeutice orale, cu efect timp de mai multe zile;
Preparatele farmaceutice cu cedare controlat (modificat) se pot mpri n:
preparate farmaceutice cu aciune ntrziat (delayed) substanele
medicamentoase sunt eliberate dup ce nveliul s-a dezagregat n intestin
(exemplu: comprimatele enterice);
preparate farmaceutice cu aciune repetat (repeted action) conin 2 sau 3 doze
de substane active separate ntre ele. Prima doz reprezint doza de atac, iar
celelalte sunt doze de ntreinere, care sunt eliberate ealonat, la anumite intervale
de timp. Aici se includ comprimatele cu nucleu i nveli gastrorezistent peste care
se aduce un strat de material cu doza iniial.
preparate farmaceutice cu aciune prelungit (cu eliberare susinut). Sunt
realizate astfel nct, dup administrare ating prompt concentraia plasmatic
eficient, care apoi se menine la aceast valoare 12 ore. Concentraia plasmatic
poate s scad treptat, dar meninndu-se totui n domeniul terapeutic.
 Fig.nr. ?. Comportarea formei farmaceutice dup administrare: A eliberare imediat;
B aciune repetat; C aciune prelungit

Efectul prelungit al preparatelor farmaceutice orale se obine prin:

mijloace fiziologice
De exemplu prin reducerea vitezei de eliminare a substanelor active. Este un procedeu
greu de realizat i nu lipsit de pericole.
mijloace chimice
Se folosesc derivai mai puin solubili ai substanei active, sau se modific molecula
substanei active nct biotransformarea sa n organism s fie ntrziat. Este cazul sulfamidelor
sau derivailor fenotizinici. i acest procedeu este greu de realizat i ine de sinteza chimic.
mijloace tehnologice

Printr-o formulare i preparare prin care substana activ s fie eliberat cu o vitez
controlat, care s se fac n acelai ritm cu metabolizarea ei i eliminarea din organism.
Preparatele cu aciune prelungit sunt realizate n special prin mijloace
galenice, urmrindu-se o micorare a vitezei de cedare a substanelor active din forma
farmaceutic, deci diminuarea constant a vitezei de absorbie n organism, deci diminuarea
timpului de aciune.

Avantajele preparatelor cu aciune prelungit

se evit fluctuaiile n concentraie a substanelor active (ntlnite la preparatele obinuite,
administrate de mai multe ori pe zi);
se reduce numrul i frecvena administrrii dozelor de obicei la 1-2
administrri pe zi (dimineaa i seara);
 comoditate de administrare, prin mrirea intervalului dintre administrri i eliminarea
administrrii n timpul nopii; deci mbuntirea cooperrii la tratament a pacientului, a
compleanei;
se micoreaz riscul de a omite anumite administrri sau de a depi momentul n care
trebuie ingerat medicamentul;
se micoreaz incidena apariiei unor efecte secundare nedorite, prin reducerea numrului
de administrri i controlului vitezei de cedare i al concentraiei plasmatice a substanei
medicamentoase i al metaboliilor si.

Dezavantajele preparatelor cu aciune prelungit

formularea, prepararea, echipamentele tehnologice sunt costisitoare;
tractul digestiv nefiind uniform din punct de vedere al alctuirii i fiziologiei, se pot
produce dereglri de absorbie, care poate fi prea rapid i o cantitate prea mare de
substan medicamentoas poate trece n snge, cu apariia efectelor toxice; este posibil ca
absorbia s fie prea lent i apare nerealizarea rspunsului dorit; mai ales la btrnii care
au tranzitul intestinal mai lent apare pericol de acumulare a substanei medicamentoase,
cu un nivel sanguin prea ridicat ceea ce duce la apariia efectelor toxice.

Preparatele cu aciune prelungit se obin din substane medicamentoase:

cu timp de njumtire cuprins ntre 4-6 ore;
cu indice terapeutic relativ mare (diferena dintre doza util i doza maxim este
mare);
Realizarea preparatelor cu aciune prelungit se recomand atunci cnd se
administreaz n afeciuni care necesit pentru vindecare, o durat mare de timp:
antihistaminice;
sedative;
antispastice;
antiaritmice;
hipotensive;
antitusive.

Nu sunt recomandate aceste preparate pentru:

substane cu timp de njumtire mai mic de o or sau mai mare de 12 ore;
substane cu indice terapeutic mic;
substane care se acumuleaz sau elimin greu din organism.
Preparatele cu aciune prelungit se realizeaz sub form de:
comprimate;
granulate;
minigranulate;
sisteme terapeutice.
 Procedee de obinere
granulare umed folosind ca liani:
soluii de substane puin solubile sau insolubile;
substane cu p.t. sczut, n care, n stare topit se ncorporeaz substana
medicamentoas;
alte materiale care permit: granularea, acoperirea, includerea, legarea sau orice
alt cale care permite limitarea solubilizrii sau dizolvrii substanelor active, cu cedare lent.

Procedeele se clasific n dou categorii:

1. procedee care constau n separarea particulelor de substan activ n mai multe fraciuni
i prelucrarea lor n granulate (acestea se trateaz diferit) cu viteze de cedare sau dizolvare
diferite.
Granulatele:
a. se amestec i se comprim;
b. se comprim separat n nveli i nucleu;
c. se obin comprimate cu mai multe straturi;
2. procedee n care substanele active sunt reinute pe un suport din care se elibereaz apoi,
progresiv.
Se pot utiliza fie:
matrie sisteme matriceale, din care substanele active sunt eliberate lent prin
diverse procese (difuziune, osmoz);
rini schimbtoare de ioni, care formeaz cu substanele active compleci din care
acestea sunt eluate (splate) la traversarea tractului gastro-intestinal de ctre sucurile digestive
(n funcie de pH-ul i coninutul ionic al acestora).

2. Tipuri de preparate cu aciune prelungit

a. preparate obinute pe principiul separrii particulelor n mai multe fraciuni
acoperite diferit
comprimate obinute din granulate retardate diferit
capsule operculate cu granule sau microgranule retardate diferit (spansule)
Retardarea se realizeaz prin folosirea de:
substane lipofile: grsimi, ceruri, alcooli grai superiori, acizi grai superiori;
derivai de celuloz insolubili: EC, acetoftalat de celuloz cu adaos de plastifiani;
rezine vinilice;
rezine acrilice;
Se obin preparate cu cedare controlat prin dizolvarea substanelor active solubile n ap,
se folosesc excipieni greu solubili n ap pentru a ncetini dizolvarea.
Aceste substane se folosesc pentru a acoperi granulatele cu nveliuri de diferite grosimi.
Pentru a obine comprimate se amestec grupe de granulate diferit acoperite i o grup de
granulate neacoperite i se aglutineaz cu liani care asigur desfacerea imediat a comprimatelor.
Prima grup (granulatele neacoperite) reprezint doza de atac, iar celelalte grupe
reprezint dozele de ntreinere, din care substanele medicamentoase sunt cedate lent.
De obicei, granulatele se coloreaz diferit rezultnd granulate marmorate.
 Exemple:
Spacetab (Sandoz) granulate cu alcaloizii din beladona i luminal sau tartrat de
ergotamin.
Prepararea comprimatelor se realizeaz pe principiul acoperirii (nvelirii) sau ncorporrii
n masa de excipient.
Se prepar capsule operculate care conin granule acoperite diferit.
Se pot obine i granule sau microgranule care se condiioneaz n capsule operculate. O
prim grup de granulate sunt netratate i cedeaz imediat substanele active, constituind doza
iniial, celelalte grupe, cele acoperite cu nveliuri de compoziie i grosimi diferite elibereaz
progresiv substanele medicamentoase, i reprezint dozele de ntreinere.
n mod obinuit prin utilizarea unor nveliuri cu grosimi diferite se obine un efect de
dozare pulsator.
Granulele se pot obine:
fie pornind de la un smbure inert, foarte mic (un cristal de zahr), pe care se aplic
nveliuri continue de substane active i excipient sau substane active i material de
retardare. Acestea se adaug sub form de soluii, fin pulverizare n turbin.
fie pornind de la particule de substane active de o anumit mrime, dintre care unele se
adaug ca atare, iar altele se acoper cu nveliuri de retardare n solveni volatili.
Operaia de acoperire dureaz pn la obinerea de granule sferice, de aceeai mrime.
Aa cum am menionat, desfacerea diferit a granulelor se realizeaz prin:
varierea concentraiei soluiei agentului de acoperire;
varierea numrului de aplicaii (deci grosimea nveliului);
folosirea de compoziii diferite pentru acoperire (difer natura agentului de
acoperire).
Granulele tratate diferit sunt i colorate diferit, i se introduc n capsule operculate n
numr de 50-400, sub forma a 2-8 fraciuni.
Se ntlnesc sub diverse denumiri: Spansule, Duro-cap, Granu-cap, Prolong-sule.

b. comprimate cu nucleu care cedeaz lent substana activ

Aceste preparate sunt constituite dintr-un nucleu care conine o cantitate de
substane active, reprezentnd o singur fraciune, sau dou sau mai multe fraciuni (granulate).
Substana medicamentoas din nucleu este cedat lent fiind retardat diferit. Peste nucleu se
aplic un nveli, care conine doza de atac, cu particule neacoperite, cu dezagregare imediat.
Acest tip de preparat se obin prin:
dubl comprimare;
drajefiere.
Se ntlnesc sub diverse denumiri: Exten-tab, Long-tab, Dura-tab.

c. comprimate cu aciune repetat

Sunt comprimatele care conin dou doze de substane medicamentoase.
Nucleul, de fapt un comprimat, conine substane medicamentoase ce constituie a doua
doz de substan medicamentoas, iar la exterior nucleul este acoperit de un film gastro
rezistent. Peste film se aduce un strat de material care conine prima doz de substan
medicamentoas.
Acest gen de preparate sunt greu de realizat.

Procedee bazate pe sisteme matriceale

Comprimate cu matri (sisteme matriceale). Sunt comprimatele n care substana
medicamentoas este inclus ntr-o reea de canalicule foarte fine, denumit matri (matrice),
care de regul este inert i are forma unui comprimat.
Matria formeaz un suport (schelet), care-i menine structura n tractul gastro-intestinal,
iar substana activ difuzeaz lent i n mod regulat, n decurs de cteva ore.
Efectul imediat este realizat prin cedarea mai rapid a substanei medicamentoase din
exteriorul matriei.
Exist trei tipuri de matrie, n funcie de natura acestora, de fapt n funcie de natura
materialelor componente:
1. matrie inerte, hidrofobe (lipidice, insolubile, ceroase, erodabile)
Sunt constituite din:
mono, di i trigliceride;
ceruri (de albine, Carnauba);
acizi grai;
alcooli grai (cetilic, cetilstearilic);
esteri (monostearat de propilenglicol, monostearat de zaharoz, distearat de zaharoz).
Se obin prin:
granulare umed;
granulare uscat;
comprimare direct.
Conin pn la 60% substane active.
Eliberarea substanelor active din aceste matrie se face prin:
difuziune lent n sucul gastric;
difuziune lent nsoit de eroziune sub aciunea lipazelor i a variaiilor de pH din
mediul intestinal (cnd n compoziia matriei se gsesc substane care se
dezagreg sub aciunea enzimelor: gliceride sau acizi grai);
2. matrie inerte hidrofile
Acestea sunt constituite din polimeri hidrofili care, n contact cu apa se mbib, i mresc
volumul i dau o mas vscoas, un gel, prin care migrarea substanei medicamentoase se face
lent.
Ca materiale se folosesc:
derivai de celuloz: HPMC, MC, HEC, CMCNa;
alginai;
agar-agar;
carbopol.

3. matrie plastice (inerte, insolubile).

 Reprezint de fapt adevratele matrie. Sunt constituite dintr-un support polimeric poros i
inert, neerodabil, insolubil. Nu-i mrete volumul n mediu apos i nu prezint interaciune
chimic sau de alt natur cu substanele active i cu sucul intestinal.
Eliberarea substanei medicamentoase este controlat de structura poroas a matriei i se
produce prin difuziune dup ce, fluidul din exterior a ptruns prin capilaritate n interiorul
matriei i a dizolvat substanele active.
Cedarea este independent de pH i de aciunea enzimelor.
Materialele folosite pentru realizarea acestor tipuri de matrie sunt:
polietilena;
clorura de polivinil;
copolimeri de acetat i clorur de vinil;
copolimeri acrilici;
poliamide;
siliconi;
etilceluloz.

23.4. Preparate obinute prin formare de compleci

n aceste preparate substana activ este reinut prin fixare pe rini schimbtoare de ioni,
insolubile. De aici substanele medicamentoase sunt eluate treptat de sucurile digestive. Rinile
au grupri cu capacitate de a forma sruri (compleci) cu substanele medicamentoase.
Se folosesc rezine sulfonice sau carboxilice pentru substane active cu caracter bazic, de
exemplu alcaloizi. Deplasarea substanelor bazice din complex de ctre sucurile digestive se face
datorit H+ sau altor cation.
Dac substana activ este acid, se va lega de rini schimbtoare de ioni i deplasarea ei
se face de ctre Cl- sau ali anioni.
Metoda este aplicabil pentru substane active ionizabile i care se administreaz n doze
mici, datrit puterii de fixare limitat a rinii.
Eliberarea depinde de variaiile de pH din tractul digestiv.
Precauii legate de preparatele orale cu aciune prelungit:
procedeul utilizat pentru realizarea preparatelor nu trebuie s diminueze sau s anuleze
efectul urmrit;
preparatele obinute pe principiul nvelirii cu substane grase sau cele cu matrie
hidrofobe, nu se administreaz cu buturi calde, care pot distruge sistemul de cedare lent
a substanei medicamentoase;
dac excipienii de retardare sunt solubili n solveni organici, aceste preparate nu trebuie
asociate cu buturi alcoolice;
nu se recomand fracionarea acestor preparate; prin rupere comprimatele cu matri i
modific geometria i caracteristicile de cedare calculate pentru forma iniial;
la spansule (capsule operculate), fragmentarea dozelor modific echilibrul de repartiie al
granulelor.

Sisteme terapeutice orale

Ca form de prezentare sunt:
 comprimate (forme convenionale);
dispozitive, mecanisme (devices) care se aplic la locul de aciune, cednd substana
medicamentoas cu vitez prestabilit.
Sistemele terapeutice de uz intern cedeaz substanele active pe baza diferenei de
presiune osmotic dintre soluia obinut prin dizolvarea substanei medicamentoase n interiorul
sistemului i cea din mediul biologic unde este introdus sistemul respectiv. Eliberarea soluiei
medicamentoase se face printr-un orificiu astfel conceput nct s se regleze debitul de cedare.
S.T.O. sisteme terapeutice orale bazate pe osmoz, denumite OROS, au
form de comprimate i sunt constituite dintr-un nucleu cu substan medicamentoas solubil n
ap i un nveli format dintr-o membrane semipermeabil prevzut cu un orificiu.
Prin nveli este permis ptrunderea apei n interiorul sistemului, spre centrul
comprimatului, cnd se obine o soluie saturat de substan medicamentoas i ca rezultat al
mririi presiunii interne, soluia saturat este pompat prin orificiul de cedare, cu o vitez reglat.
Viteza de eliberare este constant, cu condiia ca s existe un exces de substan
medicamentoas n comprimat (n rezervor) pentru a forma o soluie saturat (cinetic de ordin
zero).
Viteza de eliberare descrete rapid cnd concentraia soluiei din interior scade sub cea de
saturaie.
Mecanismul cedrii este bazat pe presiunea osmotic diferit ntre cele dou
compartimente separate, reprezentate de rezervorul sistemului, care conine
substana medicamentoas i mediul exterior.
Sistemele elibereaz substanele medicamentoase independent de:
motilitatea intestinal;
pH-ul mediului,
De acea sunt pretabile pentru cedarea prelungit a substanelor medicamentoase n tractul
digestiv.
Aceste preparate sunt denumite sisteme OROS.
Se folosesc pentru administrarea teofilinei, clorurii de potasiu, etc.
Formularea i fabricarea acestor preparate, cu aciune prelungit, trebuie foarte bine pus
la punct, i n prezent, aceste tipuri de preparate sunt destul de limitate ca numr fa de cele
convenionale.