ANOMALIILE

CROMOZOMIALE UMANE ŞI
EFECTELE LOR FENOTIPICE
 Sindroamele cromozomiale
o În citogenetica umană clinică, defectele
cromozomiale majore sunt asociate cu
modificări fenotipice caracteristice
cunoscute ca sindroame cromozomiale .
o Definiţie: semne şi simptome multiple care
împreună constituie tabloul clinic al unei boli
şi au drept cauză o anomalie cromozomială.
o Clasificare: autozomale sau gonozomale.
 TRIPLOIDIA

o Semne clinice: greutate mică la naştere, disproporţia dintre

extremitatea cefalică şi trunchi, mână malformată
( sindactilia degetelor III şi IV), multiple malformaţii
congenitale.
o Cariotip: 69,xxx; 69,xxy; 69,xyy.

Incompatibilă cu viaţa postnatală!

Sindromul de triploidie
 Sindromul Down (SD)
• Incidenta – 1/450 - 1/2200 nou-nascuti
• Clinic:
• dismorfism facial (fante palpebrale orientate
in sus, epicantus, hipertelorism, profil facial
plat, nas mic cu baza latita, gura mica;
brachicefalie); malformatii ale membrelor
• hipotonie musculara; retard psihomotor
• boala cardiaca congenitala
• alte probleme medicale: subluxatie
atlantoaxiala, artrita, tulburari de vedere,
surditate, obezitate, diabet zaharat, leucemie,
apnee obstructiva de somn, convulsii
Sindrom Down – trisomia 21
Sindrom Down – trisomia 21
Sindrom Down – diagnosticat prenatal
 SD - Fenotip comportamental

• Retard mental – de la usor pana la sever

• Comportamente de provocare („challenging behaviour”) = „autoagresiune sau
agresarea altor persoane, care produce pagube, interfera cu achizitionarea de noi
abilitati, si/sau izoleaza social individul”
• Probleme de atentie, retragere sociala, noncomplianta si compulsii
• Anxietate, depresie
• Abilitati vizuo-spatiale mai bune decat verbale
• Discrepanta intre limbajul expresiv si cel receptiv, incluzand deficite mari de marime
a vocabularului comparativ cu varsta mentala
• Vorbire ininteligibila, adesea pana la varsta de 5 sau 6 ani
• Sociabili, relationeaza foarte usor cu alte persoane
 SD - Interventii
• Kinetoterapie – din prima luna de viata
• Masuri de stimulare cognitiva – din prima luna
• Logopedie – de la 9 luni
• Masuri psihopedagogice specifice in raport cu problemele ce
apar pe parcursul evolutiei
• Evaluarea auzului, vederii – din prima luna de viata, eventual
masuri specifice
• Ecocardiografie
• Prevenirea obezitatii, bolii periodontale
• Atentie la subluxatia atlantoaxiala, artrita, d.z., apneea
obstructiva de somn
 SD - Tratament
• Tratament etiologic???
 SD - Genetica

• Trisomie 21 prin:
• nondisjunctie (95%);
• translocatie robertsoniana; alte
rearanjamente cromozomiale (5%)
 Gene implicate in fenotipul SD
• DYRK1A - serine treonine kinasa, puternic exprimata
in creier;
• APP – implicata in aparitia bolii Alzheimer
• SYNJ1 – fosfoinositide fosfataza implicata in
reciclarea veziculelor sinaptice;
• ITSN1 – Rho-GEF pentru Cdc 42; implicata in
endocitoza;
• DSCR1 – inhiba calcineurina
 Gena DYRK1A

Factori de transcriptie Proliferare si

diferentiere
Gena DYRK1A Factori de splicing Plasticitate sinaptica
Proteine sinaptice Neurodegenerare

Disreglarea DYRK1A microarhitectura neuronala piramidala alterata

 Genetica - Cercetare
• reproducerea aspectelor clinice ale SD pentru
a descifra mecanismele moleculare ale bolii
 Genetica - Cercetare
• Densitatea spinilor dendritici este
scazuta la nivelul neuronilor din
hipocamp.
• S-a sugerat ca anomaliile spinilor
dentritici la indivizii cu SD sunt de
natura degenerativa, si mai putin un
defect de dezvoltare.
 Genetica - Cercetare
• S-a demonstrat ca defectele morfologiei
spinilor dendritici joaca un rol important in
manifestarile clinice ale SD.
• Studii de viitor - combinarea studiilor privind
procesele de invatare si memorie cu studiul
plasticitatii spinilor dendritici pentru a
determina daca modificarile distributiei
diferitelor tipuri de spini dendritici reprezinta
o cauza sau o consecinta a deficitelor de
memorie si invatare din SD.
 Genetica - Cercetare
• SD este caracterizat printr-o scadere a marimii globale
a creierului.
• Una dintre cele mai afectate regiuni ale creierului este
cerebelul, unde numarul de celule granulare (CG)
este marcat scazut.
 Genetica - Cercetare
• Cerebelul este o structura cerebrala
cheie in controlul miscarilor.
• Tulburarile de mers, de postura,
inabilitatile in realizarea miscarilor
fine, tulburarile de limbaj observate
in SD sunt datorate disfunctiei
cerebelului.
• Studii recente sugereaza ca cerebelul
are rol in diverse functii cognitive.
 Genetica - Cercetare
• Studiile pe iPSCs in SD au aratat ca
trisomia 21 afecteaza nu doar expresia
genelor trisomice, ci si expresia
genelor disomice, fapt ce sustine
afirmatia ca trisomia 21 duce la
alterarea intregului transcriptom.
 Genetica - Cercetare
• Au fost identificate 96 de gene downregulate
care sunt implicate in diverse functii
cerebrale.
 Genetica - Cercetare
• Inhibarea genei DYRK1A prin tratament
cu EGCG (epigallocatechin gallate) a dus
la cresterea numarului de neuroni
derivati din iPSCs – SD.
• Studii recente au aratat un rol important
al genei DYRK1A in dezvoltarea arborelui
dendritic, formarea si functia sinapselor.
 Genetica - Cercetare
• Atunci cand tratamentul cu EGCG a
fost aplicat doar in timpul
diferentierii neuronale (si nu inainte,
in cursul inductiei neurale), nu s-a
observat nici o ameliorare a
numarului de neuroni.
• S-a observat, totusi, o stimulare a
dezvoltarii dendritice si a densitatii
proteinei sinaptice SYNAPSIN in
acesti neuroni.
 Sindromul Edwards (trisomia 18)
 Incidenta: 1/7900 nou-mascuti vii
 Retard al cresterii intrauterine, polihidramnios
 Dismorfisme: occiput proeminent, urechi jos inserate
malformate, fante palpebrale inguste, deschidere orala mica,
micrognatie
 Stern mic, degete stranse cu indexul acoperind degetul 3 şi
degetul 5 peste degetul 4, sindactilia degetelor 2 şi 3 la picior,
hipoplazia unghiilor; hernie inghinala sau abdominala, diastasis
recti; malformatii cardiace congenitale; anomalii renale;
hipoplazia labiilor mari, clitoris proeminent; defect al corpului
calos
 Expectanta medie de viata = 4 zile
 Risc de recurenta = 0,55%
 Cariotip: 47,xx,+18 sau 47,xy,+18
Sindrom Edward – trisomie 18
Sindromul Edward – trisomia 18
 Interventii
• Kinetoterapie – din prima luna de viata
• Masuri de stimulare cognitiva
• Masuri speciale de alimentare
• Tratamentul eventualelor malformatii
asociatii
 Sindromul Patau (trisomia 13)
• Incidenta – 1/9500 nou-nascuti vii
• 90% - trisomie 13; 5-10% - translocatie
• Aspecte clinice: retard de crestere;
holoprosencefalie; micro-/anoftalmie; cutis
aplasia; cheilo-/palatoschisis; malformatii
cardiace;polidactilie; omfalocel; malformatii
renale; retard psihomotor sever/profund
• Risc de recurenta - ~ 0,5%
• Durata de viata f. scurta
Sindrom Patau – trisomie 13
Sindrom PATAU – trisomia 13
Fenotipul trisomiei 13
 Sindrom de deletie 4p- (Wolf-Hirschorn)
• Incidenta: 1/100.000 nou-nascuti vii
• Greutate mica la nastere; falimentul cresterii
postnatal; microcefalie; retard de dezvoltare;
hipotonie; convulsii
• Dismorfism facial: aspect de “casca
greceasca”, hipertelorism, epicantus, gura “in
bot de peste”, filtru mic, micrognatia
• Malformatii cardiace, renale; anomalii ale
membrelor (talipes equinovarus, unghii
hiperconvexe)
• Cariotip: 46,xx,4p- sau 46,xy,4p-
Sindromul Wolf-Hirschorn –
monosomie parţială 4p
Sindrom Wolf-Hirschorn
 Interventii
• Kinetoterapie – din prima luna de viata
• Masuri de stimulare cognitiva
• Tratamentul eventualelor malformatii
asociatii
 Sindrom cri-du-chat
• Incidenta – 1/50.000 nou-nascuti vii
• Genetica: 90% - deletie 5p de novo; 10-15% - secundare unei
segregari inegale a unei translocatii echilibrate parentale;
• 5p15.2 – regiunea critica cri du chat
• 5p15.3 – regiunea critica catlike
• Gene implicate: semaphorine F (SEMA5A) si delta catenina
(CTNND2) (rol in dezvoltarea cerebrala); telomerase reverse
transcriptase (hTERT)
• Aspecte clinice: plans “de pisica”; dificultati de alimentare;
hipotrofie ponderala pre- si postnatala; retard psihomotor si de
limbaj sever; probleme de comportament (hiperkinezie,
agresivitate); dismorfism facial; malformatie cardiaca; constipatie
 Sindrom Cri du chat – monosomie
parţială 5p-

• Dismorfism cranio-facial: microcefalie, faţă rotundă sau lunară,

hipertelorism, mandibulă mică.
• Durată de viaţă destul de lungă pentru că malformaţiile cardiace şi
renale nu sunt severe.
 Sindrom Turner – monosomia X
o Incidenţă: 1/2500-5000 de
naşteri de sex feminin
o Cariotip: 45,X
o Fenotip clinic: talie mică, faţă
triunghiulară,epicantus, ptoză
palpebrală, hipertelorism, urechi
jos inserate, gât palmat,
implantarea joasă a firelor de
păr pe ceafă, torace în scut, nevi
pigmentari, limfedeme la mâini şi
picioare,infantilismul organelor
genitale externe şi interne, IQ
în limite normale.
o Durata de viaţă depinde de
severitatea malformaţiilor
organelor interne.
Sindrom Turner – monosomia X
 Sindrom Klinefelter – trisomia xxy
• Incidenţă: 1/1000 de naşteri
de sex masculin
• Cariotip: 47,xxy
• Fenotip clinic: semnele clinice
se observă la pubertate şi
sunt evidente la adult,
atrofie testiculară,
ginecomastie, pilozitate
redusă, talie înaltă, aspect
ginoid, sterilitate, dezvoltare
intelectuală normală.
• Durată de viaţă normală.
Diagnosticul citogenetic al trisomiei xxy
(hibridizare in situ)
 Sindromul triplo-X (superfemelă)
o Incidenţă: 1/1000 de naşteri
de sex feminin
o Cariotip: 47,xxx
o Fenotip clinic: nu prezintă
trăsături fizice
caracteristice,pubertate
normală, tulburări
menstruale, menopauză
precoce, uneori retard mintal
moderat.
o Durată de viaţă normală.
Sindromul Triplo-X
fenotip şi cariotip
Sindromul XYY (supermascul)
o Incidenţă: 1/1000 de naşteri
de sex masculin
o Cariotip: 47,xyy
o Fenotip clinic: talie înaltă,
membre superioare şi
inferioare lungi, pubertate
normală, acnee facială,
fertilitate normală, au
descendenţi normali,
comportament antisocial,
impulsiv, IQ normal.
o Durată de viaţă normală.
Sindromul XYY