23.

Limfoame
MICOZIS FUNGOID (MYCOSIS FUNGOIDES)

Def. MF este un limfom cutanat primitiv, epidermotrop, care rezulta din proliferarea limfocitului T,
de obicei CD4+. Constituie impreuna cu sd Sezary cele mai comune subtipuri de limfoame cutanate
cu celule T.
Este un limfom non-Hodgkin cu cel mature T cu prezentare cutanata, dar cu potential de afectare a
ggl limfatici, sange si viscere.
Se intalneste cu o frecventa la 2-6 cazuri noi la 1 mil loc; B>F (2:1), iar varsta de debut este 40-60
ani (peak 55-60) si > la populatia neagra.
Patogenie: Afect. cu o etiologie si patogenie incomplet elucidate. Ipotezele curente includ agenti
infectiosi si anomalii genetice. Implicarea factorii de mediu si ocupationali (solventi) nu a fost
demonstrata in studii. Se pare ca sunt implicati:
1. Fact. genetici: au fost identif. in std avansate de boala mutatii ale genelor supresoare tumorale
p53 si CDKN2A (p16), dar si alte mutatii.
2. Stimularea Ag persistenta. Aceasta a fost demonstrata in alte limfoame de tipul MALT (H.
pylori), CBCL (Borrelia burgdorferi), Limfom T enteropat (boala celiaca). In MF insa natura Ag
implicat nu a fost elucidata. Nu exista suficiente dovezi pt implic EBV sau HTLV 1
- superantigenele Staf. Auriu detectat in procent crescut in pielea bolnavi ar putea fi responsabile
pentru stimularea antigenica
3. Fact. imunologici: LT citotoxice CD8+ par a avea un rol esential in MF. Acestea au capacitate
antitumorala, iar cresterea procentului lor in lez de MF a fost asociata cu cresterea suprav. Au rol
citotoxic direct sau prin prod de CK, in special IFN gamma. Distrug cel. tumorale prin exocitoza de
granule ce contin perforina, granzime, TIA-1 sau prin expresia de Fas ligand (care interact. cu Fas
de pe cel. tumorale). Pierderea expresiei Fas de pe cel tumorale este un mec. prin care acestea scapa
de distrugere.
4. Rolul molec de adeziune a fost intens studiat in aceasta afect. Expresia ICAM-1 s-a demonstrat a
fi restrictionata la ariile epidermotropice, iar down-reglarea ICAM-1 este asociata cu pierderea
epidermotropismului. Alta molec de adeziune cu rol in epidermotropism este VLA-3.
Teoria actuala sustine existenta unei clone de limfocite cu instabilitate cromozomiala ce este
permanent stimulata de un Ag persistent (viral, bact, autoag etc) si incepe sa prolifereze. In
cursul proliferarii, mutatiile acumulate transforma limf normale in limf tumorale (ipoteza
dezvoltarii MF din precursori reactivi preneoplazici!!!)
Aspecte clinice
MF este caracterizat prin manifestari cutanate heterogene, iar spectrul clinic este f larg. Majoritatea
pac trec prin treptele de progresie de mai jos, dar nu toti! Este de retinut ca pe masura ce afectiunea
avanseaza, pac pot prezenta leziuni initiale, intermediare si tardive simultan. Incadrarea se face pe
baza leziunilor cele mai severe.
Stadiile formei comune (Alibert-Bazin)
Stadiul I- eritem premicozis- apar placi sau placarde eritemato-scuamoase (uneori rosu-violacee),
f pruriginoase, bine delimitate, rotund-ovalare, serpiginoase sau policilice, simuland o eczema sau
eczematide pitiriaziforme sau psoriaziforme. Pruritul poate precede cu ani aparitia lez cut.
Frapeaza forma figurata, fixitatea leziunilor si pruritul rebel. Alteori leziunile sunt similare
parapsoriazisului in placi mari, simplu sau poikilodermic. Sediile cele mai frecvente sunt trunchiul
si fesele.
Leziunile initiale pot avea si alte aspecte. La negri este frecv prezentarea cu placi hipopigmentare
confuzionate cu vitiligo. Uneori pot mima vasculita, purpura pigmentara si foliculita.
Dupa mai multi ani, boala poate trece in stadiul II.
Stadiul II –placi infiltrate (infiltarea celor vechi sau de novo ca atare). Placile au culoare rosu-
violacee sau rosu-brun, cu suprafata neteda, mamelonata sau scuamoasa. Se remarca conturul
circinat, iar dpdv evolutiv rezolutii spontane si recidive frecvente.

1
 23. Limfoame
Pliurile cutanate sunt de obicei neafectate (semnul sezlongului –fosa poplitee). Prezenta
hiper/hipopigm, atrofiei si a teleangiectaziilor formeaza aspectul numit: poikiloderma atrophicans
vasculare.
La niv scalp, placile infiltrate dau alopecie mai mult sau mai putin completa (afectare foliculara sau
mucinoza foliculara). Infiltrarea la nivelul fetei creaza un aspect de facies leonin.
Poate exista limfadenopatie, dar este ades dermopatica. Pot asocia scadere in G, astenie, febra.
Multi pacienti raman in acest stadiu, in timp ce altii trec in stadiul de noduli si tumori.
Stadiul III –tumoral. Pe placile infiltrate sau in pielea sanatoasa apar tumori cu diametre variabile,
cu crestere predominant verticala, rosu-violacee, cu supraf neteda, ce se pot eroda, ulcera sau
suprainfecta.
Implicarea faciala poate crea aspectul de fata leonina. Cresterea tumorala este rapida si poate apare
aspectul de tumora cu ulceratii rosu-brune ce seamana cu “ciupercile” si au dat numele bolii.
In acest stadiu apare si afectarea sistemica incluzand limfadenopatie, infirtrat MO, alte afectari
viscerale (dupa unii autori mai sunt: stadiul IV-afect gg si stadiul V- afectare viscerala).
Exista si alte forme clinice:
Forma tumorala la debut (Vidal-Brocq). Acesti pacienti dezvolta rapid forme tumorale fara a
trece prin celelalte stadii. = limfom primar cutanat cu cel T CD30+ pleomorfe, medii/mari
Forma eritrodermica (Hallopeau-Besnier) debuteaza prin eritrodermie exfoliativa pruriginoasa. Se
dezvolta adenopatii voluminoase, ectropion, alopecie, unghii distrofice si ingrosate. Bolnavii au
splenomegalie, febra, astenie, scadere poderala.
Alti pacienti pot dezvolta eritrodermie in cursul evolutiei MF. Eritrodermia este mai caracteristica
sd Sezary.
Au fost raportate si form paticulare de MF cum ar fi: forma buloasa, forma hipo si hiperpigmentara,
forma hiperkeratozica, forma pustuloasa si forma verucoasa.
MF hipopigmentar – la cei cu pielea inchisa la culoare
Reticuloza pagetoida (boala Woringer-Kolopp) – pete/placi localizate cu prolif intrepid a cel
neoplazice, localizare pe extremitati, cu progresie lenta, fara diseminare extracutanata
De asemenea au fost raportate cazuri de MF foliculotropic (folicular)= placi alopecice
eritematoase adeseori cu papule foliculare; lez acneiforme, placi indurate la niv cap si gat, afectare
sprancene cu prurit intens si infectii bact secundare
MF siringotropic = cel T invadeaza glandele ecrine si ductele ducand la placi neinsotite de
sudoratie;
MF granulomatos = aspect granulomatos HP caracteristic, dar nesugerat de aspectul clinic si
asociat cu rata de prognostic prost, predilectie pentru axile si reg inghinala
La copil, MF poate avea aspect pitiriazis lichenoid like sau poate mima un NEVIL. La aceasta
varsta se intalnesc formele hipopigmentare.
Afectare sistemica: se coreleaza cu extinderea si tipul leziunilor cutanate. Exceptionala la pac. in
std de placi si placarde. Putin frecv. la cei cu placarde generalizate. Foarte probabil la cei cu tumori
cutanate sau cu eritrodermie. Primul loc de diseminare: ggl locoregionali. Afect. viscerala apare
ulterior si poate afecta orice organ. MO este doar exceptional afectata.
Pac pot prezenta: stare generala alterata sau scadere ponderala.
Limfadenopatia este elementul cheie. In stadiul infiltrativ exista adenopatie dermopatica, dar
tehnicile de biol. molec. pot identifica cel T maligne. Dezv rapida a limfadenop. poate fi un semn de
conversie a MF intr-o forma mai agresiva.
Alte organe afectate pot fi: reg tonsilara, ficat, splina, plamani, tract g-i , SNC.
Ex. histopatologic:
I. In stadiile initiale dg de certitudine este dificil. Exista infiltrat limfocitar modest in dermul
superior, ocazional in banda si mixat cu eozinofile si plasmocite; fara Grenz zone; cel atipice cu ncl
mici-medii, cerebriformi si hipercromatici sunt putine si majoritatea in epiderm (epidermotropism).
Esentiale pt dg pot fi : prezenta limfocitelor in epiderm in absenta spongiozei, limfocite aliniate in
zona MB, limfocite mai mari in epiderm decat in derm, dermatita de interfata, fibroza fina a
dermului papilar.De obicei nu exista sau exista in numar mic limfocite atipice in acest stadiu.
2
 23. Limfoame
II. In stadiul infiltrativ, modificarile sunt caracteristice. Limfocitele atipice, cerebriforme pot fi
gasite in infiltratul dermal si in epiderm (epidermotropism), izolate sau in grupuri mici. Ele sunt
cunoscute ca si microabcese Pautrier. Infiltratul este de obicei mai dens, dar inca polimorf si exista
modificari reactive ale epidermului cu hiperkeratoza si rete ridges elongata mimand psoriazisul.
Uneori exista degenerare mucinoasa a foliculilor. Aceasta forma hist rara (mf cu mucinoza
foliculara) se caract prin absenta epidermotropismului si prin prez. mucinei alaturi de limf. atipice
in infiltrat.
Ocazional, infiltratul cu cel tumorale se observa numai la niv dermului si seamana cu granulomul
inelar.
NB. Epidermotropismul, microabcesele Pautrier si aspectul limfocitelor (nc hipercrom,
cerebriform) sunt cele 3 elem caract ale ex HP.
Epidermotropismul este definit ca afinitatea limfocitelor pentru keratinocite si se datoreaza interact
intre CLA(cutaneous Lymphocyte associated Ag) de pe supraf. limfocitelor si integrine (alfa3,
beta1) si molec de adeziune ICAM de la supraf keratinocitului.
III. In stadiul tumoral, dg este facil, bazat pe identif cel tumorale (dimen medii-mari). Cel tum. sunt
cel mari, atipice, hipercrome cu nc neregulat.
Alaturi de ex HP se poate recurge la imunofenotipare (de ob cel sunt de tip Thelper CD2+, CD3+,
CD5+, CD7+, CD8-, CD45RO+, f rar CD8+) si tehnici de biologie moleculara (permite afirmarea
monoclonalitatii unei populatii limfocitare).
Laborator
- cresterea nr de limfocite si eozinofilie. Ocazional, limf atipice pot fi identif din sange.
Fact de prognostic includ: procentul de afect. cutanata, extensia limadenopatiei, implicarea sg perif
si a altor viscere. Sist TNM este utilizat pt eval. severitatii afectiunii si stab. schemei terap.
Evolutie
In stadiul initial, speranta de viata este mai lunga comparativ cu cea a subiectilor control de aceeasi
varsta!!!
In stadiul infiltrativ, speranta de viata este de aprox 5 ani.
In stadiul tumoral ea scade la 1-2 ani.
Decesul survine prin sepsis sau afectarea organelor interne.
Dg diferential
I. dermatoze benigne care clinic seamana cu MF: eczema, psoriazis, inf. micotice superficiale, r.
postmedicamentoase, parapsoriazis in placi mari (!!!10 % din cz pot evol catre MF).
II. afectiuni benigne care histol. seamana cu MF, dar care clinic sunt diferite: dermatita de contact
limfomatoida, r postmedicam, reticuloid actinic.
III. alte tipuri de limfoame cu cel T care histol seamana cu MF.
Tratament
I. Terapii orientate pe tegument- std IA/IB/IIA
1. CS topici potenti
2. Ag citostatici: mecloretamina (nitrogen mustard, HN2) dizolvat in apa (10 mg in 50 ml apa) sau
ca ung. (10 mg/100g), carmustina = BCNU (10-20 mg in 100 g vaselina) – alkileaza si se leaga
incrucisat de lanturile de ADN => inhiba prolif celulara
3. Retinoizi topici – bexarotene gel 1%
4. radioterapie : pe tot corpul (doza totala 36 Gy in 8-10 sapt) sau locala (raze X sau fascicul de
electroni – patrund doar in dermul superficial)
5. fototerapie : PUVA – 3-4 ori/sapt timp de 3 luni + IFN-alfa, UVA 1, UVB.
6. fotochemoterapia extracorporeala = fotoactivarea unei parti a limf cu 8-metocipsoralen in
prezenta rad UVA urmata de reinfuzia acestor celule prin intermediul unei linii venoase care
patrunde intr-un dispozitiv UVA – dureaza 3 ore – indicat in limfom cu cel T eritrodermizat – 2 zile
consecutive la 4 sapt
II. Terapii sistemice – de la std IIB extensiv
1. citostatice : doar in caz de afect viscerala si ggl, tumori cutanate evolutive care nu au rasp la trat.
local. Se fac 6 cure de CHOP (CFS, doxorubicina, vincristina, prednison).
3
 23. Limfoame
2. terapii biologice : potenteaza rasp. imun al gazdei fata de limf T neoplazice. Sunt : CK, retinoizi,
imunotoxice, vaccinuri. Mai eficiente daca sunt combinate sau precedate de tratam. clasice.
- IFN alfa2 (Intron A) s.c. 3-9 mil UIx3/sapt
- IFN alfa +PUVA mai efic decat PUVA singura.
- retinoizi oral isotretinoin, bexaroten (risc de hipotiroidism), acitretin. Ef similare IFN alfa.
- inh de histondeacetilaza – Romidepsin si Vorinostat aprobate de FDA in trat pac cu CTCL
progresiv, persistent sau recurent – raspuns partial la 30-35%
- rePUVA
3. Altele :
- proteine de fuzine antireceptor - Danileukin diftitox =DAB389IL-2 = Ontak – domeniu de legare
al IL-2 si o molecula mutanta de toxina difterica – aprobat de FDA pt MF recurent cu cel care
exprima CD25 = lantul alfa al rec pt IL-2 – rata de raspuns 30%
- alemtuzumab (Campath) - ac monoclonal Ig G umanizat care se leaga de CD52 de pe monocite,
granulocite si limfocite normale si maligne
- chemoterapie –de la std IV, paleativ – MTX, doxorubicina, gemcitabina, CFS, clorambucil,
fludarabina, etoposide + combinatii : CHOP (ciclofosfamida, vincristina, prednison, adriamicina),
CVP

Stadializare MF si SS

IA – T1 N0 M0 B0 sau B1
IB – T2 N0 M0 B0 sau B1
IIA – T1 sau T2 N1 sau N2 M0 B0 sau B1
IIB – T3 N0-2 M0 B0 sau B1
III – T4 N0-2 M0 B0 sau B1
IIIA - T4 N0-2 M0 B0
IIIB - T4 N0-2 M0 B1
IVA1 – T1-T4 N0-2 M0 B2
IVA2 – T1-T4 N3 M0 B0-2
IVB – T1-T4 N0-N3 M1 B0-2

T1 = pete/placi <10% din supraf corp

T2 = pete/placi >10% din supraf corp
T3 = tumori cutanate
T4 = eritrodermia
N1 = ggl palpabili fara evid histopat de limfom
N2 = ggl palpabili, evid histo de limfom, arhitectura ggl pastrata
N3= ggl palpabili, evid histo de limfom, stergerea arhitecturii nodale
M0=fara afectare viscerala
M1=Afectare viscerala confirmata histologic
B0= cel Sezary < 5%
B1= cel Sezary > 5%