Cursul 13 - Sexualizarea normala si patologica Defectele de dezvoltare

Tabla de materii Anomaliile congenitale Clasificarea anomaliilor congenitale Clasificarea patogenic Clasificarea clinic Clasificarea anomaliilor congenitale dup gravitate Cauzele anomaliilor congenitale Cauzele negenetice Cauzele genetice Profilaxia anomaliilor congenitale Retardul mental Date generale Definiie Clasificare Prevalen) Etiologia retardului mental Cauzele genetice i negenetice ale retardului mental Retardul mental legat de cromosomul X

Cursul 13 - Sexualizarea normal i patologic

Defectele de dezvoltare Definiie, noiuni generale Embriologia aparatului genital Determinismul sexual-formarea gonadelor Diferenierea sexual Controlul genetic i hormonal al sexualizrii Reglarea genetic a dezvoltrii gonadelor Controlul diferenierii sexuale Tulburri ale dezvoltrii sexuale Anomaliile cromosomilor sexuali Anomalii ale formrii sexului gonadic Anomalii ale diferenierii sexuale

Defectele de dezvoltare
Anomaliile congenitale Clasificarea anomaliilor congenitale Clasificarea patogenic Clasificarea clinic Clasificarea anomaliilor congenitale dup gravitate Cauzele anomaliilor congenitale Cauzele negenetice Cauzele genetice Profilaxia anomaliilor congenitale Retardul mental Date generale Definiie Clasificare Prevalen) Etiologia retardului mental Cauzele genetice i negenetice ale retardului mental Retardul mental legat de cromosomul X

Sexualizarea= ansamblu de caractere morfologice, fiziologice si psiho-comportamentale ce contribuie la formarea si fecundarea gametilor, dezvoltarea si nasterea unui copil.

Sex genetic
sex gonadic

Organele genitale interne

Organe genitale externe

sexualizarea SNC

Caractere sexuale secundare

Potential reproductiv

Identitate sexuala, comportament sexual

Reproducere

Sexualitate

mediu

Formarea gonadelor
- etapa I-a independenta de sexul genetic= formarea gonadelor primitive nediferentiate, bipotentiale: - formarea primordiilor gonadale si formarea cordoanelor sexuale primare - sapt. 3-4 - CGP se formeaza in a 2-a sapt; migrarea CGP -sapt. 6-a- gonadele primitive: cortex extern si medulara interna: 4 linii celulare bipotentiale: CGP, de sustinere (cel Sertoli si foliculare), cel steroidogene( Leydig si tecale), cel conjunctive; - se formeaza ductele mlleriene si wolffiene;

-sapt.7-> evolutie divergenta -gena SRY= factor de transcriptie-> formarea testiculelor -sf sapt 8- testiculul fetal produce hormoni - formarea ovarelor debuteaza in sapt. 10

Formarea testiculelor

-sapt.7- celulele Sertoli formeaza cordoanele testiculare->

-> rete testis= tubi seminiferi - aparitia celulelor Sertoli-> hormonul anti-mllerian-> inhibitia canalelor Mller si stimuleaza formarea celulelor Leydig in sapt. 8-a CGP->evolutia spermatogenetica; inhibarea mitozei - la sfarsitul sapt. 8-a testicule complet formate; celulele Leydig secreta testosteron - la niv vertebrei T10; in sapt. 12-28 coboara in scrot prin scurtarea gubernaculumului

Fat de sex masculin 11 saptamani

Formarea ovarelor
- incepe in saptamana a 10-a, la niv vertebrei T10 - degenerarea cordoanelor sexuale primare si formarea cordoanelor sexuale secundare corticale - CGP prolifereaza prin mitoza => ovogonii; - in sapt 11-12- prima meioza=> ovocitele primare - sapt. 16-a -> foliculi primordiali-> stoparea meiozei -cel epiteliale-> celule granuloase - cel mezenchimale ext -> cel tecale - formarea foliculilor primordiali se finalizeaza la 6 luni dupa nastere; - formarea ovarelor este dependenta de prezenta celulelor germinale; in abs. degenereaza in tesut fibros - dezv tardiva a ovarelor - finalizare luna a 5-a; nu influenteaza diferentierea sexuala pt. ca nu produc hormoni

Diferentierea sexuala
-sexul gonadic-> sexul fenotipic= formarea ductelor genitale si a OGE Formarea cailor genitale interne - luna a 3-a din ductele wolffiene si mlleriene
a) CGI masculine - proces activ; testosteronul->sapt. 8-13-> stabilizarea ductelor wolffiene, diferentierea epididimului, vaselor deferente si vezicula seminala; ductele mlleriene sub act. AMH regreseaza in sapt. 8-10 b) CGI feminine-sapt. 9-13, spontan, in abs. testosteronului, ductele wolffiene regreseaza, din ductele mlleriene se dezv. trompele, uter si 1/3 superioara a vaginului.

Celulele germ

Genotip XY
Prezenta gene SRY pe cr. Y

Testiculul fetal
celulele Sertoli
hormonul anti - mullerian

celuleleLeydig

Gonadele nediferentiate
Dihidrotestosteron

Testosteron

Regresia ductelor mulleriene

Ductele Wolff : -epididimul -vasele deferente - Vezicula seminala

Org genitale ext -penis -prostata -scrot

Genotip XX Celulele germinale

absenta genei SRY

Ovarul fetal

Gonadele primordiale

Abs hormonului anti -mullerian

Abs testosteronului

Ductele mulleriene: -uter - Tube uterine

Regresia ductelor Wolff

-vaginul -org genitale ext

Formarea identitatii si a comportamentului sexual - la 2-3 ani identitatea sexuala - pubertate-> caracterele sexuale secundare si comportamentul sexual sau sexualitatea - hormonii sexuali in perioada fetala si neonatala-> SNC (hipotalamusul anterior si sistemul limbic)-> org. neuronala specifica fiecarui sex

Controlul genetic si hormonal al sexualizarii

1. Reglarea genetica a dezvoltarii gonadelor a. Formarea gonadelor primordiale

-cromosomii

X si Y - determinismul si diferentierea sexuala reglate de un complex de gene, FT, hormoni, receptori -gena SRY -gene cu rol in dezv primordiilor gonadale: -SF1- 9q33-codifica FT steroidogenic 1 (FS1)-> dezv gonadelor primordiale la ambele sexe , reglarea sintezei de hormoni steroidieni; - activ genele implicate in steroidogeneza, dezv embrionara a : suprarenalelor, hipofizei, nucleilor hipotalamici -regleaza activ genelor:AMH, WT1, DAX1, SRY?;

 -WT1-11p13 reglarea expresiei SRY; mai multi FT ce activ gene cu rol in formarea rinichilor si gonadelor primordiale; mutatiile-> sindroamul Denys-Drash; pseudohermafroditismul masculin si disgenezia gonadica XY; -LIM1 -11p12- dezv gonadelor si a extremitatii cefalice, -LHX9- 1q31-dezv gonadelor si a creierului anterior - EMX2 1q31-dezv gonadelor si a neocortexului - c-Kit si sif- migrarea celulelor germinale si colonializarea gonadei primordiale

Controlul genetic al formarii testiculelor

- gena SRY-Yp11.3 - diferentierea celulelor Sertoli ; sapt. 7-a - gena master -regleaza transcriptia altor gene -reprima gena DAX1 - activeaza gena SOX9 -gena SOX9- 17q24- organizarea cordoanelor testiculare - activeaza gena AMH ( fam. TGF)-> regresia ductelor mlleriene,controleaza formarea celulelor Leydig si coborarea testiculelor - efectul ei este potentat de genele: SF1, WT1, GATA4 -genele: DMRT1- 9p24- mentinerea tubilor seminiferi dupa nastere -DHH -12q31- reglator al celulelor Sertoli, abs spermatogenezei, -FGF9-13q11- proliferarea in gonada masculina, dezv pulmonara, inv. sexuala - CBX2- 17q25- dezv testiculara 1. -diferentierea celulelor germinale primordiale in spermatogonii 2.-diferentierea celulelor Leydig- AMH, SF1

Controlul genetic al formarii ovarelor

-gene: - DAX1 (DSS) Xp21-inhiba SOX9 la fetusi feminini - la XY este inhibata de SRY -WNT4 1p32- inhiba formarea celulelor Leydig in gonadele feminine, stimuleaza activ DAX1

Controlul hormonal al diferentierii sexuale

-formarea OGI si OGE depinde de +/- tesutului testicular functional

1. La sexul masculin: 8 s-testiculul-> fenotip masc prin producerea de: hormoni, emzime, receptori: -LH fetal, receptorul LH - hCG - enzime implicate in biosinteza testosteronului, -AMH secretat de celulele Sertoli; receptorul AMH -steroid-5- reductaza2 -receptorul pt androgeni -diferentierea CGI masculine- testosteron secretat de cel. Leydig-AR -regresia ductelor mleriene- indusa de AMH si AMHR -diferentierea OGE masculine- dihidrotestosteron cu afinitate pt AR -insulina3- dirijeaza coborarea testiculelor fetale; -coborirea testiculelor-HOX10, HOX11 2. La sexul feminin -proces spontan si pasiv, fara interventie hormonala

Dezvoltarea si diferentierea gonadelor umane

Crestele genitale
SF-1 WT-1 SOX-9 SRY

Testiculele
Cel Leydig

D Wolffian. OGI Testosteron

SF-1

DHT

Tub Genit. Sinus Urogen

Gonadele bipotentiale
DAX 1

Cel Sertoli

AMH

Duct Mullerian Penis Prostata Regresie Duct Mullerian

Follicular cells
SF-1

Ovar

Theca cells

Follicles OGI

Anomalii ale dezvoltarii sexuale

Clasificare: 1. Anomalii ale cromosomilor sexuali - sindromul Klinefelter - sindromul Turner -barbatii XX -disgenezia gonadala mixta -hermafroditismul adevarat 2. Anomalii ale formarii sexului gonadic -disgenezia gonadica pura -disgenezia testiculara -sindromul testiculelor absente 3.Anomalii ale diferentierii sexuale - Pseudohermafroditismul feminin -hiperplazia congenitala de suprarenala -pseudohermafroditismul feminin nonadrenalian -anomalii ale dezvoltarii ductelor mleriene -Pseudohermafroditismul masculin -anomalii ale sintezei androgenilor - anomalii in actiunea androgenilor -sindromul de persistenta a ductelor mleriene defecte ale dezv organelor genitale masculine

Anomalii ale cromosomilor sexuali

Sindromul Klinefelter -47,XXY
-

Sindromul Turner

Barbatii 46 XX -1 /20000 barbati, 2% din toti barbatii infertili

Testiculele hialinizate, azoospermie, penis normal/mic, 10% au hipospadias. criptorhidie 80%-90% SRY pozitiv tablou clinic klinefelterian translocatia unui frag din cromosomul Y pe cromosomul X sau mutatia unor gene de pe cromosomul X 20% au gena SRY negativ; gene pe autosomi=ar; fenotip feminin; ginecomastie la pubertate Fenotip masculin: infertili nu au spermatozoizi pt ca lipsesc genele: AZF,ZFY Unii mozaicisme +/- SRY

HERMAFRODITISMUL ADEVARAT
46XX (75%), 46XX/XY-himere (10%), 46XY (13%);
-ambele tipuri de gonade:

- lateral:40%- ovar de o parte, testicul de alta parte; - unilateral:40% ovotestis pe o parte si testicul sau ovar colateral; - bilateral: 20% ovotestis bilateral. -ovarele au multi foliculi primordiali CGI: - structurile derivate din ductele mullerian si wolffian fenotip variabil: 90% ambiguitatea OGE; 2/3 masculin biopsia gonadala confirma diagnosticul clinic

Hermafroditism adevarat

Hermes

Aphrodite

Hermaphrodite

DISGENEZIA GONADALA MIXTA

Trasaturi combinate: sindrom Turner si pseudohermafroditism masculin Statur mica ovar fibrozat intr-o parte si testicul in partea opusa; la pubertate det virilizare uter unicorn si troampa uterina in partea cu ovarul fibrozat cariotip 46XY / 45X - a 2-a cauza a ambiguitatii sexuale - 2/3 fenotip feminin,

Anomalii ale formarii sexului gonadic

Disgenezia gonadica pura- cariotip normal 46,XX sau 46,XY; mutatii genice ar sau Xr; SRY; -fenotip feminin, gonadele fibrozate, infantilism sexual Disgenezia testiculara cariotip 46, XY; anomalii testiculare -mutatii genice:WT1, SF1, SOX9, DAX1, WNT4 -fenotip masculin Sindromul testiculor absente (agenezie gonadica) -46,XY -testicule rudimentare sau absente; - fenotip feminin, fara structuri derivate din ductele mllleriene si fara organe accesorii aparatului reproductiv masculin; - Fenotip masculin: anorhidie bilaterala, microfalus, prezenta structurilor wolffiene.

Anomalii ale diferentierii sexuale PSEUDOHERMAFRODITISMUL FEMININ

EXCES FETAL DE ANDROGENI Hiperplazia congenitala de suprarenala Deficit de 21 -hidroxilaza Deficit 11-hidroxilaza Deficit de 3hidroxisteroid dehidrogenaza EXCES MATERN DE ANDROGENI Tumori materne secretante de androgeni (ovariene, suprarenaline) Ingestia materna de androgeni

 Pseudohermafroditismul feminin -85% din intersexualitati -46,XX, ovare bilaterale, grade diferite de virilizare a tractului genital -cauze: endogene deficitul de 21-OH , 90% din cazuri; -exogene: ingestie de androgerni sau tumori materne secretante de androgeni; Deficitul de 21-hidroxilaza Defectul genetic: mutaiile 21-OH n 70% din cazuri prin conversie genic, n 30% din cazuri prin crossing-over; mutaii punctiforme i deleii pariale sau totale la nivelul genelor: 11--hidroxilazei; 3--dehidrogenazei; 17-- hidroxilazei. Defectul molecular: 95% din cazuri deficitul de 21- OH; sinteza de glucocorticoizi -> sinteza de sexosteriozi. Deficitul de cortizol i aldosteron induce sinteza ACTH-ului-> hiperplazia corticosuprarenalei i sintezei de precursori ai cortizolului -> sexosteroizi. Deficitul de 11--hidroxilaz ->deficit de deoxicortizol. Deficitul de 3--dehidrogenazei-> deficit sever de aldosteron, cortizol, testosteron i estradiol.Deficitul de 17-alfahidroxilaz-> sinteza redus a cortizolului i a sexosteroizilor. Corelaia genotip-fenotip: severitatea simptomelor este variabil ,n funcie de gena mutant i de gradul deficitului enzimatic.

Manifestrile clinice: 1. Deficitul de 21-OH: forma clasic sau cu pierdere de sare: 75-80% din pacienii cu deficit de 21-OH; reducerea sintezei de cortizol i aldosteron-> crize adrenale: vrsturi neonatale, hipoglicemie, hiponatremie, hiperkalemie, hipovolemie, acidoz, artimii cardiace i colaps circulator n primele dou sptmni de via. 1/10000-15000nn - decesul survine la vrsta de 9-14 zile. - la natere fetiele au organele genitale externe virilizate sau ambigue, -bieii sunt aparent normali sau cu megagenitosomie si hiperpigmentatia reg. genitale. forma cu virilizare simpl -similar formei clasice, suficient aldosteron pentru a preveni pierderile de sare; crizele adrenale sunt rare; masculinizarea femeilor este mai puin sever; forma atenuat sau asimptomatic: copiii cu deficit de 21-OH prezint acnee sever, hiperpigmentaie n regiunea genital, infecii moderate sau recurente pulmonare i ale sinusurilor, debut precoce al pubertii.; fetele adulte =hirsutism;1/500. - la aduli deficitul de 21-OH determin : sincope precoce, statur mic comparativ cu prinii, hipotensiune arterial. La femei: clitomegalie, hirsutism, infertilitate, sindromul ovarului polichistic (chiste ovariene, obezitate, cicluri menstruale neregulate), iar la brbai testicule mici i infertilitate.

 Deficitul de 11--hidroxilaz- ar -5-8% din cazurile de hiperplazie congenital de suprarenal. Cele dou gene omoloage CYP11B1 i CYP11B2 codific sinteza a dou enzime diferite: 11- hidroxilaza (CYP11B1) i aldosteron sintetaza (CYP11B2). Manifesttile clinice constau n virilizarea prenatal a sexului feminin sau la maturitate (1-2% din femeile cu hirsutism i oligomenoree) i hipertensiune la ambele sexe. Crize adrenale cu pierdere de sare sunt semnalate la tinerii cu mutaii ale acestor gene. Deficitul de 17--hidroxilaz i 17,20 liaza (genele sunt exprimate doar n suprarenal i gonade) determin sintez redus de cortizol i sexosteroizi. Prenatal, deficitul enzimatic induce la biei feminizarea sau ambiguitatea organelor genitale externe, iar fetele sunt normale. Majoritatea pacienilor prezint n adolescen infantilism sexual i hipertensiune.- ar Deficitul de 3--hidroxisteroid dehidrogenaza- una din cauzele hiperplaziei congenitale de suprarenal i nu este asociat cu deficit al enzimelor citocrom P450. Exist dou gene a 3--dehidrogenazei. Una este exprimat n placent i tesuturile periferice, iar a doua n glandele suprarenale i gonade. Datorit deficitului de aldosteron i cortizol survin crize adrenale cu pierdere de sare. La natere bieii afectai prezint masculinizare incomplet sau ambiguitate sexual, iar fetele au clitorimegalie. -ar

Pseudohermafroditismul feminin nonadrenalian

tumori ovariene deficitul de 21-OH matern netratat Ingestia de androgeni f. rar Testosteronul, Progestinele sintetice, Minoxidilul , Streptomicina, Penicililamina Deficitul aromatazei placentare (CYP 19) conversia deficitara a androgenilor in estrogeni -> virilizarea embrionilor feminini

Anomalii ale dezvoltarii ductelor mlleriene Sindromul Mayer-Rokitansky -46,XX - OGE normale - ovare si tube uterine normale -uter normal sau bicorn, - vaginul absent -anomalii renale sau scheletale -amenoree -47% au anomalii ale tractului urinar -12% anomalii scheletale

Pseudohermafroditismul masculin ( Femeile XY)

Defecte in sinteza testosteronului Disgenezia gonadala XY completa Sindromul regresiei testiculare Agenezia celulelor Leydig
Defecte ale actiunii testosteronului deficitul de 5-alphareductaza deficitul receptorilor androgenici * Sindromul de feminizare
testiculara completa * Feminizarea testiculara incompleta

Anomalii ale sintezei hormonilor androgeni - 1/5 din cazuri pseudohermafroditism masculin 46-XY/SRY

Agenezia celulelor Leydig

TESTICULE absenta partiala/ completa a celulelor Leydig

Nu sau testosterone Nu sau DHT

Feminin sau ambiguitatea OGE OGI masculine
- agenezia sau hipoplazia celulelor Leydig<-defecte ale receptorilor hCG/LH sau defecte enzimatice ale sintezei androgenilor - regresia normala a ductelor mlleriene -masculinizarea variabila

Deficitul de 5-alpha-reductaza 2
46-XY/SRY Testiculele Testosteron

5--rductaza
DHT
Feminin sau OGE Ambigue OGI masculine
- ar; testosteron-> dihidrotestosteron -hipospadias sever perineoscrotal, sac vaginal deschis in sinusul urogenital sau in uretra; pilozitate de tip feminin, abs. sanilor, uterului, trompelor uterine, testicule normale, testosteronul nivel normal - sau OGE feminine cu clitorimegalie i labiile parial sudate; virilizare la pubertate

Anomalii ale receptorului androgenic- rX Sindromul de feminizare testiculara completa (sindrom Morris)cariotip 46,XY, rX; 1/20000; fenotip feminin normal, cu organe genitale externe feminine, sni la pubertate, amenoree primara, pilozitate pubiana redus, uterul si trompele uterine sunt absente, vaginul este scurt. 50% din cazuri hernia inghinala= testicule ectopice ( abdomen sau la nivelul labiilor mari) infertilitatea este 100%. Feminizarea testiculara incompleta OGE ambigue, fuziune labioscrotala si hipertrofie clitoridiana, dezv. incompleta a ductelor Wolff, la pubertate virilizare, gonadectomie prepubertar Sindromul persistentei ductelor Mller- ar. mutatii ale genei AMH sau receptorului AMH, gonade si fenotip masculin, uter, trompe uterine vestigiale;

46-XY/SRY
TESTICULE

Sindromul testiculului feminizat

Testosteron
5--reductase DHT Absenta receptorilor pt androgeni

OGE Feminine

OGI masculine

Defecte ale dezvoltarii organelor genitale masculine - Hipospadiasul-0,5-0,8%; anomalii ale androgenilor
- 25% alte cauze: boli monogenice, boli cromosomiale, ingestia de droguri in sarcina - Criptorhidismul (testicului congenital necoborat) -3%-nn la termen - 30% prematuri -0,6-0,7% la varsta de 1 an - afectarea spermatogenezei si malignizarea

Homosexualitatea
varianta de comportament normala pana in1980- boala psihiatrica prevalenta crescuta la sexul masculin Biologia rol important:
Genetic: Xq28 concordanta mare la: -gemenii monozigoti - frati, verisori, unchi materni prezenta la 60 specii

 boli observate la naterea copilului, consecin a dereglrilor aprute n dezvoltarea embrio-fetal. Modul i gradul de manifestare al anomaliilor congenitale este n concordan cu: - stadiul dezvoltrii embriofetale - cu intensitea aciunii agentului teratogen. embriopatii fetopatii

 Anomaliile congenitale - 3-5% dintre nou-nascuti problema majora de sanatate publica peste 2.000 de sindroame plurimalformative etiologie heterogena
Sunt modificari morfologice (structurale) unui organ / parti de organe / regiune anatomica produse de dereglarii ale dezvoltarii prenatale (erori de morfogeneza) prezente (evidente sau nu ) la nastere

Clasificare: Patogeneza Etiologie Semnificatia clinica

Clasificarea anomaliilor congenitale Clasificarea patogenetica

Malformatiile defecte morfologice primare, intinseci ale unui organ sau a unei parti de organ, cauzate de o anomalie localizat survenit n morfogenez sau n organogenaz. Mecanismul =oprirea sau directionarea gresita a dezvoltarii timpurii a unui organ sau a unei parti de organ. - se produc precoce (15-60 zile); rare in perioada fetala sau perinatala Exemple: a) malformaii cardiace; b) malformaii ale fetei; c) malformaii ale SNC; d) malformaii gastro-intestinale; e) malformaii urogenitale; f) malformaii ale membrelor. -sunt determinate multifactorial; 1.

2. Disruptiile malformatiile congenitale

secundare, determinate de actiunea unor factori extrinseci ce perturba procesul normal de dezvoltare, genernd structura anormala a unui organ sau tesut
Cauze: bridele amniotice, ischemia, infectiile, traumele

- Exemple: defecte de tub neural, anomalii faciale, atrezie anal, polidactilie, sindactilie, edeme limfatice ale extremitilor, amputaia degetelor sau a membrelor, omfalocel.

3. Deformatiile rezulta sub actiunea unor forte mecanice anormale care distorsioneaza o structura, altfel normal conformata determinnd modificri ale formei, ordini sau ale poziiei unei pri a corpului. Cauze: presiuni intrauterine (aglomeraia intrauterin n sarcinile gemelare, bazinul matern stmt, tumori uterine) sau de reducerea micrilor fetale n ultimul trimestru al sarcinii. Exemple:distrosiuni ale structurilor faciale (craniosinostoze, asimetrie facial), poziii anormale ale capului (torticolis, hiperextensia gtului) i ale extremitilor (picior stmb, torsiune tibial), paralizii nervoase (facial, sciatic), reducerea mobilitii i dislocarea articulaiilor, hipoplazie pulmonar.

4. Displaziile sunt generate de organizarea anormala a celulelor dintr-un tesut, indiferent unde se gaseste acel tesut n organism. Cauze:genetic, monogenic,au risc de recurenta mare. Exemple: Displaziile ectodermale sau scheletale

Clasificarea anomaliilor congenitale Clasificarea clinica

A. Anomalii congenitale izolate (simple) -1. Defecte de camp monotopic - anomalii unice/complexe: DSV; DSV+DSA -2. Defecte de camp politopic - anomalii multiple - deriva dintr-un singur camp de dezvoltare - ex. defectul de arcuri branhiale 3 si 4 (SVCF S. Di George) -3. Secvente - anomalia primara determina in cascada anomalii secundare si tertiare - malformative - Pierre-Robin -micrognatie => ascensionarea limbii => FP + glosoptoza - deformative Potter -malformatie urinara => oligohidramnios => compresie fetala => => luxatie de sold, picior stramb congenital, hipoplazie pulmonara - disruptive -bride amniotice => amputatii digitale, despicaturi faciale

Clasificarea anomaliilor congenitale Clasificarea clinica

B. Anomalii congenitale multiple

-1. Sindroame plurimalformative -grupeaza anomalii congenitale majore si/sau minore -corelate intre ele printr-o etiopatogenie comuna -sindroame cromosomiale -sindroame monogenice -sindroame teratogene (alcoolismul fetal) -2. Asociatiile malformative -anomaliile se asociaza fara o corelatie patogenica intre ele -asociatia VATER- Vertebrale, Anal, Tracheoesofagiene, Renale

-2.1. Clasificarea anomaliilor congenitale Clasificarea dupa gravitate -1. Letale: anencefalia -2. Majore: omfalocel -3. Medii: criptorhidia -4. Minore = variante populationale -15% dintre n-n < 60 fata, gat, membre, cap (filtrum lung/scurt, urechi jos inserate, clinodactilia) -asociate in sindroame specifice

Cauzele anomaliilor congenitale

Genetic Cromosomiale Monogenice Multifactorial Subtotal Ambientale Medicamente/chimicale Infectii Boli materne Agenti fizici Subtotal Necunoscute Total

6% 7,5% 20-30% 30-40%

2% 2% 2% 1% 5-10% 50% 100%

-2.2. Cauzele anomaliilor congenitale A. Cauzele genetice 1. Anomalii cromosomiale neechilibrate - 6%

trisomii / monosomii complete sau partiale

2. Mutatii monogenice - 7,5%

microcefalia-Ar hidrocefalia-Xr polidactilia / brahidactilia-Ad s. Apert - craniostenoza, sindactilie / Ad s.Roberts DL / DP, focomelie-Ar

3. Ereditatea multifactoriala - 20-30%

malformatii cardiace: DSV, DSA, PCA malformatii SNC: spina bifida, encefalocel malformatii genito-urinare: agenezie renala, hipospadias

4. Microdeletii, disomii uniparentale, mutatii noi

Cauzele genetice ale anomaliilor congenitale

Anomaili numerice cromosomiale Trisomii: Sindromul Down (trisomia 21) : 1/700 n-n. vii; Sindromul Edwards (trisomia 18): 1/ 5000 n-n. vii Sindromul Patau (trisomia 13): 1/5000-1/10000 n-n. vii
Monosomii:

Sindromul Turner : 45,x: 1/3000 n-n. vii

Rearanjamente cromosomiale neechilibrate

Anomalii congenitale determinate multifactorial

Defecte de tub neural: 2-5% Anomalii cardiace: 1-4% Cheilo-palatoschisis: 4% Picior stamb congenital: 3-5% Luxatie congenitala de sold: 4-8% Anomalii urogenitale: 2%

Factorii de mediu (ecologici, ambientali) = teratogeni

- efectele teratogenului depind de:

doza teratogenului
perioada ontogenetic n care

acioneaz

susceptibilitatea mamei i a

copilului.

Etapele susceptibilitatii la teratogeni

trimestrul I 0-17 zile: pre-diferentiere pre-implantare fara susceptiblitate 18-30 zile: diferentiere susceptiblitate crescuta 31-60 zile: organogeneza susceptibilitate in continua scadere trimestrul II susceptibilite redusa trimesterul III susceptibilite minima

A) Medicamentele i chimicale: - 2% din anomaliile congenitale. Exemple: hidantoina este un anticonvulsiv = sindromul hidantoin fetal: - dismorfism craniofacial, - anomalii ale membrelor, - luxaie congenital de old - retard n cretere i mintal

 streptomicina, chinina, kanamicina, gentamicina surditate; tetraciclina hipoplazia smalului dentar; talidomida focomelie;

cocaina avorturi spontane, nateri premature, disrupii vasculare, retardare psihomotorie.

heroina la nou-nscut: hipocalcemie, vrsturi, deshidratare, iritabilitate, strnut, moarte neonatal n 94% din cazuri. nicotina retard n cretere cu debut intauterin, avort spontan a feilor de sex masculin, nateri premature, moarte neonatal.

B)Infeciile materne

TORCH reprezinta initialele pentru: Toxoplasmoza Other (Alte infectii sifilis, varicela, oreion, HIV); Rubeola Citomegalovirus Herpes simplex Toxoplasmoza matern avort spontan, microcefalie, hidrocefalie, retardare psihomotorie, anomalii oculare, surditate; Rubeola microcefalie,DTN, DSV, DSA, tardiv DZ Virusul citomegalic (CMV) DTN, surditate, atrofie optic, avort spontan. Virusul Herpes simplex avort spontan, moarte fetal, Varicela matern hipoplazia i pareza extremitilor, cicatrici i leziuni ale pielii, Treponema palidum (sifilis) nateri premature, nounscui mori sau moarte perinatal; sifilis congenital, DTN, surditate, atrofie optic, avort spontan.

C) Bolile materne diabetul zaharat insulino-dependent matern risc mare comparativ cu cel noninsulino dependent i cel gestaional microcefalie, DTN, transpoziii ale vaselor mari, DSV, DSA, DLP, agenezia vertebrelor sacrale, hipoplazie femural, sirenomelie. fenilcetonuria matern netratat retardare psihomotorie, epilepsia matern (valporat de Na, n sarcin se va ntrerupe tratamentul)

etilismul matern sindromul de alcool fetal -consumul unei mari cantiti de alcool cauza cea mai frecvent a retardtii mintale (1/300-1/2000 nou-nscui vii). Efectele teratogene ale alcoolului depind de cantitatea consumat i de durata consumului. Sindromul de alcool fetal retard n cretere prenatal i postnatal, retardare psihomotorie, slab coordonare motorie , hiperactivitate, microcefalie, facies caracteristic (fante palpebrale scurte, microftalmie, buza superioar subire), defecte cardiace (DSV, DSA). Reducerea cantitii de alcool consumate nu previne apariia sindromului de acool fetal. Se recomand abstinen pe toat durata sarcinii

3) Teratogeni fizici :
radiaiile ionizante, n doze mari avorturi spontane, microcefalie, anomalii oculare, spina bifida chistic, palatoschizis, anomalii scheletale i viscerale, retardare psihomotorie. Embrionul sensibil la aciunea radiaiilor ionizante ntre a 2-a i a 5-a sptmn a dezvoltrii. hipertermia matern prelungit la nceputul sarcinii (peste 39 C), precum lipsa variaiilor normale de temperatur : retardare n cretere cu debut intrauterin, microcefalie, defecte de tub neural, convulsii, hipotonie, microftalmie, hipoplazia etajului mijlociu al feei, cheiloschizis, palatoschizis, malformaii ale urechilor, retardare psihomotorie.

-2.3. Profilaxia anomaliilor congenitale

-1. Profilaxia primara -educatia sanitara -rolul medicului de familie -cunoasterea starii de sanatate a femeii -suplimentarea cu acid folic= 1 tb/zi -1 luna inaintea conceptiei -2 luni dupa aceea -vaccinarea antirubeolica -evitarea agentilor infectiosi in trimestrul I de sarcina -renuntarea la fumat, alcool, medicamente -2. Profilaxia secundara -diagnostic prenatal -depistarea neonatala precoce a defectelor congenitale

4. Retardul mental etiologie, clasificare, frecventa Definitie perturbarea semnificativa a abilitatilor cognitive si adaptative cu debut sub 18 ani Clasificare - mai multe criterii : -severitate -RM usor QI = 70-50 -RM sever QI < 50 -fenotip -RM izolat -RM specific sau sindromic Frecventa - 2-3% din populatie

Causele retardului mental

Cromosomiale Monogenice
Autosomal dominant Autosomal recesiv legat de cromosomul X- 25-30%

Sindroame plurimalformative Cauze ambientale Infectii congenitale, alcoolism Cauze necunoscute: cultural/familial