Principalii agenti etiologici virali intalniti la pacientii BFKT: virusurile

cu transmitere cutanata si contact direct: virusuri herpetice si

virusurile papiloma umane.
INTRODUCERE IN
VIRUSOLOGIE
"Studiul agentilor etiologici ai virozelor nu constituie un lux
stiintific si nici un complement de stiintã teoreticã menitã ca de la
catedrã sã permitã etalarea unei eruditii de specialitate modernã
ce încarcã programul si memoria studentilor. E vorba de o stiintã
nouã, de o disciplinã de mare însemnãtate socialã, economicã,
nationalã si didacticã".

St. S. Nicolau -1942

ACADEMIA ROMANA
INSTITUTUL DE VIRUSOLOGIE
"STEFAN S. NICOLAU"
VARIOLA
•China/India Cruciade
•Europa 710, secolul XVIII,
Faraonul Ramses V, a
murit in 1196IC,si se
epidemii, rata fatalitatii 25%
crede ca moartea a fost •America 1520 - 3.5 milioane
datorata variolei decese
- comparati leziunile
pustulare de pefata
mumiei & cele de la
pacienti mai recenti.
 PROGRESIA LEZIUNILOR
• Incubatie
• Macule
• Papule
• Vezicule
• Pustule
• Cruste
• Cicatrici
 Variola a fost
Variolizare
endemica in
China in anul
•1% vs. 25% 1000IC. Asa a
mortalitate parut tehnica
•Imunitate pe viata variolizarii.
Iniatial se inhalau
•Marea Britanie: cruste uscate de
1700 la pacientii cu
• China 1950 variola. Mai tarziu
•Pakistan/ se inocula lichid
Afghanistan/ provenit de la o
Ethiopia- 1970
leziune de variola
intr-o zgarietura
care se facea pe
antebrat.
Tulpinile de variola pot fi tulpini virulente ( 25-30% mortalitate) si
tulpini mai putin virulente (aceleasi simptome dar mortalitate 1%).
 •Variolizarea s-a raspandit din China si orientul
CDC/Brian Holloway
mijlociu.
Ultima fiola de
•se inocula1970,
variolizare, lichidul provenit de la leziuni de variola in
antebratul
SUA. celui variolizat cu ajutorul unui ac
• in secolul 17 medicii din Europa recunosc procedeul

• Lady Mary Montagu sotia ambasadorului britanic in Imperiul

Otoman, s-a imbolnavit de variola (1715) si a supravietuit cu cicatrici
(si-a pierdut genele)

• In 1718, in Turcia, si-a variolizat fiul de 6 ani.

• In 1721, in timpul unei epidemii de variola, Lady Mary a participat la
variolizarea copiilor din UK.

• In aceiasi perioada in America reverentul Cotton Mather a inceput

variolizarea in Boston.
 • 14 Mai 1796, Edward
Jenner a vaccinat cu tesut
infectat de la o laptareasa
un copil de 8 ani in UK

•
1 iulie 1796, Jenner l-a
inoculat cu variola pe
baiat, acesta nu a
dezvoltat boala!!!

Virusul Vaccinia este un cowpox virus,

Jenner eraprotectie
si induce sa moaraimpotriva
datorita variolatizarii in 1756!
virusului variolei.

Desi initial a fost controversata, vaccinarea anti variola a

fost acceptata la nivel global in secolul 19.
Vaccinia

•1800- Vaccinare obligatorie copii Marea

Britanie
• 1930-ultimul caz indigen in Marea Britanie
• 1940-ultimul caz indigen in Statele Unite

•1958- programul OMS de eradicare

Eradicarea variolei:
• Jenner a propus vaccinarea impotriva variolei in 1801.
• In 1950, WHO a propus un program de eradicarea a variolei in
America. A fost realizat in 8 ani!
In 1958, WHO a propus eradicarea la nivel mondial dar aceasta nu
a inceput pana in 1965.
In fiacare an se administrau intre 200 si 300 milioane de doze de vaccin
standardizat.
• 1972, a fost o epidemie in Yugoslavia, a debutat de la un imigrant din
Iran, cu 175 cazuri si 35 morti.

“acul bifurcat"
inventat in 1968, a
facut administrarea
vaccinului mai
eficienta si mai usoara.
“Smallpox as a disease has been eradicated on the 9th
December 1979” declared WHO
 Components of a smallpox vaccination kit including the diluent, a vial of Dryvax® smallpox vaccine, and a
bifurcated needle.
Vaccinia (smallpox) vaccine, derived from calf lymph, and currently licensed in the United States, is a lyophilized,
live-virus preparation of infectious vaccinia virus.
It does not contain smallpox (variola) virus.

Photo Credit:

James Gathany

Content
Providers(s):
CDC
CE A FACUT POSIBILA ERADICAREA?
• Nu exista rezervor animal

• Imunitate pe viata

• Cazuri subclinice rare

• Contagiozitate doar
in perioada simptomatica

• Un singur serotip

• Vaccin eficient

• Vointa politica
 Ultima epidemie de variola a avut loc in
Somalia
pe 26 Octombrie 1977.

Variola este in prezent

singura viroza eradicata complet!
Generalitati
virusuri
 PROTOZOARE SI
FUNGI

BACTERII SI
MICOPLASME
‘Omul este singurul animal
care se considera bogat CHLAMIDII
SI RICKETZII
in proportie cu numarul
si voracitatea parazitilor sai’
VIRUSURI
G.B. Shaw: Man & Superman
PRIONI
Exceptia- un
Virus de
650nm
Mimivirus
(Mimicking
Microbe)
Infecteaza
amoebae,
identificat in
2003
Microscopie Electronica

Rezolutia imagimilor de ME este de 5 nm.

Un atom are 0.2 – 0,3 nm,
DNA are 2 nm in diametru.
Un alfa helix proteic are 1 nm
• Microscop Electronic: sursa de energie pentru marire este un fascicul de
electroni ( particule subatomice incarcate negativ)
bacteriofag (de la
'bacteria' si
cuvantul grecesc:
φᾰγεῖν phagein
“a manca")
PARAZITISM STICT INTRACELULAR
 PARAZITISM STICT INTRACELULAR

• 1896- Dimitri Ivanovski -virusul mozaicului tutunului

• 1898- Loeffler si Frosch virusul febrei aftoase.
• 1909-Landsteiner si Popper-virusul poliomielitic

• 1949 - Enders, Weller si Robins introduc culturile de

celule ca substrat pentru propagarea virusurilor
Caractere generale

Dimensiune mica(nanometri

Genom ADN sau ARN

Parazit strict intracelular

Nu se trateaza cu antibiotice
Virion vs virus • Virion reprezinta
particula
infectioasa

Compusa din

Acid nucleic,

Capsida
proteica,

+/- anvelopa
 Definitii:
Virion – particula virala STRUCTURA
Capsida- invelis proteic din jurul AN sau core
VIRUSURILOR
Capsomer – unitate proteica ce formeaza capsida

Anvelopa– membrana lipidica la unele virusuri,

deriva din inmugurirea din celule infectate.
Peplomer - ("spike”)- unitate morfologica pe anvelopa
sau pe suprafata virionului neanvelopat

Definiti:
Virusurile in afara celulelor sunt inerte.

Virionii prezinta sau ADN sau ARN (genom)!!!

Capsida serveste la protejarea si introducerea acidului

nucleic in celule susceptibile.

Peplomerele, sunt codificate viral si au functia de receptor,

functie necesara pentru recunoasterea celulelor susceptibile.

Acidul nucleic este infectios la majoritatea virusurilor.

TAXONOMIE VIRALA

• FAMILIE – VIRIDAE
• DEZOXIRIBOVIRUSES
• SUBFAMILIE - VIRINAE
• GEN VIRAL
• SPECIE VIRALA
• RIBOVIRUSES
• TULPINA VIRALA
Rhabdoviridae
•Rabia - zoonozã majorã
determinând annual circa 60000
decese
• Incubatie (10 zile- 6 luni-2 ani!?)
•Prodrom
• Sindrom neurologic acut
• Coma
•Deces

Virusul rabic salbatic - "de strada" -

incubatie variabilã

“Virus rabic fix“-pasaje intracerebrale

repetate la aceiasi specie stabilizeazã
si scurteazã incubatia

Note: fara viremie

• 1885 -Pasteur -atenuare virus rabic prin pasaje repetate intra-
cerebral la iepure (L.Pasteur: Methode pour prevenir la rage morsure. C.R.
Acad Sci, 101, 765)
• 1887- Babes si Puscariu -metoda româneascã de vaccinare
antirabicã cu virus fix -atenuat prin pasaje la cobai si prin cãldurã.
(V.Babes: Ann. Inst. Pasteur 1889, 7, 384).
• 1894, Babes recomandã utilizarea serurilor de la animalele
imunizate cu virus fix pentru tratamentul rabiei dupã muscãturã
(V. Babes: România Medicalã, 1894, p. 467-469).

• Vaccinarea la om se face cu vaccin inactivat preparat pe culturi de

celule diploide umane (vaccinoterapia Pasteur)
• Administrarea de IgG in jurul plagii muscate (seroprofilaxia Babes).
• Vaccinarea animalelor domestice (obligatorie) si salbatice-
vaccinuri vii atenuate- cu mutatii si deletii în proteina G
 VACCINARE DUPA EXPUNERE
Vaccinare Preventiva IMEDIAT!!!!!!
NU EXISTA EXPUNERE
Persoane nevaccinate antirabic
5 doze:
3 doze: -prima doza imediat, apoi
Ziua 3 // Ziua7 // Ziua14 // Ziua 28
Doza 1: oricand Se recomanda si
Imunoglobuline anti Rabie odata cu prima doza.

Doza 2: la 7 zile fata de doza 1

Persoane vaccinate antirabic
Doza 3: la 21 zile sau 28 zile fata de doza 1 2 doze:
- prima doza imediat si apoi alta in ziua 3. Nu este
nevoie de imunoglobuline anti rabie.
TRANSMITERE
• PRIN MUSCATURA – CALEA
UZUALA

• TRANSPLANT CORNEAL SI ALTE

ORGANE

• MUCOSALE, RANI

• AEROSOLI (RAR)

CDC silver-haired bat

TRATAMENT
• DUPA APARITIA SIMPTOMATOLOGIEI, TRATAMENTUL NU MAI ARE
SUCCES

• TERAPIE INTENSIVA

• SUB 10 CAZURI DE INFECTIE VIDECATA

• 5 din pacienti primisera profilaxie inainte de aparitia simptomelor
HERPESVIRIDAE
“Herpes”…..a se tara.
Termen utilizat pt a arata natura leziunilor herpetice.
herpein: din grecescul: a merge pe burta
25 virusuri in familie

Herpesviridae

-familie de virusuri ADN

- patogeni atat pt om cat si pt animale
-numai 8 virusuri sunt patogeni umani
-toate virusurile herpetice sunt identice
din punct de vedere morfologic si
nu pot fi deosebite la microscopul
electronic
GENOMUL HERPESVIRUSURILOR
HERPESVIRIDAE
• ALPHAHERPESVIRINAE
• HERPES SIMPLEX 1 (HSV1)
• HERPES SIMPLEX 2 (HSV2)
• VARICELO-ZOSTERIAN (VZV)
• BETAHERPESVIRINAE
• CITOMEGALIC (CMV)
• HUMAN HERPESVIRUS 6 (HHV6)
• HUMAN HERPESVIRUS 7 (HHV7)
• GAMAHERPESVIRINAE
• EPSTEIN BARR (EBV)
• HUMAN HERPESVIRUS 8 (HHV8)-KAPOSI ASSOCIATED
neuron

Limfocite
B

Limfocite T
Alphaherpesvirinae

Herpes Simplex I si II
Epidemiologie
• HSV se transmite prin contact, virusul
excretat in saliva, lacrimi, secretii •
genitale.
• Cea mai obisnuita cale de transmitere
este de exemplu, un sarut dat unui copil
de o persoana la care virusul se excreta •
asimptomatic.
• Infectia primara poate fi subclinaica la
majoritatea indivizilor. Apare la copii
foarte mici, sub varsta de 5 ani.
• Exista doua varfuri ale incidentei, primul
intre 0 - 5 ani si al doilea in adolescenta,
odata cu debutul vietii sexuale.
• Un procent de 10% din populatie se •
infecteaza cu HSV pe cale genitala si
riscul cel mai mare este intre 20-30 ani.
Se spune ca HSV-1 determina infectii
deasupra “curelei” in timp ce HSV-2 sub
“curea”.
De fapt, 40% dintre infectiile genitale
sunt determinate de HSV-1, si 5% din
tulpinile izolate le nivelul fetei sunt HSV-
2.
• Dupa infectia primara, 45% din indivizii
infectati la nivel oral si 60% din cei
infectati le nivel genital prezinta
recurente.
Frecventa recurentelor variaza intre
indivizi. Numarul mediu de episoade pe
an este de aproximativ 1.6.
HSV :
Infectii Primare
GINGIVOSTOMATITA HERPETICA
Gingivostomatita – apare la copii intre 1-6 ani. Nu are
distributie sezoniera. Este insotita de febra si leziuni
bucale.
Gingivostomatita acuta reprezinta cea mai comuna
primoinfectie herpetica.
Pacientul prezinta durere si sangerari gingivale. Apar
ulcere de 1 - 8 mm cu baza necrozata. Se insotesc de
adenopatii cervicale si febra.
Este o infectie autolimitanta, durata medie de 13 zile.
 Herpes Genital

“Behavior is determined by
its consequences “
 Herpes Ocular
HSV determina un spectru larg de afectiuni
oculare, de la leziuni superficiale externe, la
afectiuni severe, amenintatoare de viata, ale
ochiului:

Keratita herpetica primara

Keratita herpetica recurenta
Conjunctivita herpetica
Iridociclita, corioretinita
si cataracta
– Eczema herpeticum- complicatie a eczemei sau dermatitei
atopice severe. Pielea afectata este inoculata cu virus herpetic
care se poate replica rapid in lipsa epiteliului protectiv.
 Meningoencefalita – poate apare dupa o infectie primara la
nivelul SNC; poate deasemenea sa debuteze dupa un
episod recurent, chiar si la persoane cu anticorpi
antiherpetici.

Encefalita herpetica este una din cele mai grave

complicatii ale infectiei herpetice. Exista doua forme:
• Neonatala – intregul cortex este infectat si substanta
nervoasa implicata este aproape lichefiata. Mortalitate
100%.
• Boala focala – lobul temporal este afectat in mod
frecvent. Poate afecta atat copiii cat si adultii. Este
posibil sa apara ca urmare a uneui episod recurent.
Fara tratament mortalitatea poate ajunge la 70%.
Infectia se produce
perinatal la nasterea
HERPES NEONATAL
naturala.

Ruperea prematura a
membranelor
reprezinta un factor
de risc recunoscut.

Infectia poate surveni si

din alte surse, cum ar
fi leziunile orale ale
mamei sau leziuni la
nivelul mainii la
asistentele din
maternitati.
Prezentare clinica
HSV :
Infectiii Recurente

Herpes labial

Herpes genital

Keratoconjunctivita

Encefalita

Meningoencefalita
Herpes labial
Dupa infectia primara, la 45% din
indivizii infectati pe cale orala infectia
se va reactiva.

Herpesul labial poate fi una din

recurentele frecvente ale HSV oral.

Prodrom: mancarimi, caldura sau

mancarime la locul afectat. Dupa 12
ore apare eritemul, papule si vezicule.
 HERPES GENITAL
Herpes primar Herpes recurent
Episoade recurente –rata recurentelor la adulti imunocompetenti:
F 20% (8-80%); M-15% (5-50%)
Excretie virala asimptomatica (EVA)-75% din recurente

Excretie virala asimptomatica (EVA)-75% din recurente

Mai frecventa in zilele ce preced si cele ce urmeaza o recurenta
simptomatica
Mai frecventa la persoanele cu recurente simptomatice numeroase
Mai mica la HSV1 decat la HSV2 in determinarile genitale

Reinfectii- Autoinoculari

Riscul transmiterii materno- fetale si gravitatea infectiei

materno fetale

In cursul primului episod 30% - 50%, scazut (1%) in cazul recurentelor

 Alphaherpesvirinae
VirusVARICELO-ZOSTERIAN (VVZ)

(varicela)
si
(herpes-zoster)
 Varicela
• Infectia primara este varicela
• Incubatia 14-21 zile
• Simptome: febra,
limfadadenopatie, rash vesicular.

• Diagnosticul obisnuit este clinic.

• Complicatiile sunt rare, sunt

frecvente si severe la adulti si
pacienti imunocompromisi.
Cea mai comuna complicatie este infectia
bacteriana a veziculelor.
Complicatiile severe amenintatoare de
viata: pneumonia, encefalitita, si varicela
hemoragica.
VARICELA
Herpes Zoster/Zona zoster
• Recurentele sunt
reprezentate de zona zoster

• Apar ca un rash dureros

• Eritem cutanat acoperit cu
vezicule mici asemanataore
cu cele din varicela

• Afecteaza un singur
dermatom

• Dispare in 2-3 saptamani

 Varicela Neonatala
• VVZ poate traversa placenta in ultimele
stadii ale sarcinii si infecteaza fatul

• Varicela neonatala poate varia de la o

infectie usoara la una fatala,
diseminata.

• Femeile insarcinate susceptibile de a fi

avut contact cu VVZ trebuie sa
primeasca imunoglobuline anti VVZ.

• Imunoglobulinele trebuie administrate

si copiilor ale caror mame fac varicela
in ultima saptamana de gestatie sau in
primele doua saptamani de lauzie.
Betaherpesvirinae Citomegalovirus
Virusul citomegalic
• Infecția cu virusul citomegalic CMV este frecvent
întâlnită și afectează populația din orice categorie
de vârstă. CMV determină o infecție latentă,
frecvent asimptomatică. Infecția cu acest virus
scapă adesea nediagnosticată.

• Primoinfecția ( momentul când te infectezi prima

dată) are loc în copilărie și CMV persistă toată
viața în stare latentă, fără a se replica; dar în
anumite condiții se poate reactiva.
PERIOADA DE INCUBAȚIE
• În infecția survenită în urma unui transplant de organ sau
transfuzii de sânge este în jur de 3-8 săptămâni.
• Infecția dobândită în timpul nașterii este demonstrabilă la 3-12
săptămâni după naștere.

PERIOADA DE CONTAGIOZITATE
• Virusul este excretat în urină și salivă pentru mai multe luni și
poate persista sau apărea episodic timp de mai mulți ani după
infecția primară.
• După infecția neonatală, virusul poate fi excretat timp de 5-6 ani.
• Virusul odată intrat în organism persită toată viața, infecția este
latentă.
• Mai puțin de 3% din adulții sănatoși sunt excretori faringieni.
Excreția apare odată cu imuonosupresia și imunodeficiența.
Cai de transmitere CMV
1. Saliva

2. Contact sexual

3. Transfuzii

4. Transplant de organ
• CMV poate fi transmis atat verical cat si orizontal dar de obicei nu
prezinta un peicol pentru gazda.

• Transmiterea materno-fetale este periculoasa si poate avea loc in uter,

perinatal sau postnatal. Odata infectata, persoana poarta virusul toata viata,
acesta se poate reactiva din timp in timp, virionii infectiosi apar in urina si
saliva.

• Reactivarea poate duce la transmitere verticala. Deasemenea poate fi

posibil ca reactivarea sa fie confundata cu primoinfectia cu un alt genotip.

• In tarile dezvoltate cu un standard ridicat al conditiilor de igiena, sunt

infectati 40% din adolescenti si 70% din populatia generala. In tarile in
curs de dezvoltare este infectata 90% sau mai mult, din populatia
Infectia congenitala = boala incluziilor citomegalice
• SNC - microcefalie, hidrocefalie retard,
epilepsie, periventricular calcification.
• Ochi – coroidoretinita si atrofie de nerv
optic
• Ureche - surditate
• Ficat - hepatosplenomegalie si icter
• Plamani - pneumonie
• Inima - miocardita
• Anemie hemolitica, Purpura
trombicitemica
• Sechele la copii asimptomatici la
nastere: surditate, retard.
Gammaherpesvirinae
Epstein-Barr Virus
virusul Epstein-Barr
• Exista doua tipare epidemiologice ale infectiei cu EBV.

• In tarile dezvoltate, apar doua varfuri ale infectiei: primul la

copii prescolari, 1 - 6 ani, si al doilea la adolescenti sau adulti
tineri 14 - 20 ani. In final sunt infectati cam 80-90% din adulti.

• In tarile in curs de dezvoltare, infectiile apar mai timpuriu, astfel

ca la aproximativ doi ani , 90% dintre copii prezinta anticorpi,
fiind seropozitivi.

• Virusul se transmite prin contactul cu saliva, in particular prin

sarut.
Boli asociate
1. Mononucleoza Infectioasa
2. Limfomul Burkitt
3. Carcinomul nazsofaringian
4. Lifomul la imunosupresati
5. Sindromul limfoproliferativ X linkat
6. Mononucleoza Infectioasa Cronica
7. Leucoplazia Orala in SIDA
8. Pneumonie intersititiala cronica in SIDA
MONONUCLEOZA INFECTIOASA
• Episodul primar de infectie cu EBV este subclinic deobicei si are
loc in copilarie. Totusi, un procent de 10% din adolescenti si
adulti, pot dezvolta un sindrom de mononucleoza infectioasa.

• Mononucleoza infectioasa este o afectiune autolimitanta cu febra,

limfadenopatie si splenomegalie. La unii pacienti se poate
dezvolta hepatita icterica. In sange apar limfocite atipice.

• Complicatiile sunt rare dar grave e.g. ruptura splenica,

meningoencefalita, obstructie faringiana.

• Nu exista tratament etiologic.

MONONUCLEOZA INFECTIOASA
 Limfomul Burkitt
• Limfomul Burkitt este o
afectiune endemica in
unele parti din Africa (unde
reprezinta cea mai
frecventa tumoare a
copilului) si Papua Noua
Guinee. Apare deobicei la
copii intre 3-14 ani.
Raspunde favorabil la
chemoterapie.

• Apare strict in zonele

endemice pentru malarie.
Se pare ca malaria
repedezinta un cofactor.
Pacienti Imunocompromisi
Dupa infectia primara, EBV
mentine o infectie latenta
constanta. In cazul in care
imunitatea este compromisa,
virusul se reactiveaza. In
cateva cazuri, se dezvolta
leziuni limfoproliferative si
limfoame.
La pacientii cu SIDA - EBV se
asociaza cu leucoplazia orala si
limfoamele Non-Hodgkiniene.
betaherpesvirinae HHV-6 si HH-7
• HHV-6 si HHV-7 sunt strans inrudite intr-un mod similar
cu HSV-1 si HSV-2.
• HHV-6 si HHV-7 sunt ubicvitari si prezenti peste tot in
lume.
• Se transmit in principal prin contact cu saliva si alaptat.
• Infectiile cu HHV-6 si HHV-7 sunt achizitionate rapid
dupa varsta de 4 luni cand dispare protectia anticorpilor
materni.
• La maturitate, 90-99% din populatie a avut contact cu unul
sau cu ambele virusuri.
• Ca in cazul tuturor virusurilor herpetice, HHV-6 si HHV-7
raman in stare latenta in organismul infectat si dau
recurente.
• Infectia primara cu HHV-6 se
numeste Roseala Infantum, si
reprezinta una din bolile Roseala Infantum
clasice ale copilariei.
• Majoritatea cazurilor apar la
sugarii intre 4 luni si doi ani.
• Boala debuteaza cu un puseu
febril care poate dura pana
la doua zile, apoi apare si
rasul, este o eruptie cutanata
blanda, caracteristica. Febra
poate fi suficient de mare
pentru a genera convulsii.
• Boala se poate complica in
unele cazuri cu encefalita.
gammaherpesvirinae
Human Herpes 8

• A fost izolat initial din celulele provenite de la un

pacient cu sarcomul Kaposi.

• Seroprevalenta HHV-8 este scazuta in populatia

generala dar este ridicata in anumite grupe de risc
pentru sarcomul Kaposi, cum ar fi homosexualii.

• Spre deosebire de alte virusuri herpetice, HHV-8 nu are

o distributie ubicvitara.
HHV8- SARCOMUL KAPOSI
 Treatment si Profilaxie
Chemotherapie:
HSV and VVZ = acyclovir si derivati: valacyclovir;
famciclovir (famciclovir este derivat al penciclovir)
CMV = ganciclovir; cidofovir, interferon,maribavir

Agenti ce inactiveaza : eter, cloroform,

glutaraldehida; fototerapia

Vaccinare: vacinare cu virus viu atenuat pt

varicela (varicela-zoster);
vaccuri experimentale pt HSV

La vaccinurile viu atenuate experimentale nu se

cunoaste profilul de eficacitate sau siguranta.
Vacinuri anti HSV = multe incercari…
nefinalizate!
• vaccin subunitar ce contine gB2 si gD2 (glicoproteine anvelopare); (Chiron)
eficacitate de 26% timp de 6 luni la femeile testate fara a proteja parteneri lor
sexuali
• vaccin subunitar cu o singura componenta gD2 (GSK) a dovedit o eficacitate de
73% la femeile anterior negative si nesemnificativa la femeile cu o infectie
anterioara de HSV-1. La barbati vaccinul s-a dovedit complet ineficient.
• Vaccin viu atenuat anti HSV-2 (Xenova/GSK) utilizeaza un virus defectiv care nu
prezinta gena pt gH (mutatia ICP8) se vrea un vaccin terapeutic pt pacientii
simptomatici.
• Vaccin viu atenuat anti HSV-2 (Avant Immunotherapeutics) utilizeaza un virus
defectiv cu mutatia dl5-29 se afla in studii preclinice
• Vaccin viu atenuat anti HSV-2 (Au Rix) utilizeaza un virus defectiv cu mutatia
ICP10 se afla in studii.
• Vaccinurile ADN si vaccinurile cu virus inactivat au aratat eficacitate incompleta in
modelele animale si productia lor a fost stopata.
• mRNA-1608 Herpes Vaccine 2022 de la este un vaccin ARN mesager cu tinta
inectia cu HSV-2, brevetat de Moderna Inc. Se doreste imunitate incrucisata si
pt HSV-1.
 ACYCLOVIR prima alegere in majoritatea cazurilor
Analog nucleozidic purinic, derivat din guaninã

Timidin kinaza virala adauga

prima grupare de fosfat

PO4 PO4 PO4

ACV activat inhiba de 10x mai

eficient ADNpolimeraza virala
decat ADNpolimeraza celulara.
Counselling pentru persoanele infectate cu HSV si partenerii
lor sexuali = CEA MAI BUNA CALE DE PREVENTIE!!!!
1. Necesitatea autoexaminarii si posibilitatea existentei unor leziuni atipice

2. Sublinierea posibilitatii aparitiei unor episoade recurente si mai ales a excretiei

virale asimptomatice (EVA)
 Mai frecventa in zilele ce preced si cele ce urmeaza o recurenta
simptomatica
 De 3 x mai frecventa in primele 3 luni dupa vindecarea primului puseu
de herpes genital
 Mai frecventa la persoanele cu recurente simptomatice numeroase
 Mai mica la HSV1 decit la HSV2 in determinarile genitale

3. Evitarea contactelor sexuale in timpul recurentelor simptomatice nu asigura

protectia totala a partenerilor neinfectati

4. Riscul transmiterii materno fetale si gravitatea infectiei neonatale

5. Terapia antivirala disponibila – in timpul episoadelor acute si de sustinere

 Human Papilloma Virus (HPV)

Papilomavirusuri umane. Cai de transmitere si grupe de risc. Patogenie.

Structură si particularitati replicative. Genotipuri cu risc oncogen inalt/scazut.
Implicarea papilomavirusurilor umane in carcinomul de col uterin. Vaccinare anti
papilomavirusuri. Cancere de etiologie virala.
• Papilomavirusurile umane sau HPV, sunt un grup de virusuri ce pot
infecta pielea si mucoasele

• Numele lor provine de la leziunile pe care le determina, papiloame

• Papilomavirusurile umane se raspandesc deobicei prin contact direct

(skin-to-skin)

• Reprezinta cea mai raspandita boala transmisa sexual

• Nu apar simptome

• Nu exista tratament etiologic – terapia implica numai medicamente

simptomatice, ajuta organismul sa dezvolte un raspuns imun competent
Epidemiologie
• Cel putin 50% din populatia activa sexual a avut un episod
de infectie cu HPV la un moment al vietii.

• Cel putin 80% din femei sunt infectate cu HPV la nivel

genital pana la varsta de 50 de ani.

• In SUA se raporteaza anual aproximativ 5.5 milioane de

cazuri noi de infectii cu HPV transmise pe cale sexuala.

• La nivel mondial sunt cel putin 20 milioane de oameni

infectati.
 Tipuri de HPV
• Peste 150 tipuri diferite de HPV.
Peste 50 tipuri se transmit • 6 & 11 mucosa bucala
sexual.
• Majoritatea celor infectati nu
prezinta simptomatologie
• Simptome, semne:

veruci plane, plantare sau comune

Leziuni genitale
Transformare celulara
Cancer cervical
Papilomatoza laringeana
HPV de risc crescut si HPV de risc scazut
• Genotipurile HPV de risc crescut, inalt
pot induce aparitia unui rezultat
Cancer Cervical
anormal la testul papanicolau, pot
determina cancere cervicale, vulvare,
vaginale, anale sau peniene.

• Genotipurile HPV de risc scazut pot

induce aparitia unui rezultat anormal la
testul papanicolau, pot determina
aparitia verucilor.
PAPILOMAVIRUSURI/ HPV /ADNds / Papovaviridae

•circular cu replicare in nucleul celulei

gazda
•peste 150 genotipuri risc crescut/ risc
scazut
•Interactioneaza cu celulele gazda in 2
moduri

•infectie liticã în celule permisive cu

productia de virioni infectanti (= tumori
benigne ale pielii (negi sau veruci) care pot
regresa spontan )

•infectie persistentã în celule

nepermisive care duce la transformare
malignã (=leziuni ale mucoasei genitale si
anale care pot maligniza daca persista mai
INFECTIA LITICA HPV = 6, 11, 40, 42, 43, 44 , 54, 61, 70, 72, 81
papiloame cutanate si mucoase papiloame genitale- condiloma accuminata
INFECTIA PERSISTENTA in celule nonpermisive din stratul bazal cu
TRANSFORMARE 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82

Woodman et al. Nature Reviews Cancer 7, 11–22 (January 2007) | doi:10.1038/nrc2050

 Infectia cu HPV are anumite particularitati
Eliberarea virionilor
cu cel descuamate (3 sapt)
Suprafata cervicala
Strat scuamos    Asamblare virala
matur    (gene L1 and L2)
  

Replicare de ADN viral
Strat scuamos .
 
odata cu multiplicarea cel
(E6 and E7)
. . .
Celule ADN viral Episomal
Parabazale . . . in nucleul celulei
(E1 and E2, E6 and E7)

Celule bazale
Infectia celulelor
→

bazale (keratinocite)
Membrana bazala Epiteliu Normal Epiteliu Infectat (gene E1 si E2)

Adaptat dupa Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46–54.

 Genotipare HPV
• Genotipuri cu risc scazut
• Majoritatea papiloamelor, verucilor sunt determinate de tipurile HPV 6 si
11

• Papilomatoza respiratorie recurenta se asociaza tot cu HPV 6 si 11

• Genotipuri cu risc crescut

• HPV 16 si 18 apar in mai mult de jumatate din cancerele anogenitale

• Majoritatea femeilor cu HPV de risc crescut prezinta testul papanicolau

normal si nu dezvolta leziuni precanceroase sau transformare celulara la
cancer cervical
 Cum se transmite
• Contact direct (skin-to-skin contact).

• HPV genital = contact genital: vaginal sau anal.

• Prin obiecte contaminate=FOMITE

• Transmiterea se face mai frecvent de la persoanele

infectate.
 Semne si Simptome
• Oamenii infectati cu HPV pot sa nu dezvolte simptome niciodata.

• Daca dezvolta simptomatologie, aceasta depinde de genotipul HPV

si de localizare.

• In cazuri rare, femeia gravida poate transmite virusul vertical in

timpul nasterii normale.

• Copilul expus astfel la HPV poate dezvolta papiloame la nivelul

gatului, laringelui sau organelor genitale.

• Mai grav, poate apare afectare pulmonara cu HPV, papilomatoza

respiratorie recurenta.
Manifestari clinice si Sechele
• In majoritatea cazurilor, infectiile HPV de la nivel genital sunt
tranzitorii si nu dau simptomatologie sau sechele.

• Manifestari clinice:
• Papiloame genitale
• Anomalii cervicale
• Cancere scuamoase ano-genitale
• papilomatoza respiratorie recurenta

Frecvent apar:
• Papiloame genitale
• Cancere cervicale
 Papiloame perianale

Source: Seattle STD/HIV Prevention Training Center at the University of

Washington/ UW HSCER Slide Bank
Papiloame vulvare

Source: Reprinted with permission of Gordon D. Davis, MD.

 Papiloame peniene

Source: Cincinnati STD/HIV Prevention Training Center

Papiloame intrameat urinar

Source: Cincinnati STD/HIV Prevention Training Center

 Papiloame genitale/ barbat

Source: CDC/ NCHSTP/ Division of STD Prevention,

STD Clinical Slides
Source: Cincinnati STD/HIV Prevention
Training Center
Condiloma
acuminata
Papule peniene perlate
Circumcizie si HPV

•Scade riscul de cancer penian

•Risc minim de achizitie HPV, sau transmitere HPV la

femeie, care nu va avea risc de dezvoltare a cancerului
cervical
 Papiloame genitale/femeie

Source: CDC/NCHSTP/Division of STD, STD Clinical Slides

 Papiloame HPV pe coapse

Source: Cincinnati STD/HIV Prevention Training Center

 Papiloame perianale

Source: Cincinnati STD/HIV Prevention Training Center

Anomalii celulare cervicale

• Subclinice in mod obisnuit

• Detectate la testul Papanicolau, colposcopie sau biopsie

• De obicei determinate de genotipurile HPV de risc crescut

• Pot regresa spontan

• HPV Risc oncogen inalt :
• 16, 18, 31, 33, 35, 39, LGSIL; HSIL ; cancer cervical ;
45, 51, 52, 56, 58, 59, alte cancere anogenitale,
68, 73, 82 cancer cap-gat

• HPV Risc oncogen scazut: displazie cervicala usoara

6, 11, 40, 42, 43, 44, condiloma accuminata
54, 61, 70, 72, 81 papilomatoza respiratorie recurenta

107
INCIDENTA CANCERULUI DE COL IN EUROPA DE EST 2018

LOCUL
3
 PROFILAXIE
• Cancerul de col uterin este cancerul care poate fi prevenit în proporție de
80% prin testarea regulată în cadrul programelor organizate de
screening= PROFILAXIE SECUNDARĂ.

• PROFILAXIE PRIMARĂ = prin vaccinare poate contribui la reducerea

substanțială atât a incidenței cât și a mortalității prin această boală. La
nivel european, mortalitatea prin cancerul de col uterin a scăzut cu
peste 30% în ultimii 30 de ani.

Arbyn, M. et al. “European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. Second Edition-Summary Document.” Annals of Oncology 21.3 (2010): 448–458. PMC. Web.

World Health Organization, 1 in 100 Women in Europe will develop cervical cancer, http://www.euro.who.int/en/health-topics/noncommunicable-diseases/cancer/news/news/
2013/04/1-in-100-women-in-europewill-develop-cervical-cancer Data accesării: 9 Septembrie 2016
PROFILAXIE SECUNDARĂ
Testarea periodică Babeș Papanicolaou permite depistarea leziunilor
precanceroase și a cancerului de col uterin în stadii incipiente.

Programul Național de Screening pentru depistarea activă precoce a

CCU vizează un segment de populație extins (approx. 6 milioane de
femei).
Până în prezent, approx 700.000 de femei au beneficiat de serviciile
gratuite de testare Babeș Papanicolaou (rată de acoperire 12% ).

Se estimează că 49% din totalul cazurilor posibile de cancer de col

uterin au fost prevenite prin screening populațional.
OECD (2012), “Screening, survival and mortality for cervical cancer”, in Health at a Glance: Europe 2012, OECD. Data accesării: 12 septembrie 2019
PROFILAXIE PRIMARĂ
• Se poate face prin vaccinare la 11-12 ani, se poate incepe de la 9 ani.
• OMS, CDC și Comisia Europeană recomandă vaccinarea anti-HPV și
includerea acesteia în programe naționale de prevenție.
• Eficacitatea și siguranța vaccinării anti- HPV a fost măsurată în state în care
vaccinarea a fost inclusă în cadrul programelor naționale de imunizare:
Australia, S.U.A., U.K., Tarile nordice, Spania, Portugalia, Malta, Ungaria,
Italia, Austria, Belgia cu acoperire vaccinala >70%.
• Prevalența genotipurilor 6, 11, 16 și 18 în rândul femeilor cu vârsta între 18
și 24 de ani a fost redusă de 4 ori în Australia.
• În SUA, un declin de 56% a infecțiilor cu tipurile HPV prevenibile prin
vaccinare a fost înregistrat la tinerele cu vârsta între 14 și 19 ani.
https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/hpv/hcp/index.html
Lawrence von Karsa, et al., - European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Summary of the supplements onHPV screening and vaccination, 2015
Comprehensive Cervical Cancer Control: A Guide to Essential Practice. 2nd edition. Geneva: World Health Organization; 2014. Available
from:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK269619/. Data accesării: 15 septembrie 2016
• Se recomanda vaccinarea fetelor de la 13 la 26 ani si a baietilor de
la 13 la 21 ani care nu au fost vaccinati.

• Dupa 26 ani se recomanda vaccinarea persoanelor gay, bisexuale,

transgenderilor, si imunocompromise (inclusiv cu HIV/SIDA)
nevaccinate anterior.
• Adolescentii trebuie sa se vaccineze inainte de inceperea vietii
sexuale.
• Persoanele deja infectate cu HPV, unul sau mai multe genotipuri
se pot vaccina si vor fi protejate pentru celelalte genotipuri din
vaccin.
• In Australia ; U.K. si S.U.A. se vaccineaza ambele sexe
POSOLOGIE
2 DOZE – La copii sub 15 ani; a doua doza se administreaza dupa 6
pana la 12 luni de la prima doza. Adolescentii care primesc 2 doze la
interval de mai putin de 5 luni au nevoie de a 3-a doza.

3 DOZE- La adolescenti peste 15 ani si adulti pana la 26 de ani si

persoane imunocompromise.
Se administreaza la 0, 1–2 si 6 luni. Persoanele imunocompromise
(inclusiv HIV/SIDA) au recomandare pentru 3 doze indiferent de varsta;
de la 9 la 26 ani.

3 DOZE- La adulti peste 26 ani pana la 45 ani, atat femei cat si

barbati.
• Vaccinuri: aprobate FDA/ EMA European Medicines Agency

• Vaccinul 9-valent HPV studiat pe 15,000 barbati si femei. Protejaza

impotriva infectiilor cu HPV.
• Vaccinul 4-valent HPV a fost studiat pe 29,000 barbati si femei.
Protejaza impotriva infectiilor cu HPV: 6, 11, 16, 18.
• Vaccinul 2-valent HPV a fost studiat pe 30,000 barbati si femei.
Protejaza impotriva infectiilor cu HPV: 16, 18.

• Sunt vaccinuri sigure si eficiente; 3 doze ofera protectie de pana la 9.4

ani (vaccinul bivalent) si 5.6 ani (vaccinul nonavalent) si 10 ani
(vaccinul cvadrivalent)
https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/hpv/hcp/index.ht
https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/hpv-public-consultation-3-April.pdf
 Vaccinarea este utila in anumite situatii

Vaccin

Antigen Adjuvant

SISTEM ADJUVANT: AS04

- Monofosforil lipid A absorbit pe
- Hidroxid de aluminiu

Virus Like Particles (VLP)

particule asemanatoare virusului
AS04

Garcon N. Development and evaluation of AS04, a novel and improved adjuvant system containing MPL and aluminum salt. In: Schijns
V, OHagan D, eds. Immunopotentiators in modern vaccines. London: Academic Press, 2005: 16178.
 Vaccinul trebuie sa genereze un raspuns imun care “sa
poata trece dincolo de bariere”
Un raspuns imun
umoral puternic este
necesar pentru a realiza
niveluri sustinute
detectabile de anticorpi
la nivelul mucoasei
Majoritatea Ac IgG de la
cervicale (infectia
nivelul epiteliului genital se
Epiteliu primara)
considera a fi rezulatul
transudarii la nivel epitelial a
anticorpilor serici
HPV are mecanisme proprii
Lamina Bazala prin care scapa mecanismelor
sistemului imun natural de
aparare
Nu determina viremie
Vas de sange HPV nu distruge keratinocitele
Adaptat dupa :
Munoz N et al. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer.Vaccine 24S3 (2006) S3/1–S3/10
Giannini S. et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination
(AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine, Volume 24, Issues 33-34, 14 August 2006, Pages 5937-5949
Stephen I. et a. Chapter 11: HPV vaccines: Commercial. Vaccine 24S3 (2006) S3/99–S3/105
 16,18, 45, 31
Prevenirea cancerului de col uterin
Avem 3 vaccinuri pe piata:

• impotriva HPV 6, 11, 16, 18

• impotriva HPV 16 si 18

• Impotriva HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58

• In 2008, in Romanian - M.S. – prima campanie de imunizare anti
HPV in scoli – gratuit/ varsta 10– 11ani.
• Statistica = 2.57% din fete s-au vaccinat/ program suspendat.

• In 2009 campanie de informare / al doilea program de vaccinare- fete

de 12–14 ani si femei adulte
• Programul din scoli a fost suspendat complet in 2011

• A treia campanie s-a lansat in 2013.

• Vaccinarea anti HPV este inclusa in Programul National de Vaccinare
la categoria solicitarea parintilor/grupe de risc si se adreseaza fetelor
de 11–14 ani.
https://360medical.ro/stiri/calendarul-national-de-vaccinare-din-romania-a-fost-actu
alizat-de-ministerul-sanatatii/2019/07/02/
120