ANEMIE HEMOLITICĂ DOBÂNDITĂ

ETIOLOGIE
CAUZE DE DISTRUGERE IMUNĂ A ERITROCITELOR
 autoanticorpi
 anticorpi induși de medicamente
 aloanticorpi
CAUZE DE DISTRUGERE NON-IMUNĂ A ERITROCITELOR
 defecte membranare dobândite (hemoglobinurie paroxistică nocturnă)
 factori mecanici (proteze valvulare / anemie hemolitică microangiopatică)
 secundare unor patologii sistemice (patologii renale / hepatice)
CAUZE VARIATE
 diferite subst. toxice – pot afecta membrana eritrocitară & cauzează apariția hemolizei (arsenic & toxinele prod. de Clostridium perfringens)
 malaria cauzează frecvent anemie – dat. unei producții eritrocitare ↓ & asoc. unei durate de viață ↓
 hipersplenism – det. o supraviețuire ↓ a eritrocitelor & poate contribui la apariția anemiei în cazul malariei
 arsuri extinse – det. denaturarea prot. membranare eritrocitare & este urmată de ↓ supraviețuirii celulei
 unele medicamente (dapsona / sulfalazină) – cauzează hemoliză oxidativă cu apariția corpilor Heinz
 unele chemicale ingerate (erbidice – clorat de Na) – pot cauza hemoliză oxidativă severă urmată de IRA

ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE / AHAI

n
 AFECȚIUNI DOBÂNDITE ÎN URMA DISTRUCȚIEI ERITROCITARE ↑ - DATORATE FORMĂRII DE AUTOANTICORPI ERITROCITARI
 caracteristici  test Coombs ⊕ (detectează autoanticorpii de la niv. suprafeței eritrocitelor pac.)


O
AHAI
 LA CALD (65%) – anticorpi IgG + t. Coombs ⊕ doar pt IgG / IgG & complement / doar complement
 LA RECE (30%) – anticorpi IgM


zi
MIXTE (5%)

CAUZE & TRĂSĂTURI MAJORE ALE AHAI

CALD RECE

Re
TEMPERATURA LA CARE ANTICORPII SE ATAȘEAZĂ CEL
37℃ < 37℃
MAI BINE DE ERITROCITE
TIPUL DE ANTICORPI IgG IgM
TEST COOMBS DIRECT puternic ⊕ ⊕
 CAUZE ALE PATOLOGIEI PRIMARE idiopatic idiopatic
autoimune (boli reumatice) infecții (mononucleoză inf.)
mycoplasma pneumoniae & alte
leucemie limfatică cronică
infecții virale (rare)
limfoame
CAUZE ALE PATOLOGIEI SECUNDARE limfoame
limfoame Hodgkin
carcinoame
hemoglobinurie paroxistică la rece
medicamente (inclusiv metildopa + peniciline + cefalosporine +
(IgG)
AINS + chinină + interferon)

DISTRUGERE IMUNĂ A ERITROCITELOR

 anticorpii eritrocitari IgM / IgG – care activează cascada complentului  liza eritrocitară în circulația sanguină (hemoliză intravasculară)
 anticorpii IgG de cele mai multe ori NU activează complementul & eritrocitele trec prin hemoliză extravasculară  acestea sunt fagocitate complet la nivel splenic prin interacțiunea
cu rec. Fc de la nivelul macrofagelor / pierd parte din membrana cel. prin fagocitoză parțială & circulă sub formă de sferocite până la fen. de sechestrare splenică
 unii anticorpi IgG  activează PARȚIAL complementul – fiind urmat de depunerea C3b la niv. suprafeței eritrocitare (acest fen. poate potența fagocitoza – deoarece și macrofagele
prez. rec. pt C3b)
 anticorpii IgM fără afinitate pt complement  RAR întâlniti & au efect ↓ / deloc asupra supraviețuirii eritrocitelor
 anticorpii IgM care activează mai degrabă parțial complementul  cauzează aderarea eritrocitelor la niv. rec. C3b de la niv. macrofagelor – în special la nivel hepatic (este un
mecanism ineficient de hemoliză)
 maj. cel. roșii  eliberate de la niv. macrofagelor când C3b este clivat la C3d – circulând apoi cu C3d la niv. suprafeței lor

ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE CU ANTICORPI LA CALD

n
TABLOU CLINIC

 pot să apară la orice vârstă & la ambele sexe  deși sunt MULT MAI FRECVENTE LA FEMEILE DE VÂRSTĂ MIJLOCIE

O
 pot să apară ca ep. scurte de anemie & icter – dar de cele mai multe ori sunt RECURENTE & pot evolua spre un patern cronic intermitent
 splenomegalie – poate fi prez.
 infecții / deficit de acid folic  pot provoca o ↓ marcată a hemoglobinei
 AHAI  primare / secundare unei patologii asociate (50% + 50%)

zi
 cele mai des întâlnite  limfoproliferările

INVESTIGAȚII

Re
 anemie hemolitică
 sferocitoză  ca urmare a deteriorării eritrocitare
 test antiglobulinic direct ⊕ - doar cu IgG (35%) / cu IgG + complement (56%) / doar complement (9%) prez. pe suprafața eritrocitară
 autoanticorpi – pot avea afinitate pt sistemul Rh al grupelor sanguine
 trombocitopenie autoimună ± neutropenie (sdr. Evans)
 CT abdominal  ef. pt decelerarea unui posibil limfom abdominal

TRATAMENT & PRONOSTIC

 CORTICOSTEROIZI (PREDNISON 1 mg/kg zilnic)  pt obținere remisiune în 80% dintre pac.

 STEROIZI  ↓ prod. de autoanticorpi eritrocitari & distrucția cel. acoperite de anticorpi
 SPLENECTOMIE  cea mai eficientă terapie de linia II – maj. pac. doresc să o evite deoarece NU se poate garanta eficacitatea procedurii & a potențialelor complicații + datorită
nec. adm. antibioterapiei profilactice
 RITUXIMAB  eficient la pac. cu rezistență la corticoterapie
 TRANSFUZII SANGUINE  nec. în cazul în care pac. prez. anemie severă & testarea compatibilității poate fi complicată de prez. anticorpilor antieritrocitari

ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE CU ANTICORPI LA RECE

 nivel ↓ de aglutinine IgM – care reacționează la temperaturi de 4℃  prez. în mod normal în plasme (sunt inofensive) – la temperaturi ↓ ac. anticorpi se pot atașa de eritrocite + pot
cauza aglutinarea acestora în părțile periferice ale corpului (unde există temperaturi scăzute)
 activarea complementului  poate det. apariția hemolizei intravasculare – când cel. revin la temperaturi mai ↑ din părțile centrale ale corpului
 după anumite inf. (cele cauzate de micoplasme / CMV / virus Epstein-Barr)  poate apărea producția ↑ de aglutinine la rece policlonale – provocând o hemoliză tranzitorie ușoară /
moderată

BOALA CRONICĂ A HEMAGLUTINĂRII LA RECE / CHAD

 apare de obicei la pers. vârstnice – cu un debut gradual al anemiei hemolitice (datorat producției de aglutinine IgM monoclonale la rece)
 după exp. la temperaturi ↓  pac. dezvoltă acrocianoză similară cu cea din sdr. Raynaud ca rez. al autoaglutinării eritrocitelor

INVESTIGAȚII

 eritrocitele  aglutinează la temperaturi scăzute / temperatura camerei – aglutinarea poate fi obs. în unele cazuri în eprubetă după răcire (dar de cele mai multe ori se obs. pe frotiul
sanguin ef. la temperatura camerei) & este reversibilă după încălzirea probei & poate det. ↑ VEM

n
 test de aglutinare la rece  ↑ marcată a titrului în CHAD la peste 1:512
 test antiglobulinic direct  ⊕ doar pt complement (C3d)

O
 anticorpi monoclonali IgM  prez. specificitate pt sistemul grupelor sanguine (în mod normal pt antigenul I – dar ocazional antigenul i)

TRATAMENT

zi
orice cauză de apariție AHAI  tratată – dacă este posibil
 evitare expunere la frig
 STEROIZI + AGENȚI ALCHILANȚI (CHIMIOTERAPIE) + SPLENECTOMIE  de obicei ineficiente !!!
 RITUXIMAB  eficient în unele cazuri

Re
 TRANSFUZII SANGUINE  nec. în unele cazuri – dar pac. trebuie să se afle într-un spațiu cald (testarea compatibilității poate fi dificilă din cauza aglutininelor la rece)

HEMOGLOBINURIE PAROXISTICĂ LA RECE / PCH

 RARĂ  asoc. cu infecțiile comune copiilor (pojar / oreion / varicelă)

 hemoliza intravasculară  asoc. cu anticorpi IgG cu afinitate pt complement – sunt bifazici & apar datorită activării complementului la reîntoarcerea cel. în circulația centrală
 anticorpii  specificitate pt antigenul eritrocitar P
 reacție litică  dem. in vitro – prin incubarea eritrocitelor pac. & serului la 4℃ + încălzirea compoziției la 37℃ (test Donath-Landsteiner)
 hemoliza  autolimitantă – dar poate fi nec. ef. transfuziilor sanguine

ANEMIE HEMOLITICĂ IMUNĂ IATROGENĂ

 RARĂ  > 100 med. sunt implicate în apariția ei
 testarea pt anticorpi eritrocitari cu afinitate pt medicamente  NU se face în mod uzual
 reintroduerea medicației pt a proba cauzalitatea între cele 2  NU se recomandă
 confimarea dgn necesită
 asociere temporală între adm. unui med. & anemia hemolitică
 test antiglobulinic direct ⊕
 remisiunea – după întreruperea trat. cu acel medicament

ANEMIE HEMOLITICĂ ALOIMUNĂ

 anticorpii prod. de către un individ  reacționează la eritrocitele altui individ – situația apare în anemia hemolitică a nou-născutului + hemoliza din cadrul transfuziilor sanguine +
după transplantul alogen de măduvă osoasă / rinichi / ficat / cardiac / intestinal (când limfocitele donorului transferate prin alogrefă – LIMFOCITE PASAGERE – pot prod.
anticorpi antieritrocitari împotriva recipientului & astfel cauzează anemie hemolitică

BOALĂ HEMOLITICĂ A NOU-NĂSCUTULUI / BHNN

 cauzată de către incompatibilitatea materno-fetală a antigenilor eritrocitari  aloanticorpi maternali împotriva antigenilor eritrocitari fetali traversează din circulația mamei prin
placentă până la fetus – unde distrug eritrocitele fetale
 doar anticorpii IgG sunt capabili de pasajul transplacentar de la mamă la făt
 cel mai des întâlnit tip  cauzat de incompatibilitatea ABO – când mama este de

n
obicei cu grup sanguin 0 & fetusul cu grup A
 BHNN dat. incompatibilității ABO  formă ușoară & transfuziile sanguine sunt rareori nec
 BHNN dat. incompatibilitpții RhD  a devenit tot mai rară în țările dezvoltate – dat.

O
introducerii profilaxiei anti-D
 BHNN  poate fi cauzată de către anticorpi împotriva antigenilor din multe sisteme de grupe sanguine
 sensibilizarea  are loc ca rez. al trecerii eritrocitelor fetale în circulația maternă (frecvent întâlnită în

zi
timpul nașterii) – primele sarcini sunt rar afectate (totuși – sensibilizarea poate avea loc și în alte
momente – după un avort spontan / sarcină ectopică / transfuzii sanguine / din cauza unor ep. din timpul sarcinii care cauzează hemoragie transplacentară)

TABLOU CLINIC

Re
 manif. variază de la an. hemolitică ușoară a nou-născutului – la decesul intrauterin începând cu săpt. 18 de gestație  aspect caracteristic hidrops fetal (hepatosplenomegalie +
edem + IC)
 icter nuclear  dat. icterului sever în per. post-partum – când bilirubina neconjugată > 250 μmol/l & se produce depunerea lichidului biliar în ggl. bazali – acest lucru poate duce la
afectare cerebrală permanentă + coreoatetoză + spasticitate
 cazuri ușoare  surditate
INVESTIGAȚII

SEROLOGIE ANTENATALĂ DE RUTINĂ

 tututor mamelor  ar trebui să li se adm. grupul ABO & Rh + ar trebui testate pt anticorpi atipici după eval. clinică antenatală (ac. teste trebuie repetate în săpt. 28 de gestație)
 dacă sunt detectați anticorpi  ar trebui testată specificitatea pt grupă sanguină & mama ulterior retestată cel puțin 1 dată pe lungp
 un nivel în ↑ anticorpi IgG / istoric de BHNN într-o sarcină anterioară  indicație de trimitere a pac. într-o clinică de medicină fetală

EVALUARE & TRAT. ANTENATAL

 dacă sunt detectați antic. semnificativi dpdv clinic (anti-D / anti-c / anti-K)  fenotipul patern ne oferă inf. utile pt prezicerea probabilității ca fătul să dețină antigenul eritrocitar
relevant (dacă tatăl este heterozigot – genotipul fetal poate fi det. din ADN fetal de la niv. plasmei maternale)
 severitatea anemiei  det. prin măsurare Doppler a vitezei de curgere sanguine la niv. arterei cerebrale mijlocii fetale
 dacă copilul pare a avea anemie severă în cadrul investigațiilor non-invazive  prelevarea de sânge fetal ghidată eco – utilă pt confimarea acesteia & dacă este nec. se va indica o
transfuzie eritrocitară intrauterină

NAȘTEREA UNUI FĂT AFECTAT

 o probă de sânge din cordonul ombilical este obț. la naștere & arată
 anemie cu reticulocitoză marcată
 test antiglobulinic direct ⊕
 bilirubină serică ↑

ABORDARE TERAPEUTICĂ POSTNATALĂ

 în cazurile ușoare  FOTOTERAPIE – utilă pt convertirea bilirubinei în biliverdină care este hidrosolubilă & care ulterior poate fi excretată renal
 nivelul bilirubinei  monitorizat & fototerapia poate fi nec. pt câteva zile
 în cazurile cu afectare mai severă  transfuziile pot fi nec. pt a înlocui eritrocitele fetale acoperite cu anticorpi cu eritrocitele antigen-⊖ & extragerea bilirubinei

n
 indicații pt TRANSFUZIE  anemie severă / un nivel în ↑ rapidă a bilirubinei
 sângele utilizat ar trebui să

O
o fie compatibil ABO – pt mamă + făt
o NU conțină antigenul împotriva căruia este îndreptat anticorpul maternal
o fie proaspăt (NU mai vechi de 5 zile de la data colectării)

zi
o fie iradiat – pt a preveni boala grefă contra gază asoc. transfuziilor
 evitarea transfuziei  benefică dat. riscurilor asoc. acestora
 adm. IV antenatală de imunoglobuline mamei  ↓ semnificativ necesarul transfuzional

Re
PREVENȚIA IMUNIZĂRII LA MAMĂ

 anti-D  adm. după naștere când sunt îndeplinite urm. condiții

 mamă – RhD ⊖
 făt – RhD ⊕
  NU se detectează anti-D în serul maternal
 doză  500 UI de IgG anti-D intramuscular în primele 72h de la naștere
 test Kleihauer  cuantifică nr. de cel. fetale în circulația maternă – un frotiu periferic este preparat din sângele maternal & este tratat cu acid, care evidențiază HbA
 HbF  rezistentă acestui trat. & poate fi vizualizată când frotiul este colorat cu eozină
 dacă sunt prez. în circulația maternă un nr ↑ de eritrocite fetale  o doză ↑ / adițională de anti-D va fi nec.
 profilaxia  nec. în cazul femeilor RhD ⊖ - când sensibilizarea apare în urma unei sarcini ecopice / iminență de avort / avort
 doză – 250 UI anterior săpt. 20 de sarcină & 500 UI după 20 săpt.
 test Kleihauer – ef. după săpt. 20 pt a det. dacă este nec. repetarea infecțiilor cu anti-D
 dintre femeile anterior neimunizate RhD ⊖ - care poartă totuși fetuși RhD ⊕  1-2% devin imunizate până în mom. sarcinii
 profilaxia antenatală cu anti-D  ↓ imunizarea în timpul sarcinii – poate fi adm. în 2 doze de imunoglobulină anti-D a câte 500 UI / 1500 UI (una în săpt. 28 de gestație & una în
săpt. 34) / doză unică de 1500 UI în săpt. 28/28-30

ANEMIE HEMOLITICĂ NON-IMUNĂ

HEMOGLOBINURIE PAROXISTICĂ NOCTURNĂ (HPN)

 RARĂ  rez. din expresia clonală a cel. stem hematopoetice care prez. mutații în genele PIG-A X-linkate – ac. mutații det. sintetizarea defectuoasă a glicosilfol-fatidilinositol (GPI)
care ancorează multiple proteine (factor de accelerare a degradării) la niv. supraf. cel. & inhibitorul membranar al lizei reactive la niv. membranei cel. (MIRL + CD59)
 CD55 + CD59 + alte proteine  implicate în degradarea complementului (la niv. de C3 & C5) – în absența acestora acț. hemolitică a complexului continuă

TABLOU CLINIC

 simptome clinice majore  hemoliză intravasculară + tromboză venoasă + hemoglobinurie (hemoliza poate fi precipitată de infecții / terapie cu Fe / interv. chir.)
 în mod caracteristic  doar micțiunile nocturne + prima urină de dimineață sunt de culoare închisă
 în cazuri severe  toate micțiunile prez. urină de culoare închisă
 pierderile de Fe urinar  pot duce la deficit de Fe

n
 unii pac.  debut insidios – cu semne de anemie + sdr. dureros abdominal recurent
 tromboze venoase episodice  pot apărea în situsuri atipice – iar trombozele severe pot fi caracteristicice (la nivel hepatic / vene cerebrale / mezenterice)
 cauza predispoziției ↑ spre tromboză  NU este cunoscută – dar poate fi activarea mediată de către complement a trombocitelor cu deficit de CD55 & CD59 (o altă sugestie este că

O
hemoliza intravasculară eliberează hemoglobină în plasmă & ↓ oxidul nitric plasmatic – cauzând simptomele & trombozele venoase)

INVESTIGAȚII

zi
 hemoliză intravasculară
 analiza prin flow citometrie a eritrocitelor cu anti-CD55 / anti-CD59
 măduva hematogenă – uneori hipoplazică / aplazică (în ciuda hemolizei)

Re
TRATAMENT & PROGNOSTIC

 HPN – patologie cronică ce nec. măsuri suportive precum transfuziile sanguine  nec. în cazul pac. cu anemie severă
 trat. cu ECULIZUMAB  adm. IV la fiecare 7 zile în primele 5 săpt. & apoi la fiecare 2 săpt. (este un anticorp monoclonal uman recombinant care NU permite clivarea C5)
 ↓ hemoliza intravasculară + hemoglobinuria + nec. transfuzional - ↑ calitatea vieții & ↓ riscul trombotic – cauza primară de mortalitate în HPN
  utilizat și în timpul sarcinii
 riscul cel mai mare pt blocarea completă a complementului  inf. cu N. meningitidis – astfel vaccinarea împotriva N. meningitidis este recom. a se face cu 2 săpt. anterior inițierii
terapiei
 anticoagulare cronică  nec. în cazul pac. cu episoade trombotice recurente
 în cazul pac. cu aplazie medulară  IMUNOSUPRESOARE CU GLOBULINĂ ANTILIMFOCITARĂ / CICLOSPORINĂ / TRANSPLANT MEDULAR
 transplantul medular  ef. cu succes – util. donori înrudiți compatibili HLA la pac. < 50 ani / donori neînrudiți compatibili la pac. < 25 ani
 evoluție HPN  variabilă – se poate transf. în anemie aplastică / leucemie acută / poate rămâne boală staționară pt o per. lungă de timp & clona HPN poate să dispară (lucru ce
trebuie luat în considerare când opț. de trat. sunt cu risc mare
 mediana supraviețuirii  10-15 ani

ANEMIE HEMOLITICĂ MECANICĂ

 eritrocitele pot fi lezate de către trauma fizică în circulație  lez. directă poate cauza liza cel. imediată / poate fi urmată de resigilarea membranei cel. cu formarea eritrocitelor
distorsionate / fragmentate – ac. celule pot circula pt o per. scurtă de timp înainte de a fi distruse prematur în sistemul reticuloendotelial

CAUZE

 valve cardiace artificiale disfuncționale

 hemoglobinurie de maraton – eritrocite distruse la niv. membrelor inferioare & asoc. cu alergarea
 anemie hemolitică microangiopatică (MAHA) – fragmentarea eritrocitelor apare în cazul unei microcirc. anormale datorate
 hipertensiunii maligne
 eclampsiei
 sdr. uremic hemolitic
 purpură trombocită trombocitopenică
 vasculită

n
 CID

O
zi
Re