Primul Congres Național al Endocrinologilor cu participare internațională din Republica Moldova

Inhibitorii DPP-4 în tratamentul

diabetului zaharat tip 2

Zinaida Alexa
asistent universitar, dr.șt.med
9-11 octombrie 2014
Chișinău
 β
α

HIPERGLICEMIE
L

Diabetes, Volume 58, 2009

 Etapele dezvoltării incretinelor

1932 1986 1995

LaBarre 1966 În DZ 2 efectul enzima DPP-4 ce
întroduce termenul descrieirea DPP-4 incretinelor este inactivează GIP și
de incretine redus GLP 1

2000
inhibitorii DPP-4 și
incretinomimeticele
– desfășurarea
cercetărilor
1902 1964
W. Bayliss și E.Starling 1973 1987
Demonstrarea
influiența factorilor identificarea GIP – identificarea GLP-1
acțiunii incretin uman – incretin uman
intestinali asupra
secreției pancreatice incretinelor

Bayliss W. J Physiol 1902, 326-363, La Barre J. Bull Acad R Med Belg 1932, 120, 620-634, Creutzteldt W. Regull pept 2006, 128, 87-91, Erlick H. J Clin Endocr 1964,
24, 1076-1082, Hopsu-Havu V.K. Histochemie 1966, 7(3), 197-201, Nauck M. Diabetologia 1986, 29, 46-62, Kreymann B. Lancet 1987, 2, 1300-1304, Kleffer T.
Endocrinology 1995, 136, 3585-3596, Feacon C. J Clin Endocrinol Metab 1995, 80, 952-957.
Efectele GLP-1

Neuroprotecţie ↑ Utilizarea glucozei↑

Gluconeogeneza ↓
Apetit ↓ Sensibilitatea la insulin ↑

Vasodilatare ↑
GLP-1 Cardioprotecţie ↑
activ Funcţia VS ↑

L
Formare osoasă↑
Rezorbtie osoasă ↓

GLP-1
DPP-4 inactiv
Insulina ↑
Glucagon ↓
Golirea
Proliferarea β↑
Albuminuria ↓ stomacului ↓
Apoptoza β↓
 Inhibitorii DPP-4 - cresc concentrația de GLP-1
DPP-4 (CD26)
Alimente
•Protează larg răspândită în organism
(rinichi, intestin, ficat, uter, placenta, endoteliu,
plasma)
Secreția intestinală
•Scindează 2 aminoacizi N-terminali a
de GLP-1, GIP unui număr mare de peptide active,
inclusiv incretinele;

GLP-1 (7-36) •Inactivează GLP-1 >50% în 1-2 min

GIP (1-42)

T1/2
GLP-1 1-2 min
GIP 5 min
DPP-4

Date experimentale,
•rolul DPP4 în controlul reglării imune, creşterea celulelor cancerose şi metastaze,
biologia transplantării;
• inhibarea DPP8 şi DPP9 produce alopecie, trombocitopenie, splenomegalie, GLP-1 (9-36)
patologie gastrointestinală; GIP (3-42)
•Inhibitorii DPP4 neselectivi necesită interpretaţi cu precauţie

Rothenberg P. Diabetes 2000, 49 (suppl 1), A 39, Deacon C. Diabetes 1995, 44, 1126-1131, Meier J. Diabetes 2004, 53,654-662
 Terapia incretinică

Agoniștii receptorilor GLP-1 Stimulatorii de incretine –

(rezistente la DPP-4) inhibitorii DPP-4

Analogii umani
Exenatida ai GLP-1
(Liraglutid) Gliptine I generație Gliptine II generație
Vildagliptina, Sitagliptina,
Saxagliptina Alogliptina
Inhibitorii DPP-4
- Specificitate DPP-4 -Specificitate DPP4
•Reduc HbA1c cu 0,5-1%; redusă; foarte înaltă;
•Efect neutru asupra greutății; - T1/2 - redus - T1/2 - prelungit
•Risc minor de hipoglicemii.
 Activitatea DPP-4 în funcție de valorile glicemice

U/l 30

25 27,7

20 22,1
18,8
15 16

10

0
DZ 2 DZ 2 ND ATG TGN

Mannucci E. Hyperglycaemia increases dipeptidil peptidase IV activity in diabetes mellitus. Diabetologia, 2005, 48 (6), 1168-1172
Inhibitorii DPP-4 în practica clinică
Denumire Denumire Anul Compania farmaceutică Aprobat
internațională comercială aprobării
Sitagliptin Januvia 2006 Merck Sharp și Dohme Corp US FDA

Vildagliptin Galvus 2007 Novartis EU

Saxagliptin Onglyza 2010 Bristol-Myers Squbb US FDA

Linagliptin Tradjenta 2011 Boerhinger Ingelheim US FDA

Alogliptin Takeda Pharmaceutical Japonia

Company Limited
Dutogliptin Phenomix Corporation

Gemigliptin LG Life Sciences

Diabetes care, Volume 29, number 8, august 2006 Diabetes care, Volume 32, number 1, January 2009

Endocr Pract., volume 15, number 6, 2009, Diabetes care, Volume 35, June 2012
 Caracteristica comparativă a gliptinelor
Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alogliptina Linagliptina

Legătura cu centrul activ al necovalentă covalentă, covalentă,

enzimei putere de putere de
disociaţie mică disociaţie mică
Specificitatea pentru DPP-4 înaltă redusă redusă înaltă
Activitatea inhibitorie a DPP4 9,96 5,28 3,37 6,9
(nmol/l)
Inhibarea DPP4 max% (după 97% (80%) 95% (12 80% (70%) 90% (75%) 80% (70%)
24 ore) ore80%)

T1/2 8-24 ore 1,5 – 4,5 ore 2-4 ore 12-21ore 10-40ore
(metab3-7)

Calea de eliminare Renală Renală Renală Biliară şi

80% p 22% p, 12-29%p renală <5%
55% metaboliti 21-52
%metaboliţi

IRC Ajustarea Nu se Ajustarea dozei Posibil Nu necesită

dozei recomandă ajustarea ajustarea
dozei dozelor

Interacțiuni medicamentose - - Claritromicin, - -

ketoconazol,
Kim D. J Med Chem 2005, 48(1), 141-151; Matsuyama – Yokono A. Biochem Pharmacol 2008, 76(1), 98-107; Vilhauer E. J Med Chem 2003,
46, 2774-2789; Augeri D. J Med Chem 2005, 48, 5026-5037; Onglyza EU-SPC 2010, Feng J. J med Chem 2007, 50, 2297-2300,
 51
Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alogliptina Linagliptina

HbA1c -0,68 -0,98 -0,68 -0,65 -0,6

GB -0,87 -1,57 -0,73 -0,97 -1,04

Greutatea corporală -0,29 -0,21 -0,64 -0,27

Evaluaţi 188 pacienţi: HbA1c 7,65% - 7,06% (3 luni) - 7,05% 12 luni) p< 0,001
66 pacienţi – monoterapie cu Sitagliptin
HbA1c 7,44% - 6,72% 3 luni) - 6,61%(12 luni) p< 0,001 ↓HbA1c – 0,83%
Terapie combinată cu Sitagliptin
HbA1c 7,86% - 7,32% (12 luni) p< 0,001
 Puterea hipoglicemiantă a inhibitorilor DPP-4
Sitagliptina Saxagliptina
Studiul Sitagliptin + Dinamica HbA1c% Studiul Saxagliptin Dinamica HbA1c%
HbA1c% comparativ + HbA1c% comparativ
Nr -1050, - -0,4*** Metf -0,6 Nr -401, - 2,5 mg-0,4*** Pb 0,2
24săptăm, 24săptăm, 5 mg – 0,5***
HbA1c7,2% HbA1c7,9%
Nr -1172 + Metformin -0,7 Gli -0,7 Nr -743 + Met 2,5 mg-0,7*** Pb 0,1
52 săptăm, 22 săptăm, 5 mg – 0,7***
HbA1c7,5% HbA1c8,0%

Nr -273, + Metformin -0,7*** Pb -0,2 Nr -565, + TZD 2,5 mg-0,7*** Pb -0,3

18săptăm, Ros -0.8 24săptăm, 5 mg – 0,9***
HbA1c7,7% HbA1c8,3%
Nr -353, + -0,9 Pb -0,2 Nr -768, + Gliburid 2,5 mg-0,9*** Pb 0,1
24săptăm, Pioglitazon 24săptăm, 5 mg – 0,6***
HbA1c8,1% HbA1c8,4%
Nr -353, + Glimepirid -0,6*** Pb 0,3
24săptăm, + Metformin
HbA1c8,1%

Gliptinele au o putere de reducere a HbA1c de 0,5-1,0%

(sitagliptina 0,65-1,0%;
Ascher P. Diebetes ObesMetab saxagliptina
2010, 12, 0,43-1,1%;
252-261; Nauck M. Diabetes vildagliptina
Rosenstock Curr0,74-1,4% ) 25, 2401 – 2411; De Fronzo
Med Res opin 2009,
Obes Metab 2007, 9, 194-205; Scott R. Diabetes Obes metab 2008, 10, R. Diabetes care 2009, 32, 1649-1655; Hollander P. J Clin
959-969; Rosenstock Clin Ther 2006, 28, 1556-1568; Hermansen K Endocrinol Metab 2009, 94, 4810-4819, Charca R. J Clin Prac 2009,
Diabetes obes metab 2007, 9, 733-745 63, 1395-1406
Studiul comparativ a eficacității
sitagliptina vs saxagliptina

•DZ 2 (801pacienți) Sitagliptin 100mg/zi (n= 398)

•Vârsta >18 ani
•Metformin
•HbA1c 6,5-10% Saxagliptin 5 mg/zi (n=403)

Metformin ≥ 1500 mg (stabil)

Screening Săpt 0 Săpt 18

Sheen A. J. Diabetes Metab Res Rev 2010, 26(7), 540-549

 Studiul comparativ a eficacității
sitagliptina vs saxagliptina
HbA1c (%)
Glicemia bazală (mmol/l)
7,69 7,68 8,89 8,86
-1E-15 0
n= 343 n= 334 Sitagliptin Sitagliptin
n= 392 n= 397

Saxagliptin Saxagliptin
-0,15
-0,3
-0,3
-0,6
-0,6
-0,45
-0,52
-0,9
-0,62 95% Int -0,6,-0,45 -0,9
-0,6

0,09 (95% Int -0,01,0,2) 0,3 (95% Int 0,08, 0,53)

-0,75 -1,2

•Sitagliptina și Saxagliptina au avut practic aceiași putere de a reduce HbA1c;

•Sitagliptina s-a dovedit a fi mai eficace în ceea ce privește reducerea glicemiei bazale

Sheen A. J. Diabetes Metab Res Rev 2010, 26(7), 540-549

Inhibitorii DPP-4 – siguranță? și tolerabilitate

• Infecții ale tractului respirator superior

(nasofaringite) și ale tractului urinar;
• Hipoglicemia severă nu este caracteristică în caz
de monoterapie, hipoglicemii ușoare 0-12%;
• Risc - pancreatite și cancer pancreatic?
• Cancer tiroidian medular?
• 90 pacienți,
Sitagliptin
100mg,
Vildagliptin
100mg
• Amplituda medie
a excursiei
glicemice
• Concentrația
nitrotirozinei
corelează cu
generarea de
peroxinitrit;
• IL6 și IL8, TNFα –
citokine
proinflamatorii
 Substratele pentru DPP4 cu posibile efecte cardio-renale

B. Hocher, Renal and cardiac effects of DPP4 inhibitors – from preclinical development to clinical research. Kidney and blood presure
research 2012,36, 65-84
 Sakamoto Y. 2013
TAS 135 – 131 – 131 mmHg p< 0,001
TAD 75 – 71 – 73 mmHg p< 0,001

Efectele cardiovasculare:
Inhibitorii DPP4
Agoniştii GLP1

VSMCs Cardiomiocite Endoteliu Mono/MP

Chemotaxis ↓
Ischemia ↓ VCAM1 ↓, EPCs ↑
Proliferare ↓ Eliberare de
Funcţia VS↑ Vasoreactivitatea ↑
Vasodilatare↑ citokinelor↓
IC ↓ TA ↓
Inflamaţie ↓

? ↑ Funcţia cardiacă ? Ateroscleroza ↓ ?Evenimente cardiace ↓

Mistry G. 2008 – 15 persoane fără diabet ↓TAS 2-3 mmHg, ↓TAD
1,6-1,8 mmHg;
Bosi E. 2007 – Vildagliptina 50-100 mg/zi reduce u;or ;I valorile Mistry GG. J Clin Pharmacol 2008, 48; 592-598, Sakamoto Y.
TAS, TAD Cardiovascular diabetology 2013
scad fluxul limfatic intestinal și reduc absorbția trigliceridelor, cât și producția de apoB și apoA-IV;
reduc expresia hepatică a genelor importante pentru sinteza de colesterol (inclusiv fosfomevalonat-kinaza și
mevalonat-decarboxilaza);
modulează expresia genelor importante pentru oxidarea acizilor grași (inclusiv lanțul mediu al AcylCoAdehidrogenaza și
AcylCoA sintetaza);
 reduc nivelul transcripției ARNm hepatic pentru acetil-coenzima A- aciltransferaza 1 și carnitin-palmitoil-transferaza 1,
independent de acțiunile receptorilor incretinici
 Siguranța cardiovasculară
Trialul Obiective primare

Sitagliptin Trial Evaluating Cardiovascular Apariția primelor evenimente CV

TECOS Outcomes of Sitagliptin

Saxagliptin Saxagliptin Assessment of Confirmarea evenimentelor CV

SAVOR-TIMI Vascular Outcomes Recorded in
patients with diabetes

Linagliptin CARdiOvascular outcome study of Apariția evenimentelor majore

CAROLINA LINAgliptin versus glimepiride in CV
patients with type 2 diabetes

Alogliptin EXamination of cArdiovascular Apariția evenimentelor majore

EXAMINE otcoMes: alogliptIN vs standards of CV
carE in patients with type 2
diabetes and acute coronary
syndrome
 Inhibitorii DPP-4 și efectele cardiovasculare
Design Puncte Nr HbA1, Medicație Vârsta/
primare % istoric CV

Sitagliptin R, DO, Siguranța 14.000 6,5-8,0 Doze stabile ADO sau ≥ 50 ani,
TECOS Pb insulin PCV existente

Saxagliptin R, DO, Eficacitate/ 16.500 6,5-12 Tratament primar/ ≥ 40 ani cu PCV;

SAVOR-TIMI Pb siguranță ADO/ insulin ≥ 55 (60) ani cu
≥ 1 FR CV.

Linagliptin R, DO, Siguranța/ 6.000 6,5-8,5 Tratament 40-85 ani

CAROLINA Pb eficacitate primar/Met±iAG

6,5-7,5 SU/glinid (Met±iAG)

Alogliptin R, DO, Siguranța 5.400 6,5-11 ADO monoterapie ≥ 18 ani +
EXAMINE Pb /combinat SCA (ultimile 15-
90 zile)
7,0-10 Insulin
TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG

Concluzie:
Inhibiția DPP4 cu Saxagliptină nu a
influiențat rata evenimentelor ischemice,
deși rata spitalizărilor din cauza IC a
crescut.
Concluzie:
Alogliptina administrată paciențiilor cu
DZ 2 și SCA suportat recent, nu a crescut
rata evenimentelor cardiovasculare
majore vs grupul placebo.
 Reduc HbA1c 0,5-1%
Reduc GB şi GPP

Efect neutru
NO

Hiperglicemia

Disfuncția Obezitatea
endotelială
Reduc SO Reduc TA

Stresul Factori de risc Hipertensiunea

oxidativ CV arterială

Inflamația Dislipidemia

IL-6 ↓ Reduc TG, LDL,

colesterol total
 Patogenia nefropatiei diabetice

Muskiet, M. H. A. et al. (2013) The gut–renal axis: do incretin-based agents confer

renoprotection in diabetes?
Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2013.272
Efectele renale ale inhibitorilor DPP4

Muskiet, M. H. A. et al. (2013) The gut–renal axis: do incretin-based agents confer

renoprotection in diabetes? Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2013.272
Microalbuminuria şi inhibitorii DPP4 – studii clinice

• Hattori S. 2011 – 36 pacienţi – 6 luni – Sitagliptin - reduce

HbA1c, TA, PCR, reduce MAU, şi raportul
albumin-creatinină;

• Harashima S. 2012 - 82 pacienţi – 52 săpt. - Sitagliptina

asociată SU cu/fără Metformin – reduce HbA1c şi raportul
albumin-creatinină;

• Linagliptina (13 trialuri) – 5466 pacienţi – reduce

microalbuminuria, macroalbuminuria

Inhibitorii DPP4 – un potenţial efect de reducere al

albuminuriei şi nefroprotecţie.
 MARLINA study
• MARLINA ( Modification of Albuminuria in type 2
diabetes subjects with Renal disease with LINAgliptin)

Phase IIIb, multicentre, multinational, randomised,

double-blind, placebo controlled, parallel group study
to evaluate the glycaemic efficacy of once daily
administration of linagliptin (5 mg for 24 weeks) in type
2 diabetes patients, with micro- or macroalbuminuria
(30-3000mg/g creatinine) in addition to current
standard treatment for diabetic nephropathy (ACEi or
ARB).
Terapia incretinică şi factorii de risc pentru
nefropatia diabetică

Muskiet, M. H. A. et al. (2013) The gut–renal axis: do incretin-based agents confer

renoprotection in diabetes? Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2013.272
Concluzii

• Remedii noi, eficiente în reducerea HbA1c 0,5-1%;

• Efect neutru asupra greutăţii;

• Risc redus de hipoglicemii;

• Efecte benefice asupra stresului oxidativ, inflamaţiei şi funcţiei

endoteliale,

• Reacţii adverse minime;

• Efect cardioprotector?

• Efect nefroprotector?
Mulţumesc
pentru atenţie !