Sunteți pe pagina 1din 2

Amfiteatru

Amfiteatru
Colegiul Farmaciștilor din România
www.colegfarm.ro

20
Cursuri EFC. Toate cursurile EFC din această rubrică sunt creditate cu 16 credite EFC/an.
Cursuri EFC. Toate cursurile EFC din această rubrică sunt creditate cu 16 credite

Combinatiile fixe
de substante active, provocari
ale industriei farmaceutice
Nomenclatorul ANMDM prescurtează combinațiile fixe sub denumirea „combinații“.
Prescurtarea este utilă în discursul informal, însă poate cauza neclarități atunci când pre -
cizia comunicării este importantă. Din punct de vedere al autorităților de reglementare,
„combinațiile“ sunt de fapt FDC FPP-uri, care la rândul lor fac parte din categoria mai largă
a Produselor Combinații 1.
ȘARAMET - UMF Carol Davila București

F
DC FPP înseamnă Fixed Dose „misterului“ sau secretului compoziției, pe crește de la o situație la alta.
Combination Finished Pharma- de altă parte datorită faptului că utilizarea Din punct de vedere al calității, cerințe-
ceutical Product, adică un medi - mai multor ingrediente permitea obținerea le sunt similare cu produsele clasice. Din
cament finit, care a trecut prin de false rezultate. De altfel acest mod de punct de vedere medical dosarul trebuie să
toate fazele fabricației, inclusiv abordare este încă larg întâlnit pe piețele pună în balanță avantajele și dezavantajele
condiționarea în ambalajul final și etiche- mai puțin sau deloc reglementate – a se produsului (e.g. creșterea eficienței vs creș -
tarea, conținând două sau mai multe ingre- vedea exemplele unor suplimente. terea toxicității). Biodisponibilitatea nu poa -
diente farmaceutic active (API) într -un Pe piața medicamentelor, lucrurile stau te fi mai redusă decât a componentelor, însă
raport fix al dozelor. În continuare vom însă diferit. La momentul elaborării acestui o creștere a acesteia poate fi unul din avan -
folosi prescurtarea FDC. articol, ANMDM listează în nomenclator 2 tajele importante ale FDC. Ghidurile euro -
Este util de a vedea care sunt benefi - 155 de FDC plus o categorie mai largă de pene enumeră și alte criterii care pot fi luate
ciile și neajunsurile utilizării FDC -urilor. „combinații“ cu un total de 5582 înregis- în considerare, cum sunt costul mai redus
Spațiul ne permite doar să enumerăm trări; majoritatea acestora (1238) sunt „com - al combinației și îmbunătățirea acoperirii
câteva din acestea; avantaje: sinergia între binații“. Conform criteriului ATC, primele unei zone geografice cu un produs necesar.
substanțele active, posibilitatea anulării trei sisteme abordate sunt cardiovascular Din punct de vedere științific, o serie de
reciproce a reacțiilor adverse, costuri mai (2926), sânge si organe hematopo ietice (712) factori medicali trebuie luați în considera-
mici de fabricație, simplificarea logisticii de și sistemul nervos central (655). Ca formă re: existența unui motiv medical pentru
distribuție, scăderea apariției rezistenței la farmaceutică, comprimatele sunt majorita- combinarea substanțelor active; existența
antibiotice, simplificarea terapiei, creșterea re (4053), urmate de soluțiile de dializă pe- unui grup clar de pacienți pentru care
complianței, scăderea erorilor de medicație; ri toneală (315) și capsule (235). În total apar această combinație reprezintă o terapie
dezavantaje: complicarea (sau imposibili - 262 coduri unice ATC. Primele trei cele corespunzătoare - cu cât grupul este mai
tatea) terapiei personalizate, posibilitatea mai frecvente (849 produse) sunt toate din mare, cu atât argumentul mai puternic;
sumării efectelor adverse. Pentru a obține categoria C09DAxx (sartani și diuretice). eficacitatea mai mare a combinației decât
cât mai multe din aceste avantaje cu cât mai Autoritățile de reglementare trebuie a componentelor la același dozaj; scăderea
puține dezavantaje, reglementarea implică să ia în calcul un mare număr de factori incidenței reacțiilor adverse, mai ales când
aspecte specifice FDC. atunci când se solicită înregistrarea unui acestea sunt serioase; scăderea rezistenței
O scurtă privire spre trecut ne arată că FDC 3. Situațiile pot fi foarte diferite: la antibiotice; una din substanțe crește ac -
medicamentele – combinații au o istorie cel copie (generic) a unui FDC existent, țiunea alteia; substanțele au farmacocine-
puțin la fel de tumultoasă ca medicamentele FDC reprezintă o combinație terapeutic tici și/sau farmacodinamii compatibile; te -
în general. De -a lungul timpului s -au făcut utilizată a altor FPP, FDC conține API cu rapia este simplificată, mai ales când terapia
afirmații extraordinare referitoare la pro - eficacitate și siguranță cunoscută, însă existentă este complexă; una din compo -
duse și preparate farmaceutice, uneori din care n -au mai fost folosite în combinație nente are rolul de a scădea abuzul unei
neștiință, de cele mai multe ori intenționat. pentru indicația respectivă au fost alte componente; componentele sunt
Firește, produsele cu mai mult de un ingre - folosite în alte doze, sau FDC conține compatibile sau formularea a rezolvat
dient au fost în mod deosebit prezentate una sau mai multe substanțe noi; firește, corespunzător incompatibilitățile. Alți
ca miraculoase, pe de -o parte datorită complexitatea documentației depuse va factori, mai greu de evaluat sunt: comodi -

Univers Farmaceutic Anul I / Nr. 3 iulie - septembrie 2015


Amfiteatru
Colegiul Farmaciștilor din România
www.colegfarm.ro

21
Cursuri EFC. Toate cursurile EFC din această rubrică sunt creditate cu 16 credite

tatea pentru medici și pacienți, complianță și a le înlocui cu un test de dizolvare in vitro. FDC afectează mai puțin măduva osoasă la
crescută, simplificarea logisticii de distri - Ca regulă generală, biowaiver -urile sunt pri - eficacitate similară, se vor cere rezultate de
buție, costul mai scăzut. Datorită argumen- vite cu circumspecție în cazul FDC, deoare - non -inferioritate pentru eficacitate și de
telor enumerate, combinaţiile fixe au înce - ce nu există ghiduri, reglementări sau mode - superioritate pentru siguranță.
put să fie din ce în ce mai folosite de exem - le care să descrie modul în care interacțiu- Un alt aspect important este cel al for-
plu, de cardiologi în tratamentul hiperten - nea chimică sau farmacocinetică între sub- mulării. FDC ridică probleme suplimentare
siunii arteriale. Actualmente se consideră stanțele active afectează biodisponibilitatea. față de produsele cu o singură substanță acti -
că circa 75% dintre pacienţii hipertensivi Excepții de la regula generală pot fi întâlnite vă. Pe lângă problemele descrise mai sus,
necesită cel putin 2 medicamente pentru în situațiile cele mai favorabile, cu substanțe apar unele farmacotehnice. Interacțiunile
un control adecvat al valorilor tensionale. active bine cunoscute, din grupa I BCS 5 (cu din timpul fabricației și conservării cresc ne -
Combinațiile fixe aduc multiple beneficii solubilitate și permeabilitate bună). voia de predicții și studii de stabilitate mai
în tratamentul antihipertensiv, cele mai Pentru eficacitate, cerințele sunt la fel pretențioase, calorimetria DSC fiind o
apreciate fiind creşterea complianţei de înalte. Avantajele presupuse trebuie con - unealtă valoroasă. Datorită dimensiunii ma-
pacientului, eliminarea unor reacții adverse firmate de studii științifice de eficacitate. xime limitate a unor forme farmaceutice, în
și blocarea simultană a mai multor verigi Atunci când un FDC amelioreză mai multe special cele orale, disponibilul de excipienți
patogenice ale hipertensiunii arteriale 4. simptome ale unei boli, acestea trebuie să este adesea redus (uneori chiar critic) în ca-
Pot exista și argumente împotriva unui apară simultan pentru ca produsul să poată zul FDC, mai ales ale celor care conțin doze
FDC. Printre acestea se pot număra: necesi - fi considerat rațional. Este posibil ca studii - mai mari de substanțe active. Proiectarea
tatea individualizării dozelor (fie la un le de eficiență să nu trebuiască facute sepa - formei farmaceutice este mai laborioasă –
pacient, fie pentru o anumită etapă a trata - rat pentru fiecare componentă; de exemplu, sunt preferate planurile experimentale com -
mentului); interacțiuni farmacocinetice acidul clavulanic are individual prea pu ți nă plete în defavoarea celor fracționate; meto-
nefavorabile între componente; necesitatea activitate antimicrobiană, însă îmbunătă- dologia este altfel similară, bazată pe proiecte
ajustării dozajului la anumite populații țește eficiența antibioticelor betalactami ce. multifactoriale. Farmacotehnic, poate fi o
(vârstnici, disfuncții renale sau hepatice); Dacă FDC este prezent în mai multe con - provocare obținerea unui amestec omogen
dimensiune fizică mare a produsului, care cen trații, studiile trebuie să documenteze de substanțe active, mai ales atunci când atât
îngreunează înghițirea. eficiența fiecărei astfel de concentrații. concentrațiile cât și distribuțiile granulome-
Din punct de vedere al fabricației, se Studiile nu trebuie să fie neapărat noi trice ale produselor sunt diferite.
aplică regulile obișnuite de bună practică și originale, mai ales în situațiile în care Desigur, problematica expusă nu epui-
de fabricație. Atenție specială atât în timpul experimentarea pe componente individuale zează nici pe departe subiectul FDC FPP,
formulării cât și fabricației trebui acordată ar fi ne-etică. fiind menită doar să creeze o perspectivă
unor aspecte specifice FDC: compati - În general, se dorește evitarea interac- asupra unei zone complexe a pieței farma-
bilitatea substanțelor active între ele și cu țiunilor farmacocinetice sau farmacodin - ceutice.
excipienții; degradarea acestora în condiții amice între componentele FDC; excepții În încheiere, produsele farmaceutice
de stres atunci când sunt puse împreună; sunt posibile atunci când aduc beneficii – cu combinații fixe de substanțe active sunt
uniformitatea materialului înainte de di - e.g. ritonavir -ul crește activitatea inhibito - în prezent o opțiune atrăgătoare pentru toți
vizare; proceduri analitice de dozare a com - rilor de protează. actorii din domeniul sănătății, prezentând
ponentelor din amestec; teste de dizolvare Din punctul de vedere al eficacității pot eficiență și siguranță cel puțin comparabilă
corespunzătoare pentru combinație, șamd. apărea trei tipuri de rezultate: de superio- cu formele clasice împreună cu o serie
Condițiile de calitate se aplică de ritate (față de componentele individuale), de avantaje, și fiind din ce în ce mai mult
regulă luând în considerare situația cea de echivalență și de non -inferioritate. folosite pentru combaterea unor probleme
mai defavorabilă: limitele de impurități se Produsele de comparație se aleg cu mare de sănătate grave des întâlnite cum sunt
raportează la substanța activă respectivă, atenție și comparația se face pentru fiecare hipertensiunea arterială, diabet, HIV,
nu la total, perioada de valabilitate se efect propus, separat: e.g. dacă se suține că tuberculoză și alte infecții, hepatita C.
stabilește față de componenta cea mai
instabilă, precizia este dată de componenta
în cea mai mică cantitate. Bibliografie
Din punct de vedere al biodisponibili- 1 - CFR - Code of Federal Regulations Title 21, http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/
tății și bioechivalenței FDC trebuie, în prin - cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=3.2 (accesat 05.04.2015)
cipiu, să prezinte caracteristici cel puțin la 2 - http://193.169.156.200/app/nom1/anm_list.asp, (accesat 05.04.2015), datele prezintă o
fel de bune ca și componentele individuale; imprecizie datorată formatului nomenclatorului
biodisponibilitatea poate fi diferită în cazuri 3 - World Health Organization WHO Technical Report Series, No. 929, 2005, Annex 5 Guide -
speciale, intenționate. Un capitol defavora bil lines for registration of fixed-dose combination medicinal products, http://apps.who.int/
FDC în general este zona biowaiver -uri lor. medicinedocs/documents/s19979en/s19979en.pdf
Prin biowaiver se înțelege acordul auto rită - 4 - Gradman A.H. et al., J Am Soc Hypertens.2010;4(1):42-50
ții de reglementare de a renunța la stu dii le 5 - Biopharmaceutical Classification System
scumpe in vivo în situații bine determinate