Blocada punctelor de control

(Ceckpoint inhibitors)
Prof Dr Rodica Anghel
Conf. Dr. Laurentia Gales
 Puncte de control imun
• Modulatori ai raspunsului imun antitumoral al
celulelor T
• Prezenti pe:
– celulele T,
– celulele prezentatoare de antigene,
– celulele tumorale
 Puncte de control imun inhibitorii
• Semnal negativ al celulelor T
– CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 sau CD152)
– PD-1 (programmed cell death protein 1 sau CD279)
– LAG-3 (lymphocyte-activation gene 3)
– TIM-3 (T cell immunoglobulin and mucin domain 3)
– VISTA (V-domain immunoglobulin suppressorof T cell
activation)
• Rol vital in self-toleranta; previn auto-imunitatea
• IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase si arginase sunt
enzime depletive ale aminoacizilor, inhiband astfel
functia celulelor T
Puncte de control imun co-stimulatorii
• Stimuleaza cresterea si supravietuirea
celulelor T
– CD40
– OX40 (CD 134)
– 4-1 BB (CD137)
– GITR (glucocorticoid-induced tumour necrosis
factor – TNF – receptor)
– ICOS (Inducible T cell co-stimulator, CD 278)
Targeting the natural T Cell – CTLA-4
 PD-1 role in T cell activation
• Inhibiti
on

• PD-1
• PD-L2
• PD-1 • PD-L1• PD-L2
• PD-L1
•Activated • APC/Tumor cell •Inactivated
cytotoxic T cell cytotoxic T cell

• PD-1 (receptorul morții celulare programate 1) reprezinta o cale importanta a punctelor

de control imun implicat in inhibarea raspunsului imun mediat de limfocitele T
• Celulele tumorale pot diminua activitatea limfocitelor T explorand calea PD-1 prin liganzii
sai:PD‐L1 si PD‐L2
• PD-L1 și PD-L2 capteaza receptorul PD-1 de pe suprafata limfocitelor T, în scopul de a il
inactiva, ceea ce poate permite permite celulelor tumorale sa evite raspunsul imun
 Tinte pentru inhibitorii punctelor de
control
• PD-1 proteina celulara de suprafata
• PD-1 este exprimata pe suprafata celulelor T si
are 2 liganzi, PD-L1 si PD-L2, exprimati la
nivelul celulelor tumorale
• Prin supraexpresia PD-L1 tumorile pot scapa
de supravegherea imuna
 Tinte pentru inhibitorii punctelor de
control
• CTLA-4 receptor situat exclusiv pe celulele T
• Activarea sa inhiba raspunsul imun al limfocitelor T
• CD80 (B7-1) si CD86 (B7-2)sunt liganzi pentru CTLA-4
• Interactiunea CTLA-4 cu liganzii specifici previn
activarea celulelor T efectorii
• Blocarea CTLA-4 stimuleaza activarea celulelor T
efectorii si inhiba celulele T reglatorii
• Calea CTLA-4 nu depinde de celulele tumorale
• Efecte secundare imune mai severe
 Inhibitori ai punctelor de control
utilizati in clinica
• Anti CTLA-4
– 2010 - Ipilimumab
– Tremelimumab (in dezvoltare)
• Anti PD-1
– 2014 – Pembrolizumab
– 2014 – Nivolumab
• Anti PD-L1
– Atezolizumab
– Durvalumab
– Avelumab
 Ipilimumab
• Melanom
 Nivolumab
• Melanom
• Cancer pulmonar non-microcelular
• Cancer renal
• Cancer scuamos sfera ORL
• Limfom Hodgkin
• Cancer colorectal dMMR sau MSI-H
• Carcinom hepatocelular
 Pembrolizumab
• Melanom
• Cancer pulmonar non-microcelular
• Cancer renal
• Cancer scuamos sfera ORL
• Limfom Hodgkin
• Orice tumora solida dMMR sau MSI-H
• Cancer gastric sau de jonctiune eso-gastrica
• Atezolizumab
– Cancer pulmonar non-microcelular
– Carcinom urotelial
• Durvalumab
– Carcinom urotelial
Biomarkeri predictivi si/sau prognostici
• Expresia PD-L1
– Determinata prin IHC sau scoruri prognostice
– Nu exista un consens privind valoarea cut-off
– Poate fi determinata constitutiv sau ca urmare a
actiunii unor cytokine inflamatorii (IFNɣ)
– Pembrolizumab este aprobat pentru subpopulatii
selectate pe baza PD-L1
Biomarkeri predictivi si/sau prognostici
• Tumori inflamatorii si celule T CD8+
– Tumori cu profil de expresie a genei IFNɣ
– Nivel crescut al celulelor T infiltrative tumorale
CD8+
Biomarkeri predictivi si/sau prognostici
• Incarcatura mutationala
– Incarcatura mutationala crescuta presupune
raspuns mai bun la Ipilimumab in melanom, la
Pembrolizumab in NSCLC, la Atezolizumab in
cancer urotelial
– Odata cu incarcatura mutationala creste
imunogenicitatea tumorii
– Pare a avea si valoare prognostica
 Biomarkeri predictivi si/sau prognostici
• Statusul mismatch repair
– Deficienta MMR (dMMR) si instabilitatea microsatelitara
crescuta (MSI-H) presupun sensibilitate crescuta la terapia
anti PD –(L)1
– Eligibilitate pentru Pembrolizumab
• Biomarkeri serici
– Raport crescut neutrofile/ limfocite – raspuns nefavorabil
la Ipilimumab si anti PD –(L)1
– LDH sau CD25 solubil crescute – prognostic nefavorabil
• Microbiota
– Microbiota intestinala rol in modularea sistemului imun
prin stimularea activarii celulelor T – studii animale