Stabilitatea medicamentului

Principii generale
- „Niciodata nu a existat ceva facut de mana omului, care sa fie atat de bine elaborat sau atat de bine stabilit incat
sa fie nedegradabil odata cu trecerea timpului...” Thomas Cranmer
- Tot ce este facut de mainile omului – de la sublimul Parthenon la uzualul milkshake este supus degradarii.
Produsele farmaceutice nu fac exceptie de la aceasta afirmatie generala. Daca exista un atribut relevant al
calitatii unui produs medicamentos care sufera modificari odata cu timpul, evaluarea acestei modificari face
obiectul oamenilor de stiinta si a celor ce impun normele in industria medicamentului, cuantificand stabilitatea.
- Timpul in care produsele medicamentoase se degradeaza variaza puternic. Unele produse farmaceutice
radioactive trebuie folosite in interval de 1-2 zile. Alte produse farmaceutice, pe de alta parte, daca sunt
depozitate si conditionate corespunzator isi mentin stabilitatea pentru un deceniu sau chiar mai mult, desi, in
multe state, durata maxima de viata pe care o va aproba o agentie de reglementare a normelor este de 5 ani.
(Aceasta restrictie nu cauzeaza in general probleme, avand in vedere ca si pentru produsele cu durata de viata
de 5 ani este probabil ca peste 95% din produs sa fie vandut si folost in treizeci de luni de la fabricatie, cu
conditia ca toti cei implicati sa asculte prima regula a depozitarii: primul intrat, primul iesit).
- De vreme ce evaluarea stabilitatii unui produs medicamentos este foarte elaborata, nu se pune accentul pe
testarea organoleptica a produsului de catre pacient. Astfel, guvernele din mai multe parti ale lumii – in special
din Vestul Europei, America de Nord si Japonia – au decis ca este necesara instituirea obligatorie a testarii
stabilitatii datorita grijilor ridicate de siguranta, eficacitatea si calitatea produsului medicamentos. Totusi,
trebuie sa luam in considerare ca diverse companii reputabile acordau atentie stabilitatii medicamentelor si luau
masurile care se cuveneau inainte de implicarea activa a guvernului.

Inactivarea substantei medicamentoase

- Evident, pierderea s.m. este de o importanta majora in studiile de stabilitate ale multor produse farmaceutice.
Din pacate, avem impresia ca unii oameni iau in considerare acest lucru doar cand se gandesc la efectele
adverse ale stabilitatii produsului medicamentos. Acest lucru este in mod evident neadevarat, iar pentru unele
produse inactivarea nu este factorul determinant al perioadei de valabilitate. Totusi, este adevarat ca pentru
multe produse, pierderea potentei este de o importanta majora. In general, privim orice produs care contine
mai putin de 90% din cantitatea de s.m. mentionata pe prospect ca fiind de calitate inacceptabila.

Medicamentul in canalele de distributie

- Nu este suficient sa avem grija de stabilitatea produsului medicamentos numai prin calitatea substantei pure a
materialului proaspat preparat, pe care il privim cu incredere in timp ce acesta asteapta in depozit pentru
distributie, dupa ce a fost scos din carantina de catre Departamentul Controlului Calitatii/ Asigurarii calitatii.
- Totusi, evaluarea probelor, care au fost depozitate in conditii ideale in conele de depozitare pentru testarea
stabilitatii ale fabricantului sunt de valoare limitata. Probele retinute pentru testarea stabilitatii nu sunt scapate
pe jos dintr-un camion; nu sunt lasate in soare intr-un spatiu de incarcare; nici nu sunt lasate in frig puternic;
astfel, este destul de nepotrivit sa ne asteptam ca probele de stabilitate sa reflecte cu acuratete intervalul de
stabilitate al produselor aflate in canalele de distributie.

1
 Medicamentul sub controlul pacientului
- Exista motive temeinice sa credem ca, in multe cazuri, conditiile in care pacientii pastreaza medicamentele sunt
departe de a fi optime. La un anumit moment, autoritatile din domeniu luau in considerare posibilitatea de a
introduce termene de valabilitate obligatorii, care sa garanteze eficacitatea, pana cand pacientul foloseste
ultima doza din produs. Acum este general acceptat faptul ca aceasta idee nu este fezabila. Se cuvine, totusi, ca
farmacistii sa isi faca timp sa consilieze pacientii asupra modurilor adecvate de depozitare a medicamentelor.

Stabilitatea in vivo
- Ultimul aspect al stabilitatii care ne preocupa este degradarea medicamentului in-vivo. Mai exact, hidroliza
medicamentului in conditiile scazute de pH din stomac pot fi foarte serioase. Raspunsul traditional la aceasta
problema particulara este sa acoperim tabletele cu pelicule gastrorezistente. In trecut, materialele folosite ca
pelicule gastrorezistente nu erau totdeauna eficiente. Polimerii disponibili la ora actuala pentru pelicelel
gastrorezistente sunt mult mai de incredere.

Cerintele institutiilor care reglementeaza piata farmaceutica

- In multe parti ale lumii, exista cerinte in ceea ce priveste testarea stabilitatii, cerinte impuse de institutiile care
reglementeaza piata farmaceutica. Este totusi gresit sa nu luam in calcul aspectele stiintifice particulare si sa
efectuam doar acele teste obligatorii. Intr-adevar, exista cazuri in care orice producator, cu o adevarata
inclinatie catre calitate, va efectua teste de stabilitate care sunt cu mult peste testele obligatorii.

Crearea unei baze de date care poate fi de folos in formularea altor produse
- Datele obtinute in evaluarea stabilitatii produsului X in anul 1999 se pot dovedi a fi de folos cand vom incepe
dezvoltarea produsului Y, in anul 2003. Pot exista situatii, desi probabil sunt rare, cand se va merita sa
continuam testarea stabilitatii in perioada de cercetare si dezvoltare a formularii unui produs medicamentos,
desi stim ca acesta nu va fi comercializat, doar pentru ca suntem interesati de stabilitatea unui nou excipient pe
care l-am introdus in formulare.

Tipuri de degradare
- Degradarea chimica (reducere, oxidare, hidroliza etc.) este des intalnita. Cunostintele de cinetica ne pot fi de
folos cand avem de-a face cu degradarea chimica.
- Degradarea fizica poate fi cauzata de o varietate de factori (de exemplu: impact, vibratie, abraziune, fluctuatii de
temperatura precum inghetarea sau topirea si fragmentarea).
- Degradarea biologica (si, mai ales, microbiologica) – In America de Nord, Japonia si Europa de Vest, cei mai
intalniti factori biologici care sunt implicati in problemele de stabilitate sunt cei microbiologici. Totusi, in unele
parti ale lumii, sobolanii, viermii, mustele si alte organisme non-microbiologice pot fi responsabile pentru
problemele de stabilitate.

Cunostinte stiintifice solide

- Nu mai este nevoie sa precizam ca testarea stabilitatii produselor medicamentoase necesita o cunoastere
corespunzatoare a formularii farmaceutice, evaluarii, analizei si statisticii. Din pacate, inca mai sunt companii
unde personalul cu o astfel de educatie corespunzatoare lipseste.

Cunostinte la zi cu toate normele relevante ale institutiilor care reglementeaza piata farmaceutica si cu
standardele aplicate ale Farmacopeei:
- Reglementarile oficiale si metodele standard de testare continua sa evolueze. Astfel, este important ca cel putin
o persoana din fiecare companie sa fie insarcinata cu responsabilitatea de a pastra documente la zi asupra

2
 datelor de la FDA si Conventia Farmacopeei USA sau de la alte astfel de entitati, pentru ca ar putea avea un
efect semnficativ asupra designului, executiei, sau interpretarii testelor de stabilitate. Folosirea forumului
farmacopeei, jurnalul in care conventia Farmacopeei SUA publica informatii esentiale despre metode sau
monografii noi de testare, ar trebui sa fie obligatorie in toate companiile in care standardele sunt importante.

Comunicarea eficienta intra statia pilor, productie, controlul calitatii/evaluarea calitatii, reclamatii si diferite
reglementari:
- Pentru a avea un program de succes de testare a stabilitatii, este important sa existe o comunicare clara, eficare
si rapida intre toate entitatile organizatorice dintr-o companie, care pot furniza date folositoare in programul de
stabilitate.

Monitorizarea atenta a bugetului alocat stabilitatii medicamentului

- Este surprinzator ca unele companii nu au un buget de stabilitate. Este si mai surprinzator sa aflam ca exista
oameni de stiinta care dezvolta protocoalele de stabilitate pe baza exclusiva a diferentei de pret. Nu este usor sa
elaboram un mecanism pentru evitarea unui buget de stabilitate despre care putem spune cu siguranta ca ne va
costa o suma fixa de bani. Totusi, desi suma estimata este relativa, poate fi totusi foarte folositoare.

Abilitatile manageriale pentru a coordona si optimiza programul

- Piatra de capatai a unui program de stabilitate cost-eficienta de inalta performanta o constituie abilitatile
manageriale care promoveaza si coordoneaza abilitatile personale si profesionale ale tuturor celor implicati in
program.

Perioada de conformitate, termenul de valabilitate si data de expirare

- Perioada de conformitate a unui produs medicamentos este definita de cele mai vulnerabile calitati dependente
de timp. Dupa cum a fost indicat si mai devreme, pierderea activitatii este pentru multe produse, parametrul
critic. In acele cazuri in care alte atribute sunt mai vulnerabile, atributul in cauza va defini perioada de
conformitate.
- Perioada de viata atribuita unui produs este egala sau mai mica decat perioada de conformitate, fiind de obicei
un numar rotunjit convenabil.
- Data de expirare plasata pe eticheta oricarui lot indica data la care ia sfarsit perioada de viata pentru fiecare lot.
Astfel, daca produsul este depozitat conform instructiunilor de pe eticheta, se asteapta ca produsul in cauza sa
isi pastreze valabilitatea pana la acea data.

Cateva strategii posibile pentru a imbunatati termenul de valabilitate

- Din fericire, multe substante medicamentoase si produse sunt inerent stabile si, astfel, cu putina dificultate
putem justifica o perioada de valabilitate de 3 ani sau mai mult. Totusi, exista s.m. care sunt mult mai supuse
degradarii este nevoie de multa munca pentru a dezvolta un produs cu o perioada de viata comerciala
acceptabila.

Oxidarea in solutie
- Reactiile de oxidare sunt relativ rare in formele farmaceutice, ca reactii principale. De cele mai multe ori
oxidarea duce la canitati mici de compusi de degradare neidentificate. Cand o reactie de oxidare este una dintre
reactiile principale, atunci avem de-a face cu o problema serioasa, iar formularea poate deveni destul de dificila
in acest caz. Exemple notabile sunt constituite de produsele lichide cu vitamina A.

Mecanisme de oxidare

3
- Oxidarea, dupa cum sugereaza si numele, este o interactiune intre s.m., A si oxigenul, iar reactia ar fi de tipul:
A + O2 -> produsi;
- In practica, complexarea metalelor grele (de ex, prin folosirea EDTA), este adesea folosita de vreme ce, dupa
cum am vazut si mai devreme, ionii metalici actioneaza in detrimentul stabilitatii medicamentului, in ceea ce
priveste situatiile oxidative.

Antioxidanti
- Functioneaza prin consumptia de oxigen la o viteza mai mare decat viteza la care s.m. reactioneaza cu oxigenul;
in astfel de cazuri acestia vor proteja s.m. pana ce sunt epuizati complet.

Cataliza, complexare, fotoliza

- Cataliza acida si bazica, constituie doar un exemplu de cataliza. Cand discutam despre acest subiect, totusi
descompunerea indusa de metal este preocuparea cercetatorului din industria farmaceutica. Se pune un mare
accent pe eliminarea metalelor, mai ales in produsele parenterale, deoarece si descompuneri infime ale urmelor
de metale pot cauza o schimbare a culorii, incat produsul sa devina nesatisfacator. Exemple pentru acest caz
sunt injectabilele cu clorhidrat de tiamina si cele cu acid ascorbic.

Complexarea – este evident ca, in multe cazuri, medicamentele pot contribui la reactii de complexare cu una
sau mai multe din substantele unei forme farmaceutice. Uneori aceste lucruri sunt intentionate –
biodisponibilitatea in anumite cazuri poate fi imbunatatita. In alte cazuri, stabilitatea unui medicament este
afectat favorabil de complexare, desi in multe cazuri este afectata nefavorabil.

Agentii de complexare – cafeina si pilivinilpirolidona erau cei mai intalniti agenti de complexare folositi in
farmaceutica pentru o mare perioada de timp. Recent, ciclodextrinele au devenit foarte importante.
Ciclodextrinele sunt agenti puternici de complexare, studii numeroase fiind efectuate pe tema folosirii acestora
in solubilizarea si stabilizarea medicamentelor.

Fotoliza – un mare accent in Codul de Buna Practica din 1993 este pus pe stabilitatea in prezenta luminii, desi la
acest moment, metodele de testare nu sunt finalizate.
Stabilitatea pentru starea de agregare solida – stabilitatea medicamentelor din formele farmaceutice solide este
cea mai importanta, de vreme ce formele farmaceutice solide sunt mai intalnite decat alte forme si pentru ca
primele probe clinice sunt de obicei efectuate asupra acestui tip.

Interactiuni ce implica o faza lichida

Uneori, o s.a. sau un produs de descompunere dintr-o forma farmaceutica solida este lichid si poate interactiona
cu alte ingrediente din forma farmaceutica. Un exemplu tipic il constituie cercetarile efectuate de Troup si
Mitchner (1964) ce implica aspirina si fenilefrina. Autorii au aratat ca descompunerea fenilefrinei este direct
proportionala cu formarea acidului salicilic. Acestia au aratat ca descompunerea fenilefrinei este o reactie de
acetilare. Acest lucru poate fi privit din mai multe perspective. Trebuie sa existe umiditate pentru ca hidroliza
aspirinei sa aiba loc. Daca acidul saliclic este format prin interactiunea aspirinei cu urme de apa, atunci acidul
acetic forma poate reactiona cu fenilefrina (R(OH)3), care pune din nou in libertate apa, astfel incat umiditatea
nu joaca un rol cantitativ in reactia globala. Cu alte cuvinte:
C6C4(OCOCH3) +H2O -> C6H4(OH)COOH + CH3COOH;
CH3COOH + 1/3R(OH)3 -> 1/3 R(OCOCH3)3 + H2O
C6H4

4
 Cazuri de interactiune ale unui solid cu un medicament putin solubil
- Exista cazuri in care lichidele se afla intr-o forma farmaceutica solida. Un exemplu il constituie pantenolul in
complimatele de multivitamine. Aici se obisnuieste sa se adsoarba lichidul pe un transportor solid, iar in cazul
pantenolului este folosit trislicat de magneziu. La temperaturi ridicate (si la temperatura camerei sub presiune,
de asemenea) pantenolul va iesi din transportor si va veni in contact direct cu celelalte solide. Daca exista
potentiale de interactiune, atunci se recurge la tabletarea tristratificata (sau filmarea sub presiune). In acest caz,
lichidul inca va mai curge in stratul ce contine reactantul, dar reactia va fi controlata prin difuzie.

Reactii prin intermediul fazei gazoase

- Cateodata presiunea de vapori a unui medicament este suficient de ridicata, incat poate interactiona cu alte
substante prin intermediul fazei de vapori. Un astfel de exemplu este ibuprofenul (B). Acesta este un acid Lewis
si poate interactiona cu bazele Lewis. Masurile uzuale, cum ar fi comprimatele tristratificate, nu functioneaza in
acest caz, de vreme ce reactantul va fi prezent in faza gazoasa.
- Daca reactia cu alt medicament (D) este: D+B->descompunere, atunci viteza reactiei initiale este data de
d{D}/dt=-kPB[D]a
- Unde {D} este densitatea de suprafata a D molecule (nr de molecule pe cm patrat) la momentul t, iar A este aria
suprafetei.

Fotoliza in stare solida

- Nu exista un volum mare de munca sistematizat pe subiectul fotolizei solidelor. Lachman si colab (1961) au
aratat de multe ori ca un comprimat solid se va descompune prin descompunere fotolitica doar in zona de
suprafata, a.i. o tableta poate fi practica neafectata in interior.

Caracteristicile fizice ale solidelor

- Inainte sa se discute despre stabilitatea medicamentelor in stare solida, este necesar sa se sublinieze cateva
caracteristici ale acestora. Este de ajuns sa se mentioneze ca solidele pot fi caracterizate ca fiind (a) cristaline
sau (b) amorfe. Solidele cristaline sunt asociate cu aranjamentul Bravais, iar solidele amorfe sunt solide care nu
sunt cristaline.

Polimorfismul
- Solidele anorganice (in special ionice) sunt asociate uzual cu un (unul si doar unul) sistem cristalin. Se stie, in
general, ca sarea de bucatarie este cubica;
- Solidele organice, totusi, depinzand de faptul cum sunt recristalizate pot aparea in mai multe forme cristaline
diferite (polimorfism). Exista 2 tipuri de polimorfism: enantiotrop si monotrop.

Preformularea
- De-a lungul timpului, preformularile au evoluat – in special in anii 1950 si 1960 ca rezultatul unei schimbari in
accentul pus pe dezvoltarea produselor farmaceutice industriale. Pana la mijlocul anilor 1950, accentul principal
in dezvoltarea produselor era pus pe dezvoltarea armonioasa a formelor farmaceutice, consideratiile
organoleptice dominand grijile (care erau practic inexistente la acea vreme) conform carora un colorant folosit
in formulare ar putea afecta stabilitatea sau biodisponibilitatea.
- De fapt, farmacocinetica si biofarmacia erau in stadiile lor incipiente si, in pofida faptului ca stabilitatea era o
grija principala, majoritatea metodologiilor analitice erau de asa natura incat chiar si descumpunerea primara
avea loc fara a fi identificata.

Sincronizarea si obiectivele preformularii

5
- Obiectivele programului sunt astfel: (1) stabilirea parametrilor fizico-chimic necesari, (2) determinarea profilului
de viteza cinetica, (3) stabilirea caracteristicilor sale fizice si (4) stabilirea compatibilitatii cu excipientii uzuali.

Solubilitatea – un obiectiv important al eforturilor de preformulare este de a concepe o metoda pentru

obtinerea solutiilor de s.m. Frecvent, medicamentul nu este suficient de solubil in apa pentru a permite
concentratiile dorite, de exemplu pentru solutiile injectabile. Solubilitatile sunt determinate prin expunerea unui
exces de solid la lichidul in cauza si dupa ce graficul la echilibru a fost trasat.
Predictia solubilitatii – este avantajos pentru o noua s.m. sa se poata estima care este valoarea solubilitatii,
inaintea desfasurarii evenimentelor de dizolvare. Exista mai multe sisteme de predictie ale solubilitatii si anume:
cercetarile efectuate de Amidon si colab (1974) si Yalkowsky si colab. Ecuatia lor pt solubilitatea p-
aminobenzoatilor in solventi polari si micsti este un analog bidimensional simplificat al ecuatiei Scatchard-
Hildebrand si se bazeaza pe produsul tenstiunii interfaciale si pe aria de suprafata moleculara a portiunii
hidrocarbonat a moleculei.

Dizolvarea – importanta dizolvarii este a.i. (din consideratii biofarmaceutice) sunt folosite Farm. SUA si e
necesara pentru aplicarea pentru Noile Medicamente ale formelor farmaceutice soide. Potrivit cercetarilor
efectuate de Noyes si Whitney :
dm/dt= VdC/dt = - kA(S-C)
- Unde m este masa nedizolvata, V este volumul de lichid, t este timpul, k este asa n umita viteza constanta de
dizolvare intrinseca (cm/s) si A este aria suprafetei solidului dizolvat.

Solubilitatea polimorfilor metastabili

- Polimorfismul este un aspect important al proprietatilor fizice ale s.m. Una dintre caracteristicile unei polimorfe
metastabile este ca sunt mai solubile decat cele stabile.

Higroscopicitatea
- Este, desigur, o caracteristica importanta a unei pulberi. Poate fi demonstrat pentru un compus relativ solubil ca
higroscopicitatea este corelata cu solubilitatea (Carstense, 1977, VanCampen si colab 1980), desi s-a demonstrat
ca entalpia solutiei joaca un rol important in ceea ce este cunoscut drept higroscopicitate (VanCampen si colab,
1983 a,b,c).

Teste de compatibilitate
- Inainte de a testa prima formulare a unui nou medicament, cele mai multe grupuri de cercetare desfasoara
teste de compatibilitate (Carstensen si colab, 1964). Principiul este de a descoperi rapoarte rezonabile pentru
amestecul s.m./excipient, pentru a vedea care excipienti sunt cei potriviti pentru medicament.

Compatibilitatea cu recipientele de conditionare

- Studiile asupra compatibilitatii pot include de asemenea si compatibilitatea cu materialele containerelor.
Hourcade si colab (1977), de exemplu, au semnalat ca granisetronul in concentratii de 1mg/mL, cand este
pastrat in seringi de polipropilena era destul de stabil, pe cand dilutiile de 0,9% NaCl sau de 5% glucoza au dus la
o stabilitate de depozit nesatisfacatoare.