Farmacologie

INTRODUCERE ÎN FARMACOLOGIE

I. 1. Consideraţii generale
Farmacologia se defineşte ca ştiinţa care se ocupă cu studiul medicamentelor
cuprinzând cunoştinţe privind originea, compoziţia, proprietăţile fizice şi chimice ale
medicamentelor, soarta acestora în organism, acţiunile utile şi nocive, precum şi utilizările
terapeutice ale acestora. Denumirea derivă de la cuvintele greceşti: pharmakon
(medicament, substanţă activă), logos (ştiinţă).
Principalele ramuri ale farmacologiei sunt: farmacocinetica, farmacodinamia,
farmacotoxicologia (cu caracter fundamental), precum şi farmacografia, farmacoterapia,
farmacoepidemiologia (cu caracter aplicativ).
Farmacocinetica studiază evoluţia medicamentelor în organism, de la administrare până
la eliminare; evaluează modificările cantitative şi calitative, pe care le suferă în timp substanţa
medicamentoasă, în funcţie de doză şi de calea de administrare în procesele de absorbţie,
distribuţie, metabolizare, eliminare.
Farmacodinamia studiază acţiunile şi mecanismele de acţiune ale agenţilor chimici
asupra biosistemelor la toate nivelele (molecular, celular, organ, organism, colectivităţi de
organisme) urmărind definirea relaţiilor de cauzalizate şi legităţile în cadrul fenomenelor
studiate.
Farmacotoxicologia se ocupă cu studiul efectelor adverse şi al intoxicaţiilor acute şi
cronice.
Farmacografia stabileşte regulile de prescriere a medicamentelor, modul în care
trebuie formulate prescripţiile medicale, dozele în care trebuie administrate medicamentele,
modul de administrare a diferitelor forme farmaceutice (imcompatibilităţi medicamentoase).
Farmacoterapia are ca obiect utilizarea medicamentelor în scopul prevenirii,
vindecării sau ameliorării bolilor, precum şi în scopul stabilirii diagnosticului.
Farmacoepidemiologia studiază contraindicaţiile, precauţiile, precum şi bolile de
etiologie medicamentoasă.
În funcţie de caracterul general sau particular al noţiunilor, farmacologia poate fi
împărţită în farmacologia generală şi farmacologia specială.
Farmacologia generală studiază legile după care se desfăşoară acţiunile
substanţelor farmacologic active şi elaborează bazele teoretice ale farmacologiei.
Farmacologia specială studiază individual substanţa activă, încadrând-o totodată
într-o grupă terapeutică în funcţie de carcateristicile ei chimice, terapeutice, respectiv
anatomice.
În funcţie de caracterul aplicativ şi domeniul de cercetare putem defini alte două ramuri
ale farmacologiei: farmacologia experimentală şi farmacologia clinică.
Farmacologia experimentală efectuează studii pe sisteme biologice vii (animale de
laborator, organe izolate etc.) privind substanţele medicamentoase noi, cu potenţial
terapeutic sau aprofundează studiile în legătură cu medicamentele intrate deja în
terapeutică. Pentru a verifica efectele medicamentelor pe animalele de laborator, adesea se
creează modele patologice (modele experimentale ale unor boli umane).
Farmacologia clinică verifică pe subiecţi umani datele stabilite experimental în cazul
medicamentelor noi, a unor medicamente intrate deja în terapeutică pentru care se
preconizează şi alte indicaţii terapeutice, noi aspecte farmacocinetice, alte forme de

15
 Farmacologie [Y
ear]
condiţionare sau diferite posibilităţi de asociere. Această ramură mai nouă a farmacologiei a
contribuit la creşterea eficienţei farmacoterapiei, la precizarea riscurilor inerente ale
tratamentului medicamentos, la reconsiderarea utilităţii terapeutice a unor medicamente mai
vechi, stabilind valoarea terapeutică reală şi potenţialul nociv al diferitelor medicamente.
I. 2. NOŢIUNI FUNDAMENTALE DESPRE MEDICAMENT ŞI EFECTUL
FARMACOLOGIC
Prin medicament se înţege orice produs sau substanţă biologic activă, care poate fi
utilizată pentru prevenirea, îndepărtarea sau atenuarea unor simptome patologice, precum şi în
diagnosticarea unor boli.
Organizaţia Mondială a Sănătăţii (O.M.S) a dat pentru medicament mai multe
definiţii, una dintre acestea fiind următoarea: Medicamentele sunt substanţe sau
amestecuri de substanţe biologic active, care potrivit datelor ştiinţelor medicale, atunci când
sunt folosite conform regulilor permit:
 recunoaşterea, prevenirea, îndepărtarea sau atenuarea unor simptome
patologice;
 identificarea sau influenţarea structurilor unor organe, a unor funcţii organice sau
a comportamentului, în măsura în care toate acestea servesc unui scop medical în
medicina umană sau veterinară.
Noţiunea de medicament este foarte largă şi greu de delimitat faţă de alte categorii
de substanţe cu semnicaţie biologică. De exemplu, unele componente ale alimentelor -
aminoacizi, glucide, săruri minerale etc. - în anumite împrejurări pot fi folosite ca
medicamente. De asemenea, o serie de agenţi fiziologici intrinseci ai organismului -
hormoni, enzime, mediatori chimici - pot fi utilizaţi ca medicamente.
Prin toxic sau otravă se înţelege orice substanţă concepută sau aleasă în scopul de
a cauza tulburări funcţionale, leziuni organice sau moartea organismului cu care vine în
contact.
De reţinut că orice medicament, administrat în cantiate mai mare decât cea permisă sau
în condiţii necorespunzătoare poate deveni un toxic.
Clasicarea medicamentelor se face după diferite criterii. Clasificarea ATC (care
utilizează criteriile anatomic, terapeutic, chimic) stă la baza farmacologiei, fiind utilizată de
Organizaţia Mondială a Sănătăţii şi adoptată de România în 1992. Medicamentele se
clasifică în acest sistem, utilizând criteriile amintite, în ordinea importanţei:
 în funcţie de sistemul anatomic pe care acţionează medicamentul;
 în funcţie de efectul terapeutic;
 în funcţie de structura chimică.
Pentru a individualiza compuşii utilizaţi terapeutic, aceştia primesc şi un număr de
cod. De exemplu, codul ATC al ondansetronului este A04AA01. Semnificaţia acestui cod
este:
 A - tract digestiv şi metabolism (criteriul anatomic);
 04 - antiemetice (criteriul terapeutic);
 AA- antagonişti ai serotoninei;
 01 - individualizarea substanţei în cadrul grupei chimice (care mai cuprinde şi
alte substanţe).
O altă clasificare a medicamentelor se pate face utilizând alte criterii:
 după sursa de obţinere se diferenţiază :
 medicamente naturale (vegetale, animale);
 medicamente semisintetice (prin modificări aduse în structura chimică a
substanţei naturale);
 medicamente de sinteză (preparate prin sinteză în laborator);
 după componenţă:
 medicamente simple (conţinând o singură substanţă activă);

16
 Farmacologie
 medicamente compuse (conţinând 2 sau mai multe substanţe active).
 după gradul de toxicitate putem deosebi:
 medicamente toxice - foarte active şi cele care provoacă toxicomanii; se
păstrează la Venena şi se supun unor reglementări speciale;
 medicamente eroice - sunt substanţe active, se păstrează la separanda şi se
eliberează numai pe baza unei prescripţii medicale;
 medicamente anodine - sunt medicamente obişnuite, care au activitate
moderată şi toxicitate redusă.
 după calea de administrare, medicamentele pot fi împărţite în:
 medicamente de uz intern;
 medicamente de uz extern;
 medicamente de uz parenteral.
 după formulare :
 medicamente magistrale - preparate în farmacie, conform prescripţiei medicale;
 medicamente oficinale - preparate conform normelor Farmacopeeei Române;
 medicamente tipizate - preparate de fabricile de medicamente, prin procedee
industriale.
Medicamentele tipizate se pot caracteriza prin 3 denumiri:
 denumirea comună internaţională (D.C.I) - adoptată de Organizaţia Mondială a
Sănătăţii, oficializată de Farmacopee.
 denumirea comercială - este numele depus de firma producătoare, protejat de
legislaţia internaţională privind drepturile de autor;
 denumirea chimică - corespunzătoare formelei chimice, conform normelor
IUPAC.
Exemplu: preparatul Bronhodilatin (denumire comercială) conţine clorhidrat de
izoprenalină (D.C.I.) care este clorhidrat de (R,S)-1-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-
(izopropilamino)etanol (denumire chimică).
Efectul farmacologic reprezintă totalitatea modificărilor produse în starea
morfofuncţională a organismului ca răspuns la un farmacon (este rezultatul observat ca
răspuns al organismului). Acţiunea este procesul prin care se ajunge la obţinerea efectului.
Pentru producerea efectului farmacologic sunt necesare două condiţii fundamentale:
 pharmakonul să aibă proprietăţi fizico-chimice adecvate pentru a putea
interacţiona cu o structură biologică;
 asigurarea unei concentraţii adecvate la nivelul structurilor respective.
În ceea ce priveşte proprietăţile fizico-chimice ale farmaconului un rol hotărâtor îl are
structura chimică care influenţează decisiv definirea caracterelor farmacocinetice,
farmacodinamice şi farmacotoxicologice.
Proprietăţile fizico-chimice sunt influenţate de felul şi poziţiile relative ale atomilor în
moleculă, de natura legăturilor între atomi, de conformaţia spaţială (stereochimia) moleculei, de
forma şi mărimea acesteia.
În general, o moleculă cuprinde nucleul şi grupările funcţionale. Din punct de vedere
farmacologic, importanţă deosebită au trei proprietăţi fizico-chimice ale moleculelor
medicamentelor: solubilitatea (în lipide şi în apă), constanta de ionizare (pKa), masa
moleculară.
Solubilitatea în lipide este favorizată de prezenţa în moleculă a componentelor lipofile
(nepolare). Solubilitatea în apă este favorizată de prezenţa grupărilor hidrofile (polare).
Majoritatea medicamentelor sunt electroliţi organici, fiind, în proporţii diferite, în acelaşi timp,
lipo- şi hidrosolubile. Fiecare medicament este caracterizat printr-un coeficient de repartiţie
lipide/apă, definit ca raportul concentraţiei în 2 faze nemiscibile, un lichid nepolar (solvent
organic) şi o soluţie tampon apoasă, la pH 7,4.
Coeficientul de repartiţie exprimă afinitatea relativă a unei molecule pentru lipide şi
apă, fiind dependent de numărul şi felul grupărilor lipo- şi hidrofile din moleculă.
Constanta de ionizare (disociere) este caracteristică fiecărei molecule
medicamentoase în parte, influenţând în mod hotărâtor solubilitatea în lichidele biologice.
Moleculele ionizate sunt mai hidrosolubile, cele neionizate sunt liposolubile.

17
 Farmacologie [Y
ear]
Masa moleculară caracterizează fiecare compus chimic, conferindu-i totodată şi
particularităţi farmacocinetice, care sunt importante în caracterizarea medicamentului.
Asigurarea unei concentraţii adecvate la locul de acţiune al medicamentului
presupune administrarea acestuia într-o anumită cantitate, care reprezintă doza utilă pentru
obţinerea efectului farmacologic. Există relaţii cantitative între doză şi efectul produs, cea
mai generală dintre ele fiind:
rInv
E  f PD R
rEpr
f- factor de corecţie;
P- proprietăţile fizico-chimice;
D - doza administrată;
rInv - rata de invazie (absorbţie, distribuţie);
rEpr - rata de epurare (biotransformare, eliminare);
R - reactivitatea individuală;

I. 3. SOARTA MEDICAMENTULUI DE LA ADMINISTRARE PÂNĂ LA

APARIŢIA EFECTULUI FARMACOLOGIC

Fenomenele ce urmează după administrarea medicamentului decurg în 3 faze, care

se desfăşoară în parte simultan:
I. Faza biofarmaceutică intervine la locul de administrare a medicamentului şi
decurge în două etape: eliberarea substanţei active din preparatul medicamentos, respectiv
dizolvarea acesteia în lichidele biologice, făcând-o disponibilă pentru absorbţia în organism.
II. Faza farmacocinetică se desfăşoară la nivelul întregului organism, cuprinzând
procesele de absorbţie, distribuţie, biotransformare şi eliminare a medicamentului.
III. Faza farmacodinamică are loc în biofază (locul de acţiune a medicamentului),
constând în fixarea şi interacţiunea substanţei active cu structura receptoare, urmată de
producerea acţiunii farmacodinamice.

NOŢIUNI DE FARMACOCINETICĂ GENERALĂ

Farmacocinetica ca ramură a farmacologiei studiază evoluţia medicamentelor în

organism, de la administrare până la eliminare; evaluează modificările cantitative si

18
 Farmacologie
calitative, pe care le suferă în timp substanta medicamentoasă, în funcţie de doză şi calea
de administrare în procesele de absorbţie, distribuţie, biotransformare şi eliminare.
Etapele farmacocinetice se derulează simultan realizând un sistem unitar ADME
(absorbţie, distribuţie, metabolizare, eliminare) componentele sale fiind interdependente.
Absorbţia reprezintă procesul de trecere a medicamentului de la locul administrării în
sânge.
Distribuţia reprezintă transportul medicamentului în sânge şi trecerea lui în ţesuturi.
Biotransformarea (metabolizarea) constă în modificarea structurii chimice a
moleculei iniţiale a medicamentului, cu apariţia de metaboliţi (fenomen predominant de
ordin biochimic).
Eliminarea medicamentului precum şi a metaboliţilor acestuia este ultima etapă a
proceselor formacocinetice.
Viteza de parcurgere a etapelor farmacocinetice, proporţiile moleculelor care
participă la fiecare etapă sunt caracteristice fiecărui medicament deosebindu-se de la o
substantă la alta. Deci fiecare medicament are un profil farmacocinetic propriu, fiecare
etapă fiind dependentă de o serie de factori, respectiv particularităţi.

II. 1.
1. PROCESE FUNDAMENTALE ALE CINETICII MEDICAMENTELOR

Studiul farmacocineticii implică procese care intervin în diferite etape ale circulaţiei
medicamentelor în organism. Printre acestea de mare importanţă sunt: trecerea prin
membrane, legarea de proteinele plasmatice şi transformarea biochimică a moleculelor
medicamentelor.

II.1.1. TRECEREA PRIN MEMBRANE

Procesul de trecere prin membrane este implicat în absorbţia, distribuţia şi
eliminarea medicamentelor, traversarea membranelor biologice reprezentând un proces
cheie limitant pentru întreg ciclul farmacocinetic.
De la absorbţie până la eliminare, medicamentele traversează diferite membrane
biologice ale sistemului multicompartimental al organismului, în funcţie de acest lucru
fiecare medicament având un profil farmacocinetic propriu.
Membranele biologice reprezintă un sistem complex semipermeabil polienzimatic, cu
o grosime de 80-100 Å, care acoperă celulele şi organitele intracelulare, separând şi
controlând schimburile dintre diferitele compartimente ale materiei vii. Singer şi Nicolson
(1972) au propus un model în care membrana are o structură în mozaic, formată din straturi
lipidice bimoleculare cu proprietăţi fluide. Această matriţă fosfolipidică înglobează
glicoproteine şi lipoproteine, grupări ionice şi polare proeminente pe una sau ambele feţe
ale membranei. Membrana poate suferi schimbări locale rapide, cu modificarea geometriei
spaţiale a proteinelor componente, formând canale sau pori, cu dimensiuni mai mici la
nivelul membranelor celulare (8 Å) şi mai mari la nivelul capilarelor (60-80 Å). Membrana
celulară reprezintă şi o matrice pentru enzime şi farmacoreceptori.
Potenţialul de trecere prin membrane este frecvent exprimat prin coeficientul de
partaj lipide/apă, care este raportul concentratiei medicamentului în 2 faze nemiscibile.
Trecerea medicamentului prin membrane este dependentă de mai mulţi factori:
 factori dependenţi de membrană (conţinutul lipidic, starea fiziologică sau
patologică a membranei, prezenţa porilor, existenţa unor sisteme speciale de transport,
polarizarea).
 factori dependenţi de medicamente (masa moleculară, doza, structura chimică
care determină lipo- şi hidrosolubilitatea, constanta de ionizare-pKa).
 factori dependenţi de mediul de pe cele două feţe ale membranei (pH-ul,
legarea de proteine, vascularizaţia, debitul circulator local).
Transportul prin membrane implică modalităţi de trecere prin membrane:
 procese de transport pasiv

19
 Farmacologie [Y
ear]
 procese de transport specializat.

A. PROCESE DE TRANSPORT PASIV

Filtrarea sau penetrarea intervine în cazul moleculelor cu dimensiuni mici şi
hidrosolubile, astfel ele sunt dizolvate în apă şi trec prin pori împreună cu apa. Trecerea de
pe o parte a membranei pe cealaltă, determinată de diferenţa de presiune hidrostatică sau
osmotică şi este un fenomen pasiv. Diametrul mic al porilor membranelor celulare (8Å)
permite trecerea doar a moleculelor hidrosolubile mici (fiind o situaţie de excepţie pentru
medicamente). Moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au un diametru
mai mare al porilor (60-80Å) factorul limitant fiind legarea de proteinele plasmatice
(macromolecule care nu trec obişnuit prin porii capilari).
Difuziunea simplă are loc datorită diferentei de concentraţie la nivelul celor două feţe ale
membranei, deplasarea moleculelor făcându-se în sensul gradientului de concentraţie, viteza
de difuziune fiind exprimată prin legea lui Fick:
v - viteza de difuziune;
dc
v  k  c1  c 2 
dt
dc
dc - diferenţa de  k  c1 dintre
v concentraţie c 2  cele 2 feţe ale membranei;
dt
dt - intervalul de timp în care are loc procesul de difuziune:
c1, c2 - concentraţiile pe cele 2 feţe ale membranei;
k - constanta de difuziune.
Capacitatea de difuziune a substanţelor prin membrane este definită printr-o
constantă de permeabilitate dependentă atât de proprietăţile membranei, cât şi de
proprietăţile moleculei medicamentului.
Rata transportului depinde de:
 dimensiunea moleculelor;
 gradul de liposolubilitate;
 gradul de ionizare;
 difuzibilitatea substantei;
Moleculele cu dimensiuni mici difuzează mai repede (datorită intervenţiei mişcărilor
browniene mai active decât pentru moleculele mari)
Liposolubilitatea reprezintă condiţia esenţială pentru traversarea membranelor
lipidice, substanţa medicamentoasă trebuie să aibă un coeficient de partiţie lipide/apă mare.
Substanţele difuzează cu atât mai mult cu cât sunt mai solubile în lipide, dar trebuie să
aibă şi o oarecare solubilitate în apă.
Gradul de ionizare, polaritatea moleculei reprezintă de asemenea o importanţă
deosebită. Ionii au o solubilitate mică în grăsimi deoarece în jurul sarcinilor electrice se
aglomerează dipoli de apă, de aceea moleculele ionizate au dificultate în traversarea
membranelor lipidice.
De reţinut este faptul că numai moleculele nelegate de proteinele plasmatice sau
tisulare şi din acestea numai cele neionizate şi liposolubile sunt difuzibile.
Majoritatea medicamentelor sunt electroliţi slabi, soluţia apoasă constând dintr-un
amestec de ioni şi molecule neionizate.
Capacitatea de a difuza prin membrane în cazul acizilor slabi sau a bazelor slabe
este în funcţie de constanta de ionizare pK a proprie moleculei. Cu ajutorul acestei constante
se poate calcula proporţia formei ionizate în funcţie de diferite valori ale pH-ului folosind
ecuaţia Henderson- Hasselbach:
conc. molară a formei neionizate
log = pKa - pH
conc.molară a formei ionizate
Pentru medicamente cu caracter acid (acizi slabi):

[AH] 20
log = pKa - pH
[A - ]
 Farmacologie
în care:
[AH]-reprezintă concentraţia molară a formei neionizate;
[A-]- reprezintă concentraţia molară a formei ionizate.

Pentru medicamente cu caracter bazic (baze slabe):

[BH + ]
log = pKa - pH
[B]

în care :
[BH+] -reprezintă concentraţia molară a formei ionizate;
[B] -reprezintă concentraţia molară a formei neionizate

Când pH=pKa, concentraţiile celor două forme (ionizată şi neionizată) sunt

egale(50%).
Un pH alcalin pentru medicamentele acide şi un pH acid pentru medicamentele
bazice, creşte proporţia formei ionizate, micşorând consecutiv capacitatea de trecere prin
membrane. De aceea, în mediul acid din stomac se absorb bine acizii slabi, care nu sunt
ionizaţi la acest pH, iar bazele slabe, aproape în totalitate ionizate, nu se absorb (figura nr.
1).
AH AH

+ +
A + H A + H
medicament
sub formã de
acid slab

SUC GASTRIC PLASMÃ

pH=1-2 SANGUINÃ
pH=7,4
+
B +H
medicament membrana
sub formã de celularã
bazã slabã BH+ bifosfolipidicã

– Influenţa pH-ului gastric asupra disocierii

medicamentelor şi absorbţiei acestora din stomac

B. PROCESE DE TRANSPORT SPECIALIZAT

Unele molecule nu pot traversa membrana prin difuziune, acestea pot fi transportate
prin intervenţia unor mecanisme specifice.
Difuziunea facilitată se face numai în sensul gradientului de concentraţie şi nu
necesită consum de energie.

21
 Farmacologie [Y
ear]
Mecanismul transportor se caracterizează printr-o înaltă specificitate sterică,
substanţele transportate trebuind să aibă o anumită structură chimică. Compuşii cu
structură asemănătoare pot concura pentru substratul respectiv.
Capacitatea de transport este limitată de disponibilul de molecule transportoare,
existând un maxim de transport.
Transportul activ este un proces care decurge cu consum de energie în sens contrar
gradientului de concentraţie, necesitând prezenţa unui sistem transportor şi având o înaltă
specificitate sterică.
Molecula substanţei medicamentoase este preluată de pe o parte a membranei şi
este transportată pe cealaltă parte. Proteina transportoare se caracterizează printr-un
maxim de transport în unitatea de timp în funcţie de saturarea locurilor de legare.
Substanţele cu structuri asemănătoare pot concura pentru sediile de legare ale
proteinei transportoare prin competiţie.
Ionii de calciu sunt transportaţi activ în afara celulei (împotriva gradientului de
concentraţie) prin ATP-aza calcică membranară (pompa de Ca2+).
ATP-aza Na+/K+-dependentă transportă ionii de sodiu în afara celulei (în stare de
repaus) prin schimb cu ionii de potasiu pe baza energiei furnizate de ATP.
Ionii de I- din plasma sanguină sunt concentraţi cu precădere la nivelul glandei tiroide
printr-un mecanism de transport activ. De asemenea, pătrunderea unor aminoacizi şi hexoze
(glucoza) la nivelul sistemului nervos central prin traversarea membranei hemato-encefalice
se face prin transport activ.
Anumite condiţii sau chiar anumiţi compuşi chimici (inhibitori metabolici) pot încetini
sau chiar bloca procesul de transport activ prin inhibarea formării de energie necesară
(ceea ce denotă dependenţa acestui proces de integritatea mecanismelor celulare de
producere a energiei, care alimentează procesele de formare a complexelor substanţă –
transportor (purtător).
Sistemele de trasport activ cu specificitate redusă intervin în transferul unor acizi şi
baze din plasmă în tubii renali, influenţând excreţia unor medicamente (de exemplu,
penicilina).
Astfel de sisteme intervin şi în secreţia biliară a medicamentelor.
Transportul prin ioni pereche
Reprezintă o modalitate de a traversa membranele, de către unii compuşi puternic
ionizaţi (acizi sulfonici, săruri cuaternare de amoniu) şi explică absorbţia din tubul digestiv în
cantităti mici a acestor substaţe .
Complecşi de tip ioni-pereche pot forma unele medicamente puternic hidrofile cu unii
compuşi endogeni (de exemplu mucina din lumenul intestinal) care în felul acesta
traversează membrana lipidică prin difuziune.
Pinocitoza este tot o modalitate de transport şi constă în înglobarea de către celule a
unor picături care conţin substaţa dizolvată. Picătura este înconjurată de o porţiune de
membrană formând o veziculă, care apoi se detaşează în citoplasmă. Acest tip de transport
se întâlneşte în cazul lipidelor, vitamine liposolubile (A, D, E, K).
Unele medicamente pot fi absorbite prin mai multe mecanisme: de exemplu
glicozidele tonicardiace se absorb parţial prin difuziune pasivă, parţial prin transport activ.
La nivelul diferitelor organe şi ţesuturi sunt disponibile mai multe mecanisme de
transport. Astfel în cavitatea bucală predomină difuziunea şi filtrarea; în stomac difuziunea
pasivă; în intestinul subţire toate tipurile de transport; în intestinul gros şi rect difuziunea,
filtrarea şi pinocitoza; la nivelul tegumentelor difuziunea şi filtrarea (pentru molecule mici).
I I . 1 . 2 . L E G A R E A D E P R O T E I N E L E P L A S M AT I C E
Majoritatea medicamentelor circulă în sânge sub două forme: molecule libere
(dizolvate în plasmă) şi molecule legate de proteinele plasmatice. Aceste proteine care au
capacitate de legare atât pentru medicamente, cât şi pentru unele substanţe endogene
sunt: albuminele serice, alfa1-acid glicoproteina, lipoproteinele.

22
 Farmacologie
Albuminele plasmatice reprezintă aproximativ 50% din proteinele serice, ele
prezentând minimum 6 situsuri de legare. Există locuri de legare specifice acizilor graşi şi
bilirubinei, dar şi 2 poziţii specifice de legare pentru medicamente, mai ales pentru cele cu
caracter acid, care sunt intens ionizate la pH-ul plasmatic (pH=7,4). De aceea, fixarea de
albumine se face adesea prin legături ionice. Medicamentele cu caracter bazic, precum şi
cele neionizate beneficiază de mai multe situsuri de legare, nespecifice, dar legăturile
formate sunt slabe (forţe Van der Waals, punţi de hidrogen).
Alfa 1- acid glicoproteina leagă cu precădere molecule de medicament cu caracter
bazic.
Medicamentele se leagă de proteinele plasmatice formând un complex medicament-
proteină conform legii acţiunii maselor :
k1
M + P MP
k2
unde simbolurile reprezintă:
M -moleculele libere de medicament;
P -moleculele de proteină;
MP -complex format medicament-proteină;
k1 - constanta de asociere;
k2 - constanta de disociere.
Această reacţie e reversibilă existând un echilibru dinamic între cele 2 forme.

Legarea medicamentului de proteine se face de regulă prin legături polare (punţi de

hidrogen, forţe van der Waals), foarte rar intervin legături covalente, stabile.
Ea se caracterizează prin doi parametri:
-afinitatea;
-procentul de fixare.
Afinitatea care se exprimă printr-o constantă K a reprezentând raportul dintre
constantele vitezei de asociaţie şi disociaţie a complexului medicament-proteină:
unde:

k1
Ka 
k2
k1 - constanta de asociere;
k2 - constanta de disociere;

Procentul de fixare reprezintă raportul dintre fracţia liberă şi cantitatea totală de

medicament din plasmă, conform formulei:

concentratia medicamentului nelegat

fn 
concentratia totalã
fn= fracţia nelegată

Forma legată (de proteinele plasmatice) - este inactivă, deoarece moleculele de

medicament în această formă nu vor putea trece prin membrane (forma legată nu
poate difuza în ţesuturi, nu poate filtra glomerular, deci influenţează distribuţia
medicamentului în organism).
Albuminele serice scad în boli hepatice şi renale. La astfel de bolnavi, capacitatea
de legare a medicamentului scade, rezultând creşterea acţiunilor farmacodinamice şi
adverse. În uremie (uree > 200 mg %, insuficienţă renală stadiul IV) este scăzută
capacitatea de legare a unor medicamente acide (salicilaţi, barbiturice, sulfamide).
La administrarea mai multor medicamente în procesul de legare de proteinele
plasmatice, acestea pot intra în competiţie pentru acelaşi loc de legare, având loc
"interacţiuni de deplasare".

23
 Farmacologie [Y
ear]
Acest fenomen se întâlneşte mai ales la substanţele cu caracter acid, ionizate la
pH ul sanguin şi care se leagă în proporţie mare de albumine (fenilbutazona,
anticoagulantele cumarinice, acidul nalidixic, antidiabeticele). Medicamentele slab acide
pot intra în competiţie, pentru sediile de legare de proteine, cu moleculele endogene de
acelaşi tip. Astfel, sulfamidele şi fenilbutazona pot deplasa bilirubina de pe albumine,
crescând concentraţia de bilirubină liberă până la un potenţial neurotoxic pentru nou
născut (icter nuclear). Aceste aspecte sunt importante pentru practica terapeutică,
deoarece nivelul fracţiei nelegate poate creşte mult, determinând în mod corespunzător
creşterea efectelor farmacodinamice şi farmacotoxicologice.

II. 2. ETAPELE FARMACOCINETICE

ABSORBŢIA
DISTRIBUŢIA
METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA)
ELIMINAREA

Un medicament parcurge etapele farmacocinetice prezentate, care se succed şi

se suprapun parţial, fiecare etapă având un rol important în caracterizarea
farmacologică a acestuia. Cel mai adesea, medicamentul este administrat pe cale orală,
iar absorbţia se desfăşoară la nivelul intestinului subţire. Imediat după absorbţie,
substanţa activă este preluată de circulaţia portală şi ajunge la nivelul ficatului unde
poate suferi un proces de metabolizare presistemică (efectul primului pasaj hepatic,
“first pass effect”), apoi fracţia neextrasă hepatic a medicamentului este distribuită la
nivelul întregului organism. Eliminarea substanţei active ca atare şi/sau a metaboliţilor
se realizază, în majoritatea cazurilor, la nivel renal. O prezentare schematică a acestor
procese este prezentată în figura alăturată.

24
 Farmacologie

– Etapele farmacocinetice parcurse de un medicament după

administrare pe cale orală

II. 2.1. ABSORBŢIA

Prin absorbţie, traversând membranele biologice, moleculele medicamentului
pătrund de la locul de administrare în mediul intern al organismului. Absorbţia este procesul
prin care substanţa activă ajunge în circulaţia sanguină, fiind influenţată de:
A. Factori dependenţi de substanţa medicamentoasă sau forma farmaceutică
 Proprietăţile fizico-chimice ale substanţei (pH-ul)
 Solubilitatea (influenţată de dimensiunile particulelor şi forma cristalină, coeficientul de
lipo/hidrosolubilitate);
 Difuzibilitatea (gradul de ionizare, masa moleculară, gradul de dispersie);

25
 Farmacologie [Y
ear]
 Forma medicamentoasă administrată, determinând disponibilitatea farmaceutică adică
disponibilul de molecule active pentru procesul de absorbţie;
 Cedarea substanţei active din forma medicamentoasă (anumite substanţe auxiliare, de
exemplu excipienţii macromoleculari întârzie absorbţia).
B. Factori dependenţi de organism
 Calea de administrare;
 Mărimea suprafeţei de contact cu medicamentul;
 Circulaţia sangvină locală;
 Funcţia fiziologică a suprafeţei de contact;
 Modificări patologice (inflamaţie, leziuni);
 Timpul de contact cu membranele absorbante.
LUÂNDU-SE ÎN CONSIDERARE PROPRIETĂŢILE FIZICO-CHIMICE ALE
MEDICAMENTULUI, SCOPUL TERAPEUTIC ŞI STAREA BOLNAVULUI, SE VA
ALEGE CALEA DE ADMINISTRARE:
Căi naturale: Căi artificiale:
 calea orală;  intravasculare:
 intravenos,
 intaarterial;
 calea sublinguală  extravasculare:
 sublinguală propriu-zisă  intramuscular
 calea bucală
 calea rectală;  subcutanat
 calea intravaginală;  intraradihidian
 calea intrauretrală;  intraarticular,
 calea nazală;  intraperitoneal
 calea oculară;  intrapleural
 calea cutanată;  intrapericardic
 calea pulmonară;  intraventricular
II. 2.1.1. ADMINISTRAREA PE CALE ORALĂ
Această cale de administrare este cea mai frecvent întâlnită în practica medicală
fiind comodă şi având avantajul autoadministrării.
Absorbţia pe cale orală este influenţată de o serie de factori, care pot contribui în
mod decisiv la reuşita sau eşecul tratamentului medicamentos. Printre aceştia, deosebim
factori fiziologici cu caracter local (pH-ul, sistemele enzimatice, motilitatea gastro-intestinală,
circulaţia sanguină locală), factori fiziologici particulari (vârsta, starea de graviditate), stările
patologice (hipo- şi aclorhidria, hiperaciditatea gastrică, tulburările de motilitate, febra).
Un alt factor care influenţează absorbţia orală a medicamentelor este reprezentat de
asocierea medicamentelor care poate duce la interacţiuni medicamentoase sau la
modificarea factorilor fiziologici mai sus prezentaţi.
a). Absorbţia din stomac
La aces nivel, absorbţia este influenţată de sucul gastric acid, de existenţa
alimentelor în stomac. La pH acid (1,0-2,0) se absorb medicamentele cu caracter acid.
Mucoasa gastrică are o suprafaţă de aproximativ 0.15 m 2), iar substanţele
medicamentoase liposolubile şi cele puţin ionizate se absorb încă din stomac. Acizii organici
slabi, puţini ionizaţi în mediul acid din stomac, se pot absorbi (de exemplu derivaţii
barbiturici), în timp ce bazele slabe, intens ionizate, nu se absorb (de exemplu diazepamul,
alcaloizii).
Unii factori pot modifica rata absorbţiei gastrice: administrarea de antiacide,
alcalinizarea mediului reduc absorbţia substanţelor acide, facilitând absorbţia substanţelor

26
 Farmacologie
bazice. pH-ul poate interveni în modificarea absorbţiei prin modificarea solubilităţii. Astfel o
creştere a pH-ului mediului gastric facilitează absorbţia acidului acetilsalicilic (AAS),
deoarece este mai solubil sub formă de sare.
b). Absorbţia din intestin
Locul principal de absorbţie este intestinul. Mucoasa intestinului subţire are o
suprafaţă de aproximativ 100 m2. Pe lângă factorii fizico-chimici, aici intervin procese
biochimice şi mecanisme fiziologice active. pH-ul variabil de-a lungul intestinului (slab
acid în duoden 4,8-7.0 şi slab alcalin în jejun 7.5-8) favorizează difuziunea a numeroase
medicamente. Deci în intestin absorbţia este facilitată prin:
 suprafaţa mare
 vascularizaţia bogată
 pH-ul aproximativ neutru
 prezenţa unor sisteme solubilizante, respectiv mecanisme transportoare
specializate.
Se absorb bine atât substanţele cu caracter bazic, cât şi cele cu caracter slab acid, care
sunt nedisociate şi liposolubile în proporţie suficientă. În proporţii mici, se absorb substanţele
puternic disociate - de exemplu compuşii cuaternari de amoniu (curarizantele, butilscopolamina,
neostigmina, guanetidina). De asemenea substanţele neutre cu liposolubilitate redusă (de
exemplu ftalilsulfatiazolul), se absorb în proporţie foarte mică. Anumite substanţe ca: aminoacizii,
vitaminele, bazele purinice, pirimidinice, se absorb prin intervenţia unor mecanisme transportoare
specializate (pinocitoză).
O serie de factori pot influenţa absorbţia substanţelor pe cale internă, unii fiind
dependenţi de proprietăţile fizico-chimice ale substanţei, alţii depinzând în acest caz de
funcţionalitatea tubului gastro-intestinal. Modificarea motilităţii stomacului şi intestinului pot
avea drept consecinţă favorizarea absorbţiei sau micşorarea acesteia. Încetinirea golirii
stomacului, face ca medicamentele să ajungă mai târziu în intestin, ducând la întârzierea
absorbţiei la acest nivel. Creşterea motilităţii intestinale (tranzit intestinal crescut) de
asemenea duce la scăderea absorbţiei.
Alimentele de regulă scad absorbţia medicamentelor fie prin modificarea tranzitului,
fie prin formare de complexe greu absorbabile (de exemplu, produsele lactate chelează
tetraciclina)
Unele substanţe medicamentoase sunt inactivate de acidul clorhidric din stomac (de
exemplu benzilpenicilina), altele cu structură polipeptidică sau polizaharidică sunt hidrolizate
de enzimele digestive (insulina, heparina).
Sărurile biliare formează cu unele medicamente (neomicina, kanamicina) complecşi
insolubili. Datorită proprietăţilor lor tensioactive, sărurile biliare pot duce la creşterea vitezei
de dizolvare a unor medicamente greu solubile, uşurând absorbţia lor intestinală.
II. 2.1.2. ADMINISTRAREA BUCALĂ SAU SUBLINGUALĂ
Mucoasa bucală este foare bine vascularizată, suprafaţa de absorbţie fiind de circa
2
0.02m , iar timpul de contact este foarte scurt. Medicamentele absorbite ajung în vena cavă
superioară, apoi în inimă, în mica şi marea circulaţie, ocolind filtrul hepatic, dar în acelaşi
timp şi acţiunea sucului gastric şi intestinal. Moleculele active trec direct în circulaţia
sistemică, fără a ajunge mai întâi în ficat, ceea ce permite evitarea, în parte, a procesului de
biotransformare metabolică. Viteza de absorbţie este de regulă mare, efectul instalându-se
rapid.
Absorbţia este eficientă pentru substanţele puternic liposolubile şi active la doze mici
(nitroglicerina, estrogeni, izoprenalina, anabolizante).
II. 2.1.3. ADMINISTRAREA RECTALĂ
Administrarea medicamentelor în rect, sub formă de supozitoare sau clisme, poate
avea efecte locale sau sistemice. La nivelul rectului se absorb substanţe slab acide sau
bazice, cu liposolubilitate bună. Substanţele absorbite trec în sânge din venele
hemoroidale, apoi în vena cavă inferioară ocolind filtrul hepatic. Calea rectală se

27
 Farmacologie [Y
ear]
recomandă pentru efectele sistemice atunci când administrarea orală nu se poate efectua
datorită unor tulburări gastro-intestinale, când medicamentul este puternic iritant pentru
mucoasa gastrică sau când este inactivat de sucurile digestive. Dintre medicamentele
folosite pe această cale sunt medicamentele antivomitive, antiinflamatoarele nesteroidiene,
pentru bolnavii cu intoleranţă gastrică, aminofilina la asmatici, care nu o suportă pe cale
orală. Dezavantajele acestei căi de administrare sunt absorbţia inegală şi incompletă.
II. 2.1.4 ADMINISTRAREA PRIN INHALAŢIE
Administrarea la nivelul aparatului respirator se face uşor datorită suprafeţei mari şi
bine vascularizate a plămânilor. Mucoasa rinofaringiană este bogat vascularizată, se
folosesc soluţii apoase sau uleioase aplicate sub formă de aerosoli, spray, inhalaţii.
La nivelul aparatului alveolar se absorb substanţele gazoase şi volatile, precum şi
substanţele administrate în aerosoli. Aceste substanţe au molecule de dimensiuni mici şi
sunt solubile în lipide, traversând cu uşurintă bariera alveolo-capilară, care este subţire şi
are suprafaţa foarte mare. Echilibrarea concentraţiilor alveorară şi sangvină se face repede,
efectul se instalează într-un timp relativ scurt. În cazul aerosolilor, dimensiunile optime ale
particulelor pentru a ajunge la nivelul bronhiolelor şi a acţiona acolo sunt de 2-8 microni.
Particulele mai mari de 10 microni rămân aproape în totalitate pe mucoasa nazală, iar cele
mai mici de 1 micron ajung în bronhiole şi alveole şi sunt expirate în proporţie mare.
Substanţele active ajunse în alveole se pot dizolva şi absorbi în proporţie mare, provocând
efecte generale, chiar fenomene toxice.
Calea respiratorie (pulmonară) este utilizată pentru administrarea substanţelor
anestezice generale, a bronhodilatatoarelelor, mucoliticelor, antibioticelor. Această cale de
administrare poate fi uneori avantajoasă pentru efectul local la nivelul căilor aeriene.

II. 2.1.5. APLICAREA LOCALĂ PE MUCOASE ŞI PIELE

Datorită stratului cornos al pielii, absorbţia la acest nivel este dificilă pentru substanţele
hidrosolubile stratul cornos funcţionând ca o barieră pentru aceste substanţe. Substanţele
liposolubile (solubile în grăsimi) pătrund lent asigurând efecte locale. Dacă pielea este lezată,
lipsind stratul cornos, sau dacă există tulburări de permeabilitate, inflamaţie, absorbţia se face mai
uşor. Substanţele lichide sau solide suficient de liposolubile se vor absorbi bine, de aceea trebuie
ţinut cont de acest lucru întrucât multe dintre substaţele aplicate pe piele pentru tratament local,
dacă suprafaţa este mare şi aplicarea repetată, pot produce efecte sistemice.
Fricţiunea sau masajul uşor pot asigura realizarea de efecte sistemice prin absorbţie
transdermică (în cazul nitriţilor organici, estradiolului etc.)
Absorbţia prin piele a substanţelor active poate fi favorizată de către anumite
vehicole (molecule neionizate, liposolubile) sau prin iontoforeză (molecule ionizate).
Aplicarea pe mucoase - conjunctivală, orală, nazală, faringiană, rectală, vaginală a
unor medicamente sub formă de soluţii sau unguente - asigură efecte locale, dar uneori se
pot urmări şi efecte sistemice – de exemplu aplicarea preparatelor cu hormon antidiuretic
pe mucoasa nazală.
Aplicarea repetată pe mucoasele inflamate a unor soluţii concentrate poate duce la
apariţia fenomenelor toxice generale.
II. 2.1.6. ADMINISTRAREA PRIN INJECTARE
Spre deosebire de administrarea orală, unde absorbţia nu este completă,
administrarea parenterală asigură o absorbţie mult mai rapidă şi completă, prezentând mari
avantaje pentru medicamentele care nu se absorb pe cale orală (sau sunt ineficiente) şi în
situaţii de urgenţă. Această cale de administrare are şi unele inconveniente: necesită
personal calificat, preparatele trebuie să îndeplinească o serie de condiţii (izotonie,
sterilitate, etc.).
Deosebim:

28
 Farmacologie
 căi intravasculare (injecţie intravenoasă, intraarterială)
 căi extravasculare (inj. s.c., i.m., etc).

a). Calea intravasculară

Injectarea intravenoasă - introduce substanţa medicamentoasă în circulaţia
sistemică, obţinându-se un efect prompt, concentraţie sanguină ridicată, asigurând o
dozare precisă. pe această cale se pot administra substanţe medicamentoase cu un pH mai
îndepărtat de cel neutru, soluţii hipertone, substanţe mai iritante (cu condiţia de a fi
administrate lent pentru a nu cauza complicaţii locale). Nu se vor injecta intravenos soluţii
uleioase, sau suspensii deoarece produc embolii, substanţe care produc hemoliză,
hemaglutinare, coagulare, sau care precipită proteinele plasmatice. Soluţiile administrate
intravenos trebuie să fie lipsite de impurităţi pirogene şi administrate lent (mai ales când se
administrează cantităţi mai mari - 300-1000 ml); altfel, o injectare prea rapidă poate provoca
reacţii adverse grave (datorită invadării bruşte a inimii şi chemoreceptorilor aortici şi
sinocarotidieni de concentraţii mari de medicament). Administrarea intravenoasă este
considerată cale de referinţă, evitând metabolizarea presistemică la nivelul primului pasaj
hepatic, dar existând (în rare cazuri) efectul primului pasaj pumonar.
Ecuaţia de descreştere a concentraţiei după administrarea intravenoasă rapidă
(bolus) este:

D0
C  C 0  e - Ke t   e  Ket
Vd
unde
reprezintă concentraţia măsurată imediat după injectare i.v.rapidă (la timpul 0),
D0
c0 =
D0 este doza administrată, iar V d volumul de distribuţie.
Vd
Injectarea intraarterială - este rezervată în scopul diagnosticului
radiologic, fie pentru obţinerea unui efect energic şi localizat într-o arie vasculară (de
exemplu în arteriopatiile membrelor). Riscurile administrării intraarteriale sunt: tromboza,
spasmul arterial, ischemia acută a ţesuturilor irigate de artera respectivă, etc. Este o cale de
referinţă absolută, evitând atât primul pasaj hepatic, cât şi primul pasaj pulmonar.
b). Căi extravasculare
Calea subcutanată - pe acestă cale se pot injecta soluţii sterile, neiritante pentru
ţesuturi, izotonice, având un pH apropiat de neutralitate (pH 5-8).
În caz contrar, injecţiile pot provoca dureri (inervaţia senzitivă este bogată),
inflamaţie sau chiar necroză. Moleculele cu masa moleculară mai mică de 3000 se absorb
prin capilarele sanguine; cele cu greutate moleculară peste 20.000 prin vasele limfatice.
Hialuronidaza, enzimă care permeabilizează substanţa fundamentală a ţesutului conjunctiv,
grăbeşte difuziunea şi absorbţia medicamentelor injectate. Cantitatea lichidului injectat este
limitată.
Calea intramusculară - permite o absorbţie mai rapidă şi o tolerabilitate locală mai
bună decât cea subcutanată datorită irigaţiei sanguine abundente şi metabolismului intens
al ţesutului muscular. În muşchi se pot administra cantităţi de la 1ml la 10 ml, soluţii apoase,
uleioase, suspensii, emulsii, soluţii moderat hipertone cu reacţie alcalină sau acidă
moderată.
Soluţiile uleioase sau suspensiile microcristaline în apă, injectate în muşchi,
formează depozite locale din care substanţa activă se dizolvă treptat în lichidul
extracelular, de unde este preluată în sânge. Calea intramusculară se pretează pentru
administrarea preparatelor de depozit sau a preparatelor retard cu acţiune lentă şi
prelungită.
Injectarea intraperitoneală - poate servi ocazional pentru introducerea de
substanţe citotoxice sau radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale şi ascită.

29
 Farmacologie [Y
ear]
Injectarea intrarahidiană - constă în introducerea soluţiei medicamentoase în spaţiul
subarahnoidian (în LCR - printre vertebrele L 2 - L5). Soluţiile trebuie să fie complet neiritante. Se
evită concentraţii sau volume prea mari. Astfel se realizează rahianestezia sau anestezia
spinală.
Injectarea intraarticulară - se utilizează cu precauţie, pentru tratamente locale.
II. 2.1.7. ÎNTÂRZIEREA ABSORBŢIEI
Încetinirea absorbţiei este indicată pentru două scopuri:
1. Prelungirea acţiunii locale şi atenuarea efectelor generale; aceasta vizează
anestezicele locale, realizându-se prin adăugarea de substanţe vasoconstrictoare (de exemplu
adrenalină) la soluţiile de anestezice locale (xilină, procaina).
2. Pentru realizarea unei acţiuni generale prelungite - prin administrare de preparate
depozit sau retard.
Acesta se poate realiza prin mai multe procedee:
 folosirea vehiculelor macromoleculare sau uleioase care cedează lent substanţa
activă;
 administrarea sub formă de suspensie a substanţei active, ceea ce implică o
solubilizare lentă în ţesuturi;
 administrarea medicamentului sub formă esterificată (compus care eliberează
treptat substanţa activă);
 administrarea orală de drajeuri care conţin substanţa activă în 2-3 straturi
acoperite cu învelişuri protectoare de rezistenţă diferită;
 altă modalitate de a asigura un efect prelungit constă în implantarea sub piele de
pelete în care sunt încorporate diferite substanţe active şi asigură o absorbţie lentă timp de
câteva luni.

I. 2.2. DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR

În această etapă farmacocinetică are loc transportul medicamentelor în sânge şi
difuziunea în ţesuturi, în diferitele compartimente ale organismului, în funcţie de proprietăţile
fizico-chimice ale medicamentelor şi de diferiţi factori fiziologici.
Distribuţia medicamentelor se face în trei compartimente:
 în sistemul vascular (intravascular)
 în compartimentul extracelular (extracelular)
 în celule (intracelular)
Distribuţia poate fi uniformă sau neuniformă în funcţie de acumularea în diferite
ţesuturi.
Cu cât medicamentul se distribuie într-un volum mai mare, cu atât mai mult se
diluează, scăzând concentraţia în plasma sanguină. Volumul aparent de distribuţie Vd se
calculează pe baza raportului dintre cantitatea de medicament administrată intravenos (Q) şi
concentraţia plasmatică sau sanguină în mg/l (c0).
În organism, substanţele medicamentoase se distribuie în următorele
Q
Vd 
c0
compartimente:
 intravascular: Vd 3 l sau 0,041 l/kg (greutatea medie a unui individ fiind de 70
kg);
 extracelular: Vd 12 l sau 0,16-0,18 l/kg;
 intracelular (când substanţa difuzează şi prin membranele celulare şi se
distribuie în lichidul total din organism Vd42 l sau 0,61l/kg);

30
 Farmacologie

II. 2.2.1. FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR

Proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului reprezintă un factor determinant al
distribuţiei, aceasta depinzând în mod nemijlocit de liposolubilitate, de caracterul acid sau
bazic exprimat prin pKa, de dimensiunea moleculelor, de starea de agregare a substanţei,
toate aceste caracteristici influenţând trecerea medicamentului prin pereţii capilarelor.
Legarea de proteinele plasmatice este unul din factorii care poate limita cinetica
distribuţiei în anumite condiţii:
 proporţie mare de molecule legate de proteinele plasmatice (care să
depăşească 80%);
 distribuţie limitată a medicamentului, ceea ce determină stocarea de cantităţi
mari în plasmă;
 afinitate pentru proteinele plasmatice superioară afinităţii pentru alte ţesuturi,
ceea ce asigură reţinerea medicamentelor în plasmă.
Exemple: fenilbutazona, anticoagulantele orale, substanţe care se leagă de
proteinele plasmatice în proporţie mai mare de 98%, având o afinitate faţă de acestea mai
mare decât faţă de proteinele tisulare.
În formă legată, medicamentele nu pot difuza în ţesuturi, sunt inactive şi nu pot filtra
glomerular, deci nu se pot elimina renal. În realitate, dacă nu sunt respectate condiţiile mai
sus menţionate, legarea de proteine nu influenţează difuzarea tisulară şi eliminarea,
deoarece este un fenomen reversibil, foarte dinamic, forma liberă fiind în echilibru cu cea
legată.
Un număr mic de medicamente (de exemplu: fenilbutazona, tolbutamida),
administrate în doze uzuale, realizează concentraţii plasmatice apropiate de cele necesare
saturării locurilor de legare de pe suprafaţa proteinei. De aceea, în cazul folosirii dozelor
terapeutice obişnuite substanţa legată aproape în totalitate de proteine persistă câteva zile
în plasmă; pentru doze terapeutice mari, care depăşesc capacitatea maximă de legare,
concentraţia plasmatică a moleculelor creşte, acestea difuzând în ţesuturi, eliminându-se în
câteva ore. Medicamentele pot concura pentru locurile de legare, având loc astfel
interacţiuni de deplasare.
Diferenţele de concentraţie a medicamentului în diferite ţesuturi şi organe se
datorează vascularizaţiei diferite a organelor: ţesuturile cu o irigaţie sanguină bogată
captează în unitatea de timp cantităţi mai mari de medicament, echilibrul între concentraţia
sanguină şi tisulară stabilindu-se mai repede.
Raportul dintre solubilitatea în apă şi lipide a substanţelor (coeficientul de partiţie)
are un rol important în distribuţia acestora. Substanţele lipotrope pătrund uşor în celule şi
se acumulează în ţesuturile bogate în lipide.
pH-ul local poate influenţa repartizarea medicamentelor prin modificarea ionizării
substanţelor (conform ecuaţiei Henderson - Hasselbach).
Procesele de transport activ din anumite celule pot să ducă la concentrarea
medicamentului în organele de excreţie (rinichi, ficat). Placenta - pe lângă modalităţile
fizico-chimice poate fi străbătută de diferite substanţe datorită unor sisteme transportoare
care uşurează pătrunderea lor în organismul fătului.
Permeabilitatea capilară poate să difere considerabil de la un organ la altul,
contribiund la repartizarea inegală a medicamentelor.
Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, în ficat sângele vine în contact aproape
direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uşurează schimburile şi permite chiar
moleculelor mari să părăsescă cu uşurinţă vasele.
Capilarele glomerulare sunt prevăzute cu pori largi care permit filtrarea şi trcerea în
urină a moleculelor cu masă moleculară până la 50000.

31
 Farmacologie [Y
ear]
În cazul SNC, trecerea din sânge în ţesut se face cu greutate, datorită barierei
hemato-encefalice, formată din celule endoteliale, puţin permeabile. În plus, teaca mielinică
întârzie pătrunderea medicamentelor în substanţa albă. În SNC trebuie subliniată existenţa
celulelor gliale (fiecare neuron fiind înconjurat de cca. 6 nevroglii), având rol de protecţie şi
de suport al neuronilor. Celulele gliale sunt situate între neuroni şi capilarele sanguine,
intervenind în nutriţia neuronilor prin transmiterea către aceştia a substanţelor provenite din
capilare.
În general, pot pătrunde în creier medicamentele liposolubile, dar difuzarea
moleculelor polare, hidrosolubile este mult limitată (de exemplu, compuşii cuaternari de
amoniu). Aceste molecule polare pot traversa bariera hemato-encefalică folosind
mecanisme transportoare active specifice (pentru glucoză, hexoze, aminoacizi,
medicamente cu structură chimică asemănătoare compuşilor fiziologici).
Bariera hemato-placentară este o membrană lipidică cu pori largi, care permite
trecerea unor medicamente de la mamă la făt determinând apariţia unor nivele tisulare de
medicament la făt care pot avea uneori consecinţe teratogene.
Fixarea de proteinele tisulare sau înglobarea prin alte reacţii chimice în constituenţii
tisulari pot duce la depozitarea şi acumularea de medicamente în oase (tetraciclinele) sau
în fanere (arsenul).
Medicamentele depozitate în ţesuturi se află deseori în formă inactivă, fiind
dispersate în locuri de fixare silenţioase sau mute, în acest caz depozitarea fiind o
modalitate de terminare a efectului, sustrăgând substanţa activă de la locul de acţiune.
Când legarea în ţesuturi este reversibilă şi moleculele sunt în echilibru cu cele din
plasmă, scăderea concentraţiei plasmatice, ca urmare a epurării medicamentului, duce la
mobilizarea depozitului - efectul biologic fiind prelungit. Depozitarea poate avea unori
consecinţe toxice locale sau poate susţine o intoxicaţie cronică.
II.2.3. METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR

II. 2.3.1. CONSIDERAŢII GENERALE

Metabolizarea substanţelor medicamentoase este o etapă farmacocinetică
importantă, ea fiind considerată, în general, o măsură de “detoxifiere” prin care organismul
transformă unii compuşi de provenienţă exogenă, printr-un lanţ de reacţii biochimice,
catalizate enzimatic, în compuşi inactivi, cu o hidrosolubilitate mai accentuată, uşor de
eliminat. Totuşi, această regulă nu este general valabilă, deoarece se întâlnesc cazuri în
care, spre deosebire de molecula mamă, inactivă, metaboliţii sunt substanţele active
farmacodinamic (este cazul pro-drug-urilor), precum şi cazuri în care metaboliţii au o
solubilitate mai redusă decât substanţa de provenienţă (de exemplu, în cazul sulfamidelor).
Sunt metabolizaţi mai ales compuşii liposolubili.
Biotransformările pot să înceapă încă de la locul administrării, unele se continuă în
torentul sanguin (de exemplu, hidroliza procainei), altele se desfăşoară la nivelul organelor,
dintre care ficatul are rolul cel mai important.
Una dintre consecinţele metabolizării este modificarea structurii chimice a moleculei
medicamentoase, iar acest proces de biotransformare modifică radical proprietăţile
biologice ale substanţei. În funcţie de efectul farmacodinamic comparativ, distingem mai
multe situaţii în care putem încadra metaboliţii prin raportare la molecula parentală:
 inactivarea substanţei - când biotransformarea poate fi un proces de
detoxifiere, o parte dintre medicamente pierzându-şi efectul (în funcţie de inactivare -
parţială sau totală). Putem exemplifica cu metaboliţi inactivi, rezultaţi în urma
biotransformării din medicamente active din punct de vedere farmacodinamic (derivatul
conjugat cu acidul glucuronic, obţinut prin biotransformarea morfinei, acidul -p-fluor-
benzoil-propionic, compusul final rezultat ca urmare a inactivării enzimatice a
haloperidolului).

32
 Farmacologie

 activarea biologică a substanţei - în acest caz se administrează un pro-drug

(compus inactiv) care în organism se transformă într-un produs activ terapeutic. Pentru
substanţele de tip pro-drug, precum şi pentru medicamentele care acţionează ca
antimetaboliţi ai unor compuşi endogeni, biotransformarea reprezintă un proces prin care
acestea devin active din punct de vedere farmacodinamic. Enalaprilul este un pro-drug
care conţine o grupare esterică, grupare ce este hidrolizată enzimatic dând naştere
compusului activ – enalaprilat, capabil să inhibe activitatea enzimatică a dipeptidil-carboxi-
peptidazei (enzima de conversie a angiotensinei); proguanilul, derivat biguanidic, prin
biotranformare (dehidrogenare enzimatică) se transformă într-un derivat dihidrotiazinic cu
acţiune antimalarică; compuşii alchilanţi de tipul ciclofosfamidei, sunt tranformaţi enzimatic
sub acţiunea fosfatazelor şi fosfoamidazelor, enzime cu activitate crescută la nivelul
celulelor canceroase cu activitate metabolică intensă, în derivaţi ciclici foarte activi cu
activitate citotoxică. Toate aceste exemple sunt ilustrate în figura nr. 3.
 creşterea efectului terapeutic - când se administrează un medicament activ, iar
prin metabolizare rezultă un metabolit cu efect terapeutic crescut (de exemplu, demetilarea
hepatică a codeinei la morfină, hidroliza fenacetinei la paracetamol, transformarea parţială
a primidonei în fenobarbital, hidroxilarea acidului nalidixic în acid hidroxinalidixic, de 16 ori

COOH
H COOH
CH O H
N 3 + H2O CH3 O
N N
hidrolizã N
C O CH2C H3 COOH
enalapril
(pro-drug) enalaprilat
O
(forma activã)

H H
Cl
N N
- + - +
O P O H2N O P O H2N
O Cl activare Cl
metabolicã
O
ciclofosfamida forma activã

H H
H N N N H H N N N H

Cl NH N H Cl N N H
HC
dehidrociclizare HC C H3
HC C H3 3
3 enzimaticã
proguanil
cicloguanil
derivat de biguanid
derivat dihidrotiazinic

– Medicamente activate în urma metabolizării

mai activ antibacterian etc.).

 obţinerea unor metaboliţi activi din punct de vedere farmacodinamic – multe
medicamente prin metabolizare conduc la derivaţi încă activi terapeutic (de exemplu,
alprenololul, -blocant adrenergic, se tranformă în 4-hidroxi-alprenolol, care păstrează
aceleaşi proprietăţi farmacodinamice). Metaboliţii activi pot avea timpul de înjumătăţire mai
lung decât substanţele parentale şi pot contribui la asigurarea unei durate de acţiune
prelungite (de pildă, diazepamul este transformat in mai mulţi metaboliţi activi, unii cu
acţiune prelungită, cum este desmetildiazepamul (nordazepam);
 obţinerea metaboliţilor cu alt efect terapeutic (hidroxilarea hepatică a lanţului lateral
alchil al fenilbutazonei, conduce la metabolitul II, lipsit de activitate antiinflamatoare, dar
prevăzut cu acţiune uricozurică).
 obţinerea metaboliţilor toxici - în urma biotransformării, medicamentul activ se
transformă în metabolit toxic; acumularea unui astfel de metabolit este responsabilă de
apariţia unor efecte adverse (petidina este metabolizată parţial la norpetidină, care se poate
acumula, producând stimularea reflectivităţii, tremurături, contracţii musculare, convulsii; de
asemenea, o mică parte - circa 4 % - din cantitatea de paracetamol se transformă hepatic

33
 Farmacologie [Y
ear]
într-un metabolit care este conjugat cu glutationul, dar în condiţiile unei intoxicaţii acute,
această cantitate creşte şi poate produce necroză hepatică)
 obţinerea de compuşi toxici - când se administrează un compus inactiv care prin
metabolizare duce la compus toxic (parationul, insecticid organofosforic este convertit
metabolic în paraoxon, mai toxic; administrarea unor compuşi fluoruraţi de tipul acidului
fluoracetic conduce la formarea unor analogi fluoruraţi ai compuşilor endogeni, cu blocarea
consecutivă a ciclului Krebs – asa-numita “sinteză letală”).
Locul în care are loc biotransformarea depinde de medicament şi de calea de
administrare. Procesul de biotransformare poate începe încă de la locul de administrare, în cursul
absorbţiei, în cursul transportului activ din cadrul procesului de distribuţie sau la nivelul organelor.
La nivelul tubului digestiv pot fi degradate numeroase substanţe, sub acţiunea sucului
gastric sau a enzimelor digestive (substanţe cu structură polipeptidică, adrenalina, penicilina G etc.),
de aceea astfel de medicamente nu se administrează oral. Există însă şi substanţe care sunt
activate prin biotransformare la nivelul tubului digestiv (salazosulfapiridina este scindată la nivel
intestinal în sulfapiridină şi compusul activ local, în colita ulceroasă, acidul 5-aminosalicilic cu acţiune
antiinflamatoare; esterii unor medicamente sunt hidrolizaţi la nivel intestinal, absorbindu-se
substanţa activă: palmitat de cloramfenicol, propionat de eritromicină; acidul ricinoleic, substanţă
iritantă la nivel intestinal cu consecinţe purgative, este pus în libertate, prin hidroliză, sub acţiunea
lipazei pancreatice din uleiul de ricin).
În sânge pot avea loc procese de bioinactivare sub acţiunea unor enzime prezente în
plasmă (hidroliza procainei cu formare de acid p-aminobenzoic şi dietilaminoetanol, hidroliza
suxametoniului sub acţiunea pseudocolinesterazei etc.). De asemenea, medicamentele
administrate pe căi extraarteriale pot suferi efectul primului pasaj pulmonar.
Principalul loc de metabolizare rămâne însă ficatul, biotransformarea fiind catalizată
de două tipuri de enzime:
 enzime microzomiale
 enzime nemicrozomiale
Reacţiile de biotransformare a medicamentelor depind de grupările funcţionale
prezente în moleculă, decurgând în două faze şi sunt de 2 tipuri:
 reacţii non-sintetice (reacţiile fazei I) – în care apar sau sunt evidenţiate
grupări funcţionale care conferă un grad de polaritate metabolitului primar (-OH, -COOH,
-NH2 etc.); aceste reacţii chimice sunt, de regulă, oxidări, reduceri şi hidrolize sau alte
scindări;
 reacţii de sinteză (reacţiille fazei a II-a) – sunt reacţii în care metaboliţii primari
sunt conjugaţi cu substraturi endogene (glucuronoconjugare, glicinoconjugare,
glutationconjugare, sulfoconjugare, metilare), rezultând metaboliţi secundari, intens polari, cu
liposolubilitate scăzută, cu capacitate redusă de traversare a membranelor biologice, în acest
mod fiind facilitată excreţia .

Reacţiile
Medicament
fazei I Metaboliţi primari
primari
Medicament Metaboliţi
liposolubil (non- cu grupări
grupări hidrofile
hidrofile
liposolubil cu
sintetice)
Hidrolize
Oxidări Conjugări Reacţiile fazei
Reduceri
II
(sintetice)
– Tipurile şi fazele reacţiilor de Metaboliţi finali
Metaboliţi finali
biotransformare a conjugaţi, intens
conjugaţi, intens
medicamentelor hidrosolubili
hidrosolubili

34
 Farmacologie
Se remarcă faptul că medicamentele şi alte substanţe exogene care prezintă
asemănări structurale cu compuşii endogeni sunt metabolizate pe căile biochimice obişnuite
ale organismului de către enzimele nemicrozomiale care acţionează asupra compuşilor
endogeni şi care au o specificitate de substrat înaltă. Medicamentele şi alţi compuşi străini, cu
structură diferită de a compuşilor fiziologici sunt metabolizate cu precădere de garnitura
enzimatică microzomială care constituie un sistem al oxidazelor cu funcţii mixte microzomiale
(OFMM). Aceste enzime au o specificitate de substrat redusă (pot metaboliza mii de compuşi cu
structurile cele mai variate), sunt inductibile şi sunt localizate mai ales la nivelul reticulului
endoplasmatic neted hepatic, dar şi la nivelul rinichilor, mucoasei intestinale,
corticosuprarenalelor.
II. 2.3.2. FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ METABOLIZAREA
MEDICAMENTELOR
Factorii care influenţează metabolizarea medicamentelor au o pondere asupra
procesului metabolic şi o incidenţă diferită; putem include printre aceşti factori structura
chimică, specia, vârsta, starea fiziologică sau patologică, variabilitatea individuală.
Structura chimică a medicamentului are un rol hotărâtor în procesul de
biotransformare, atât nucleul structural, cât şi substituenţii determinând tipul şi viteza
reacţiei enzimatice. Substanţe chimice cu acelaşi nucleu structural pot fi metabolizate pe căi
diferite (de exemplu, derivaţii de -feniletil-amină cu structură de catecol suferă acţiunea
monoaminoxidazei (MAO) şi a catecolamin-o-metil-transferazei (COMT), dar compuşii cu
acelaşi nucleu de bază, lipsiţi de substituenţii fenolici, nu suferă influenţa COMT).
Specia este un alt factor important în variaţia procesului de metabolizare. Se
poate afirma, ca regulă generală, că majoritatea degradărilor metabolice sunt similare
calitativ, la om şi animale, dar diferă sub aspect cantitativ (proporţia, viteza şi
intensitatea procesului de metabolizare). Totuşi există şi diferenţe metabolice
interspecifice, iepurii de pildă, fiind foarte rezistenţi la atropină, datorită existenţei unei
enzime, atropin-esteraza, care lipseşte la om. Diferenţele de ordin calitativ şi cantiativ
în procesele de metabolizare a medicamentelor ridică problema în ce măsură
experienţele folosind animale de laborator pot fi extrapolate la om.
Starea fiziologică particulară (graviditatea, lactaţia) datorită nivelului hormonal
crescut şi metabolizării prin conjugare a acestor hormoni poate influenţa metabolizarea
medicamentelor prin competiţie pentru situsurile de legare. Unele stări patologice (ciroza
sau reducerea fluxului sanguin hepatic datorită insuficienţei cardiace, insuficienţa
hepatică etc.) au repercusiuni asupra vitezei şi capacităţii de metabolizare a
xenobioticelor.
Vârsta poate fi un factor important putând produce variaţii ale procesului de
metabolizare, vârstele extreme fiind mai sensibile la acţiunea medicamentelor datorită
biotransformărilor mai reduse (insuficienţa enzimelor metabolizante la nou-născuţi,
diminuarea capacităţii funcţionale a sistemelor enzimatice microzomiale la vârstnici).
Anumite condiţii patologice trebuie luate în considerare când se analizează
biotransformarea hepatică a medicamentelor. Astfel, este cunoscută diminuarea
capacităţii de refacere a organismelor vârstnice supuse unor agresiuni (de exemplu,
după hepatită virală sau administrarea de alcool).
Insuficienţa cardiacă congestivă, mai frecventă la vârstnici, poate afecta atât
capacitatea ficatului de a metaboliza medicamentele, cât şi fluxul sanguin hepatic.
De asemenea, deficienţe nutritive de un anumit grad (mai ales la vârstnici) pot
diminua funcţiile hepatice. În toate aceste cazuri este necesar a se avea în vedere
eventuala diminuare a clearance-ului hepatic, mai ales al acelor medicamente care sunt
biotransformate în mod predominant în ficat.
Procesul de biotransformare a compuşilor medicamentoşi poate fi influenţat prin
creşterea activităţii enzimelor microzomiale care are ca urmare accelerarea
biotransformării (inducţie enzimatică) sau, dimpotrivă, prin scăderea biotransformării
(inhibiţie enzimatică). Aceste fenomene vor fi prezentate detaliat în cadrul subcapitolului
“Interacţiuni medicamentoase în cadrul procesului de biotransformare”.

35
 Farmacologie [Y
ear]

II. 2.3.4. GARNITURA ENZIMATICĂ MICROZOMIALĂ (NESPECIFICĂ).

SISTEMUL OFMM (OXIDAZE CU FUNCŢII MIXTE MICROZOMIALE)

Garnitura enzimatică microzomială (nespecifică) se caracterizează prin

specificitate de substrat redusă. Activitatea acestor enzime se adaptează cu mare
plasticitate - datorită fenomenului de inducţie enzimatică - la solicitările determinate prin
pătrunderea medicamentelor şi toxicelor în organism.
Enzimele microzomiale - se găsesc mai ales în ficat (localizate în reticulul
endoplasmic neted), rinichi, mucoasa intestinală, corticosuprarenale.
Cu ajutorul enzimelor microzomiale au loc procesele de oxidare, reducere şi
glucuronoconjugare ale unor substanţe fiziologice (acizi graşi, hormoni steroidieni,
bilirubină), dar şi ale multor medicamente.
Reacţiile de oxidare sunt foarte frecvente şi în general se realizează utilizând care
se găseşte preponderent la nivelul hepatocitului, acesta fiind o hemoproteină care
formează un complex ternar cu substratul endogen sau exogen şi oxigenul.
Oxidarea medicamentelor necesită oxigen, NADPH şi un sistem enzimatic microzomal
dependent de citocromul P450 cunoscut sub denumirea de monooxigenază- oxidază cu funcţie
mixtă.
Sistemul monooxigenazei cuprinde: NADPH citocrom P 450 reductaza (flavoproteină
care reduce citocromul P 450) şi citocromul P450 (realizează transferul de electroni). NADPH-ul
este sursă de electroni.
De fapt, citocromul P450 (a cărui denumire derivă de la maximul de absorbţie al
enzimei tratate cu monoxid de carbon) reprezintă o familie de izoenzime care
metabolizează sute de medicamente şi de alte xenobiotice. Aceste izoenzime sunt împărţite
în mai multe familii şi subfamilii care diferă prin anumite secvenţe de aminoacizi, dar în
structura generală a tuturor se regăsesc 104 resturi de aminoacizi şi o grupare prostetică
(hemul).
Conform convenţiilor internaţionale, abrevierea pentru citocromul P 450 este CYP,
urmată de o cifră care indică familia (în cadrul unei familii sunt grupate izoenzimele care au
cel puţin 40% resturi de aminoacizi în comun); în continuare, o literă majusculă
desemnează subfamilia (care cuprinde izoenzimele cu cel puţin 55% aminoacizi în comun),
iar individualizarea se face adăugând încă o cifră. De exemplu, CYP 2A6. Diferitele
izoenzime ale citocromului P450 sunt supuse în mod diferit şi în proporţii variabile proceselor
de inducţie şi de inhibiţie enzimatică.

Schematic, oxidarea se produce conform ecuaţiei:

MED +  NADPH + H   + O 2  MED - OH + NADP  + H 2 O
MED= medicament, cu participarea sistemelor enzimatice amintite.

36
 Farmacologie
Procesul detaliat de metabolizare la nivel microzomial, cu participarea oxigenului, a
NADPH şi a oxidazelor cu funcţii mixte este prezentat în figura de mai jos:.

Sistemul oxidazelor cu funcţii mixte cromozomiale (OFMM) catalizează 7 tipuri

2H+
Cit P450-MED e-
[Fe]2+ O
O 2
2
MED O H
+
HO
Cit P450-MED 2

[Fe]2+
Cit P450

[Fe]3+

Cit P450-MED MED

e-
[Fe]3+
NADPH-Cit P450-reductaza

NADPH NADP+

– Metabolizarea hepatică a medicamentelor prin intermediul

oxidazelor cu funcţii mixte

de reacţii de oxidare (reacţii ale fazei I) – hidroxilarea aromatică, hidroxilarea alifatică,

dezaminarea oxidativă, O-dezalchilarea oxidativă, N-dezalchilarea oxidativă, N-oxidarea şi
S-oxidarea, precum şi un tip de reacţie de conjugare (reacţie a fazei a II-a) –
glucuronoconjugarea. Schema generală a reacţiilor de oxidare microzomială, cu indicarea
reactanţilor (substanţe medicamentoase) şi a produşilor de reacţie (metaboliţi primari) este
prezentată în figura .
Reacțiile metabolice ale fazei I catalizate de enzimele microzomiale hepatice:
- Recții de oxidare :
- hidroxilarea aromatică și alifatică,
- dezminarea oxidativă
- O-dezalchilarea oxidativă a eterilor
- N-dezalchilarea oxidativă a aminelor secundare și ter țiare
- S-oxidarea deriva ților tiolici
- Reacții de reducere :
- procesul de azoreducere
- reac ția de nitroreducere
- reac ția de cetoreducere
Reacțiile metabolice ale fazei II –a catalizate de enzimele microzomiale
hepatice:
- glucuronoconjugarea
- glutation-conjugarea

37
 Farmacologie [Y
ear]

Ar H Ar OH R H R OH
substrat hidroxilare fenol substrat hidroxilare alcool
aromatic aromaticã alifatic alifaticã

OH
dezaminare
R CH CH
16
C R C 45 CH
3 R CH 3 48
3
N H2 oxidare O
NH3
aminã NH 2 cetonã
secundarã
intermediar

R O CH
61 R O CH O H R OH
3 2
alcool sau
eter intermediar H CHO fenol

R NH CH R NH CH OH R NH2
3 2
aminã aminã
intermediar HCHO
secundarã primarã

2 2
R R
oxidare R2
R1 N R N+ OH
1
R1 N O
R3 R 3 H+
aminã R3
tertiarã intermediar N-oxid
oxidare
R1 S R2 R
1
S R
2

derivat O
tiolic sulfoxid

– Reacţii de oxidare care au loc la nivelul microzomilor hepatici

II. 2.3.5. GARNITURA ENZIMATICĂ NEMICROZOMIALĂ (SPECIFICĂ)

Garnitura enzimatică nemicrozomială – cuprinde enzime specifice metabolismului
intermediar care intervin în degradarea (de exemplu prin ciclul Krebs) a farmaconilor
hidrosolubili şi a celor cu structură asemănătoare metaboliţilor fiziologici.
Enzimele nemicrozomiale sunt enzime libere, solubile, se găsesc în plasmă, ficat şi
în alte ţesuturi
Reacții ale fazei I catalizate de enzimele nemicrozomiale :
- reac ții de oxidare,
- reac ții de hidroliză,

38
 Farmacologie
- reac ții de decarboxilare,
Reacții ale fazei II –a catalizate de enzimele nemicrozomiale (conjugări):
- acetilconjugarea,
- N-metilarea aminelor,
- sulfoconjugarea fenolilor,
- glutationconjugarea,

Interacțiuni medicamentoase în cadrul procesului de biotransformare

b). Induc ția enzimatică

Inducţia enzimatică este un proces metabolic care constă în stimularea sintezei unor
enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor sub acţiunea unei substanţe exogene
numită inductor enzimatic.
enzimatic. Inducţia enzimatică este însoţită de creşterea sintezei proteice
microzomiale hepatice şi la nivelul citocromului P 450 cu hipertrofia consecutivă a reticulului
endoplasmic. Inducţia enzimatică este un proces adaptativ la cantitatea de substrat care
poate fi blocat de substanţe care inhibă sinteza proteică
Inducţia enzimatică este un proces metabolic care are o deosebită importanţă clinică
deoarece poate afecta metabolizarea substanţei respective şi adesea a altor substanţe
administrate concomitent, chiar fără a prezenta înrudire structurală. Ca urmare, creşte
viteza de metabolizare a medicamentelor, scade concentraţia plasmatică a acestora, acest
fenomen putând duce la ineficacitate terapeutică sau ducând la necesitatea măririi dozei de
medicament pentru a obţine acelaşi efect terapeutic.
Fenomenul de inducţie enzimatică este caracteristic pentru iizoenzimele citocromului
P450, dar s-a observat şi în cazul unor transferaze (glutation-transferaza, UDP-glucuronil-
transferaza) şi reductaze şi prezintă mai multe caracteristici:
 este dependent de specie – unele substanţe medicamentoase produc inducţie
enzimatică la animalele de laborator, dar nu şi la om (de exemplu, tolbutamida); pot exista
chiar diferenţe interrasiale privind fenomenul de inducţie enzimatică, unele dintre ele fiind
transmise genetic;
 este dependent de doza administrată a substanţei inductoare – fenomenul inducţiei
enzimatice este proporţional cu cantitatea de substanţă inductoare (doza) şi cu durata
administrării acesteia. În general, acţiunea inductoare începe după administrarea primelor doze
şi atinge intensitatea maximă după câteva zile de administrare continuă;
 este variabil ca durată – fenomenul inductiv se menţine o perioadă de timp
variabilă după încetarea administrării substanţei inductoare (zile, săptămâni).
Substanţele medicamentoase cu acţiune inductoare enzimatică sunt numeroase şi
aparţin la numeroase grupe farmacodinamice: hipnotice-sedative (barbiturice, glutetimidă),
anxiolitice (meprobamat), anticonvulsivante (fenitoină, carbamazepină), hormoni steroizi,
antibiotice (rifampicina), antimicotice (griseofulvina) etc.
Administrarea unor substanţe medicamentoase inductoare enzimatice concomitent
cu alte medicamente necesită adesea ajustarea dozei acestora din urmă (în sensul măririi
dozei) sau, uneori, monitorizarea concentraţiei plasmatice. De aceea, se consideră că
administrarea concomitentă a unei medicaţii oarecare cu un inductor enzimatic este
dezavantajoasă terapeutic, dar există situaţii în care asocierea nu poate fi evitată.
În cazul în care substanţa inductoare enzimatică grăbeşte, pe lângă
metabolizarea altor medicamente, şi propria metabolizare putem vorbi de autoinducţie
enzimatică, astfel încât menţinerea efectului terapeutic necesită mărirea dozei (fenomen
denumit toleranţă prin mecanism farmacocinetic).
Există însă şi situaţii în care fenomenul de inducţie enzimatică are şi aplicaţii
clinice, cum este de pildă icterul neonatal. Administrarea unui inductor enzimatic în
această situaţie (de exemplu, fenobarbitalul) are consecinţe pozitive prin creşterea
activităţii UDP-glucuronil transferazei, enzimă implicată în conjugarea bilirubinei. Alteori
însă, efectul inductor enzimatic este deosebit de dăunător, ca de pildă în porfiria

39
 Farmacologie [Y
ear]
hepatică, situaţie în care inducerea enzimei ALA-sintetaza, implicată în sinteza hemului
constituie o contraindicaţie absolută a medicaţiei inductoare enzimatică.
Unele substanţe exogene care nu sunt medicamente (fumul de ţigară, unele
noxe precum hidrocarburile policiclice etc.) pot produce fenomenul de inducţie
enzimatică. De aceea, în cazul fumătorilor, există medicamente la care trebuie ajustată
posologia (de exemplu, teofilina).

b). Inhibiţia enzimatică

Inhibiţia enzimatică este un proces care interferă cu activitatea enzimatică
normală prin inhibarea unor reacţii enzimatice prin împiedicarea legării substratului, de
o manieră comptitivă sau, mai rar, necompetitivă.
În general, inhibiţia enzimatică are numeroase aplicaţii terapeutice
(medicamente antidepresive prin inhibarea MAO, antihipertensive prin inhibarea
enzimei de conversie a angiotensinei, asocierea antibioticelor -lactamice cu inhibitori
de -lactamază etc.), dar în acest paragraf va fi prezentată numai inhibarea unor
enzime implicate în metabolizarea medicamentelor, fenomen care conduce la
supradozarea relativă şi posibilitatea apariţiei unor reacţii adverse de tip toxic.
Fenomenul de inhibiţie enzimatică poate fi considerat un fenomen de sens
opus inducţiei în procesul de metabolizare a medicamentelor. Cel mai adesea sunt
afectate de fenomenul de inducţie enzimatică hemoproteinele de tipul
monooxigenazelor asociate citocromului P 450, implicate în metabolismul xenobioticelor,
dar şi în alte reacţii metabolice importante.
În cazul citocromului P 450 cel mai adesea inhibiţia enzimatică este de tip
competitiv, la nivelul situsurilor de legare, situsuri care sunt aproape saturate la doze
terapeutice. Administrarea concomitentă a două medicamente care folosesc aceeaşi
cale enzimatică sau care se pot fixa pe aceleaşi situsuri de legare determină apariţia
unor concentraţii plasmatice apropiate de doza toxică, prin inhibarea metabolizării.
Există multe medicamente care se comportă ca inhibitori enzimatici. Cimetidina,
blocant H 2-histaminergic, inhibă metabolizarea anticoagulantelor orale, a
benzodiazepinelor, a fenitoinei, administrarea concomitentă impunând ajustarea
dozelor acestor medicamente.
Eritromicina, antibiotic macrolidic, inhibă metabolizarea hepatică a teofilinei,
carbamazepinei, ergotaminei, astfel de asocieri făcându-se cu deosebită precauţie
(diminuarea dozelor) sau fiind evitate.

II. 2.4. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

Eliminarea medicamentelor din organism este ultima etapă farmacocinetică şi
implică cunoaşterea căilor de eliminare, a mecanismelor implicate, a vitezei de eliminare, a
efectelor la locul eliminării precum şi a interacţiunilor ce pot interveni în acest proces.
Excreţia medicamentelor şi a metaboliţilor acestora se poate face prin rinichi, bilă,
salivă, lapte şi piele, plămâni.
Mecanismele implicate în eliminare sunt proprii fiecărei căi de eliminare şi sunt cele
fiziologice, prin care organismul înlătură produsele de metabolism.
Substanţele se elimină fie cu structura iniţială şi/sau sub forma metaboliţilor rezultaţi
prin biotransformare.
II. 2.4.1. EXCREŢIA RENALĂ
Eliminarea medicamentelor pe cale renală implică trei procese importante:
 filtrarea glomerulară
 reabsorbţia tubulară

40
 Farmacologie
 secreţia tubulară
Eliminarea este influenţată de:
 starea funcţională a rinichilor - poate influenţa considerabil procesul de eliminare,
mai ales în cazul medicamentelor care se elimină în întregime prin rinichi; eliminarea scade
odată cu diminuarea filtrării glomerulare (sub valoarea clearance-ului creatininei de 10-20
ml/min scade marcat eliminarea).
 pH-ul urinii - medicamentele alcaline se elimină mai repede la pH-ul acid, normal;
 distribuirea în spaţii hidrice - substanţele care se distribuie în spaţiul extracelular se
elimină mai repede decât cele care difuzează în toate cele trei spaţii;
 legarea de proteinele plasmatice (substanţele legate în proporţii mari se elimină
lent).
a). Filtrarea glomerulară
Majoritatea medicamentelor (cu excepţia macromoleculelor) filtrează la nivelul
membranei glomerulare. Trecerea moleculelor în urina primară - este în funcţie de
cantitatea de plasmă filtrată şi de proporţia moleculelor libere din plasmă.

b). Reabsorbţia tubulară

Reabsorbţia tubulară este procesul prin care medicamentele trec din urina primară,
prin epiteliul tubular, către interstiţiu şi sânge. Este vorba de un fenomen pasiv, de difuziune
prin membrane. Substanţele liposolubile difuzează repede şi se reabsorb, ionii şi moleculele
polare nu difuzează şi rămân în urină, creşterea polarităţii favorizează eliminarea urinară.
Aici pH-ul urinar are o importanţă deosebită.
La un pH acid (acidifierea urinii) creşte disocierea substanţelor bazice fiind
favorizată eliminarea acestora; alcalinizarea urinii va creşte disocierea substanţelor acide şi
eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului urinar este o măsură importantă pentru a grăbi
eliminarea substanţelor toxice din organism în caz de intoxicaţii (de exemplu, alcalinizarea
urinei în intoxicaţii cu derivaţi barbiturici sau acidifierea ei în supradozarea unor substanţe
bazice cum este amfetamina sau alcaloizii).
c). Secreţia tubulară
Unele medicamente pot fi eliminate prin secreţie tubulară activă. Celulele tubulare
conţin sisteme de transport activ separat pentru acizii organici (anioni) şi pentru bazele
organice (cationi).
Medicamentele pot intra în competiţie pentru secreţia tubulară, modificâdu-şi
eliminarea (de exemplu probenecidul diminuează excreţia penicilinei, ambele molecule fiind
acide).
În practică, grăbirea eliminării medicamentelor se impune în caz de intoxicaţii iar
reducerea vitezei de eliminare poate ajuta menţinerea timp mai îndelungat al unui nivel
sanguin eficace.
Cantitativ, ritmul eliminării renale este caracterizat printr-o constantă (K e) care este direct
proporţională cu clearance-ul renal al substanţei (Cl) şi invers proporţională cu volumul aparent
de distribuţie (Vd).
cl
Ke 
Vd
În insuficienţa renală, eliminarea medicamentelor scade treptat odată cu scăderea
clearance-ului creatininei, ceea ce impune reducerea posologiei mai ales la medicamentele
care se elimină renal în mare parte sub formă activă.
Funcţia renală se evaluează folosind ca indice clereance-ul creatininei (valoarea
normală fiid 120-140 ml/min.); o valoare critică de 10-20 ml/min denotă insuficienţă renală
în stadiu avansat.

41
 Farmacologie [Y
ear]
II. 2.4.2. EXCREŢIA PRIN BILĂ
O serie de medicamente şi metaboliţi care se excretă prin bilă folosiesc mecanisme
transportoare active. Aceste modalităţi de transport sunt diferite în funcţie de configuraţia
chimică a compusului eliminat, de aceea există un sistem transportor pentru acizi organici
(inclusiv pentru metaboliţii glucuronoconjugaţi), altul pentru bazele organice şi al treilea
pentru anumiţi steroizi şi glicozide cardiotonice. Utilizazarea unui sistem transportor specific
crează posibilitatea competiţiei între diferitele molecule de acizi organici sau între
moleculele de baze, putând duce la interacţiuni medicamentoase.
Micşorarea fluxului biliar poate duce la acumularea medicamentelor care se elimină
prin bilă.
Printre medicamentele care se elimină prin bilă amintim: unele antibiotice cu
importanţă terapeutică - utile în infecţii biliare-eritromicina, ampicilina, rifampicina,
tetraciclinele, lincomicina, precum şi alte medicamente ca digitoxina, chinina, tubocurarina,
hormonii steroidieni, vinblastina. Unele medicamente care formează metaboliţi glucurono-
conjugaţi, ajunse în ficat se elimină la acest nivel prin bila secretată de hepatocit, apoi pot
ajunge în intestin (prin excreţie biliară), se reabsorb din intestin, realizând asfel circuitul
entero-hepatic.
II. 2.4.3. EXCREŢIA SALIVARĂ
Decurge prin difuziune şi este de mai mică importanţă . Pentru faptul că unele
medicamente realizează în salivă concentraţii asemănătoare cu cele din plasmă, ele se pot
doza din salivă (atunci când recoltarea sângelui prezintă dificultăţi).
Substanţele care se elimină cu secreţia salivară (Hg, Pb, Bi, I, Br) pot irita mucoasa
bucală provocând stomatită (în intoxicaţii); ionii metalelor grele se transformă în sulfuri
insolubile care precipită pe coletul dinţilor formând aşa numitul lizereu gingival, un simptom
caracteristic al intoxicaţiilor respective.
II. 2.4.4. EXCREŢIA PRIN LAPTE
Excreţia prin lapte prezintă importanţă deosebită datorită consecinţelor pe care le
poate avea asupra sugarului, o serie de medicamente trecând prin difuziune simplă în
lapte. Medicamentele intens lipofile pot realiza concentraţii în lapte chiar mai mari decât
concentraţia plasmatică a mamei, datorită coeficientului de repartiţie favorabil acumulării în
ţesuturile bogate în lipide. Consecinţe toxice asupra sugarului pot avea cloramfenicolul,
purgativele antrachinonice, etc.

II. 2.4.5. ELIMINAREA PULMONARĂ

Are loc la nivelul alveolelor pulmonare pentru substanţele volatile sau gazoase
(anestezicele generale) şi la nivelul secreţiilor glandelor bronşice pentru ioduri, benzoaţi,
săruri de amoniu.
Viteza eliminării depinde de debitul ventilaţiei pulmonare, debitul circulator, diferenţa
presiunii parţiale a substanţei din sânge şi aerul alveolar.
Cantitatea eliminată poate afecta mucoasa dând fenomene catarale - bronşită,
rinită.
II. 2.4.6. ELIMINAREA PRIN PIELE
Medicamentele se pot elimina prin secreţie sudorală şi sebacee, respectiv prin
stratul cornos şi fanere.
Sub formă dizolvată în secreţia sudorală - pot produce leziuni iritative la nivelul pielii.
Eliminarea prin piele poate fi importantă terapeutic în cazuri speciale: de exemplu,
eficacitatea griseofulvinei în micozele cutanate este în funcţie de depozitarea în piele şi
eliminarea odată cu celulele cornoase şi fanerele.

42
 Farmacologie
De importanţă toxicologică sunt mercurul şi arsenul, detectabile în păr timp
îndelungat în caz de intoxicaţie.
II. 3. PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI
BIODISPONBILITATEA
VOLUMUL APARENT DE DISTRIBUŢIE
CLEAREANCE-UL
TIMPUL DE ÎNJUMĂTĂŢIRE
CONCENTRAŢIA PLASMATICĂ
I I . 3 . 1 . B I O D I S P O N I B I L I TAT E A
Reprezintă estimarea cantităţii de principiu activ care ajunge în circulaţia generală
după administrarea orală a unei forme farmaceutice în raport cu forma intravenoasă.
Noţiunea de biodisponibilitate se referă la medicamentele administrate oral (în mod
deosebit, dar şi cele administrate subcutanat sau intramuscular) care ajung în proporţii
diferite la locul de acţiune. Biodisponibilitatea reprezintă de fapt proporţia de medicament
administrat care ajunge în circulaţia sistemică sub formă netransformată, disponibilă pentru
acţiune şi viteza cu care aceasta este atinsă dintr-o formă farmaceutică.
Se apreciază prin procentul (Bd%) sau fracţia (F) din cantitatea de medicament
administrat oral care ajunge în sânge.
Biodisponibilitatea se determină cu ajutorul curbei concentraţie-timp pe baza
măsurătorilor în circulaţia sistemică sau urină. Este un parametru specific fiecărui
medicament şi poate fi exprimat prin 2 variabile:
 cantitatea de substanţă eliberată şi absorbită în circulaţia sistemică;
 viteza cu care este eliberată şi absorbită substanţa activă;
Din punct de vedere al metodologiei de determinare deosebim 2 tipuri :
 biodisponibilitatea absolută - care corespunde cantităţii de substanţă activă
ajunsă în circulaţia sanguină generală, din forma farmaceutică de soluţie apoasă; se
determină când se cercetează biodisponibilitatea unei substanţe active noi; se compară
biodisponibilitatea acestei substanţe administrate în soluţie apoasă pe diferite căi cu
biodisponibilitatea pe cale i.v., considerată cale de referinţă, testările făcându-se pe acelaşi
individ;
 bidisponibilitatea relativă - se determină când substanţa activă nu se poate
ASC p.o
Bd   100
ASC i .v
administra sub formă de soluţie apoasă injectabilă i.v. , deci nu se va putea determina
biodisponibilitatea absolută; formula de calcul este următoarea:
în care ASCt reprezintă aria de sub curba concentraţie plasmatică-timp a produsului testat,

ASC t
Bd r   100
ASC r
iar ASCr aria de sub curba concentraţie plasmatică-timp valoare pentru produsul de
referinţă; astfel se poate compara biodisponibilitatea unui produs nou comparativ cu
produsul inovator;
Importanţa biodisponibilităţii în practică constă în determinarea biochivalenţei a două
produse medicamentoase în aceeaşi formă farmaceutică, conţinând aceeaşi cantitate de
principiu activ.
După administrarea orală a unui medicament, numai o anumită proporţie este
absorbită din lumenul digestiv şi ajunge în circulaţia portală.
La primul pasaj hepatic, o parte din cantitatea adsorbită este biotransformată. Există
deci un clearance al primului pasaj, o anumită proporţie de medicament fiind metabolizată.

Deci
Bd = fractia absorbită  fractia neextrasă la primul pasaj
43
 Farmacologie [Y
ear]
Cu cât substanţa este mai liposolubilă, cu atât proporţia biotransformată la primul
pasaj este mai mare. Pentru unele medicamente această proporţie poate depăşi 90% - deci
biodisponibilitatea sistemică este mică. Primul pasaj hepatic este prezentat schematizat în
figura nr. 35.

Există o dependenţă directă a medicamentelor care au un clearance hepatic ridicat

de fluxul sanguin hepatic (de exemplu: morfina, nitroglicerina, metoprololul, lidocaina, etc.).

Vena portă
hepatică
Lumen
intestinal
FICAT DISTRIBUŢIE

ELIMINARE
prin fecale Primul pasaj
hepatic

Figura nr. 35 - Efectul primului pasaj hepatic după

administrarea pe cale orală a medicamentelor

O altă categorie de medicamente au un clearance hepatic scăzut, o slabă dependenţă de

fluxul sanguin hepatic (de exemplu: paracetamol, fenilbutazonă, cefoperazonă, cloramfenicol,
eritromicină, rifampicină, carbamazepină, teofilină etc.).
Cunoaşterea modificărilor produse la nivelul primului pasaj hepatic prezintă o
importanţă deosebită.
Modificări ale fracţiei de extracţie pot influenţa intens biodisponibilitatea. Ţinând cont
de acest lucru se vor alege anumite căi de administrare.
Exemplu: nitroglicerina are un clearance al primului pasaj de 99%, deci
biodisponibilitatea este de 1%, motiv pentru care se va administra sublingual sau
transdermic, şi nu oral.
Explică interacţiunile dintre medicamente având ca mecanism inducţia enzimatică.
În insuficienţa hepatică, scade clearance-ul hepatic, deci va creşte biodisponibilitatea,
ceea ce va favoriza supradozarea şi efectele adverse.
De asemenea, se pot stabili relaţii între dozele orale şi i.v.
Biodisponibilitatea se calculează utilizând următoarele formule:
Cp o
Bd% =  100
Cp iv
Cp o
F =
Cp iv
unde:
Cp o = concentraţia plasmatică după administrare orală
Cp iv = concentraţia plasmatică după administrarea i.v. a aceleiaşi doze;

O altă metodă de calcul foloseşte aria de sub curba concentraţiei plasmatice la administrare
orală faţă de administrarea i.v., în funcţie de timp.
ASCo
Bd% =  100
ASCiv
Dacă absorbţia este foarte bună (100%), F=1.
De obicei, valorile sunt subunitare.
La administrare i.v. F=1.

44
 Farmacologie
II.3.2. VOLUMUL APARENT DE DISTRIBUŢIE
Este un parametru farmacocinetic prin care se apreciază distribuţia medicamentelor
în organism.
Se notează Vd şi reprezintă volumul total de lichid în care s-a dizolvat medicamentul
- defineşte raportul dintre cantitatea totală de medicament din organism şi concentraţia
sanguină sau plasmatică la un moment dat.

D Doza administratã i.v.(mg)

Vd = =
Co Concentratia plasmaticã initialã (mg/l)
Se exprimă în l sau l/kg.
Distribuţia se face în trei compartimente sau spaţii hidrice: intravascular, extracelular
şi intracelular.

Când valoarea volumului de distribuţie este aproximativ

Vd  3 l (0,04l/kg) - distribuţia s-a făcut în lichidul vascular;
Vd  14 l (0,20 l/kg) - distribuţie extracelulară;
Vd  42 l (0,6 l/kg) - distribuţie în întreaga apă din organism;
Valorile Vd nu exprimă un volum real, ci unul imaginar, având o semnificaţie relativă.
Teoretic, el exprimă volumul total de lichid din organism în care se dizolvă
medicamentul administrat presupunând că se realizează concentraţii egale în toate
compartimentele. În realitate, distribuirea este influenţată de o serie de factori: constanta de
ionizare, pH-ul mediului, legarea de proteinele plasmatice, dizolvarea în lipide, fluxul
sanguin.
Astfel, substanţele puternic legate de proteinele plasmatice, cele cu greutate
moleculară mare şi cele puternic ionizate, de exemplu fenilbutazona, furosemidul,
warfarina, dextranul, spironolactona, rămân numai în compartimentul intravascular.
Unele substanţe sunt distribuite în lichidul extracelular, spaţiile intravasculare, de
pildă aspirina, tolbutamida, gentamicina, streptomicina, ampicilina, acidul nalidixic,
penicilina G, tubocuranina - au volum de distribuţie între 10-20 l (0,26 l/kg).
Alte substanţe difuzează în întregul volum de apă din organism (spaţiile
extracelulare şi intracelulare), de exemplu metildopa, amoxicilina, nitroglicerina,
prednisolonul, teofilina, fenitoina, volumul de distribuţie fiind cuprins între 30-40 l (0,42-0,60
l/kg).
Substanţele care se leagă în proporţie mare de proteinele tisulare, cele care se
acumulează în ţesuturi sau în grăsimi, pot creşte valorile volumului de distribuţie mult peste
valorile apei totale din organism. Distribuirea preferenţială a digoxinei în muşchi explică volumul
aparent de 460 l (legarea puternică de ATP-aza Na +/K+ dependentă); de asemenea,
propranololul, chinidina (150 l), imipramina (2100 l), desipramina, nortriptilina, clorpromazina au
un volum de distribuţie foarte mare.
Cu cât un medicament se leagă de proteinele tisulare şi/sau se acumulează în
lipide, cu atât va avea un Vd mai mare.
Vd poate fi diferit în funcţie de vârstă şi în mai mică măsură în funcţie de sex, în
funcţie de valorile diferite ale conţinutului în apă a organismului. Stările patologice pot
modifica de asemenea valorile volumului de distribuţie (retenţia hidrosalină creşte V d).
Vd este util în descrierea distribuţiei unui medicament exprimând afinitatea
medicamentelor pentru componentele organismului comparativ cu cea pentru sânge; arată
relaţia între doza prescrisă şi concentraţia plasmatică care ar trebui obţinută din punct de
vedere clinic; de asemenea poate fi utilizat pentru a calcula doza de atac (de încărcare) a
organismului, în funcţie de nivelele plasmatice măsurate.

45
 Farmacologie [Y
ear]

II. 3.3. CLEARANCE-UL MEDICAMENTELOR

Clereance-ul redă procesul de epurare a medicamentelor, mai precis este
parametrul farmacocinetic primar care exprimă viteza de epurare (V) raportată la
concentraţia medicamentelor în lichidele biologice (C). Se exprimă în l/oră sau ml/min.

V
Cl =
C
Capacitatea de epurare a ficatului şi a rinichiului joacă un rol important în eliminarea
substanţelor xenobiotice.
Clearance-ul plasmatic al unui medicament reprezintă volumul de plasmă epurat de
medicament în unitatea de timp (valorile se redau în ml/min sau l/oră raportat la greutatea
corporală).
Se determină după realizarea concentraţiei plasmatice constante.
Se calculează după următoarele formule:

Cl p = K e  Vd
unde:
Ke = constanta de epurare proprie medicamentului;
Vd = volumul de distribuţie în condiţii de echilibru;
sau

D doza administratã (mg)

Cl p = =
ASC aria sub curba concentratiei plasmatice (mg/l) în functie de timp
Clearance-ul plasmatic este de regulă constant la concentraţii uzuale pentru că la
majoritatea medicamentelor epurarea se face după o cinetică de ordinul I. Deci cunoscând
clearance-ul şi concentraţia plasmatică de echilibru, se poate calcula doza de întreţinere
(doza necesară menţinerii concentraţiei constante).
Aşa cum am arătat mai sus, eliminarea medicamentelor depinde de capacitatea de
epurare a ficatului (bioinactivare prin metabolizare în ficat) şi a rinichiului (excreţia urinară).
Clearance-ul sistemic total (Clt) exprimat prin clearance plasmatic reprezintă suma
clearance-ului hepatic (Clh), clearance-ului renal (Clr) şi clearance-ului altor organe:

Cl t = Cl H + Cl r + Cl al
Epurarea depinde de capacitatea maximă intrinsecă a organului de a îndepărta
medicamentului din plasmă. Insuficienţa funcţională hepatică afectează capacitatea de
metabolizare a medicamentului. Ajustarea dozelor este necesară, dar este greu de realizat
deoarece modificarea clereance-ului hepatic nu este decelabilă prin testele standard de
laborator de evaluare a funcţiei hepatice.
Clearance-ul renal se exprimă prin relaţia:
Cl r  Cl p  Fex
Fex = fracţia de medicament excretat urinar sub formă neschimbată (din valoarea
unitară)
Atunci când un medicament se elimină renal integral sau în parte netransformat
metabolic, este necesară determinarea acestei fracţii eliminate. În cazul în care funcţia
renală este afectată, epurarea este la rândului ei modificată, cantitatea de medicament
netransformat eliminată fiind diminuată proporţional cu gradul afectării renale.

46
 Farmacologie
Ştiind că clearance-ul renal este în relaţie cu filtrarea glomerulară, corecţia se face
utilizând formula:
Cl cr pat
Cl r pat =  Cl r nor
Cl cr nor
unde:
Clr pat = clearance renal patologic;
Clcr pat = clearance creatinină patologic;
Clcr nor = clearance creatinină normal;
Clr nor = clearance renal normal.
Cunoscând aceste valori, doza zilnică se va reduce în funcţie de valoarea raportului
între clearance-ul calculat şi clearance-ul normal.
În condiţiile insuficienţei renale este important a se cunoaşte această fracţie pentru a
preveni fenomenul de acumulare.

II. 3.4. TIMPUL DE ÎNJUMĂTĂŢIRE

Timpul de înjumătăţire - este timpul necesar scăderii la jumătate a concentraţiei
medicamentului în plasmă sau timpul în care cantitatea de medicament din organism scade
la jumătate.
Nu reprezintă un parametru farmacocinetic primar.
Depinde de volumul de distribuţie al medicamentului şi de epurarea acestuia.

unde Ke = constanta de eliminare

ln 2
T1 / 2 = Cl clearance-ul total (l/h)
Ke K e= =
Vd volumul de distributie (l)

ln 2 l 2  Vd 0,693  Vd
T1 / 2 = = =
Cl Cl Cl
Vd
Deci:
0 ,693  Vd 0,693
T1 / 2 = =
Cl Ke
este direct proporţional cu volumul de distribuţie şi invers proporţional cu clearance-
ul plasmatic.
Cunoscând clearance-ul şi volumul de distribuţie se poate calcula timpul de
înjumătăţire.
T1/2 cunoaşte variaţii destul de mari, uneori cu vârsta. În cazul aceluiaşi medicament
T1/2 are valori diferite la tineri comparativ cu persoanele în vârstă.

II. 3.4.1. UTILITATEA CUNOAŞTERII TIMPULUI DE ÎNJUMĂTĂŢIRE

Indică durata acţiunii unei singure doze care este în relaţie logaritmică cu doza. La
administrarea repetată a unui medicament, cunoaşterea T1/2 permite aflarea timpului necesar
pentru atingerea concentraţiei de echilibru pentru stabilirea corectă a intervalului dintre doze, în
scopul obţinerii şi menţinerii unor concentraţii sanguine şi tisulare active cu evitarea fluctuaţiilor
prea mari (cu concentraţii prea mari şi efecte adverse, sau prea mici, ineficace).
De asemenea, trebuie să se ţină cont şi de anumite aspecte particulare care pot
interveni în procesele de absorbţie, transport, distribuţie, excreţie, când intervalul poate fi
mai mare decât T1/2.

47
 Farmacologie [Y
ear]
I I . 3 . 5 . C O N C E N T R A Ţ I A P L A S M AT I C Ă
Concentraţia plasmatică a unui medicament determină efectele farmacodinamice
utile dar şi pe cele adverse. Depinde de doza în care se administrează medicamentul, calea
de administrare precum şi de profilul farmacocinetic al fiecărui medicament.
Efectul biologic depinde de fapt de concentraţia medicamentului la locul de acţiune
(după realizarea echilibrului dintre concentraţia plasmatică şi cea tisulară).
Concentraţia plasmatică are importanţă clinică pentru controlul terapiei
medicamentoase, în ideea măririi probabilităţii efectelor dorite şi a reducerii efectelor toxice.
În cazul medicamentelor cu toxicitate redusă (cu indice terapeutic mare), controlul
concentraţiei plasmetice nu este necesar în mod obişnuit. În schimb, în cazul
medicamentelor care produc frecvent reacţii toxice la doze apropiate de cele eficace, zona
concentraţiilor utile fiind îngustă, e necesară urmărirea concentraţiei plasmatice.
Exemplu, în cazul aminoglicozidelor toxicitatea mare şi tendinţa de acumulare în
cazul insuficienţei renale, măsurarea concentraţiei plasmatice este necesară. De
asemenea, în cazul digoxinei, frecvenţa mare a reacţiilor adverse, riscul toxicităţii
cumulative, impunmăsurarea concentraţiei plasmatice.
În practica terapeutică sunt utile 3 valori ale concentraţiilor plasmatice(figura nr. 36):
 concentraţia terapeutică, care se obţine cu doze medii, eficiente (curba b);
 concentraţia toxică, la care apar fenomene de intoxicaţie (curba a);
 concentraţia letală.
Dacă concentraţia plasmatică în urma administrării unui medicament nu atinge o
valoare minimă eficientă, doza administrată este ineficientă din punct de vedere terapeutic
(curba

– Concentraţii plasmatice obţinute după

administrarea unui medicament

II.4. ACUMULAREA SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE

MEDICAMENTOASE PÂNĂ LA
REALIZAREA STĂRII STAŢIONARE

I I . 4 . 1 . P E R F U Z A R E A I N T R AV E N O A S Ă
Perfuzarea intravenoasă se caracterizează printr-un ritm de administrarea constant
(cinetică de ordinul 0) şi un proces de eliminare exponenţial, dependent de concentraţie
(cinetică de ordinul I).
Perfuzia intravenoasă are câteva avantaje foarte impotante ca mod de administrare:

48
 Farmacologie
 concentraţie plasmatică constantă (platou);
 acţiune terapeutică rapidă şi de durată;
 nivel plasmatic în domeniul terapeutic;
 nu necesită complianţa bolnavului.
Conform teoriei platoului, administrarea substanţei medicamentoase în perfuzie
intravenoasă se poate continua timp indefinit, fără apariţia toxicităţii, cantitatea administrată
fiind egală cu cantitatea epurată în unitatea de timp. Obţinerea concentraţiei staţionare C ss
în platou se realizează după un interval egal cu cca. 5 timpi de înjumătăţire ( 96%), ceea
ce conduce la faptul că instalarea platoului se face mai lent la substanţele cu timp de
injumătăţire lung. În momentul încetării perfuzării, epurarea se face după o cinetică de
ordinul I, dependentă de concentraţia substanţei medicamentoase (scădere exponenţială).
(figura de mai jos)

- Cinetica administrării medicamentului în

perfuzie intravenoasă
II.4.2. F A R M A C O C I N E T I C A D O Z E L O R M U LT I P L E

II. 4.2.1. CONSIDERAŢII GENERALE

În cazul administrării dozelor repetate contează intervalul de timp () între doze (D),
deoarece dacă intrevalul între două administrări este mare, iar substanţa este epurată
rapid, aceasta dispare din sânge inainte de administrarea dozei următoare.
Când intervalul între doze este mai mic decât cel corespunzător epurării totale,
substanţa se acumulează, ritmul acumulării scăzând progresiv. În momentul în care
cantitatea administrată devine egală cu cea epurată în unitatea de timp, se realizează un
nivel de echilibru.
În condiţiile acumulării, concentraţia plasmatică creşte exponenţial până se
realizează un platou. Parametrii importanţi sunt:
 timpul necesar realizării platoului;
 valoarea concentraţiei plasmatice în platou;
 fluctuaţiile consecutive fiecărei doze.
Conform principiului platoului, deplasarea către starea de echilibru depinde exclusiv
de ritmul de epurare. Constanta vitezei de realizare a platoului este egală cu constanta
vitezei de epurare Ke, iar jumătatea timpului necesar instalării timpului de echilibru este
egală cu timpul de înjumătăţire a concentraţiei plasmatice.
Platoul este atins după o perioadă de aproximativ 4 ori mai mare decât timpul de
înjumătăţire (perioada care corespunde epurării totale: cca. 94% din cantitatea de
medicament). Dacă nu se administrează doze repetate, epurarea este practic totală după
un interval de timp care corespunde la 5-7 timpi de înjumătăţire. Intervalul de administrare

49
 Farmacologie [Y
ear]
între două doze succesive trebuie astfel ales încât să existe în sânge o cantitate din doza
precedentă ( 4t1/2).
II. 4.2.2 CALCULUL VALORII MEDII A CONCENTRAŢIEI LA STAREA DE
ECHILIBRU
Valoarea concentraţiei sanguine medii (c ss) în momentul atingerii platoului este direct
proporţională cu doza administrată (D), corectată cu fracţiunea absorbită şi neextrasă
hepatic (F) şi invers proporţională cu intervalul între doze () şi clereance-ul medicamentului
(cl).

DF
css 
cl  
În figura nr.45 este prezentată evoluţia concentraţiilor plasmatice în timp în condiţiile
administrării repetate a medicamentului.

Css max
Css medie
Interval
terapeutic
Css min

D1 D2 Di

– Concentraţia plasmatică a medicamentului în cazul administrării dozelor

repetate

Ţinând cont că :
cl  Ke  Vd
precum şi de faptul că între K e şi T1/2 există relaţia:

0,693
T1/ 2 
Ke

DF DF 1,44  D  F  T 1 / 2

css   
Ke  Vd   0,693  Vd   Vd  
T1/ 2
concentraţia plasmatică în faza de platou în momentul atingerii echilibrului devine:
După realizarea platoului, într-o perioadă corepunzătoare timpului de înjumătăţire,
cantitatea totală de medicament din organism este de 1,44 de ori mai mare decât doza
administrată.
Pentru a menţine în platou nivelul concentraţiei terapeutice se administrează, pe
unitatea de timp, o cantitate de medicament egală cu cea epurată în perioada respectivă.

50
 Farmacologie
Fluctuaţia în jurul valorii medii depinde de mărimea dozelor şi de intervalul dinte
acestea. Cu cât intervalul de timp între două doze succesive este mai mare, cu atât
fluctuaţile în jurul valorii medii ale concentraţiei plasmatice c ss sunt mai mari. În aceste
condiţii, poate fi atinsă în plasmă, datorită acestor fluctuaţii, concentraţia toxică minimă.
Ţinând cont că timpul de instalare a platoului corespunde unei perioade de
aproximativ 4 ori timpul de înjumătăţire, în cazul substanţelor cu timp de înjumătăţire lung
trebuie administrate două tipuri de doze:
 iniţial o doză de atac, pentru a realiza o concentraţie eficientă în timp scurt:

Da  css  Vd

clT  
Di  css 
F
 apoi o doză de întreţinere, care corespunde cantităţii de medicament epurate şi
eliminate din organism:

Din relaţia precedentă se poate deduce intervalul de timp () între administrarea a
două doze succesive:

F  Di
 
css  clT

precum şi rata de acumulare (RAC):

Da 1,44  T1 / 2
RAC  
Di 
La administrarea dozelor repetate, mai ales în cazul substanţelor cu timp de
înjumătăţire lung, dacă nu se ţine seama de relaţiile de mai înainte, poate apărea
toxicitatea cumulativă, creşterea concentraţiei plasmatice la nivele toxice atingându-se
prin acumularea dozelor repetate, atunci când doza administrată este mai mare decât
cea epurată în intervalul de timp corespunzător.

II. 5.2.3. RELAŢIA ÎNTRE CONCENTRAŢIA PLASMATICĂ ŞI EFECTUL

PRODUS

Efectul farmacodinamic este corelat cu concentraţia substanţei active la nivelul

organului ţintă. Întrucât această valoare este foarte dificil de măsurat şi ţinând cont că
valoarea concentraţiei tisulare este în echilibru dinamic cu cea plasmatică , valoarea
concentraţiei plasmatice este un parametru curent utilizat în aprecierea efectului
terapeutic, fiind mult mai util decât valoarea dozei administrate.
Evaluarea bioechivalenţei a două produse medicamentoase care conţin
aceeaşi substanţă activă presupune ca valorile concentraţiilor plasmatice maxime ale
acestora obţinute prin recoltarea plasmei la voluntari umani sănătoşi după
administrarea unei doze unice, precum şi valorile ASC să se încadreze între anumite
limite (80-120% faţă de produsul de referinţă). Se evaluează şi alţi parametri primari
şi adiţionali (t max, T1/2, timpul mediu de existenţă a moleculei în organism, K e) într-un
studiu încrucişat, deschis, în două faze. Evaluarea bioechivalenţei se bazeză pe
principiul că un profil farmacocinetic similar a două produse conţinând aceeşi
ssubstanţă activă presupune apariţia unor efecte farmacodinamice asemănătoare.

51
 Farmacologie [Y
ear]
Uneori efectul produs durează mai mult decât prezenţa medicamentului în
organism (cazul reserpinei, deoarece refacerea stocului de monoamine în neuroni
necesită timp). De asemenea, substtanţele care acţionează prin formarea unor
intermediari, pot să-şi exercite efectul şi după ce substanţa medicamentoasă a
dispărut din sânge ( în acest caz, timpul de înjumătăţire plasmatic nu reflectă durata
efectului farmacodinamic).
În anumite cazuri, efectul substanţei administrate persistă în timp ( efect
remanent), prin însumarea unor efecte reziduale, greu reversibile ale dozelor
succesive (fenomenul de alobioză). De asemenea medicamentul se poate depozita la
nivel tisular (ţesut adipos, ţesut osos, fanere). De la nivelul locului de stocare,
medicamentul poate fi din nou eliberat, putând acutiza o intoxicaţie cronică sau
putând produce efecte farmacodinamice chiar în lipsa unei noi administrări a
medicamentului.
În cazul în care administrarea medicamentului se face în perfuzie i.v. lentă, fără
pauze între doze, se realizează o concentraţie de platou fără fluctuaţii. Ca urmare,
concentraţia plasmatică şi efectul farmacodinamic pot fi riguros controlate, dar acest
lucru necesită aparatură şi personal specializat (condiţii de spitalizare).

NOŢIUNI DE FARMACODINAMIE GENERALĂ

III. 1 CONSIDERAŢII GENERALE

Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiază efectul medicamentului
ca rezultat al interacţiunii dintre pharmacon şi structura vie, determinând relaţiile de
cauzalitate dintre medicament şi efectul farmacologic prin stabilirea mecanismului de
acţiune.
Acţiunea farmacodinamică este procesul complex produs în urma interacţiunii
medicamentului (sau a altor agenţi chimici) asupra biosistemelor.
Efectul farmacologic reprezintă totalitatea modificărilor produse în starea
morfofuncţională a organismului ca răspuns la un farmacon, iar acţiunea farmacodinamică
este procesul prin care se ajunge la obţinerea efectului. Acţiunea farmacodinamică se
caracterizează prin următorii parametri:
 sensul acţiunii – care poate fi stimulator (prin acţiune directă, excitantă sau prin
inhibarea unor funcţii cu rol inhibitor) sau inhibitor (deprimant);

52
 Farmacologie
 locul acţiunii medicamentului – acţiunea se poate produce la nivel molecular
(asupra unor structuri farmacoreceptoare sau a altui substrat endogen), cu repercusiuni la
nivel celular, precum şi la nivelul organismului ca întreg;
 selectivitatea – care reprezintă proprietatea medicamentului de a influenţa un
substrat cât mai redus, cât mai limitat în organism (ceea ce este dificil de realizat în practica
farmacoterapeutică); majoritatea medicamentelor acţionează predominant pe un anumit
teritoriu, având un spectru de acţiune, un factor important pentru selectivitate fiind doza în
care este administrat medicamentul;
 potenţa – care este în corelaţie cu doza administrată, cu cât potenţa este mai
mare, cu atât doza necesară este mai mică; de asemenea potenţa este în strictă
dependenţă cu capacitatea unei substanţe de a avea activitate biologică, de a conduce la
un răspuns, precum şi cu afinitatea de legare de un situs funcţional endogen (la nivelul unor
DE 50(T )
P R

DE 50( R )
farmacoreceptori, enzime sau alte substraturi biologice endogene). Atunci când se compară
potenţa a două substanţe medicamentoase se face raportul dozelor care produc acelaşi
efect (doze echiactive sau echieficace); utilizând DE 50, se poate determina potenţa relativă
a unei substanţe testate (T) faţă de o substanţă de referinţă (R):
 timpul de latenţă – care reprezintă intervalul de timp scurs de la administrarea
medicamentului până la apariţia efectului. Timpul de latenţă depinde de o serie de factori
precum: forma farmaceutică administrată, structura substanţei active, proprietăţile
farmacocinetice ale substanţei active, calea de administrare, mecanismul de acţiune;
 eficacitatea maximă (capacitatea unui medicament de a produce un efect
maxim) – reprezintă proprietatea unei substanţe de a determina inducerea unei activităţi
biologice de o anumită mărime; exprimă mărimea modificării produse (efectul maxim
posibil); acest parametru depinde de proprietăţile farmacocinetice ale substanţei active,
precum şi de mecanismul de acţiune;
 timpul efectului maxim – care este timpul în care substanţa medicamentoasă are
efect maxim, depinzând de proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale substanţei
medicamentoase;
 durata acţiunii farmacodinamice – care este intervalul de timp în care se menţine
efectul exercitat de substanţa medicamentoasă. Factorii de care depinde durata acţiunii
sunt:
 afinitatea substanţei active faţă de substratul pe care acţionează;
 tipul de legătură stabilit între substanţa activă şi substrat;
 proprietăţile farmacocinetice ale substanţei medicamentoase (Ke, T1/2 etc.);
 forma farmaceutică în care este condiţionată substanţa medicamentoasă;
 calea de administrare a medicamentului.
Utilizând diverse criterii de clasificare, se pot descrie mai multe tipuri de
acţiune farmacodinamică şi anume:
 în funcţie de utilitatea terapeutică deosebim o acţiune principală (caracteristică),
utilizată în terapie şi o acţiune secundară, care este rezultatul mecanismului de acţiune a
medicamentului;
 după modul de utilizare terapeutică:
 acţiune sistemică (generală);
 acţiune locală;
 în funcţie de mecanismul de acţiune:
 acţiune directă (pe receptorii farmacologici);
 acţiune indirectă (prin interferarea eliberării, metabolizării, recaptării
mediatorilor fiziologici);
 în funcţie de selectivitate, acţiunea poate fi:
 specifică (selectivă):
 nespecifică (neselectivă);
 sub aspectul reversibilităţii, deosebim:

53
 Farmacologie [Y
ear]
 acţiuni reversibile (cu durată limitată);
 acţiuni ireversibile (cu durată nelimitată) – o situaţie de excepţie;
 în funcţie de sensul acţiunii deosebim:
 stimulatoare (mimetică);
 inhibitoare (litică);
 în funcţie de tipul de farmacoreceptor acţionat de medicament:
 acţiune adrenergică (vizează receptorii adrenergici , );
 acţiune colinergică (vizează receptorii colinergici N, M);
 acţiune histaminergică;
 acţiune dopaminergică;
 acţiune serotoninergică;
 acţiune purinergică;
 luând în considerare criteriul terapeutic, putem deosebi
 acţiune etiotropă (cauzală) – combate cauza bolii;
 acţiune simptomatică – tratează un simptom al bolii;
 acţiune substitutivă – substituie un deficit al unei substanţe endogene;
 acţiune patogenică – se referă la mecanismul fiziopatogenic al bolii.
Medicamentele pot acţiona:
 la nivelul diferitelor aparate şi sisteme;
 la nivel celular;
 la nivel molecular;
III.1.1. ACŢIUNEA MEDICAMENTULUI ASUPRA DIFERITELOR APARATE ŞI
SISTEME
Acţiunile medicamentelor la nivel celular şi molecular se repercutează imediat
asupra diferitelor sisteme şi organe efectoare, cât şi asupra organismului întreg ca sistem
biologic:
 sistemul nervos vegetativ;
 sistemul nervos central;
 influenţarea unor mecanisme de reglare hormonală;
 acţiune la nivelul sistemelor autacoizilor;
 acţiune la nivelul aparatelor efectoare.
Acţiunile medicamentelor la diferite nivele (molecular, celular, la nivelul aparatelor şi
sistemelor) declanşează fenomene de adaptare, reglări de tip retroaferent, reflexe
compensatorii. Toate aceste reacţii completează şi dau o imagine complexă efectului
farmacologic.
III. 1.2. ACŢIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL
CELULAR
Majoritatea medicamentelor acţionează la nivel celular, la nivelul unor structuri biologice
ţintă; aceste structuri se găsesc la trei nivele de organizare biologică:
 la nivelul membranei celulare unde se găsesc enzime cu rol important pentru
starea membranei şi metabolismul celular. Efectele la acest nivel se pot manifesta prin
acţiune directă sau prin intermediul unor formaţiuni specifice (receptorii farmacologici).
Acţiunea poate consta în modificări de permeabilitate, translocaţii ionice (prin intermediul
canalelor ionice, care constituie “pori” prin care substanţele cu caracter hidrofil cum sunt unii
ioni pot traversa membrana bifosfolipidică) – de pildă prin acţionarea unor receptori cuplaţi cu
canale ionice cum sunt receptorii nicotinici sau receptorii GABA. De asemenea traversarea
membranei de către ioni poate fi influenţată şi prin modificarea funcţiei unor mecanisme
transportoare specifice (pompe ionice) de către medicamente (de exemplu, tonicardiacele
inhibă Na+/K+-ATP-aza, determinând pierdere de K + şi creşterea intracelulară de Na +;
inhibitorii pompei protonice – H+/K+-ATP-aza - împiedică trecerea ionilor de H+ din celulele

54
 Farmacologie
parietale gastrice în lumenul stomacului, având efect antisecretor). Anumite medicamente pot
interfera direct cu mecanismele de deschidere a canalelor ionice (blocante ale canalelor de
Ca2+, blocante ale canalelor de Na+).
 la nivel citoplasmatic (enzime citosolice a căror acţiune catalitică poate fi
influenţată de medicamente) şi la nivelul unor organite intracelulare; astfel, unele antibiotice
(tetracicline, macrolide, cloramfenicol) interferă cu sinteza proteică bacteriană la nivel
ribozomal; ionul CN- acţionează la nivel mitocondrial, blocând citocromoxidaza (citocromul
aa3) blocând lanţul respirator; lizozomii, care conţin enzime litice pot fi afectaţi în condiţii de
hipoxie, inflamaţii, eliberând aceste enzime; corticosteroizii stabilizează însă membrana
lizozomală, protejând celulele de autoagresiune;
 la nivelul nucleului celular (unde este situat materialul genetic reprezentat de
ADN şi ARN); la acest nivel acţionează medicamentele anticanceroase (substanţele
alkilante, antimetaboliţii), precum şi unii hormoni care modifică procesul de transcripţie –
hormonii steroizi, hormonii tiroidieni.

III.1.3. ACŢIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL

MOLECULAR
Modul de acţiune a medicamentelor la nivel molecular vizează două modalităţi:
 prin mecanisme nespecifice – care reprezintă fenomene de ordin fizic sau fizico-
chimic. Putem cita ca exemplu efectul antiacidelor gastrice, al substanţelor folosite pentru
corectarea stărilor de dezechilibru acido-bazic, al diureticelor osmotice sau al anestezicelor
locale care blochează transmisia impulsului nervos prin acţiune nespecifică de modificare a
fluidităţii membranelor neuronale;
 prin mecanisme specifice – în cazul în care substanţa medicamentoasă produce
modificări la nivelul unor structuri biologice sau intervine în procese fiziologice;
mecanismele specifice ale acţiunii medicamentului pot decurge la rândul lor prin două tipuri
de interacţiune între substanţa medicamentoasă şi materia vie:
 când substanţa medicamentoasă intervine în anumite procese biochimice:
- la nivelul canalelor ionice (de exemplu, nifedipina);
- prin influenţarea mecanismelor de transport specializat;
- prin inhibarea sau stimularea activităţii enzimatice, acţionând direct asupra unei
enzime (de exemplu, inhibarea activităţii enzimei de conversie a angiotensinei);
- prin influenţarea unor procese de biosinteză esenţiale.
 când substanţa medicamentoasă interacţionează cu structuri biologice
specializate numite receptori specifici sau farmacoreceptori. Noţiunea de receptori a
fost introdusă de Langley şi Erlich, receptorii fiind macromolecule proteice care au
capacitatea de a lega specific molecule mici (mediatori, medicamente) formând
complexe care comandă acţiuni biologice. Legarea substanţei active de receptori se
face la nivelul unui situs de legare (sediu), formarea complexului medicament-
receptor (M-R) realizându-se prin stabilirea unor legături (forţe electrostatice, legături
ionice întărite de punţi de hidrogen, forţe Van der Waals care consolidează
complexul) între molecula de medicament şi suprafaţa activă a moleculei receptoare.
În unele cazuri poate interveni şi legătura covalentă, care în mod obişnuit conduce la
formarea unor complexe stabile. Legarea substanţei active de receptori are
următoarele caracteristici:
- saturabilitate (saturarea legăturii specifice);
- stereoselectivitate (ligandul poate să posede unul sau mai mulţi centri de
asimetrie, stereoizomerii prezentând diferenţe mari faţă de receptori);
- sensibilitate la variaţii de pH şi temperatură;
- deplasarea ligandului de către compuşi cu structură asemănătoare;
- relaţie lineară între legarea specifică şi concentraţia tisulară.

55
 Farmacologie [Y
ear]
III.1.3.1. ETAPELE INTERACŢIUNII LIGAND - RECEPTOR. TIPURI DE
LIGANZI: MEDIATORI, AGONIŞTI, ANTAGONIŞTI, AGONIŞTI PARŢIALI,
AGONIŞTI INVERŞI, AGONIŞTI-ANTAGONIŞTI
În urma fixării de receptori macromolecula receptoare poate suferi modificări
conformaţionale care determină direct sau indirect modificări de permeabilitate sau ale
activităţii enzimatice. La nivelul ligandului de asemenea se poate produce o modelare a
structurii sterice, astfel se explică cum acetilcolina (moleculă flexibilă) se poate adapta
structurii ambelor tipuri de receptori colinergici (nicotinici, muscarinici).

Sistem amplificator
pharmacon semnal - mesageri secunzi;
(mesager
primar) biologic - reacţii
metabolice de
Structura primar
activare în
biologică
receptoare cascadă

SISTEM
EFECTOR

contracţie secreţie efecte ….

metabolice
Figura nr. 46 – Reprezentarea schematică a succesiunii
evenimentelor care decurg după interacţiunea substanţei
medicamentoase cu structura biologică receptoare

Acţiunea substanţei medicamentoase asupra structurii ţintă determină apariţia unui efect
farmacologic; acesta rezultă în urma a trei etape farmacodinamice distincte (figura nr. 46):
 legarea medicamentului (mesager primar) de structura biologică ţintă;
 amplificarea răspunsului produs de medicament prin reacţii enzimatice în
cascadă, prin intermediul unor mesageri secunzi;
 răspunsul biologic, care caracterizează efectul farmacodinamic propriu-zis care
poate fi contractil, secretor, metabolic, de influenţare a diviziunii celulare etc;

56
 Farmacologie
Medicamentele ca substanţe exogene, precum şi mediatorii fiziologici ai receptorilor
constituie mesageri primi. În funcţie de relaţia existentă între mediatorul fiziologic al unui
farmacoreceptor şi medicament, distingem mai multe situaţii .
 medicamentul are capacitatea de a se lega de receptor având o conformaţie

Antagonist Antagonist
Mediator A competitiv necompetitiv
gonist

Receptor
Recepto
Recepto R
Receptor
r
r ecept BLOCARE
or
Stimulare BLOCARE
Stimulare
(împiedicarea legării
Efect (împiedicarea mediatorului,
Efect farmacologic legării antagonistul fixându-se
farmacologic similar cu al mediatorului) de un alt situs)
mediatorului Efect

farmacologic de EFECT
FARMACOLOGIC
tip opus celui al
DE TIP OPUS
mediatorului CELUI AL
– Reprezentarea schematică aMEDIATORULUI
legării
mediatorului, a unui agonist, antagonist competitiv
şi a unui antagonist necompetitiv la nivelul unui
receptor farmacologic
sterică corespunzătoare;
Acestă capacitate a unui medicament de a recunoşte o structură conformaţională a
unui receptor şi de a se lega de aceasta poartă numele de afinitate; după legare de receptor,
medicamentul poate determina modificări sterice care constituie mesajul biologic prim (efect
denumit stimularea receptorului), punând în acţiune sisteme amplificatoare în care sunt
implicate mesageri secunzi şi reacţii în cascadă care vor conduce la efectul farmacologic
(contracţie, secreţie etc.).
Această capacitate de a stimula receptorul, de a induce modificări conformaţionale
şi a determina modificări în cascadă, într-un mod asemănător cu mediatorul fiziologic,
mimând acţiunea acestuia, poartă numele de activitate intrinsecă, noţiune introdusă de
Ariens.
Un medicament care posedă afinitate şi activitate intrinsecă, legându-se de receptor
şi mimând efectul mediatorului fiziologic poartă numele de agonist.
 medicamentul are capacitatea de a se lega de receptor (posedă afinitate), dar nu
îl stimulează (nu prezintă activitate intrinsecă), împiedicând astfel legarea normală a
mediatorului; un astfel de medicament, care blochează receptorul, împiedicând legarea
mediatorului fiziologic este un antagonist competitiv; în cazul în care medicamentul are
afinitate faţă de receptor, dar se leagă de un alt situs decât locul de legare al mediatorului,
provocând modificări conformaţionale care împiedică legarea mediatorului şi efectele
acestuia, este un antagonist necompetitiv.

57
 Farmacologie [Y
ear]
Pe lângă aceste situaţii prezentate, există
şi substanţe care se comportă ca agonişti parţiali
producând efecte submaximale, având activitate
intrisecă redusă. Sensul şi mărimea modificării
produse în contextul teoriei receptoriale depinde
de afinitatea moleculei faţă de situsul de legare şi
de activitatea intrinsecă, adică capacitatea
substanţei de a induce un răspuns biologic după
legarea de situsul receptorial şi formarea
complexului medicament-receptor. Deosebirea
observată la trasarea curbei doză-efect biologic în
cazul unui agonist parţial se explică prin
activitatea intrinsecă mai redusă a substanţei;
noţiunea de activitate intrinsecă a fost introdusă
pentru a încerca să se explice diferenţele de efect
maximal observate între agonişti, deoarece,
conform teoriei ocupaţionale, în cazul ocupării
totalităţii receptorilor efectele ar trebui să fie egale
- Diferenţierea unui agonist complet de un (figura alaturată).
agonist parţial O moleculă capabilă să declanşeze o
acţiune biologică (deci o moleculă prevăzută cu
activitate intrinsecă) este prin definiţie un agonist, a cărui activitate se poate evalua pe
sisteme de investigaţie in vitro sau in vivo. Moleculele medicamentoase al căror tip de
acţiune pe aceeaşi receptori este diferit, nefiind prevăzute cu activitate intrinsecă sunt
antagonişti, acţiunea lor farmacodinamică decurgând din blocarea receptorului. Există însă
şi compuşi denumiţi agonişti inverşi, a căror activitate intrinsecă este negativă, producând
un efect de tip opus agoniştilor propriu-zişi. De exemplu, asupra receptorilor
benzodiazepinici (complexul receptorial omega), benzodiazepinele clasice se comportă ca
agonişti, efectul farmacodinamic produs prin stimularea acestor receptori fiind de tip
deprimant central, cu o componentă anxiolitică şi sedativă, iar pentru unii derivaţi şi o
componentă anticonvulsivantă. Agoniştii inverşi, compuşi din clasa -carbolinelor,
stimulează aceeaşi receptori benzodiazepinici, dar au efect anxiogen şi convulsivant. Atât
efectele agoniştilor, cât şi ale agoniştilor inverşi pot fi blocate de către antagonişti (cum este
flumazenilul).
Unele substanţe medicamentoase pot acţiona asupra mai multor subtipuri de
receptori. Ele posedă afinitate pentru toţi aceşti receptori, dar pot avea activitate intrinsecă
numai faţă de anumite subtipuri de receptori. Aceste substanţe pot fi numite şi agonişti-
antagonişti (de exemplu: buprenorfina, pentazocina care sunt agonişti pe receptorii opioizi
 şi , dar sunt antagonişti ai receptorilor ).
III. 2. TIPURI DE RECEPTORI
Descoperirea receptorilor s-a datorat observării specificităţii chimice şi fiziologice a
acţiunii medicamentelor (Erlich). Prin descoperirea acestora, s-a putut determina relaţia
între concentraţia medicamentului şi răspunsul farmacologic, precum şi selectivitatea
acţiunii farmacologice.
Din punctul de vedere al localizării, receptorii sunt situaţi la nivelul membranei
plasmatice sau sunt receptori nucleari (receptorii pentru hormonii steroizi şi analogii
acestora). Receptorii membranari sunt glicoproteine ale membranei plasmatice care
modulează activităţi enzimatice, de transport ionic transmembranar prin deschiderea
unor canale ionice etc., prin efectele farmacologice declanşate ca urmare a
stimulării lor.

58
 Farmacologie

III.2.1. RECEPTORI MEMBRANARI

Receptorii glicoproteici ai membranei plasmatice sunt foarte numeroşi, unui
mediator fiziologic putându-i corespunde mai multe tipuri de receptori şi pot fi
grupaţi în 4 grupe:
III.2.1.1. RECEPTORI MEMBRANARI CUPLAŢI CU PROTEINE G
Receptorii membranari cuplaţi cu proteine G sunt receptori monomerici
transmembranari, traversând membrana plasmatică de 7 ori, formând astfel 7 helixuri
transmembranare, fiind cunoscuţi şi sub numele de receptori în serpentină. Ei sunt
cuplaţi cu nişte proteine GTP-dependente (proteine G) care au o structură trimerică
(proteine heterotrimerice), fiind formate din trei subunităţi ,  şi . În formă inactivă
(când receptorul corespunzător proteinei G nu este stimulat), proteinele G sunt legate
de GDP, iar în stare activată sunt legate de GTP.
Dintre cele trei subunităţi funcţionale ale proteinelor G, unităţile  şi  sunt
nespecifice, caracterizând întreaga familie a acestui tip de proteine reglatoare, pe
când subunitatea , care diferă semnificativ de la o proteină la alta, este strâns
legată de specificitatea receptorului şi a ligandului acestuia.

Receptorii membranari cuplaţi cu proteine G alcătuiesc un sistem de

semnalizare format din 4 componente:
 semnalul extracelular (semnalul biologic primar), reprezentat de
ligandul endogen (mediatorul fiziologic) sau exogen (medicament) care formează un
complex cu receptorul;
 receptorul membranar care este de fapt o proteină receptoare care
detectează ligandul extraceluar (mediatorul fiziologic sau agonistul medicamentos);
 proteina G, proteină de cuplare cu funcţii reglatoare, situată pe faţa
intracitoplasmatică a membranei citoplasmatice, care este activată de receptorul
membranar stimulat de ligand şi care pune în mişcare mecanismele efectoare;
 efectorul care poate fi o enzimă catalitică situată la nivelul membranei sau,
mai rar, intracitoplasmatic, implicată în formarea unui mesager secund; efectorul poate
fi de asemenea un canal ionic (canal de potasiu, calciu sau sodiu).

59
 Farmacologie [Y
ear]
În momentul în care agonistul (mediator sau medicament) se leagă de
receptor, semnalul extracelular produs de acestă legare conduce la trecerea
proteinei G situată pe faţa intracelulară a membranei citoplasmatice din stare
inactivă (legată de GDP) în stare activată (legată de GTP), producându-se totodată
şi disocierea complexului trimeric , prin migrarea subunităţii  la nivel intracelular
şi activarea enzimei care conduce fie la formarea mesagerului secund (prin
stimularea enzimei producătoare), fie la diminuarea cantităţii de mesager secund
(prin inhibarea enzimei respective) şi, implicit, la efectul farmacodinamic .
Adesea, efectorul enzimatic are mai multe etaje de amplificare, fapt care asigură ca
semnalul biologic primar (stimularea receptorului care activează mai multe proteine G –

Ago
nist

Re
ceptor 
 
 G  
GD 
T
P P GTP  G
T
P Mesa
ger
secund

Membrana citoplasmatică Enzimă

membranară Canal ionic
(Na+, Ca2+ etc.)

– Schemă prezentând sistemul agonist-receptor membranar-

proteină G-efector

reprezentând primul etaj de amplificare) să fie amplificat în cascadă. Astfel, cel de-al doilea
etaj de amplificare îl constituie formarea unui număr foarte mare de molecule de mesager
secund de către enzima stimulată de proteina G; mesagerii secunzi, la rândul lor, prin
activarea unor protein-kinaze determină activarea unui mare număr de enzime (al treilea
etaj de amplificare); fiecare enzimă determină transformarea unui mare număr de molecule
de substrat (al patrulea etaj de amplificare).
Receptorii membranari cuplaţi cu proteine G sunt glicoproteine monomerice
cuprinzând secvenţe de 350-800 de aminoacizi. Capătul N-terminal este situat întotdeauna
extracelular şi posedă situsuri de glicozilare, prin prezenţa resturilor asparaginil, cel C-
terminal este intracelular, având în componenţă situsuri de fosforilare prin resturi de tip seril
sau treonil, iar cele 7 domenii transmembranare au caracter hidrofob.
Proteinele G heterotrimerice () sunt considerate ca fiind “comutatori moleculari”,
ele fiind activate de către receptorii membranari în serpentină, la rândul lor stimulaţi în urma
legării agonistului. Trecerea proteinelor G din stare inactivă în stare activă, se face prin
transferul către subunitatea  a GTP (stare activă - GTP), starea inactivă caracterizându-
se prin legarea GDP (GDP). Dacă subunităţile  şi  sunt în general foarte asemănătoare
la toate proteinele G, subunitatea  prezintă o mare variabilitate conformaţională şi are

60
 Farmacologie
activitate GTP-azică, determinând totodată şi sistemele mesagere secunde implicate în
propagarea semnalului indus de stimularea receptorilor. În funcţie de tipul subunităţii ,
deosebim mai multe tipuri de proteine G:
 Gs (s de la stimulator) reprezintă familia de proteine G care asigură cuplarea
receptorului stimulat cu adenilat-ciclaza (A.C.), mesagerul secund fiind în acest caz AMPc;
 Gt sau transducine reprezintă famila de proteine G specializate în fototransducţie,
intervenind în mecanismul vederii. Celulele cu conuri, specializate în vederea la lumină şi în
distingerea culorilor, prezintă o proteină G particulară (G t1), la fel şi celulele cu bastonaşe (G t2),
adaptate pentru vederea în condiţii de semiobscuritate. Receptorul pentru vedere (fotonic)
numit rodopsină este format din 7 domenii transmembranare (opsina) şi un pigment (retinalul).
Sub acţiunea luminii, receptorul este stimulat, modificările conformaţionale datorate acestei
stimulări fiind trecerea retinalului din forma cis (inactivă, prezentă la întuneric) în forma trans;
sub acţiunea formei trans are loc scindarea trimerului proteinei Gt, cu migrarea subunităţii t şi
legarea acesteia la GTP; în continuare, t-GTP stimulează fosfodiesteraza, o enzimă care
descompune GMPc în 5’-GMP inactiv, fenomen care conduce la inchiderea canalelor de Na+ şi
hiperpolarizare;
 Gi (i de la inhibitor) reprezintă familia de proteine G care asigură, prin
subunitatea i, cuplarea negativă receptorului membranar cu adenilat-ciclaza (A.C.), astfel
încât stimularea receptorului de către agonist determină reducerea activităţii adenilat-
ciclazei şi scăderea cantităţii mesagerului secund AMPc;
 Gq reprezintă o altă familie de proteine G; subunitatea q, în formă activă, legată
de GTP, determină stimularea enzimei fosfolipaza C (fosfoinozitidază), care catalizează
hidroliza fosfatidilinozitol-difosfatului (PIP2) în alţi doi mesageri secunzi – diacilglicerolul
(DAG) şi inozitol-trifosfat, fenomen care conduce la contracţia muşchilor netezi şi
hipersecreţia glandelor exocrine.
 Go (o de la other, adică alt tip decât Gs sau Gi) este o clasă de proteine G
abundente în sistemul nervos central. Stimularea receptorului membranar, determină, prin
schimbul GDP/GTP, activarea proteinei G o, care prin subunitatea o conduce la
închiderea canalelor de Ca 2+ voltaj-dependente; ionul de Ca 2+ este, la rândul lui, un
mesager secund, care are un rol deosebit de important în procesele de excitaţie şi de
contracţie.
Ca exemple de receptori cuplaţi cu proteine G putem cita:
 receptorii 1-adrenergici, receptorii M1 şi M3 colinergici, receptori angiotensinici AT1,
receptorii endotelinici (ETA, ETB,ETC), receptorii histaminici H1, receptorii purinergici P2y cuplaţi
pozitiv printr-o proteină Gq cu fosfolipaza C (PLC), avînd ca mesager secund sistemul fosfatidil-
inozitidic cuplat cu ionii de Ca2+;
 receptorii adrenergici 2-presinaptici, receptorii M2-colinergici, receptorii 5-HT1-
serotoninergici, receptorii opioizi (, ), receptorii purinergi P1 (A1) cuplaţi negativ printr-o proteină
Gi cu adenilat ciclaza (A.C.), activarea lor determinând scăderea cantităţii mesagerului secund
AMPc;
 receptorii  -adrenergici (cu subtipurile  1 şi  2), receptorii D 1-dopaminergici,
receptori H2-histaminergici, receptorii P 1-purinergici (A 2a, A2b, A3) cuplaţi pozitiv printr-o
proteină G s cu adenilat-ciclaza (A.C.), activarea lor ducând la creşterea cantităţii de
AMPc;
Detalii despre toate aceste tipuri de receptori, precum şi descrierea sistemelor de
mesageri secunzi şi a căilor efectoare la nivel celular vor fi făcute în paragrafele
următoare.
III.2.1.2. RECEPTORII-ENZIME (RECEPTOR PROTEIN-KINAZE)
Receptorii care modulează activitatea unei enzime sunt receptori monomerici,
care au în general un singur helix transmembranar. Aceşti receptori polipeptidici prezintă
un domeniu extracelular de legare a liganzilor (hormoni endogeni, mai ales de tip
proteic) şi un domeniu intracitroplasmatic enzimatic cu acţiune catalitică care poate fi o
tirozin-kinază, serin-kinază sau guanilat-ciclază. Caracteristica esenţială care

61
 Farmacologie [Y
ear]
deosebeşte acest tip de receptor de celelelate tipuri cunoscute este faptul că receptorul
întruneşte atât funcţia receptoare (domeniul extracelular), cât şi funcţia efectoare
(domeniul intracelular).
Ca exemple de receptor-proteinkinaze se pot cita receptorul pentru insulină, EGF
(“epidermis growth factor”, factorul de creştere a epidermei), ANF (“atrial natriuretic
factor”, factorul natriuretic atrial).
Legarea mediatorului la suprafaţa externă, extracelulară a receptorului determină
modificări ale conformaţiei sterice care duc la activarea domeniilor tirozin-kinazice
citoplasmatice, care produc fosforilarea resturilor tirozinice. Această activitate catalitică
tirozin-kinazică la nivel intracelular, determină, în cazul insulinei, favorizarea trasportului
intracelular al glucozei prin intermediul trasportorului specific (carrier), dar şi transportul
intracelular al aminoacizilor, acizilor graşi şi ionilor de K +; totodată favorizează sinteza
glicogenului şi glicoliza.
III.2.1.3. RECEPTORII CUPLAŢI CU CANALE IONICE
(“NEUROTRANSMITTER-GATED ION CHANNELS”)
Receptorii cuplaţi cu canale ionice sunt macromolecule proteice, cu mai
multe subunităţi structurale (sunt receptori de tip polimeric), care în porţiunea
extracelulară prezintă situsuri pentru legarea unui mediator sau agonist.
Stimularea acestor receptori induce modificarea stării funcţionale a unui canal
ionic asociat, prin modificarea stării acestuia (favorizând deschiderea sau
închiderea canalului, după caz).
Sunt receptori cuplaţi cu canale ionice:
 receptorii N-colinergici;
 receptorii 5-HT3 serotoninergici;
 receptorii aminoacizilor excitatori (acid glutamic, acid aspartic);
 receptorii GABA A (ai acidului -aminobutiric)
 receptorii pentru glicină;
Receptorii N-colinergici, 5-HT 3 serotoninergici, receptorii aminoacizilor excitatori
(receptorii NMDA, denumiţi astfel de la acidul N-metil-D-aspartic - agonist selectiv al
acestor receptori, precum şi receptorii non-NMDA: de tip K – agonist fiind acidul kainic şi
de tip Q – agonist fiind acidul quisqualic) sunt cuplaţi cu canalele de Na +, dar, uneori, şi
cu canalele altor cationi monovalenţi (K +) sau divalenţi (Ca 2+, Mg2+).
Activarea acestor receptori produce permeabilizarea canalului, cu influx masiv de
ioni de Na +, cu depolarizarea consecutivă a membranei postsinaptice (potenţial
postsinaptic excitator - PPSE) şi declanşarea potenţialului de acţiune.
Glicina (glicocolul) şi acidul -aminobutiric sunt mediatori inhibitori. Stimularea receptorilor
acestor mediatori de tip inhibitor determină deschiderea unui canal ionic selectiv pentru anioni
(ioni de Cl-, mai rar alţi anioni precum PO 43-, CH3COO-). Influxul masiv de ioni de Cl-, ca urmare a
stimulării acestor receptori produce hiperpolarizarea celulei postsinaptice şi inhibiţie (potenţial
postsinaptic inhibitor - PPSI). Deci, fenomenele de translocaţie ionică determină fenomene
diferite din punctul de vedere al sensului acţiunii farmacodinamice: influxul de ioni de sodiu are
drept consecinţă depolarizarea membranei, cu excitaţie, pe când influxul de Cl - sau efluxul ionilor
de K+ determină hiperpolarizare şi inhibiţie (figura nr. 53).

62
 Farmacologie

mediu mediu
extracelula extracelula
r r
Na+ K+ membrana Cl- K+
bifosfolipidi
că

Na+ K+ Cl- K+

mediu mediu
intracelular intracelular

Depolarizare Hiperpolarizare
(potenţial (potenţial
postsinaptic postsinaptic
excitator -PPE) inhibitor -PPI)

0 0

– Reprezentarea schematică a fenomenelor de translocaţie ionică

În continuare, vor fi descrise mecanismele efectoare implicate în stimularea

receptorilor N-colinergici (ca tip de receptor al cărui mediator este un
neurotransmiţător excitator) şi a receptorilor GABA-ergici (ca tip de receptor al unui
neurotransmiţător inhibitor).
Receptorii nicotinici (N-colinergici) sunt localizaţi la nivelul S.N.C., în ganglionii vegetativi
simpatici şi parasimpatici, la nivelul altor formaţiuni ganglionare – glomusul carotidian, la nivelul
medulosuprarenalei (subtipul N1 sau NN), precum şi la nivelul joncţiunii neuro-musculare (N2 sau
NM). Denumirea lor provine de la faptul că, pe lângă mediatorul fiziologic -acetilcolina -sunt
stimulaţi de către un agonist exogen, nicotina,
alcaloid din Nicotiana tabacum care prezintă
O CH3 simililarităţi structurale şi sterice cu ligandul
N
+ natural prin prezenţa unui centru electrofil
N CH3 (cationic) şi a unuia nucleofil, legaţi printr-o
H3C O N
CH3 punte metilenică (figura nr. 54).
CH3 Receptorii nicotinici (care au putut fi
acetilcolina nicotina studiaţi datorită existenţei unui ligand
caracteristic -bungarotoxina şi prezenţei în
număr deosebit de mare a receptorilor
- Structura chimică a acetilcolinei nicotinici în organul electric al torpilei –
şi nicotinei, agonişti ai receptorilor Torpedo marmorata) sunt macromolecule
nicotinici proteice, pentamere (având 5 subunităţi
structurale: 2 de tip , cîte una de tip ,  şi )
care sunt ordonate spaţial în aşa fel încât includ în componenţă un canal ionic, sub forma

63
 Farmacologie [Y
ear]
unuei cavităţi centrale, care traversează membrana. Cele 5 subunităţi peptidice, care
traversează membrana de 4 ori, formează o structură cilindrică (canalul ionic), cu un diametru
de cca. 8 nm. Uneori receptorii se grupează sub formă de dimeri prin legarea a câte 2
receptori printr-o punte disulfurică la nivelul subunităţii , iar situsul de legare al mediatorului şi
al agoniştilor se află pe subunitatea  (figura )

Na mediator
mediu +
(acetilcolina
extracelu
) sau
lar  agonist
membrana   (nicotina)
citoplasmatică
(strat bifosfolipidic)
mediu
intracelul Na
ar +

intracelular
– Conformaţia polimerică a receptorului
nicotinic şi modul de legare al agonistului care
determină influxul de Na+ prin canalul ionic
Legarea agoniştilor de situsul receptor de la nivelul subunităţii , determină
deschiderea canalelor de Na +, cu favorizarea influxului de sodiu, depolarizare membranară
şi excitaţie.
Se cunosc şi antagonişti ai receptorilor nicotinici, care împiedică influxul de sodiu prin
canalele ionice: curarizantele antidepolarizante (antagonişti competitivi ai receptorilor N 2),
ganglioplegicele (antagonişti competitivi ai receptorilor N1), anestezicele locale (antagonişti
necompetitivi, care se leagă de un alt situs receptorial şi blochează canalele de Na+).

situs de legare a Cl-

agonistului
(GABA) GABA-modulina
situs de legare
a barbituricelor situs de legare
? a benzodiazepinelor
?
situs de legare a (efectori alosterici)
picrotoxinei (antagonist
necompetitiv) Cl-
- Prezentarea schematică a unor situsuri de legare specifice pe complexul
receptor GABA-ergic

Receptorii GABAA sunt, la rîndul lor receptori cuplaţi cu canale ionice (pentru ionii de
Cl-); structura lor polimerică este deosebit de variată având 4 tipuri de subunităţi structurale
(, , , ), care au la rândul lor mai multe subtipuri. Cu toate acestea se pot prezenta câteva

64
 Farmacologie
date privind farmacologia acestor receptori. Legarea agonistului (acidul -aminobutiric-GABA)
determină stimularea receptorului care, la rândul lui, provoacă deschiderea canalelor de Cl .,
cu facilitarea influxului acestor ioni, fapt care conduce la hiperpolarizare şi inhibiţie. Pe
complexul receptorial GABA, se găsesc şi alte situsuri, diferite de cel al GABA, de care se
leagă alţi liganzi (figura nr. 56).
Unii dintre aceşti liganzi, care au situsuri de legare specifice (benzodiazepine,
barbiturice) cresc afinitatea GABA pentru receptori, favorizînd astfel legarea mediatorului
fiziologic şi facilitând influxul ionilor de Cl-, deci se comportă ca nişte efectori alosterici.
Alţi liganzi (picrotoxina) care se leagă alosteric de complexul receptorial GABA-ergic,
se comportă ca nişte antagonişti necompetitivi, care blochează canalele de Cl- şi produc
excitaţie.
III.2.1.4. ALŢI RECEPTORI CU STRUCTURI DIVERSE
Această grupă cuprinde în general receptori cu structură monomerică, al căror
mecanisme de cuplare sunt încă puţin cunoscute, fiind însă posibilă intervenţia unor
proteine G şi a unor enzime (protein-kinaze, fosfolipaze etc.). Mediatorii acestor receptori
aparţin unor clase extrem de diferite (polipeptide, hormoni, lipoproteine, anticorpi). Aceşti
receptori pot fi clasificaţi în mai multe familii (J.P. Gies şi Y. Landry, 1993):
 receptorii pentru imunoglobuline care cuprind receptorii pentru fracţiunea
constantă Fc a anticorpilor, precum şi receptorii interleukinei-1;
 receptorii pentru citokine care reprezintă o familie eterogenă care se caracterizează
prin prezenţa unor mediatori peptidici (prolactina, hormonul somatotrop, eritropoetina,
interleukinele 2, 3, 4, 6 şi 7); o caracteristică a acestor receptori o reprezintă faptul că
segmentul lor N-terminal, situat extracelular, prezintă 4 resturi cistenil. Aceşti receptori prezintă
similarităţi structurale şi funcţionale cu receptorii-enzime, avînd un domeniu extracelular de
legare a liganzilor şi un domeniu intracitroplasmatic enzimatic cu acţiune catalitică tirozin-
kinazică. Activitatea tirozin-kinazică nu este însă datorată receptorului, ci este realizată de nişte
proteine specifice (din familia Janus kinazelor - JAK) care se leagă necovalent de receptor.
Stimularea receptorului conduce la modificări conformaţionale, care constau în asocierea sub
formă de dimeri şi legarea necovalentă a proteinelor cu activitate protein-kinazică, cele două
domenii intracitoplasmatice (datorate asocierii sub formă de dimer) realizând fosforilarea
reciprocă a resturilor de tirozină. Grupările tirozin-fosfat astfel obţinute conduc la activarea unui
alt set de proteine specifice (STAT - proteine transductoare ale semnalului şi activatoare ale
transcripţiei), care, asociate sub formă de dimeri, disociază de receptor, pătrund în nucleu şi
iniţiază transcripţia.
 receptorii pentru lectine au funcţii specifice (endocitoza glicoproteinelor, legarea
unor imunoglobuline cum sunt reaginele - IgE);
 receptorii factorului de creştere a nervilor (“nerve growth factor”);
III. 2.2. RECEPTORI CU ALTĂ LOCALIZARE (NEMEMBRANARI)
Există mediatori fiziologici, precum şi agonişti medicamentoşi care au un coeficient
de repartiţie lipide/apă suficient de ridicat, încât liposolubilitatea lor să le permită traversarea
membranelor biologice şi pătrunderea în mediul intracelular şi să stimuleze receptori
specifici intracitoplasmatici.
Printre liganzii endogeni care au o liposolubilitate marcată şi se leagă de
receptori intracitoplasmatici specifici sunt monoxidul de azot (oxidul nitric), hormonii
steroizi (corticosteroizii, mineralocorticoizii şi hormonii sexuali), vitaminele A şi D,
hormonii tiroidieni.
III.2.2.1. RECEPTORII PENTRU MONOXID DE AZOT (NO)
Monoxidul de azot (oxidul nitric NO), numit şi factor relaxant derivat de endoteliu
(EDRF) este un compus endogen sintetizat de către NO-sintetaza constitutivă a celulelor
endoteliale. Sinteza NO are loc pornind de la aminoacidul L-arginină, formându-se totodată
şi citrulină. Datorită lipofiliei ridicate, NO poate difuza din celulele endoteliale în celulele
musculaturii netede vasculare (unde acţionează în formă liberă sau legat de grupările –SH

65
 Farmacologie [Y
ear]
ale cisteinei sub formă de nitrozocisteină) unde activează guanilat-ciclaza (G.C.), acţionând
deci prin intermediul mesagerului secund GMPc, care determină extruzia, chelatarea şi
sechestrarea Ca2+ în depozitele intracelulare, producând relaxare. Rolul GMPc va fi
prezentat în paragraful următor, unde vor fi prezentate principalele sisteme de mesageri
secunzi.
III.2.2.2. RECEPTORII PENTRU STEROIZI
Hormonii steroizi, având o structură chimică derivată de la nucleul sterolic, au un caracter
intens lipofil şi difuzează cu uşurinţă prin membranele celulare. Prin urmare, aceştia pot străbate
membrana plasmatică a unei celule prin difuziune pasivă şi se leagă de receptori citosolici
(figura).

hormon
steroidian

IP3 Ca 2+ intracelul ar contract ie

(el iberare din reticul
ul (secretie)
Gq PIP2
M1, M3 PLC endopl asm i c)
hi dro li zâ
DAG pr
oteinkinazaC mentinerea rãsp unsului
contr
actil (secretor)

IP3 Ca 2+
intracelular contractie
( elibe rare din reticulul

nucleu
Gq PIP2 (vasoconstric t
ie)
e ndopl asm i c)
1 PLC
hidr ol i zâ
mentinerearãsp unsului
DAG proteinkinazaC c ontr
acti
l

IP3 Ca 2+
intr
ac elular contractie
(eli berare din reticul ul (agr
eg are plachet
arã)
Gq PIP2 endopl asmic)
5-
HT2 PLC
hi dro l izâ
mentinerearãsp unsului
DAG proteinkinazaC
cont
ractil

IP3 Ca 2+
intrace l
u lar secretie de
(eli berare din reticulul aldosteron
Gq PIP2 endo pl asmic)
AT1 PLC
hi dro li zâ
DAG proteinkinazaC mentinerea
rãspunsului secretor

legare de ADN
receptor
citoplasmatic membrana complex cu
celulară receptorul
citoplasmatic ARNm

- Mecanismul de acţiune al S
hormonilor steroizi şi receptorii implicaţi inteză A DN
proteică
Complexul hormon steroid-receptor citoplasmatic traversează membrana nucleară şi
pătrunde în nucleul celulei, legându-se de materialul genetic (ADN); astfel este stimulată
transcripţia unor gene în nucleu, prin legarea de secvenţe de ADN din apropierea genelor a
căror expresie o controlează. Secvenţele de ADN interesate suferă consecutiv modificări
conformaţionale, activează transcripţia unor gene specifice alăturate locului de legare a
agonistului. Este iniţiată transcripţia, se sintetizează ARNm, iar apoi la nivel ribozomal este
activată sinteza proteică şi formarea unor proteine specifice.
Proteinele specifice care se sintetizează astfel poartă numele, în cazul
corticosteroizilor, de lipocortine, care pot fi clasificate în macrocortine (produse de
macrofage) si lipomoduline (produse de neutrofile). Rolul lor fiziologic este acela de a
inhiba fosfolipaza A2, o enzimă calciu-dependentă. Fosfolipaza A2 determină hidroliza unor
fosfolipide membranare (mai ales fosfatidilcolina) şi formarea de acid arahidonic; în
continuare de la acidul arahidonic porneşte o cascadă de reacţii metabolice, formându-se
derivaţi eicosanoidici cu funcţii metabolice complexe: prostaglandine (PGE2, PGD2, PGF2),
prostaciclină (PGI2) şi tromboxani (TXA2) pe calea enzimatică a ciclooxigenazei (COX),
leucotriene (LTD4, LTC4, LTE4) pe calea 5-lipooxigenazei, precum şi derivaţi epoxidici, sub
influenţa citocromului P450 (figura )

66
 Farmacologie

Receptori pentru steroizi

67
 Farmacologie [Y
ear]
fosfolipide membranare
fosfolipaza A2
9 8 6 5 CH
1 3
CH3
11 12 14 15
acid arahidonic
(acid 5,8,11,14-eicosatetraenoic)
citocrom P450
ciclooxigenaza lipoxigenaze
(CYP450)
(COX)
5-lipoxigenaza 12-lipoxigenaza 15-lipoxigenaza

(11-HPETE) 5-HPTE 12-HPTE 15-HPTE

EET HETE
PGG2 LTA4
LEGEND�
PGH2 HPETE: - acid hidroxi-peroxi-
eicosatetraenoic
LTB4 LTC4
HETE - acid hidroxi-
eicosatetraenoic
PGE2 PGD2 PGF2 PGI 2 TXA2 LTD4
EET - acid epoxi-
prostaglandine prosta- trombo- eicosatetraenoic
ciclin� xan LTE4
leucotriene

Cascada metabolică a acidului arahidonic şi modul de acţiune a

corticosteroizilor prin inhibarea fosfolipazei A 2

Hormonii sexuali şi hormonii tiroidieni acţionează într-un mod asemănător prin

activarea transcripţiei, după ce în prealabil au traversat membranele, cuplându-se cu
receptori citoplasmatici şi pătrunzând în nucleu.
Mecanismul de acţiune al steroizilor are câteva caracteristici definitorii:
 efectul acestora necesită un timp de latenţă (cel puţin de 30 de minute) necesar
sintezei de noi proteine (ceea ce explică latenţa efectului glucocorticoizilor în criza de astm
bronşic sau în şocul anafilactic şi necesitatea asocierii unei medicaţii prompte);
 efectul durează mult timp (ore, zile) după ce concentraţia agonistului a scăzut la
limite nedectabile, datorită faptului că proteinele şi enzimele sintetizate rămân active mai
mult timp după ce au fost sintetizate;
 nu se poate face o corelaţie strictă între concentraţia plasmatică a hormonului şi
efectele farmacologice.
III. 3. MESAGERI SECUNZI. SISTEME EFECTOARE LA NIVEL CELULAR
Substanţele endogene care sunt mediatori fiziologici, precum şi medicamentele de tip
agonist care stimulează receptorii farmacologici se comportă ca “mesageri primi” în
transmiterea semnalului biologic către celule. Efectul farmacologic poate fi declanşat şi prin
intervenţia unor sisteme intermediare între stimulul receptorului şi celula efectoare, aceste
sisteme purtând denumirea de “mesageri secunzi”.
În continuare vor fi trecuţi în revistă mesagerii secunzi bine caracterizaţi cum sunt ionii
de Ca2+, AMPc, GMPc şi sistemul-fosfatidil-inozitidic, precum şi căile enzimatice efectoare la
nivel celular.
Ca2+
III.3.1. IONUL DE Ca
Ionul de Ca2+ este implicat în numeroase procese biologice de excitaţie-contracţie,
comportându-se ca un mesager secund deoarece multe răspunsuri celulare sunt comandate

68
 Farmacologie
de mecanisme calcice. Creşterea concentraţiei Ca2+ intracelular se poate realiza prin două
modalităţi principale:
 deschiderea canalelor membranare voltaj-dependente (“canale lente”), ca urmare a
depolarizării, fenomen care determină creşterea influxului intracelular;
 eliberarea din depozitele intracelulare (mai ales din reticulul endoplasmatic);
Creşterea concentraţiei Ca2+ intracelular poate avea loc ca urmare a depolarizării (pentru
mecanismele efectoare celulare cu răspuns prompt, imediat) sau ca urmare a stimulării unor
receptori specifici, pentru reacţiile celulare de lungă durată (în acest caz între stimularea
receptorilor şi mecanismele efectoare calcice se interpune un alt sistem traductor cu rol de
mesager secund – sistemul fosfatidilinozitidic).
Reacţiile celulare imediate în care intervine creşterea concentraţiei intracelulare de
Ca2+, ca urmare a depolarizării membranei celulare sunt următoarele:
 procesul de eliberare a unor mediatori chimici din terminaţiile nervoase – prin fixarea
2+
Ca de o proteină specifică – calmodulina – este activată exocitoza veziculelor care conţin un
neuromediator (acetilcolină, noradrenalină) şi eliberarea acestuia în fanta sinaptică;
 contracţia muşchilor striaţi şi a miocardului;
Contracţia musculaturii striate, ca răspuns al creşterii concentraţiei intracelulare a Ca 2+
este asigurată de două proteine reglatoare: tropomiozina şi troponina (care are trei subunităţi –
troponina C, care detectează modificarea concentraţiei Ca2+ intracelular; troponina I, care se
leagă de actină şi inhibă interacţiunea actinei cu miozina şi hidroliza ATP; troponina T, care se
leagă de tropomiozină, menţinînd în acest mod integritatea complexului troponină-tropomiozină).
Pe lângă favorizarea interacţiunii filamentelor de actină cu cele de miozină (care stă la baza
mecanismului contractil), creşterea Ca2+ intracelular determină activarea ATP-azei miofibrilare
care, prin hidroliza ATP, furnizează energia necesară contracţiei.
Ionii de Ca2+ eliberaţi din depozitele intracelulare (reticulul endoplasmatic) se leagă de
troponina C; acest proces conduce, prin modificări sterice, la atasarea troponinei C de
troponina I (inhibitoare), care eliberează actina. Aceasta se va lega de miozină, datorită
deplasării complexului troponină-tropomiozină şi va determina contracţia musculară.
Muşchiul cardiac are o structură similară muşchiului striat. Creşterea concentraţiei
intracelulare a Ca2+ (prin eliberarea din depozitele intracelulare din reticulul endoplasmatic şi
prin pătrunderea din mediul extracelular prin canalele lente, voltaj-dependente) determină
inducerea procesului contractil, care este similar cu cel descris mai înainte în cazul muşchiului
striat.
III.3.2. AMPc
AMPc ŞI CALEA EFECTOARE A ADENILAT-CICLAZEI (A.C.)
AMPc (adenozin-3’,5’-monofosfat ciclic) este un mesager secund obţinut din ATP, în
prezenţa ionilor de Mg2+ sub acţiunea unei enzime membranare – adenilat ciclaza (A.C.).
Degradarea AMPc se realizează prin intervenţia unor enzime specifice – fosfodiesteraze – care,
prin hidroliză, duc la formarea 5’-AMP, inactiv (figura nr. 59).
Stimularea adenilat ciclazei cu creşterea consecutivă a AMPc determină activarea
unor protein-kinaze AMPc-dependete care au efecte celulare şi metabolice complexe.
Adenilat ciclaza este stimulată prin acţionarea unor receptori specifici, mulţi mediatori şi
hormoni folosind acest sistem mesager secund:
 catecolaminele (prin receptorii -adrenergici);
 hormonii hipofizei anterioare (ACTH, LH, FSH);
 hormonii hipofizei posterioare (vasopresina prin receptorii V2);
 hormonii reglatori hipotalamici;
 glucagonul;
 hormonii care influenţează metabolismul mineral (calcitonina, parathormonul);
 histamina (prin receptorii H2-histaminergici).

69
 Farmacologie [Y
ear]

NH2 NH2
N N
N adenilat-ciclaza N
O O O 5'
Mg2+ 5'
CH2 O N N CH2 O N
HO P P P O N
O
O O O 3' P P O P
O 3'
HO OH OH
NH2 O
ATP AMPc
N
N
O 5' +H2 O
CH2 O N N
HO P O
O fosfodiesteraza
5'-AMP ' 3

HO OH

- Formarea AMPc sub acţiunea adenilat-ciclazei şi degradarea

acestuia de către fosfodiesterază

În acest mod, ca mesager secund AMPc, prin intermediul căii efectoare a adenilat-
ciclazei intervine în diverse procese biologice cum sunt:
 forţa de contracţie şi frecvenţa cardiacă (prin intemediul catecolaminelor care
stimulează receptorii 1-adrenergici);
 relaxarea muşchilor netezi vasculari, bronşici şi ai miometrului (de către
catecolamine prin stimularea receptorilor 2-adrenergici);
 mobilizarea rezervelor energetice (degradarea hidraţilor de carbon la nivel hepatic
şi iniţierea lipolizei în ţesutul adipos de către catecolamine);
 homeostazia hidrică (prin vasopresină) şi a calciului (prin parathormon);
Există şi procese biologice în care stimularea receptorilor specifici de către ligandul
endogen sau de către agonist determină, prin intermediul unei proteine G i inhibarea activităţii
enzimatice a adenilat ciclazei şi scăderea concentraţiei de AMPc. Este cazul receptorilor M 2-
colinergici, a receptorilor 2-presinaptici şi a receptorilor pentru somatostatină.
În continuare, vor fi detaliate câteva aspecte privind rolul AMPc în mecanismele
efectoare la nivel celular care decurg în urma stimulării receptorilor -adrenergici (subtipurile 1
şi 2), precum şi a receptorilor M2-colinergici.
Stimularea receptorilor 1-adrenergici (localizaţi cu preponderenţă la nivel cardiac) de
către noradrenalină (mediatorul fiziologic) sau de către o substanţă exogenă cu caracter
agonist, produce activarea adenilat-ciclazei prin intermediul unei proteine G s şi creşterea
consecutivă a cantităţii de AMPc. Acesta activează protein-kinaza A, care este capabilă să
fosforileze diverse proteine: sunt fosforilate canalele calcice dependente de potenţial,
modificându-se astfel cinetica acestora prin creşterea timpului lor de deschidere; sunt activate
şi alte proteine (calciductin), care favorizează deschiderea canalelor calcice şi eliberarea
calciului din depozitele intracelulare; ca urmare, creşte concentraţia intracelulară de Ca2+, ionul
de Ca2+ comportându-se şi el ca un mesager secund, şi se produce contracţia musculară prin
creşterea numărului de interacţiuni actină-miozină. Efectul global la nivel cardiac al stimulării
receptorilor 1-adrenergici este creşterea forţei de contracţie a miocardului (efect inotrop
pozitiv), creşterea frecvenţei cardiace (efect cronotrop pozitiv), creşterea excitabilităţii (efect
batmotrop pozitiv), a conducerii atrio-ventriculare (efect dromotrop pozitiv) şi a tonusului
miocardului (efect tonotrop pozitiv). Stimularea receptorilor 1-adrenergici din alte teritorii, în
afară de cord prin creşterea AMPc consecutivă stimulării adenilat-ciclazei provoacă efecte
metabolice importante - creşterea lipolizei, creşterea acizilor graşi şi a lactacidemiei în sânge,
precum şi efecte centrale (stimulare, anxietate).

70
 Farmacologie
Receptorii 2-adrenergici, în urma stimulării, activează o proteină Gs care creşte
acţiunea catalitică a adenilat-ciclazei. Prin intermediul protein-kinazei A se declanşează procese
de fosforilare care au ca rezultat inhibarea influxului calcic la nivelul canalelor calcice
dependente de potenţial, activarea pompei calcice (Ca2+-ATP-aza), care scoate Ca2+ în afara
celulei (extruzia calciului), precum şi favorizarea schimbului Na+/Ca2+. Totodată se produce şi
chelatarea şi sechestrarea Ca2+ în depozitele intracelulare (reticulul endoplasmatic). Toate
aceste procese conduc la efectele specifice 2-stimulării adrenergice: relaxarea musculaturii
netede (bronşice, uterine, vasculare), creşterea secreţiei de renină, favorizarea
gluconeogenezei în ficat şi a glicogenolizei în ficat şi muşchi.
Există şi mecanisme de control a eliberării mediatorului (noradrenalina) la nivelul
receptorilor postsinaptici, în care este implicată calea efectoare a adenilat-ciclazei. Este cazul
receptorilor presinaptici 2 şi 2. Stimularea receptorilor 2-presinaptici produce inhibarea
adenilat-ciclazei prin intermediul unei proteine Gi, cu scăderea eliberării de noradrenalină.
Stimularea receptorilor 2-presinaptici are efecte de tip opus, cu favorizarea eliberării
mediatorului, deoarece se produce creşterea AMPc prin stimularea adenilat-ciclazei de către o
proteină Gs.
Receptorii M2-colinergici din cord sunt cuplaţi negativ cu adenilat-ciclaza producând
scăderea AMPc şi deprimarea cordului, mai ales diminuarea forţei de contracţie (efect inotrop
negativ) şi scăderea frecvenţei cardiace). Întrucât acest efect se obţine şi prin stimularea
nervului vag (ale cărui sinapse sunt colinergice), acesta poartă numele de efect vagotonic.
O prezentare schematică a receptorilor care folosesc ca mecanism efector calea
adenilat-ciclazei este prezentată în tabel şi în figura urmatoare.

Gs protein- kinaza A contractie

 A.C. AMPc [Ca2+]i
calciductin excitatie
(cord)
G protein -
2 s A.C. AMPc kinaza A Ca2+-ATP-aza [Ca2+]i relaxare
(vase, (pompa calcic�)
bronhii, uter)
Gs
  presinaptici A.C. AMPc NA (feed-back pozitiv)

Gi
  presinaptici A.C. AMPc NA (feed-back negativ)

Gi
M2 A.C. AMPc efecte inhibitorii la nivel
(cord) cardiac
(vagotonie)
- Receptori farmacologici asociaţi cu calea efectoare
a adenilat-ciclazei

71
 Farmacologie [Y
ear]
Tipul Proteina G Mesagerul Efectul farmacologic
receptorului asociată secund
1 Gs AMPc Stimulare cardiacă, lipoliză
Relaxare (bronhii, uter,
AMPc
musculatuara vasculară), creş-
 2- Gs
terea secreţiei de renină, hiper-
postsinaptici glicemie
 2-presinaptici Gs AMPc Favorizarea eliberării NA

3 Gs AMPc Lipoliză

 2-presinaptici Gi AMPc Inhibarea eliberării NA

M2-colinergici Gi AMPc Vagotonie

Totodată, în figura de alaturi este redat mecanismul efector celular al AMPc la nivelul
miocitului cardiac, precum şi procesele care decurg în urma stimulării receptorilor 1-
adrenergici, respectiv M2-colinergici.

72

-
 Farmacologie

Receptor M2 Receptor  1
Ach N
-colinergic -adrenergic A

adenilat
ciclaza

GDP i     
G
s
i -
DP
+
s
GTP
G
mediu TP
intracelular ATP AMP
c+
fosforilare protein-kinaza A fosforilare

Ca2+ Ca2+ Ca2+

contracţie

membrana celulară

mediu + =
extracelular stimulare
- =
intracelularinhibiţie
– Mecanismele efectoare celulare care intervin în urma stimulării
receptorilor  1-adrenergici şi M 2-colinergici din cord

Există şi alte posibilităţi de a influenţa medicamentos mecanismele efectoare

celulare în care este implicat AMPc. Turnover-ul metabolic al AMPc implică formarea
acestuia din ATP sub acţiunea adenilat-ciclazei şi degradarea lui sub acţiunea
fosfodiesterazelor.
Creşterea cantităţii de AMPc se poate realiza pe două căi: stimularea adenilat-
ciclazei şi inhibarea fosfodiesterazei.
Medicamentele inhibitoare ale fosfodiesterazei produc, în general, stimularea
activităţii cardiace şi vasodilataţie prin acumulare de AMPc. Se utilizează curent în
terapie metilxantinele (substanţe naturale precum cafeina, teofilina, dar şi substanţe
sintetice înrudite structural cum sunt pentoxifilina şi pentifilina, utilizate ca
vasodilatatoare periferice şi cerebrale). Există şi medicamente care inhibă numai
anumite izoforme ale fosfodiesterazei, cum sunt amrinona şi milrinona care inhibă
fosfodiesteraza de tip III (cu localizare la nivelul cordului). Acestea se utilizează în cazuri
selecţionate de insuficienţă cardiacă, datorită stimulării cordului şi diminuării pre- şi
postsarcinii.

III.3.3. SISTEMUL FOSFATIDIDIL-INOZITIDIC CUPLAT CU IONII DE C a2+

ŞI CALEA EFECTOARE A FOSFOLIPAZEI C (PLC)

73
 Farmacologie [Y
ear]
Sistemul fosfatidil-inozitidic este un sistem mesager secund care se interpune
între semnalul biologic (stimularea receptorilor specifici) şi mecanismele calcice
implicate în răspunsul efector celular. Acest sistem de semnalizare este implicat în
procese biologice celulare foarte importante care se caracterizează prin reacţii celulare
de lungă durată:
 contracţia musculaturii netede vasculare (prin stimularea receptorilor 1-
adrenergici);
 contracţia musculaturii netede bronşice, a tubului digestiv şi a vezicii urinare
(prin stimularea receptorilor M1 şi M3-colinergici);
 hipersecreţia glandelor exocrine (prin stimularea receptorilor M1 şi M3-
colinergici);
 stimularea muşchilor netezi vasculari şi inducerea agregării plachetare (prin
stimularea receptorilor 5-HT 2-serotoninergici);
 secreţia de aldosteron (prin stimularea receptorilor angiotensinici);
 secreţia de insulină (prin creşterea glicemiei).
Inozitol-trifosfatul (IP 3) şi diacilglicerolul (DAG) sunt mesageri secunzi care rezultă în
urma hidrolizei fosfatidilinozitol difosfatului (PIP 2) sub acţiunea enzimei membranare
fosfolipaza C (fosfoinozitidaza) (figura alăturată).

O
H2C O C CH2 n CH3 O
HC O C CH2 n CH3 H2C O C CH2 n CH3
O
H2C O HC O C CH2 n CH3
fosfolipaza C O
O P O (fosfatidilinozitidaza) H2C OH
diacilglicerol
O O O (DAG)
HO H
1 O P O O P O
HO O
H H 5O O
HO H
H 4H 1 O P O
HO O HO 5
H H O
O P O H
4 H
O HO O
fosfatidilinozitol- O P O
4,5-difosfat O
(PIP2)
inozitol-1,4,5-trifosfat
(IP3)

- Hidroliza fosfatidilinozitol-difosfatului sub acţiunea fosfolipazei C

cu formarea diacilglicerolului (DAG) şi a inozitoltrifosfatului (IP 3)

În continuare vom prezenta mecanismul contractil la nivelul fibrei musculare netede

care are ca efector sistemul fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca 2+. Contracţia este
iniţiată prin legarea agoniştilor la receptorii membranari specifici cuplaţi cu proteina G q:
noradrenalina pe receptorii 1-postsinaptici de la nivelul musculaturii netede vasculare,
acetilcolina pe receptorii muscarinici M1 sau M3 de la nivelul musculaturiii netede bronşice,
digestive sau urinare.
Stimulul iniţial (determinat de legarea unui agonist la situsul specific de pe receptorul
membranar) determină, prin intermediul unei proteine Gq, activarea fosfolipazei C, care
produce hidroliza fosfatidilinozitol-difosfatului, care este localizat pe faţa internă a membranei

74
 Farmacologie
plasmatice. Produşii de hidroliză sunt doi mesageri secunzi: diacilglicerolul (DAG) şi
inozitoltrifosfatul (IP3).
Inozitol-trifosfatul (IP3) are rolul de a mobiliza calciul sechestrat în depozitele
intracelulare (reticulul endoplasmatic), crescând astfel concentraţia ionului de Ca 2+
intracelular. Ca urmare a creşterii concentraţiei sale, ionul Ca2+ se leagă de calmodulină
(CM), iar complexul Ca-CM activează enzima "myosin light chain kinase MLCK" care
fosforilează lanţul uşor al miozinei. Totodată complexul Ca-CM este responsabil de
activarea unei alte enzime - proteinkinaza calmodulin dependentă - care fosforilează o
proteină reglatoare - caldesmonul; acesta în forma sa fosforilată se disociază de actină de
care era legat, eliberând-o şi făcând-o capabilă să interacţioneze cu lanţul uşor al miozinei,

IP3
+
[Ca2+]i
calmodulinã

Ca2+-calmodulinã

+ +

myosin light chain protein-kinaza

kinase - MLCK CM-dependentã
+
+
[actinã - caldesmon]

miozinã miozinã P actinã caldesmon P

contractie fazicã

– Mecanismele efectoare celulare declanşate de eliberarea Ca2+ din

depozitele intracelulare de către IP3

iniţiind contracţia musculară (contracţia fazică).

Inozitol-trifosfatul produce extruzia calciului sechestrat acţionând la nivelul unor
receptori specifici de tip canal ionic situaţi la nivelul membranei reticulului sarcoplasmic.
Diacilglicerolul (DAG) are rolul de a activa protein-kinaza C, care prin fosforilări
proteice succesive determină menţinerea răspunsului contractil în timp. Ulterior
diacilglicerolul (DAG) şi inozitoltrifosfatul (IP3) sunt reciclaţi prin reacţii enzimatice: DAG este
fosforilat de o kinază cu formarea unui acid fosfatidic, iar IP 3 este supus unui lanţ de
desfosforilări succesive.

75
 Farmacologie [Y
ear]
O reprezentare shematică a modului de legare a agoniştilor la nivelul receptorilor
membranari cuplaţi cu proteina G q, precum şi evidenţierea principalelor mecanisme
efectoare iniţiate de mesagerii secunzi DAG şi IP3 la nivelul miocitelor din musculatura
netedă, este prezentată în figura de mai jos

Agonist

membrana celularã
Receptor
 PLC PIP 2

q
+ contractie
GDP fazicã
q

GTP IP 3 +
LEGENDÃ:
DAG Ca2+
+ = stimulare +
PIP 2 = fosfatidilinozitol-difosfat
Ca2+
IP = inozitol trifosfat protein-kinaza C
3

DAG = diacilglicerol + calmodulinã

(CM)
PLC = fosfolipaza C
CM = calmodulinã protein-kinaza
Ca 2+/CM-dependentã

rãspuns celular
(contractie tonicã)

-Rolul sistemului fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca 2+ în mecanismul

contractil la nivelul musculaturii netede

76
 Farmacologie
O prezentare schematică a receptorilor care folosesc ca mecanism efector
calea fosfolipazei C este prezentată în tabelul nr. II şi în figura

IP3 Ca2+ intracelular contractie

(eliberare din reticulul (secretie)
Gq PIP2 endoplasmic)
M1, M3 PLC
hidrolizâ
proteinkinaza C mentinerea rãspunsului
DAG
contractil (secretor)

IP3 Ca2+ intracelular contractie

(eliberare din reticulul (vasoconstrictie)
Gq PIP2 endoplasmic)
1 PLC
hidrolizâ
mentinerea rãspunsului
DAG proteinkinaza C
contractil

IP3 Ca2+ intracelular contractie

(eliberare din reticulul (agregare plachetarã)
Gq PIP2 endoplasmic)
5-HT2 PLC
hidrolizâ
mentinerea rãspunsului
DAG proteinkinaza C
contractil

IP3 Ca2+ intracelular secretie de

(eliberare din reticulul aldosteron
Gq PIP2 endoplasmic)
AT1 PLC
hidrolizâ
DAG proteinkinaza C mentinerea
rãspunsului secretor

– Receptori cuplaţi cu proteine Gq care folosesc calea efectoare a

fosfolipazei C

Tipul Proteina G Mesagerul Efectul farmacologic

receptorilor asociată secund

M1-colinergici Gq DAG, IP3 Contracţia musculaturii

77
 Farmacologie [Y
ear]
netede, hipersecreţia
glandelor exocrine
Gq DAG, IP3 Contracţia musculaturii
M3-colinergici netede, hipersecreţia
glandelor exocrine
 1 -adrenergici Gq DAG, IP3 Vasoconstricţie
5-HT2- Gq DAG, IP3 Vasoconstricţie,
serotoninergici agregare plachetară
AT1- Gq DAG, IP3 Secreţie de aldosteron
angiotensinici

III.3.4. GMPc
GMPc ŞI CALEA EFECTOARE A GUANILAT-CICLAZEI
GMPc (guanozin-3’,5’-monofosfat ciclic) este un alt mesager secund obţinut sub
acţiunea enzimei membranare guanilat ciclaza (G.C.). folosind ca substrat GTP, în prezenţa
ionilor de Mg2+. Degradarea GMPc se realizează, ca şi în cazul AMPc, prin intervenţia unor
enzime specifice – fosfodiesteraze – care, prin hidroliză, conduc la formarea 5’-GMP, inactiv
.

GMPc este un mesager secund important pentru multe procese biologice celulare.

O O
N guanilat-ciclaza N
NH NH
O O O 5' Mg2+ 5'
CH2 O N N NH2 CH2 O N
HO P P P O N NH2
O
O O O 3' O P
P P O 3'
HO OH OH GMP
GTP O
O
N
O 5'
NH + H2 O
CH2 O
HO P O N N NH2 fosfodiesteraza
O
3'

HO OH 5'-GMP

- Formarea GMPc din GTP sub acţiunea guanilat-

ciclazei (G.C.) şi hidroliza acestuia de către
fosfodiesterază
Guanilat ciclaza este activată de eicosanoidele rezultate în urma cascadei metabolice a
acidului arahidonic, deci între cele două sisteme de semnalizare biologică există o
interrelaţie specifică, cascada acidului arahidonic fiind cuplată cu sistemul mesager secund
al GMPc.
Totodată medicamentele antianginoase de tipul nitriţilor şi nitraţilor, acţionează prin
intermediul guanilat-ciclazei. Compuşii nitraţi, sub acţiunea nitrat-reductazei, pun în libertate
NO, care fiind intens liposolubil, difuzează în citoplasma miocitelor vasculare, unde se
cuplează şi stimulează receptori specifici. Ca urmare a acestui fapt, este activată guanilat-
ciclaza cu formare de GMPc, care determină fosforilarea lanţului uşor al miozinei şi
activează pompa calcică (Ca2+-ATP-aza), ceea ce explică vasodilataţia produsă.
Cantitatea de GMPc poate să crească nu numai în urma activării guanilat-
ciclazei, ci şi prin inhibarea fosfodiesterazei. De exemplu, citratul de sildenafil inhibă
selectiv fosfodiesteraza de tip V, producând vasodilataţie în teritoriul corpilor
cavernoşi, fiind util ca medicaţie în disfuncţia erectilă masculină.

78
 Farmacologie
III.3.5. TURNOVERUL RECEPTORILOR
Receptorii sunt proteine care se sintetizează în celule (ribozomi), se transportă la
nivelul membranei, se internalizează în celule, funcţionează, se desfac, se sintetizează din
nou având un ciclu de viaţă. S-au identificat gene care comandă în celule biosinteza
aminoacizilor necesari sintezei receptorilor.
Un factor important de reglare este mecanismul ionic, se descrie o stare de
echilibru dinamic caracterizată prin modificări în densitatea receptorilor la nivel
celular.
Un exces de agonist duce la scăderea numărului de receptori, adică la fenomenul
de down regulation (reglare descendentă), iar blocarea continuă a receptorilor pe o durată
mai mare declanşează creşterea numărului de receptori, cunoscut sub numele de
fenomenul up regulation (reglare ascendentă).
Se cunoaşte fenomenul de sensibilizare prin denervare chirurgicală sau chimică care
privează receptorii de acţiunea stimulatoare a mediatorului chimic (up regulation), de
asemenea fenomenul de desensibilizare în prezenţa unui exces cronic de agonist (down
regulation).
Reglarea câmpului receptorial se poate face şi pe cale umorală, de exemplu
hormonii estrogeni cresc numărul receptorilor pentru oxitocină, iar hormonii tiroidieni cresc
numărul receptorilor 1-adrenergici.
III.4. INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE

III.4.1. CONSIDERAŢII GENERALE

Interacţiunile medicamentoase apar la asocierea mai multor medicamente care se
administrază simultan. Diferite studii arată că bolnavilor trataţi în mod ambulator li se
recomandă de către medic administrarea a cca. 4,6 medicamente (valoare medie), dar în
unele cazuri particulare, numărul acestora poate fi chiar mai mare.
O serie de preparate farmaceutice asociază mai multe medicamente în proporţie
fixă. Asemenea preparate sunt avantajoase, atunci când asocierea este raţională.
De multe ori însă asocierile pot creşte riscul reacţiilor adverse, iar în plus
asocierea nici nu conduce la beneficii terapeutice sau poate fi chiar dăunătoare.
Extrapolarea rezultatelor farmacologiei experimentale de la animalele de experienţă la
om nu este în mod obligatoriu valabilă, existând variaţii individuale mari, iar fenomenele
constatate pentru un medicament nu pot fi generalizate la toate medicamentele aceleiaşi
grupe.
Interacţiunile cele mai frecvente şi semnificative din punct de vedere clinic se referă
la medicamentele deprimante centrale, antidiabetice, anticoagulante, antihipertensive,
citostatice şi imunodepresoare.
Unele interacţiuni medicamentoase pot apărea chiar înaintea pătrunderii
medicamentelor în organism, ca urmare a unor fenomene de ordin fizico-chimic
(modificarea culorii, efervescenţă, hidroliză, complexare etc.). Aceste interacţiuni de orin
fizico-chimic, care pot duce la inactivarea substanţeia active poartă numele de
incompatibilităţi şi reprezintă obiectul de studiu al tehnologiei farmaceutice.
III.4.2. INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE DE ORDIN
FA R M A C O C I N E T I C

Interacţiunile medicantoase care au loc în cadrul etapelor farmacocineice pot

avea consecinţe importante asupra efectelor farmacologice, respectiv pentru
eficacitatea terapeutică, ţinând cont de faptul că modificările farmacocinetice
influenţează disponibilul de substanţă activă la locul de acţiune.

79
 Farmacologie [Y
ear]
II.4.2.1. INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL PROCESULUI DE
ABSORBŢIE
Dacă interacţiunea medicamentoasă are loc în timpul procesului de absorbţie, pot
apărea modificări în ceea ce priveşte cantitatea de substanţă absorbită sau modificarea
vitezei de absorbţie. Modificarea procesului de absorbţie a unui medicament de către alt
medicament se poate datora inactivării, formării de complexe neabsorbabile în intestin,
modificării condiţiilor locale gastro-intestinale (pH, peristaltism, secreţii fiziologice).
Modificarea cantităţii de substanţă absorbită din doza administrată va avea
repercusiuni şi asupra biodisponibilităţii acesteia cu mărirea sau micşorarea
corespunzătoare a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice-timp (ASC).
În condiţiile administrării de doze repetate (la intervale egale de timp ) se modifică
şi concentraţia în platou.
Creşterea cantităţii substanţei absorbite poate avea drept consecinţă mărirea
efectului şi a reacţiilor adverse (până la toxicitate). Scăderea cantităţii de substanţă
absorbită poate duce la diminuarea sau anularea eficacităţii terapeutice.
Modificarea vitezei de absorbţie conduce la obţinerea unui timp de realizare a
concentraţiei maxime şi a unei valori a acestei concentraţii diferite faţă de condiţiile uzuale,
ceea ce determină modificarea timpului de instalare a efectului, dar şi a intensităţii acestuia.
Modificarea de pH la nivelul stomacului sau a intestinului poate duce la ionizarea
medicamentelor, scăzând absorbţia acestora. De asemenea, medicamentele pot forma
chelaţi sau complexe greu absorbabile (de exemplu, tetraciclina formează chelaţi insolubili cu
ionii de Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+, absorbţia fiind mult diminuată). Unele substanţe, cum este
colestiramina, o răşină chelatoare diminuează absorbţia multor medicamente administate
concomitent.
Alte interferenţe pot apărea la nivelul proceselor de transport activ modificând
absorbţia (de exemplu, clorpromazina inhibă transportul levodopei).
Administrarea concomitentă a unor medicamente cu substanţe care accelerează
golirea stomacului (metoclopramida, domperidonul) face ca acestea să realizeze mai
repede concentraţii sanguine maxime.

III.4.2.2. INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL DISTRIBUŢIEI

MEDICAMENTELOR
Modificarea fluxului sanguin hepatic poate avea consecinţe aupra biodisponibilităţii
substanţelor intens metabolizate de către ficat.
Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datorează afinităţii şi concurenţei
medicamentelor care se leagă intens de proteine faţă de situsurile de legare. Deplasarea
depinde de afinităţile relative ale celor două medicamente. De exemplu, fenilbutazona
deplasează de pe proteinele plasmatice anticoagulantele orale şi antidiabeticele, mărindu-le
fracţia plasmatică liberă şi totodată riscul toxic.
Deplasarea de pe locurile de legare la nivelul ţesuturilor poate interveni în cazul unor
interacţiuni medicamentoase. De exemplu, chinidina, verapamilul, nifedipina şi amiodarona pot
deplasa digoxina, mărindu-i concentraţia plasmatică.
III.4.2.3. INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL PROCESULUI DE
METABOLIZARE A MEDICAMENTELOR
MEDICAMENTELOR
Inhibiţia enzimatică - unele medicamente inhibă enzimele metabolizante, mai ales
enzimele microzomiale oxidative hepatice, inhibiţia datorându-se competiţiei pentru locurile de
legare ale substratului pe enzimă. Ca urmare cresc efectele farmacologice şi riscurile toxice şi

80
 Farmacologie
se impune ajustarea dozei (de exemplu, fenilbutazona, unele sulfamide, cimetidina, pot micşora
procesul de metabolizare oxidativă a fenitoinei, anticoagulantelor orale, teofilinei).
Inducţia enzimatică - medicamentele cu proprietăţi inductoare asupra enzimelor
microzomiale metabolizante ale xenobioticelor (sistemul OFMM) provoacă accelerarea
metabolizării acestora şi micşorarea concentraţiei plasmatice a medicamentelor care în mod
normal sunt metabolizate de enzimele respective. Dintre medicamentele inductoare enzimatice
putem cita: fenobarbitalul, carbamazepina, fenitoina, primidona, glutetimida, rifampicina,
griseofulvina.
III.4.2.4. INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE ÎN CADRUL PROCESULUI DE
ELIMINARE A MEDICAMENTELOR
În cadrul procesului de eliminare a medicamentelor pe cale renală poate
interveni procesul de competiţie pentru transportul activ (de pildă, între peniciline şi
probenecid; asocierea probenecidului cu peniciline este utilă în practica clinică
pentru mărirea concentraţiei plasmatice a antibioticului, prin inhibarea procesului de
eliminare renală, la nivelul secreţiei tubulare active).
Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbţiei tubulare,
forţarea diurezei fiind o modalitate de tratament a intoxicaţiilor medicamentoase.
Modificarea pH-ului urinar influenţează reabsorbţia tubulară a
medicamentului; pH-ul acid favorizează eliminarea substanţelor bazice (amfetamina
de exemplu) prin creşterea gradului de disociere şi diminuează eliminarea
substanţelor acide prin creşterea reabsorbţiei tubulare. Alcalinizarea urinii poate
favoriza eliminarea substanţelor acide (de exemplu, a derivaţilor barbiturici).
III.4.3. INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE DE ORDIN
FA R M A C O D I N A M I C
În cazul în care asocierea a două sau mai multe medicamente conduce la
modificarea cantitativă sau calitativă a efectului faţă de administrarea separată, iar
interacţiunea are loc în biofază, putem vorbi de interacţiuni medicamentoase de ordin
farmacodinamic. Dacă asocierea conduce la creşterea eficacităţii şi a intensităţii efectului
farmacodinamic, este vorba despre sinergism de acţiune medicamentos. Dacă dimpotrivă
asocierea a două medicamente conduce la un răspuns biologic mult mai redus decât în
cazul administrării separate, atunci asocierea defineşte fenomenul de antagonism.
III.4.3.1. SINERGISMUL MEDICAMENTOS
Sinergismul medicamentos reprezintă fenomenul de mărire a răspunsului biologic
(creşterea intensităţii efectului farmacodinamic) la asocierea a două medicamente. Putem
vorbi de sinergism aditiv, când asocierea medicamentoasă conduce la un efect care este
numeric egal cu suma efectelor parţiale ale medicamentelor asociate (de exemplu,
preparate antinevralgice combinate):
În cazul în care efectul global depăşeşte suma efectelor parţiale, sinergismul este
E AB  E A  EB
supraaditiv sau de potenţare (de exemplu, clorpromazina în premedicaţia narcotică):
Importanţa practică a sinergismului medicamentos este reprezentată de posibilitatea

E AB  E A  EB
folosirii unor asocieri medicamentoase în practica clinică pentru însumarea sau potenţarea
efectelor unor medicamente utilizate în astfel de asocieri. De pildă, pentru a obţine un efect
analgezic de calitate în monoterapie este necesară folosirea unor doze relativ mari de
aspirină (care produce iritaţie gastrică, scade coagularea sângelui) sau de paracetamol
(hepatotoxic). Folosirea unei asocieri medicamentoase a celor două medicamente permite
folosirea de doze mai mici din fiecare, datorită sinergismului, iar efectele secundare ale
asocierii sunt neglijabile.

81
 Farmacologie [Y
ear]
Nu întotdeauna efectele sinergice sunt utile clinic. Trebuie evitate
sinergismele toxice (de exemplu, alcoolul asociat cu alte deprimante centrale,
cloramfenicolul cu metotrexat datorită riscului crescut de afectare a hematopoezei,
antibioticele aminoglicozidice între ele datorită nefro- şi ototoxicităţii).

III.4.3.2. ANTAGONISMUL MEDICAMENTOS

Antagonismul medicamentos este fenomenul de interacţiune a două
medicamente, dintre care unul diminuează sau anulează efectul celuilalt. Putem
deosebi mai multe tipuri de antagonism:
A). ANTAGONISMUL FIZIC ŞI CHIMIC
În intoxicaţia acută cu alcaloizi se poate utiliza cărbunele activ, care printr-un
fenomen de adsorbţie la suprafaţă leagă alcaloidul, împiedicându-i absorbţia, fiind vorba de
un antagonism fizic.
În cazul antagonismului chimic efectul unei substanţe este împiedicat sau diminuat
printr-o reacţie chimică de neutralizare sau complexare de către o altă substanţă folosită ca
antidot. De pildă, în intoxicaţia cronică cu diferite metale grele se folosesc diverşi chelatori
care formează cu ionul metalic respectiv complecşi solubili, netoxici, care se elimină pe cale
renală. Astfel, în intoxicaţia acută cu Pb, Cd, Cr, Ni se foloseşte sarea de sodiu şi de calciu
a acidului etilendiamino-tetraacetic (EDTA), în cea cu arsen, bismut, mercur, aur
dimercaptopropanolul (B.A.L – British Anti-Lewisite).
Intoxicaţiile medicamentoase cu fier (datorită absorbţiei masive după lezarea
membranei intestinale), precum şi hemosideroza sunt tratate cu un chelator specific pentru
fier – deferoxamina, iar în cazul maladiei Wilson (acumularea patologică a ionului de Cu 2+),
se utilizează D-penicilamina. Intoxicaţia cu cianuri beneficiază de aportul edetatului de
cobalt (Kelocyanor), care fixează ionul CN-. În figura - sunt prezentate câteva substanţe
utilizate ca antidot pe baza antagonismului chimic.

82
 Farmacologie

O O
+
Na O C CH 2 CH 2 C O
2+
N CH 2 CH 2 N Ca
+
Na O C CH 2 CH 2 C O
O O

sarea disodicã monocalcicã a

acidului etilen-diamino-tetraacetic
H 2C OH CH3
OH
H C SH CH 3 C CH C
O
H 2C SH SH NH 2

dimercaptopropanol D-penicilamina
(B.A.L. - British Anti-Lewisite) (Cuprenil)

HO O O HO O O HO O
H2N CH 2 5 N C CH 2 2
C NH CH 2 5
N C CH
2
C NH CH 2 N C CH3
2 5

deferoxamina (Desferal)

- Agenţi chelatanţi folosiţi pe baza

antagonismului chimic

B). ANTAGONISMUL FUNCŢIONAL

Antagonismul funcţional este definit ca fiind fenomenul de interacţiune rezultat prin
asocierea a două substanţe care acţionează asupra aceleaşi structuri biologice, dar în
sensuri opuse. De pildă, asocierea unor substanţe central-deprimante cu excitante centrale
sau a unei substanţe care mimează efectele simpaticului (simpatomimetic -–de exemplu
adrenalina) cu una care mimează efectele parasimapticului (acetilcolina). Cele două
substanţe menţionate produc efecte opuse asupra inimii (stimulare în cazul adrenalinei,
deprimare de către acetilcolină).
C). ANTAGONISMUL FARMACOLOGIC
Antagonismul farmacologic poate fi considerat o variantă a antagonismului funcţional şi
este de două tipuri: competitiv şi necompetitiv.
Antagonismul competitiv apare când cele două substanţe asociate concură pentru
ocuparea aceluiaşi receptor, una comportându-se ca agonist (caracterizat prin afinitate şi
activitate intrinsecă), cea de-a doua ca antagonist (caracterizat prin afinitate, lipsit de
activitate intrinsecă). Antagonismul competitiv este reciproc complet (cele două substanţe
asociate îşi pot anula reciproc efectele), reversibil şi specific. Putem exemplifica acest tip
de antagonism folosind acetilcoilna (agonist al receptorilor M-colinergici), respectiv atropina
(antagonist al aceloraşi receptori). Reprezentarea grafică a efectului farmacodinamic în
funcţie de doza de agonist necesară în absenţa şi în prezenţa antagonistului conduce la
obţinerea unor curbe sigmoide paralele, curba doză-efect deplasându-se spre dreapta (vezi
figura).

83
 Farmacologie [Y
ear]

- Antagonismul competitiv

Putem defini parametrul farmacodinamic pA 2 care caracterizează cantitativ un

antagonist ca fiind concentranţia de antagonist (exprimată prin logaritmul zecimal cu semn
schimbat al concentraţiei molare de antagonist) în prezenţa căruia este necesară dublarea
cantităţii de agonist pentru a păstra intensitatea efectului iniţial al agonistului. În mod analog
pAx este logaritmul cu semn schimbat al cantităţii de antagonist care necesită creşterea de
x ori a concentraţiei de agonist pentru a obţine acelaşi efect farmacodinamic ca în cazul
utilizării agonistului singur:
pA2   log  Antag 
În cazuri rare, antagonismul competitiv poate fi ireversibil, datorită formării unor legături
covalente între antagonist şi receptor. Este cazul fenoxibenzaminei care alterează prin alchilare
cu formare consecutivă de legături covalente receptorii catecolaminergici, histaminergici,
serotoninergici şi muscarinici (Y. Landry şi J.P.Gies, 1993).
Antagonismul necompetitiv
În cazul acestui tip de antagonism, substanţa antagonistă se leagă alosteric (în
afara situsului de legare a agonistului), blocând receptorii fără a intra în competiţie cu
agonistul pentru acelaşi situs de legare. Alteori antagonistul necompetitiv acţionează prin alt
mecanism decât agonistul, printr-o altă verigă sau într-un alt moment al desfăşurării
mecanismului de acţiune, dar în sens opus sau pe receptori diferiţi (în acest caz,
antagonismul necompetitiv fiind o variantă a antagonismului fiziologic).
Antagonismul necompetitiv este ireversibil pentru că antagonistul se leagă alosteric de
receptor modificându-i conformaţia spaţială. În cazul farmacologiei experimentale, când se
utilizează preparate biologice de tipul organului izolat, spălarea prelungită a acestuia cu o
soluţie fiziologică poate determina reactivarea receptorului prin refacerea strucurii sterice
iniţiale.

84
 Farmacologie

Antagonismul necompetitiv

În cazul antagonismului necompetitiv, curba reprezentând efectul farmacodinamic în

funcţie de logaritmul dozei va avea o înăltime şi o pantă mai mică, sau agonistul va deveni
inactiv (vezi figura nr. 69, în care exemplificăm prin antagonizarea efectului spasmogen al
acetilcolinei asupra musculaturii netede intestinale de către un antispastic musculotrop,
papaverina). Curba doză-efect se va deplasa spre dreapta.
Caracterizarea cantitativă a unui antagonist necompetitiv se face utilizând
parametrul farmacodinamic pD’2 care reprezintă logaritmul cu semn schimbat al
concentraţiei molare a antagonistului care reduce la jumătate efectul maxim al agonistului.
În mod analog, pD’x reprezintă logaritmul cu semn schimbat al concentraţiei molare a
antagonistului care reduce de x ori efectul agonistului.
Importanţa practică a antagonismului farmacologic (competitiv sau necompetitiv)
rezidă în posibilitatea utilizării ca medicaţie antidot în supradozarea unor substanţe pentru
care dispunem de antagonişti.

I I I . 5 . 2 . FA C T O R I I C A R E I N F L U E N Ţ E A Z Ă R E L A Ţ I A D O Z Ă -
EFECT
Efectul medicamentului, ca răspuns la o anumită doză administrată, poate fi
influenţat de:
 factori dependenţi de organism (de sistemul biologic);
 factori dependenţi de alte variabile (mediu).
III.5.2.1 FACTORI DEPENDENŢI DE ORGANISM
 Masa şi dimensiunea corporală reprezintă factori importanţi, de care depinde
concentraţia medicamentului la locul de acţiune. Doza terapeutică pentru un adult
(persoană având vârsta cuprinsă între 18-65 de ani) se calculează pentru o masă corporală
de aproximativ 70 kg. Abaterile semnificative de la acesată greutate vor duce la un calcul de
corecţie pentru individualizarea dozei:

85
 Farmacologie [Y
ear]
Doza  medie
Doza  individuală   greutatea  corporală (kg )
70
Persoanele subponderale au un volum lichidian de cca. 70% din greutate, iar
concentraţiile realizate de medicament vor fi mai mici decât cele calculate teoretic, pe când
la obezi volumul lichidian reprezintă cca. 50% din greutate, iar concentraţia realizată de
medicament este mai mare (necesitând corecţia dozei faţă de indivizii normali), cu excepţia
substanţelor care se acumulează în ţesutul adipos în proporţie mare (de exemplu,
anestezicele generale), care necesită doze mai mari.
Calcularea dozelor în funcţie de suprafaţa corporală (care poate fi citită după
nomograme în funcţie de înălţime şi masă corporală), permite o ajustare şi mai bună a
dozelor.
 Vârsta poate fi cauza unor modificări ale efectelor datorită unor deosrebiri
farmacocinetice (absorbţia, metabolizarea şi excreţia renală) la copiii mici şi la bătrâni.
În cazul copiilor, greutatea corporală mică, permeabilitatea mare a barierei hemato-
encefalice, echipamentul enzimatic slab dezvoltat, impune restricţii în medicaţia copilului
sau calcularea dozelor în funcţie de vârstă, pentru medicamentele care se pot administra
copilului.
Young propune următoarea formulă:
vârsta(ani)
DozaCOPIL  Doza ADULT 
vârsta( ani)  12
Calculul dozei se poate face şi în funcţie de greutatea corporală sau
procentul administrat calculat din doza corespunzătoare pentru adult:
%  2  vârsta COPIL  ani   greutatea ( kg )  12
Unele medicamente sunt mai bine tolerate de copil (barbituricele), caz în care
la formula de mai sus se adaugă 12; în cazul opioidelor se scade 12, copilul
prezentând o tolerabilitate mai scăzută.
Pentru calcularea unor doze terapeutice cât mai adecvate vârstei copilului, se poate
utiliza formula lui Clark, oficializată şi de Farmacopeea Română, ediţia în vigoare, formulă
care este valabilă pentru copiii mai mari de 2 ani:
în care simbolurile reprezintă:

G
Doza COPIL  DF
70
G - masa corporală a copilului (kg);
D - doza terapeutică pentru adult;
F - factorul de corecţie a masei corporale, care fi:
 F=2, pentru o masă corporală de 10-16 kg;
 F=1,5, pentru o masă corporală cuprinsă între 16-36 kg;
 F= 1,25, pentru o masă corporală cuprinsă între 36-56 kg.
Pentru a calcula cu mai mare exactitate doza administrată copilului, trebuie să se
ţină seama atât de greutatea corporală, cât şi de suprafaţă, în funcţie de masa corporală şi
suprafaţa medie a unui adult. O astfel de formulă este oficializată de Farmacopeea Română,
ediţia a X-a:
în care simbolurile reprezintă:
s 70
d  D 
1,73 m
d - doza terapeutică pe kilogram masă corporală la copil;
D - doza terapeutică pe kilogram masă corporală la adult;
s - suprafaţa corporală la copil (m2);

86
 Farmacologie
m - masa corporală a copilului (kg);
1,73 - suprafaţa corporală a adultului (m2);
70 - masa corporală medie a adultului (kg).
În cazul medicamentelor care pot fi administrate sugarilor, se utilizează formula lui Fried:
Administrarea unor medicamente cu afinitate mare faţă de proteinele plasmatice la

vârsta (luni )
Doza SUGAR   D ADULT
150
nou născut, poate duce la interacţiuni de deplasare de pe proteinele plasmatice a
bilirubinei, producând o reacţie adversă gravă numită icter nuclear, pe fondul unei
hiperbilirubinemii neonatale.
La bătrâni, datorită unor modificări farmacocinetice (la nivelul proceselor de
absorbţie, metabolizare, eliminare), dozele terapeutice trebuie reduse cu aproximativ 10-
15% faţă de dozele administrate adultului.
 Starea fiziologică individuală a individului care primeşte medicaţia este foarte
importantă deoarece efectele medicamentelor sunt mai evidente atunci când se exercită în
acelaşi sens cu tendinţele fiziologice (de exemplu, hipnoticele sunt mai active seara, iar
efectele relaxantelor musculare sunt mai evidente în stările spastice).
 Starea patologică influenţează în mare măsură răspunsul terapeutic la o anumită
doză de medicament, constituind mediul propice pentru a demonstra acţiunea unor
medicamente. De exemplu, stimularea forţei contractile a miocardului prin tonicardiace are
consecinţe hemodinamice favorabile numai la bolnavii cu insuficienţă cardiacă, diureticele
sunt active numai în condiţii de retenţie hidrosalină, iar glucocorticoizii numai în prezenţa
inflamaţiei.
În alte situaţii, starea patologică duce la modificări farmacocinetice importante.
Insuficienţa hepatică contribuie la diminuarea metabolizării medicamentelor la acest nivel, de
aceea acest fenomen trebuie luat în considerare mai ales pentru substanţele care se elimină
sau sunt inactivate la nivelul ficatului.
Ciroza este de obicei însoţită de o hipoproteinemie care poate modifica legarea
medicamentelor de proteinele plasmatice.
Diminuarea fluxului sanguin hepatic (de pildă, în insuficienţa cardiacă) conduce la
scăderea metabolizării medicamentelor cu coeficient de extracţie hepatică ridicat,
producând implicit creşterea concentraţiei plasmatice.
Insuficienţa renală duce la acumularea substanţelor medicamentoase cu eliminare la
nivel renal, ceea ce implică ajustarea posologiei sau contraindicarea unor medicamente cu
nefrotoxicitate semnificativă.
Bolile asociate pot conduce la creşterea efectelor farmacodinamice cu accentuarea
toxicităţii. De exemplu, hipertiroidienii sunt foarte sensibili la catecolamine, prezentând
reacţii adverse cardiace frecvente.
Reacţia organismului la diferite medicamente poate fi modificată datorită unor
tratamente anterioare cu medicamentele respective putând apărea fenomene de
hiporeactivitate sau hiperreactivitate. Astel, tratamentul îndelungat cu anumite substanţe
scade progresiv eficacitatea acestora, dezvoltând starea de toleranţă sau, uneori,
fenomenul de tahifilaxie (toleranţă acută, în cazul administrării repetate la intervale scurte -
de exemplu, în cazul efedrinei). O situaţie paticulară este cea a hipersensibilităţii alergice,
care se datorează intervenţiei unor mecanisme imune cu caracter patologic.
 Sexul nu influenţează semnificativ efectele medicamentului.
Hormonii androgeni cresc activitatea echipamentului microzomial hepatic,
conducând la modificarea profilului farmacocinetic al unor medicamente, prin grăbirea
metabolizării acestora.
La femei, particularităţile hormonale în perioada de graviditate sau de lactaţie
pot produce modificări ale profilului farmacocinetic şi farmacodinamic al
medicamentelor.
 Specia are o importanţă deosebită în farmacologia experimentală, între specii
putând exista deosebiri mari privind metabolizarea, respectiv reactivitatea faţă de unele

87
 Farmacologie [Y
ear]
medicamente (de exemplu, existenţa atropinesterazei la iepure, care conduce la o
rezistenţă mare la efectul toxic al atropinei, care este rapid metabolizată sau sensibilitatea
deosebită a cobaiului la unele medicamente, precum histamina). Diferenţele mari
interspecifice sunt importante şi de aceea trebuie multă precauţie când se face extrapolarea
la om a unor date farmacocinetice şi farmacodinamice experimentale obţinute pe animale
de laborator. Din această cauză, cercetarea eficacităţii medicamentelor noi se face pe mai
multe specii de animale, pentru a micşora riscul extrapolării rezultatelor la om (de obicei, se
folosesc cel puţin trei specii de animale).
 Factorii genetici (ereditari) pot modifica reactivitatea individuală a organismului.
Trăsăturile farmacogenetice pot fi responsabile de apariţia reacţiilor de idiosincrazie care
se referă mai ales la modificări în sinteza unor proteine specifice care determină alterarea
proceselor de biotransformare a medicamentelor sau reacţii tisulare neobişnuite la acestea,
fiind de fapt anomalii enzimatice înnăscute. Reacţiile idiosicrazice vor fi prezentate detaliat
în cadrul capitolului "Noţiuni de farmacotoxicologie generală".

III.5.2.2. FACTORI DEPENDENŢI DE MEDIU

Factorii independenţi de organism, determinaţi de condiţiile specifice de mediu pot
influenţa efectul farmacodinamic al medicamentelor. Tipul alimentaţiei, precum şi carenţele
alimentare sunt importante putând duce la modificarea răspunsului biologic la medicament.
Temperatura ambiantă poate modifica eficacitatea unor medicamente, de exeplu,
antihipertensivele sunt mai eficace vara, datorită fenomenului de transpiraţie mai
abundentă, care conduce la pierderi sporite ale ionilor de Na +.
De asemenea, se cunosc influenţele cronobiologice asupra efectului
farmacodinamic al unor medicamente. Hipnoticele sunt mai eficace seara, datorită ritmului
circadian. De asemenea, administarea glucocorticoizilor se face dimineaţa în momentul în
care secreţia fiziologică a corticosuprarenalei este maximă, în felul acesta evitându-se
influenţarea brutală a mecanismelor fiziologice de reglare.
III.5.2.3. FENOMENUL PLACEBO
Fenomenul placebo reprezintă un efect favorabil de natură psihică. Astfel, un preparat
medicamentos lipsit de substanţă activă poate influenţa favorabil un proces patologic la
indivizii placebo-reactivi (care constituie cca. 35% din populaţie). Efectul placebo are la bază
eliberarea de endorfine din nevrax, dar se consideră că fenomenele de ordin psihologic sunt
pe primul plan.
Datorită existenţei fenomenului placebo, evaluarea clinică a unui medicament nou necesită
în mod obligatoriu un control placebo. Această evaluare clinică se face utilizând trei modele:
 modelul deschis - în care bolnavul cunoaşte faptul că primeşte un preparat
placebo, mai rar utilizat;
 modelul orb - în care bolnavul nu cunoaşte tipul medicaţiei, numai personalul
medical care îl administrează;
 modelul dublu orb - în care nici bolnavul, nici personalul medical nu cunoaşte
tipul medicaţiei administrate, ci numai medicul sau persoana care face evaluarea studiului
clinic.
Pentru a distinge eficacitatea reală a unui produs medicamentos nou de
reacţiile favorabile de tipul fenomenului placebo induse pe plan psihic trebuie bine
delimitate condiţiile în care se face controlul placebo şi este necesară repetarea
administrării pentru a verifica reproductibilitatea rezultatelor şi determinate condiţiile
imunobiologice ale experimentului.

88
 Farmacologie

NOŢIUNI DE FARMACOTOXICOLOGIE GENERALĂ

I V. 1 . CONSIDERAŢII GENERALE
Principalele ramuri ale farmacologiei cu caracter fundamendal sunt: farmacocinetica,
farmacodinamia, farmacotoxicologia.
Farmacotoxicologia se ocupă cu studiul reacţiilor adverse ale medicamentelor.
Reacţiile adverse sunt reacţii cu manifestări nedorite, nocive organismului ce apar în
urma administrării medicamentelor la doze terapeutice, în scop profilactic, curativ sau
pentru diagnostic.
Reacţiile adverse trebuie diferenţiate de efectele nedorite de ordin farmacodinamic
(care reprezintă efecte secundare rezultate în urma mecanismului de acţiune a unui
medicament), precum şi de fenomenele de intoxicaţie acută care sunt datorate unor doze
mari, excesive, ce depăşesc mult dozele terapeutice.
Factorii favorizanţi care ar putea duce la apariţia acestor reacţii advese sunt :
 Stările patologice (insuficienţă renală, hepatică);
 Tratament prelungit şi intermitent;
 Malnutriţia;
 Interacţiunile medicamentoase (polimedicaţia);
 Diverşi poluanţi ai mediului;
 Particularităţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale individului;
 Vârsta înaintată (polipatologie, polimedicaţie);
 Patologia iatrogenă.
Clasificarea reacţiilor adverse poate fi făcută în funcţie de mecanismul de producere
al acestora. Astfel deosebim:
 Reacţii adverse de tip toxic, cuprinzând şi efectele teratogene, mutagene şi
cancerigene;
 Reacţii de tip idiosincrazic (intoleranţă);
 Reacţii de tip alergic.
Toleranţa şi dependenţa la medicamente sunt fenomene care apar în practica
medicală, neîncadrabile strict în definiţia dată reacţiilor adverse.
După localizarea lor, reacţiile adverse sunt încadrate corespunzător sistemului pe
care îl afectează (sistem cardiovascular, renal, hepatic, gastro-intestinal, endocrin etc.).
I V. 2 . R E A C Ţ I I A D V E R S E D E T I P T O X I C
Reacţiile adverse de tip toxic se caracterizează prin faptul că sunt dependente de
doză ( gravitatea fenomenelor nocive produse fiind cu atât mai mare cu cât doza este mai
mare, dar în limite terapeutice). Reacţiile adverse de acest tip apar la admininistrarea
anumitor medicamente la persoane foarte sensibile, cu o reactivitate individuală care se
situează în extremitatea stângă a curbei Gauss de disribuţie a variabilităţii în populaţie,
dozele obişnuite de medicament având efect toxic (producând tulburări funcţionale sau
leziuni ale diferitelor aparate şi sisteme).
Printre factorii favorizanţi ai reacţiilor toxice care depind de medicament putem
aminti:
 toxicitatea intrinsecă mare şi un indice terapeutic mic (tonicardiace,
aminoglicozide);
 biodisponibilitatea mare a unor forme farmaceutice cu apariţia unui efect puternic
cu consecinţe toxice;
 interacţiunile medicamentoase de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic
(sinergism de sumare sau de potenţare).
Printre factorii care ţin de bolnav amintim:

89
 Farmacologie [Y
ear]
 reactivitatea individuală;
 diferitele stări patologice care pot modifica comportarea farmacocinetică
(insuficienţa hepatică, insuficienţa renală), ducând la supradozarea medicamentului cu
consecinţe nocive (de exemplu, hipokaliemia creşte toxicitatea digitalicelor, insuficienţa
renală şi leziunile hepatice pot duce la supradozare relativă; efectele toxice care apar la
administrarea unor medicamente pot fi de gravitate diferită la indivizii trataţi în condiţii
similare; se pot produce tulburări funcţionale sau morfologice la nivelul diferitelor aparate şi
sisteme (S.N.C., aparat digestiv, respirator, sistem cardiovascular, la nivelul ficatului,
rinichiului, pielii, ochiului).
Reacţiile adverse de tip teratogen şi mutagen
Termenul de teratogen se referă la capacitatea de producere a unor malformaţii
majore. Anumite substanţe administrate în timpul gravidităţii pot produce malformaţii
congenitale (efect teratogen sau chiar moartea intrauterină a produsului de concepţie) O
serie de medicamente administrate la gravide pot provoca malformaţii la făt, chiar dacă
pentru mamă nu sunt toxice.
Tipul malformaţiilor şi gravitatea acestora depind în mare măsură de substanţa
administrată precum şi de etapa ontogenezei.
Dacă substanţa medicamentoasă se administrează în primele 2 săptămâni ale
gravidităţii se produc zigopatii, iar în următoarele zile se produc blastopatii, care pot duce la
moartea produsului de concepţie.
În perioada 2-12 săptămâni de sarcină se pot produce cele mai grave anomalii
(embriopatii), fiind perioada cea mai vulnerabilă a dezvoltării.
În cea de-a doua parte a gravidităţii, după săptămâna a 12-a apar fetopatiile, care
se manifestă mai ales prin malformaţii ale S.N.C., ale tractului urogenital. Aceste efecte sunt
deja asemănătoare cu efectele toxice la adult.
Datorită acestora, medicaţia la gravide se face cu mare precauţie evitând o serie de
grupe de medicamente precum citostaticele, substanţele cu acţiune asupra S.N.C. (protoxid
de azot, neuroleptice, tranchilizante, anticonvulsivante), substanţele cu acţiune hormonală,
anticoagulantele de sinteză, antidiabeticele orale, unele antibiotice (tetraciclinele,
cloramfenicolul, aminoglcozidele etc.), medicamentele nou introduse în terapie.
Efectele mutagene duc la modificări permanente ale genotipului care ulterior, după
mai multe generaţii, pot determina afectarea fenotipului. Numărul mare de boli genetice se
explică prin acumularea genelor mutante (la nivelul celulelor reproducătoare) datorită
acţiunii unor substanţe chimice exogene. Principalele medicamente cu risc mutagen sunt:
citostaticele folosite ca anticanceroase şi imunosupresivele.
Reacţii adverse de tip cancerigen
Prin mutaţia produsă la nivelul unor celule există uneori posibilitatea ca unele
substanţe să iniţieze şi să promoveze dezvoltarea de celule canceroase la nivelul ţesutului
unde a avut loc procesul de iniţiere. Procesul este foarte complex şi necesită o perioadă
lungă de timp. Printre substanţele incriminate în aceste procese se pot aminti: gudronul de
cărbune, fumul de ţiagară, nitrozaminele care se formează în prezenţa acţiunii unor
substanţe în stomac, citostatice alchilante, amine aromatice .

90
 Farmacologie
I V. 3 . R E A C Ţ I I ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC
(INTOLERANŢĂ)

IV.3.1. CONSIDERAŢII GENERALE

Reacţiile adverse de tip idiosincrazic sunt provocate de deficienţe enzimatice
înnăscute care interferă cu metabolizarea sau efectele farmacodinamice ale
medicamentului.
Farmacogenetica este ştiinţa care se ocupă cu studiul variabilităţii genetice a
indivizilor, a defectelor enzimatice care caracterizează un lanţ metabolic determinând un
răspuns anormal la medicamente, precum şi a consecinţelor clinice ale răspunsului la
medicamente.
Reacţiile idiosincrazice au câteva caracteristici esenţiale:
 sunt înnăscute fiind datorate unui defect enzimatic condiţionat genetic şi
caracterizează o grupă de populaţie la care este prezent respectivul defect (sunt erori
înnăscute de metabolism);
 sunt independente de doză – efectul advers de tip idiosincrazic semnalat în urma
administrării unui medicament nu este corelat cu doza administrată;
 caracterizează un grup de populaţie la care este prezent defectul enzimatic; de
aceea în urma administrării unui medicament capabil să producă reacţii idiosincrazice
distribuţia unor parametri farmacocinetici (concentraţie sanguină maximă, timp de
înjumătăţire, prezenţa şi concentraţia metaboliţilor etc.) nu este unimodală de tip Gauss, ci
bi-, tri- sau plurimodală, pe lângă populaţia normală existând şi alte grupe care definesc
genotipul sau genotipurile anormale.
Defectul enzimatic care conduce la apariţia reacţiilor adverse de tip idisincrazic se
poate caracteriza prin modificări structurale sau funcţionale după cum urmează:
 prezenţa unei proteine „anormale” (datorată unor modificări în sinteză) cu
activitate enzimatică deficitară sau chiar nulă;
 prezenţa unei proteine cu activitate catalitică normală, dar care are o stabilitate
redusă, fiind foarte vulnerabilă sub acţiunea unor factori endogeni sau exogeni;
 sinteza redusă sau crecută faţă de normal a enzimei respective;
 alterarea mecanismelor de activare sau de reprimare a activităţii enzimatice;
Reacţiile idiosincrazice la medicamente se pot produce în timpul proceselor de bază
ale farmacocineticii medicamentului incriminat (reacţii idisincrazice de tip farmacocinetic)
sau interfera cu efectul farmacodinamic al acestuia, modificându-l calitativ sau cantitativ
(reacţii idiosincrazice de tip farmacodinamic). Aceste reacţii adverse constau în apariţia sau
exacerbarea unor boli după administrare de medicamente, în apariţia unui efect
farmacodinamic diferit calitativ sau cantitativ (exagerat sau dimpotrivă, diminuat) faţă de
indivizii normali sau în apariţia unei rezistenţe la medicament condiţionată genetic.
IV. 3.2. APNEEA TOXICĂ LA SUXAMETONIU DATORATĂ DEFICIENŢEI
PSEUDOCOLINESTERAZEI
Pseudocolinesteraza (butirilcolinesteraza) este o enzimă serică de tip
glicoproteic care hidrolizează, pe lângă acetilcolină, şi alţi esteri ai colinei, cum este
succinilcolina (suxametoniu) (figura nr. 95). Enzima se mai găseşte şi la nivel
hepatic, renal şi în alte ţesuturi.

91
 Farmacologie [Y
ear]

HO C CH2 CH2 C OH
O CH3+ O O
CH2 C O CH2 CH2 N CH3
CH3 acid succinic
+
CH2 C O CH2 CH2 N CH3 + H2O
O
CH3 +
CH3 CH3
suxametoniu hidrolizã HO CH2 CH2 N
+
CH3
(succinil-colina) (pseudo- CH3
colinesterazã) colinã

- Hidroliza suxametoniului de către

pseudocolinesterază

Se cunosc mai multe variante ale acestei enzime, unele forme ale acesteia având o
acţiune catalitică mult diminuată. La indivizii care prezintă o astfel de enzimopatie, hidroliza
suxametoniului (curarizant depolarizant) se desfăşoară mult mai lent, iar efectele acestuia
sunt mult crescute ducând la prelungirea efectului până la 2-3 ore (în mod normal efectul
unei doze terapeutice durează cca. 5-10 minute) şi la creşterea acţiunii farmacodinamice,
până la apariţia apneei toxice. Frecvenţa enzimopatiei cu manifestări clinice este redusă
(cca. 1/3000 de indivizi), dar anomalia genetică este ereditară.

IV.3.3. METABOLIZAREA IZONIAZIDEI DE CĂTRE ACETILTRANSFERAZĂ

Inactivarea biochimică a hidrazidei acidului izonicotinic (izoniazida), medicament
antituberculos, se face prin acetilare sub acţiunea acetil-transferazei, urmată de hidroliză

O O O O
C NH NH2 C NH NH C CH3 C OH
acetilare hidrolizã
+H2O + H3C C NH NH2
N O
N N
acetil-
transferazã acetilhidrazina
izoniazida acetil- acid (metabolit
(hidrazida acidului izoniazida izonicotinic hepatotoxic)
izonicotinic)

- Metabolizarea izoniazidei
În urma acestui proces se obţine, printre alţi metaboliţi, acetilhidrazina, care este
responsabilă de toxicitatea hepatică a substanţei.
Reacţia de acetilare a izoniazidei sub acţiunea acetil-transferazei prezintă mari variaţii
interindividuale, datorită existenţei a două tipuri de inactivatori: inactivatori rapizi, la care
metabolizarea se desfăşoară într-un ritm accelerat, cu diminuarea rapidă concentraţiei
plasmatice (timpul de înjumătăţire fiind scurt) şi inactivatori lenţi, care metabolizează mai încet
substanţa administrată la aceeaşi doză, timpul de înjumătăţire se prelungeşte de 2-3 ori, iar
concentraţia plasmatică este mult mai ridicată decât la inactivatorii rapizi. Cantitatea de

92
 Farmacologie
izoniazidă acetilată este mult mai mare la inactivatorii rapizi, la inactivatorii lenţi, o parte din
substanţă eliminându-se urinar sub formă neacetilată. Ca urmare, distribuţia în populaţie a
tipului de metabolizare a izoniazidei este bimodală.
Inactivatorii lenţi fac mult mai frecvent reacţii adverse (mai ales polinevrite)
decât inactivatorii rapizi. În schimb, hepatotoxicitatea este mai frecventă la
inactivatorii rapizi, datorită formării în mai mare măsură a a acetilhidrazinei.

IV.3.4. DEFICIENŢA UNOR OXIDAZE CU FUNCŢII MIXTE

MICROMOZOMIALE
Sistemul oxidazelor cu funcţii mixte microzomiale (OFMM) este implicat în
metabolizarea multor xenobiotice. Marea lor variabilitate face ca frecvenţa acestor
enzimopatii să fie rară, totuşi sunt descrise deficite enzimatice (deficit particular al
citocromului P450) care conduc la hidroxilarea deficitară a derivaţilor de hidantoină (fenitoina,
mefenitoină), nortiptilină, -blocante, debrisochină, a fenilbutazonei sau a anticoagulantelor
cumarinice cu apariţia unor fenomene de supradozare relativă la doze terapeutice şi cu
posibilitatea apariţiei fenomenului de cumulare.
IV.3.5. ACATALAZIA
Catalaza este o enzimă foarte răspândită la nivelul ţesuturilor organismului care are
rolul inactivării peroxizilor care rezultă în urma proceselor metabolice, precum şi a
peroxizilor de origine exogenă. Sub acţiunea catalazei eritrocitare, apa oxigenată este rapid
descompusă pentru a evita oxidarea fierului divalent din hemoglobină evitând astfel apariţia
methemoglobinei:
Acatalazia este o enzimopatie care constă în lipsa activităţii enzimatice
catalazã
H2O2 H2O + 1/2O2
specifice sau în prezenţa unei acţiuni catalitice extrem de reduse (cca. 1% din
activitatea enzimei normale). La un individ cu acatalazie, curăţarea unei plăgi cu apă
oxigenată nu conduce la degajare de oxigen, ci duce la oxidarea fierului din
hemoglobină şi colorarea sângelui în negru-cenuşiu.

IV.3.6. PORFIRIA ACUTĂ HEPATICĂ DETERMINATĂ DE INDUCŢIA ALA-

SINTETAZEI
ALA-sintetaza este o enzimă nemicrozomială inductibilă implicată în sinteza
hemului. La bolnavii cu porfirie hepatică, enzima este excedentară, catalizând
formarea în exces a porfirinelor, unele având o constituţie anormală, boala
caracterizându-se prin eliminarea crescută de precursori porfirinici (porfobilinogen,
acid -aminolevulinic etc.). Substanţele cu acţiune inductoare enzimatică
(barbiturice, griseofulvină, rifampicină etc.) produc creşterea ratei de sinteză a
acestei enzime, cu formare de cantităţi sporite de porfirine, putând astfel declanşa
atacul acut de porfirie, de aceea medicamentele cu acţiune enzimo-inductoare sunt
strict contraindicate în porfirie hepatică.

IV.3.7. INTOLERANŢA LA ALCOOL DETERMINATĂ DE DEFICITUL DE

ALCOOLDEHIDROGENAZĂ
Deficitul de alcooldehidrogenază conduce la acumularea unor cantităţi
crescute de alcool, care vor produce fenomene toxice (congestia feţei, reacţii
vasculare).

93
 Farmacologie [Y
ear]
IV.3.8. POTENŢAREA EFECTULUI PRESOR AL CATECOLAMINELOR LA
BOLNAVII DE FENILCETONURIE
FENILCETONURIE
Fenilcetonuria este o eroare înnăscută de metabolism care constă în
activitatea enzimatică deficitară a fenilalanil-4-hidroxilazei care transformă
aminoacidul esenţial fenilalanină în tirozină. Din tirozină se formează apoi o
multitudine de compuşi endogeni, printre care şi catecolaminele care servesc ca
neuromediatori ai sistemului nervos simpatic ..

FENI LCETONURI E
fenilalanil-
hidroxilazã HO
O
O tirozinazã O
HO CH2 CH C
CH2 CH C HO CH2 CH C
NH2 OH
NH2 OH OH
NH2
fenilalanina tirozina
oxidare DOPA

O APORT
CH2 C C EXOGEN
O OH SI NTEZ�DE
acid CATECOLAMI NE
oxidare
fenilpiruvic (dopaminã, adrenalinã,
O
CH2 C
noradrenalinã)
OH

acid
Figura nr. 97 - Metabolismul fenilalaninei şi
fenilacetic formarea catecolaminelor. Degradarea
metabolică a fenilalaninei în fenilcetonurie

La bolnavii cu fenilcetonurie, deficienţa enzimatică face ca tirozina să devină

aminoacid esenţial, fiind necesar aportul exogen. Fenilalanina este metabolizată în
acid fenilpiruvic şi acid fenilacetic, care apoi pot fi conjugaţi cu glutamina printr-un
proces de aminoacid-conjugare; atât fenilalanina, cât şi produşii ei de degradare
sunt toxici pentru sistemul nervos central, de aceea copiii cu fenilcetonurie prezintă
retardare mintală profundă, care poate fi evitată printr-un regim dietetic lipsit de
fenilalanină.
Administrarea unor doze terapeutice de catecolamine (adrenalină,
noradrenalină) la indivizii cu fenilcetonurie conduce la un răspuns presor exagerat
datorat sensibilizării receptorilor adrenergici care au fost lipsiţi de cantităţi adecvate
de mediatori, sinteza acestora fiind dependentă de aportul exogen de tirozină.

IV.3.9. HEMOLIZA ACUTĂ LA BOLNAVII CU DEFICIT DE GLUCOZO-6-FOSFAT

DEHIDROGENAZĂ (G-6-P-DH)
Glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza eritocitară este o enzimă care catalizează
transformarea oxidativă a glucozo-6-fosfatului în 6-fosfo-gluconat, participând la ciclul
pentozofosfaţilor. Ea are un rol deosebit în menţinerea integrităţii morfologice şi funcţionale
a membranei eritrocitare prin menţinerea unei cantităţi adecvate de glutation redus.
Glucozo-6- fosfat dehidrogenaza are mai multe variante care diferă de enzima normală,
toate aceste variante atipice având o acţiune catalitică diminuată. Enzimopatia este relativ
frecventă (mai ales în ţările mediteraneene, suprapunându-se cu aria de răspândire a malariei),

94
 Farmacologie
iar administrarea unor medicamente precum antimalaricele, sulfamidele, derivaţii de nitrofuran pot
declanşa crize de hemoliză acută, a căror gravitate depinde de gradul afectării enzimatice.

IV.3.10. REZISTENŢA LA MEDICAMENT CONDIŢIONATĂ GENETIC

Rezistenţa la medicamente este un tip de reacţie adversă condiţionată genetic care
se manifestă printr-un răspuns farmacodinamic mult diminuat sau nul la administrarea unor
doze terapeutice de medicament.
Ca exemple putem cita rahitismul rezistent la vitamina D (pentru tratarea acestui tip
de rahitism care are aceleaşi manifestări clinice ca şi rahitismul carenţial la copii sunt
necesare doze mult mai mari decât cele uzuale), rezistenţa la anticagulantele cumarinice
(caracterizată prin absenţa răspunsului anticoagulant la doze terapeutice) sau rezistenţa la
succinilcolină (în acest caz activitatea enzimatică a pseudocolinesterazei este crecută de
cca. 3 ori faţă de normal, hidroliza suxametoniului producându-se mult mai rapid).

IV.3.11. DEFICITUL DE METHEMOGLOBIN-REDUCTAZĂ ERITROCITAR