Aspecte clinico-etiologice ale pneumoniilor comunitare atipice

Drd. Asist. Dr. Ana-Maria Slnin Cond. tiinific: Prof. Dr. Silvia Mtsaru

I. Pneumonia atipic comunitar (Walking Pneumonia)

Definitie Termenul de pneumonie atipic se refer la pneumoniile determinate de anumite bacterii cum ar fi Mycoplasma pneumoniae, virusuri cum ar fi cele gripale si coronavirurile. In timp ce pneumoniile atipice sunt de obicei asociate cu forme uoare de infecie, cele n care este implicat n special Legionella, pot fi destul de severe, conducnd la rate nalte de mortalitate (rat de deces de 50% n absena tratamentului). Mortalul virus SARS care a aprut n ultimii ani este un nou coronavirus ce determin pneumonie atipic.

Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila i Bordetella pertussis, sau

1. Istoric
Invenia lui Lannec, stetoscopul 1840, Universitatea de medicin din Viena hepatizaie roie i hepatizaie cenuie Teoria microbian 1880, Pasteur a izolat un microorganism numit mai trziu Streptococcus

pneumoniae

1882 Friedlnder - Klebsiella pneumoniae Radiografia pulmonar

1. Istoric
1934, Gallagher a descris o microepidemie de pneumonie ntr-un grup de 16 biei dintr-un internat n 1938 Reimann a descris un grup de opt pacieni cu infecie pulmonar dar manifestri clinice atipice din care lipsea durerea toracic. n 1944, Eaton i colaboratorii au izolat

Mycoplasma pneumoniae pneumophila

1976, Boala legionarilor - Legionella Grayston i colab. - Chlamydia pneumoniae

2. Etiologie
a.

Mycoplasma pneumoniae

sunt cele mai mici organisme viabile n stare liber clasa Mollicute nu prezint peretele celular din peptidoglican prezint o membran celular ce ncorporeaz compui sterolici rezistente la aciunea penicilinelor unul dintre cele mai mici genomuri cunoscute, 816 perechi de kilobaze

Fig. 1 aspect microscopic

2. Etiologie
a.

Mycoplasma pneumoniae
nu posed echipamentul celular de fabricare a multor componente celulare, incluznd noi purine i pirimidine. nu are un ciclu al acizilor tri-carboxilici i posed un lan incomplet de transport al electronilor. are o capacitate limitat de biosintez pentru producerea substanelor patogene cum ar fi, de exemplu, exotoxinele. parazit obligatoriu i nu este identificat niciodat n stare liber

2. Etiologie
b. Chlamydia pneumophila
are un ciclu de via complex patogen obligat intracelular bacterie mic (0.2 1 micrometri) exist sub form de corp elementar (CE) ntre gazde CE se transmite de la persoana infectat prin picturi Pfluge, determinnd infecia. CE sunt preluai de celule prin intermediul endozomilor, prin fagocitoz.

2. Etiologie
b. Chlamydia pneumophila
CE nu sunt distrui prin fuziunea cu lizozomii CE se transform n corp reticulat i ncepe s se replice la nivelul endozomului. Corpul reticulat trebuie s utilizeze echipamentele celulei gazd pentru a-i completa replicarea.

Fig. 2 Ciclul de via al

C. pneumoniae

3. Inciden grupe de risc

Incidena infeciei acute cu M. pneumoniae poate depinde de diferenele n ceea ce privete rata general de infecie n comunitate (imunitatea colectiv) i, posibil, de virulena microorganismului. n SUA, Foy et al. au raportat faptul c infecia este endemic fr fluctuaii sezoniere, cu dou epidemii ntre 1963 i 1974.[10] n Europa, un studiu retrospectiv relalizat n Danemarca pe o perioad de 50 de ani, ntre 1945 i 1995 a relevat o periodicitate epidemic la 4,5 ani ntre 1958 i 1972.[12] n Japonia, vrfurile epidemice au aprut la 3-4 ani interval ntre 1979 i 1999.[15] n Coreea, au fost observate epidemii la 3 ani ntre anii 1980 i nceputul anilor 2000.[6]

3. Inciden grupe de risc

Factori de risc pentru pneumonia atipic:

Grupa de vrst - copil, adolescent, adult tnr Traiul n comuniti nchise cum ar fi: dormitoare comune, cmine, colegii, barci militare Fumatul Boli pulmonare Sistem imunitar slbit

4. Patogenie
a.

Mycoplasma pneumoniae
Se rspndete prin intermediul picturilor microscopice inhalate. Situsurile de legare includ tractul respirator superior i inferior, determinnd faringit, bronit i pneumonie. Perioada de contagiozitate este de mai puin de 10 zile, ocazional mai lung. Proprieti corelate cu patogenicitatea la om:
afinitate selectiv pentru celulele epiteliului respirator abilitatea de a produce peroxid de hidrogen, care este responsabil pentru leziunea iniial la nivelul tractului respirator i pentru leziunea membranei eritrocitare citotoxina vacuolizant ribozilant de ADP (toxina sindromului de detres respiratorie dobndit comunitar) duce la tuse cronic

a.

Mycoplasma pneumoniae

4. Patogenie

structur alunigit, erpuitoare capt de ataare n care se afl un complex de proteine de ataare de celulele epiteliului ciliat respirator aceste proteine de adeziune i citoaderen sunt responsabile de virulena Mycoplasma
[22,23]

Fig. 3 Aderena M. pneumoniae la epiteliul respirator

4. Patogenie

Mycoplasma pneumoniae
se ataeaz preferenial de celulele epiteliului respirator ciliar induce ciliostaz, alterarea celulelor epiteliale cauzat de substanele oxidante sau toxine [24-26] efect citopatic direct

Fig. 4 Mecanisme oxidative citotoxice

 Mycoplasma pneumoniae Determin o reacie imun mediat celular

citokine pro-inflamatorii, IL-2 IL-1, IL-5, IL-6 i IL-18 (Unele sunt corelate cu scorul histopatologic al leziunilor pulmonare i cu nivelul anticorpilor Ig G antiM. Pneumoniae.)

4. Patogenie

Intervin celule imune, cum ar fi:

celulele prezentatoare de antigen limfocitele T sunt implicate n reacia la patogeni.[34-36]

Genereaz lipoproteine derivate din micoplasme lipopeptidul 2 de activare a macrofagului ce induce producerea de citokine i chemokine de ctre macrofag prin intermediul TCR.

Mycoplasma pneumoniae
Determin infiltrat limfo-plasmocitar peribronic i neutrofile prezente la nivelul lumenului.[53,54] Dominana limfocitar, similar celei din afeciunile autoimune demonstreaz de asemenea implicarea patogenic a imunitii mediate celular.

4. Patogenie

Fig. 5 Reacia imunitar la nivelul epiteliului respirator

 Mycoplasma

Inductorii reaciei imune mediate celular (componente ale M. pneumoniae i ali mediatori inflamatori) sunt produi iniial la nivelul situsului inflamator primar, reprezentat de tractul respirator superior. Substanele se rspndesc apoi direct, sau, mai frecvent, prin circulaia sistemic, ajung la nivelul celulelor tractului respirator inferior, organul int primar i la nivelul altor organe, unde determin manifestrile extrapulmonare, cum ar fi erupiile cutanate. Reacia imun adaptativ se realizeaz predominant prin intermediul limfocitelor T i a variatelor citokine inflamatorii i anti-inflamatorii, odat cu apariia simptomatologiei sistemice. Rspunsul imun depinde de doza de antigen i de eficiena sistemului imun (precum i de maturaia sistemului imun). Fenotipurile clinice variaz de la pneumonia asimptomatic la cea sever, cu diferene datorate vrstei.

pneumoniae

5. Clinic - semne si simptome

Sindromul pneumonic atipic" se caracterizeaz printr-un debut mai gradat, tuse seac, predominana

simptomelor extrapulmonare (cefalee, mialgii, oboseal, dureri n gt, grea, vrsturi i diaree) i anomalii pe

radiografia toracic, n ciuda simptomatologiei pulmonare minime la examenul fizic. Tusea i evidenierea radiologic a pneumoniei apare la 3-7 zile. Semnele clinice de pneumonie, incluznd wheezing, raluri i ronchusuri nu se coreleaz cu datele radiologice ale pneumoniei (walking pneumonia'). Deoarece manifestrile clinice reflect rspunsul imun al gazdei la patogenii invazivi, copiii mai mici de 5 ani prezint simptome mai uoare sau nonpneumonice, n timp ce copiii mai mari i adulii dezvolt frecvent pneumonie.[3-5]

5. Clinic - semne si simptome

Fig. 6 Evoluia simptomatologiei i a datelor paraclinice n pneumonia atipic

5. Clinic - semne si simptome

Unii copiii mici pot prezenta tuse i wheezing, ca i funcii pulmonare alterate dup infecia cu M. pneumoniae.[64] M. pneumoniae, ca i agenii virali, este asociat cu exacerbarea simptomelor la persoanele astmatice. Leziunile extrapulmonare secundare infeciei cu M. pneumoniae sunt reprezentate de afeciuni neurologice, dermatologice, hematologice de natur autoimun. Erupia a fost observat cel mai frecvent (aprox. 10% dintre copiii infectai), iar complicaii SNC cum ar fi meningo-encefalita sau sindromul Guillain-Barr se ntlnesc rareori.[65,66]

5. Clinic - semne si simptome

Simptomele infeciei cu Chlamydia pneumoniae sunt greu de difereniat de alte cauze de pneumonie. Acestea includ tuse, febr i tulburri respiratorii. Infecia cu C. pneumoniae poate cauza bronit prelungit, cu hiperreactivitate bronic. Broniolita poate fi observat sub forma unui profil restrictiv la testele funciei pulmonare. Pneumonia tinde de obicei s fie uoar. Majoritatea pacienilor raporteaz de asemenea cefalee.

6. Examen obiectiv

Febr (valori mici) Stare general conservat Eritem timpanic sau miringit buloas la pacienii n vrst de peste 2 ani Eritem faringian minim cu adenopatie cervical minim sau inexistent, dar fr exudat pultaceu Aspect pulmonar ascultator normal la debut, dar cu raluri ronflante sau subcrepitante sau sibilante dup cteva zile. Exantem variat

7. Investigatii paraclinice
7.a. Radiologie
Desen interstiial ntrit bilateral Infiltratele fi unilaterale, multilobare sau bilaterale. Atelectazie izolat, cu linii subiri, plate, vizibile de obicei pe imaginea de profil. Infiltrat nodular Adenopatie hilar Lam de lichid pleural

7. Investigatii paraclinice
7.b. Probe inflamatorii
Hemoleucograma este rareori util, ntruct rezultatele pot fi normale sau uor crescute. n rare cazuri s-a descris anemie hemolitic. Valori crescute ale VSH pot fi ntlnite frecvent.

7. Investigatii paraclinice
7. c. Markeri infecioi
Culturile din sput sunt negative n general, dei exista co-infectii, situaie n care pe lng germenele atipic incriminat exist i bacterii patogene comun ntlnite n etiologia infeciilor de tract respirator comunitare, cum ar fi: S. Pneumoniae, M. Catarrhalis, H. Influenzae. Frecvent sputa poate avea un aspect inflamator nespecific. M. pneumoniae se cultiv cu dificultate pe ou embrionate sau linii celulare.

7. Investigatii paraclinice
7.d. Serologie
Diagnosticul serologic este, de regul, retrospectiv (RFC, imunoflourescena indirect, aglutinarea de microparticule i ELISA standard de aur n diagnosticul serologic). Un singur titru de anticorpi tip IgM >1:20, un singur titru de anticorpi tip IgG >1:128 sau o cretere de peste 4 ori sau mai mult a anticorpilor de tip Ig G constituie criterii de diagnostic.

7. Investigatii paraclinice
Sensibilitatea IgM este legat de durata bolii; titrurile pozitive de IgM variaz de la 7 la 25% ntre zilele 1-6, de la 31 la 69% ntre zilele 7-15 i de la 33 la 87% la 16 sau mai multe zile de la debutul bolii. Dac investigatorii selecteaz pacienii suspectai de infecie cu M. pneumoniae bazndu-se numai pe titrurile pozitive de IgM la momentul prezentrii, pot omite pacieni care vor progresa spre simptome clinice mai severe.

Un titru ridicat de Ig G (...) este frecvent interpretat ca eviden a unei infecii acute, n timp ce nivelul redus al Ig G anti M. pneumoniae pot indica fie stadiul precoce al infeciei, fie infecie veche.
Sebastian L. Johnston and Richard J. Martin American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 172. pp. 1078-1089, (2005)

Chlamydophila pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae A Role in Asthma Pathogenesis?

7. Investigatii paraclinice
7.e. PCR molecular
Dezvoltarea PCR-ului molecular a nlocuit metoda culturilor pentru detectarea M. pneumoniae, care se utilizeaz rareori n clinic. Datorit limitelor serologiei n ceea ce privete diagnosticul precoce, pentru grupurile de aduli care nu prezint rspuns Ig M, PCR-ul este utilizat pentru diagnosticul rapid. Genele target pentru detecie includ operon-ul ATPazei, P1 i genele 16S rRNA. Kit-urile PCR au specificitate nalt i sensibilitate nalt i n cazul copiilor cu infecie cu M. pneumoniae comparativ cu testrile serologice.

7. Investigatii paraclinice
7.f. Alte investigaii
CT-ul de nalt rezoluie Aspiraia transtraheal (ATT) Puncia pulmonar transtoracic percutanat Bronhoscopia cu fibre optice Biopsia pulmonar deschis

8. Complicatii

Consolidare lobar Abcedare Pneumonie necrotizant Detres respiratorie acut Insuficien respiratorie

Complicaii extrapulmonare extrem de rare:

pericardit, artrit, sindrom Stevens-Johnson, anemie hemolitic, trombocitopenie, infecii SNC, sindrom Guillain-Barr, neuropatie periferic, mononevrite, complicaii oculare posibil asociere ntre infecia cu M. pneumoniae i sindromul Tourette

Corelaii ntre infecia cu Chlamydia pneumoniae i:

debutul astmului Boala Alzheimer, fibromialgie, sindromul de oboseal cronic prostatit

8. Complicatii

Au fost de asemenea descrise legturi ntre infecia cu Chlamydia pneumoniae i ateroscleroz sau infarct miocardic (Blasi, F et al. 1996). Chlamydia pneumoniae a fost identificat la nivelul plcilor din pereii arterelor coronare (Ramirez, J et al. 1996; Jackson, L. A., et al. 1997). Nivelul anticorpilor anti-Chlamydia pneumoniae sunt crescui la persoanele cardiace (Danesh, J., et al. 1997). Cercetrile lui Vanderbilt la nceputul anilor 90 indic faptul c Chlamydia pneumoniae joac un rol n multe boli inflamatorii cronice. Chlamydia pneumoniae a fost de asemenea identificat n lichidul cefalo-rahidian al pacienilor cu scleroz multipl[81].

9. Tratament

Macrolide:
Claritromicin Azitromicin Roxitromicin Eritromicin

Tetracicline Chinolone respiratorii

Moxifloxacina Levofloxacina

Corticosteroizi (cazuri severe) Imunoglobuline i.v.

I.

Motivaia studiului

II. Rezultate proprii

n ultimii ani a fost descris o adevrat invazie a atipicilor. Se remarc o reducere a pneumoniilor comunitare pneumococice, aceste pneumonii clasice, lobare, fiind mai frecvent ntlnite n rndul vrstnicilor, copiilor distrofici i pacienilor cu comorbiditi sau aprare imun alterat. De asemenea, ca paradigm aflat n studiu, se propune, de ctre unii autori o posibil modificare a tabloului clinic considerat specific unor afeciuni. Muli practicieni sunt prini n pnza de pianjen a semiologiei clasice, n care, prezena febrei mari, nsoit de frisonul solemn reprezenta un element de baz n diagnosticarea unei pneumonii tipice la adult. Datorit creterii nivelului de trai, alimentaiei cu coninut caloric superior, modificrilor climatice i antibioterapiei excesive, ne confruntm cu varieti clinice care supun medicul eternei dileme avem de-a face cu o infecie bacterian sau viral?.

II. Material i metod

Am inclus n lotul de studiu un numr de 116 pacieni, n perioada ianuarie 2005 ianuarie 2009, provenii n mare majoritate din mediu urban, cu vrste cuprinse ntre 5 i 69 de ani, prezentnd semne i simptome de pneumonie interstiial.

II. Material i metod

Criteriile de ncadrare n conceptul de pneumonie interstiial comunitar non-viral au fost reprezenate de prezena unui cluster de simptome ntlnite n literatur, dup cum urmeaz:
Stare de ru Progresie lent a simptomelor Otalgie

Febr (moderat)
Cefalee

Dispnee

Mialgii

Oboseal intens Diaree

Congestie conjunctival Frisoane uoare Apetit redus

Tuse uscat progresiv

Jen toracic Slbiciune

Adenopatie Vrsturi
Tahipnee Senzaie de gt uscat, difagie iritativ Erupie cutanat

II. Material i metod

Criteriul obligatoriu pentru ncadrarea n diagnosticul sus-menionat a fost reprezentat de tusea seac, iritativ, progresiv, care determin discomfort marcat i trezete pacientul noaptea din somn. Un alt criteriu de importan major a fost reprezentat de modificri ale ascultaiei pulmonare, frecvent bilaterale i care nu ntrunesc criteriile caracteristice pneumoniei lobare. De asemenea, o condiie obligatorie a fost excluderea, n cazul tusei cu durat de peste patru sptmni, a leziunilor tbc.

II. Material i metod

1. Istoricul bolii La vizita iniial, anamneza pacientului a inclus urmtoarele aspecte:
Analizarea antecedentelor personale i heredo-colaterale atopice Evaluarea patologiei respiratorii infecioase anterioare Istoricul afeciunii curente, incluznd:
Data debutului i intervalul debut - prezentare la medic Tipul de debut progresiv sau acut, succesiunea simptomelor Prezena sau absena febrei, disfagiei, congestiei conjunctivale, a durerilor toracice i a simptomelor sistemice (mialgii, cefalee, rash cutanat, fenomene din sfera ORL) Debutul tusei, caracteristicile acesteia (uscat, iritativ sau cu expectoraie) i evoluia progresiv a acesteia Existena sau absena dispneei Tratamentele anterioare prezentrii la medic

II. Material i metod

2. Examenul obiectiv Examenul obiectiv al pacientului a inclus:
Evaluarea strii generale, termometrizarea, orientarea temporospaial Examenul tegumentelor i mucoaselor (eventualelor leziuni cutanate) Examenul sistemului limfo-ganglionar Examenul aparatului cardio-vascular, msurarea tensiunii arteriale i a frecvenei cardiace Examenul aparatului respirator prin inspecie, palpare, percuie i auscultaie Msurarea frecvenei respiratorii n cazuri selecionate Examenul aparatului digestiv Examenul faringelui Palparea punctelor sinusale frontale i maxilare Otoscopie

Evaluarea severitii pneumoniei prin scorul CURB 65 sau CRB 65

II. Material i metod

3. Investigaii paraclinice
Radiografie pulmonar Hemoleucograma Probe inflamatorii: VSH, PCR, fibrinogen Transaminaze Exudat faringian Evaluarea peak-flow-metriei n cadrul cabinetului Spirometrie realizat n cadrul cabinetului de alergologie n cazurile n care n care a fost prezent dispneea Testri alergologice pentru pacienii cu fenomene de wheezing, rinit alergic, antecedente atopice i dispnee de tip obstructiv dup perioada acut infecioas

II. Material i metod

3. Investigaii paraclinice

Diagnosticul serologic s-a realizat pentru un numr de 63 de pacieni, la care s-au dozat prin metoda ELISA:
Anticorpii tip Ig M pentru Mycoplasma pneumoniae Anticorpii tip Ig G pentru Mycoplasma pneumoniae (numai la un prim sublot de 29 de pacieni) Anticorpii tip Ig M pentru Chlamydia pneumoniae

Pentru efectuarea serologiei prin metoda ELISA s-a utilizat kit-ul NovaLisa TM, produs de compania NOVATEC Immunodiagnostic GMBH.

II. Material i metod

Principiul metodei de determinare calitativ imunoenzimatic (ELISA)

Strip-urile de microtitrare sunt acoperite cu antigene specifice pentru Mycoplasma pneumoniae i repectiv pentru Chlamydia pneumoniae care se cupleaz cu anticorpii specifici. Dup cltirea cuvelor pentru ndeprtarea materialului necuplat, se adaug Ig M anit-uman conjugat, marcat cu HRP. Acest conjugat se leag la anticorpii specifici anti-Mycoplasma pneumoniae i repectiv anti-Chlamydia pneumoniae. Complexul imun format este vizualizat prin adugarea de substrat de tetrametilbenzidin (TMB) care duce la formarea unui produs de reacie albastru. Intensitatea este proporional cu cantitatea de anticorpi specifici din prob. Se adaug acid sulfuric pentru oprirea reaciei, ceea ce produce o culoare final galben. Citirea se face fotocolorimetric la 450 nm utiliznd un cititor de plac ELISA. Toate probele au fost analizate utiliznd martor i control (metoda la dublu). Materiale din compoziia kit-ului: cuve de lucru, strip-uri acoperite cu antigen, diluent, soluie de splare, conjugat anti-Ig M sau Ig-G, Ig M i Ig G control, substrat TMB.

Unitatea de msur este NTU NovaTec Units. Specificitatea testului este de peste 95% Sensibilitatea testului este de 83,3%.

II. Material i metod

Serologia s-a realizat prin tehnica ELISA ntr-un interval de 24 ore de la prezentare.

Avnd n vedere faptul c serologia negativ nu exclude infecia cu germeni atipici la debut, nu am exclus din studiu pacienii la care examenul serologic nu a relevat un titru semnificativ.
Dac testarea ELISA ar trebui s se bazeze pe rspunsul IgM, IgA sau IgG depinde de vrsta pacienilor. Un rspuns IgM poate fi minim sau nedetectabil n cazul reinfeciei adultului cu M. pneumoniae. Mai mult, probele ar trebui recoltate la momentul potrivit dup apariia infeciei. S-a propus titrarea IgM prin ELISA la copii i aduli tineri, i titrarea Ig G la aduli i vrstnici drept metod optim de detectare a infeciei cu M. pneumoniae. Acest fapt este confirmat de studiul de fa, n care pacienii tineri au prezentat un nivel mai nalt al Ig M n timp ce pacienii vrstnici au prezentat nivel mai ridicat de Ig G.
Immune response to Mycoplasma pneumoniae P1 and P116 in patients with atypical pneumonia analyzed by ELISA Mette Drasbek, Pernille K Nielsen, Kenneth Persson, Svend Birkelund and Gunna Christiansen, BMC Microbiology 2004, 4:7doi:10.1186/1471-2180-4-7

II. Material i metod

4. Tratament Claritromicin, n doze variind ntre 500 mg i 1 g pe zi, pe o durat de 10 14 zile. n anumite situaii (recurene, infecie bacterian asociat la nivel pulmonar, otic sau sinusal), antibioticul recomandat a fost Moxifloxacina 400 mg pe zi, 7 zile. Atunci cnd tratamentul a fost iniiat de catre pacient sau la recomandarea altui medic, s-au utilizat: Amoxicilin-acid clavulanic, Cefuroxim axetil, Penicilina G.

II. Material i metod

Tratamentul antibiotic administrat

80 60 40 20 0

76

17

22

Claritrom icin Claritrom icin 1g/zi 500m g/zi

altele

Fig. 7 Tratamentul antibiotic administrat

II. Material i metod

Tratamentele patogenice i Antiinflamatorii non-steroidiene simptomatice au inclus: sau antipiretice: Ibuprofen Modulatoare ale tusei:

Fluidifiante:

Erdostein Fenspirid

Suplimente fitoterapice: Suplimente vitaminice Medicaie homeopat:

Stodal Sinupret Kaloba

Carbocistein Ambroxol Acetil-cistein

n situaia n care infecia a survenit pe un teren atopic, coexistnd cu fenomene de rinit sau conjunctivit alergic au fost utilizate antihistaminice de generaie nou:
Desloratadin Levocetirizin Fenoxifenadin

Piroxicam Meloxicam Paracetamol Etoricoxib Celecoxib

II. Material i metod

Pacienii astmatici la care a survenit infecia respiratorie se aflau cel mai frecvent, n funcie de stadiu, sub tratament cu:
Salbutamol inhalator la nevoie Fluticazon inhalatorie Budesonid inhalator Fluticason plus Salmeterol

La pacienii cu hiperreactivitate bronic rezidual postinfecioas s-a administrat dup evaluare alergologic i spirometric Montelukast 10 mg pe zi, trei luni. La pacienii la care infecia respiratorie a fost urmat de manifestri astmatice nsoite de atopie confirmat, a fost necesar introducerea n tratament a corticosteroidului inhalator. Urmrirea pacienilor s-a efectuat prin vizite de control la 48 de ore de la prezentare, la finalul tratamentului i pe o perioad de minimum trei luni la pacienii la care au existat fenomene trenante i de hiperreactivitate bronic.

III. Rezultate
Repartiia pe sexe

fem; 72; 62%

masc; 44; 38%

Fig. 8 Repartiia pe sexe

Toi pacienii provin din mediul urban, un numr de 84 dintre acetia fiind studeni i locuind n cmin.

ani

20
15-30 ani; 96; 84% 5-15 ani; 6; 5% >30ani; 14; 12%

40

60

Fig. 10 Distribuia vrstelor pacienilor

III. Rezultate

Repartiia pe categorii de vrst

Vrsta pacientilor n studiu

cod pacient

T AE MA BG A TC PG DA G MF SM NR MN MC RR CD AS ND O GM M BC DR A I BN PE JE NR RC HM C SN TA L GC AS E TH VD LA DVI A CI AC PA AM PO AF AM BT CMI B CM SA A MF CV GA A PR GN CC M HC S SG SG PC AE RG CN GA GID T AO A TAI NDI D SD AM DL OS OM SB O CVI GA IG FIG FR DS HP RA L SN IM I AM AM BM MM AB SM CO OO A OO BM ND P MTII AC BS E TC MTI JA CM BM E BM

Fig. 9 Repartiia pe categorii de vrst

III. Rezultate
Patologie alergic asociat da; 21; 18% nu; 95; 82%

Fig. 11 Patologia alergic preexistent

Antecedentele atopice au existat la un numr de 21 de pacieni (18%), la unii dintre acetia, fiind confirmat anterior patologia reprezentat de astm bronic sau rinit alergic.

III. Rezultate
Intervalul debut-prezentare
14zile>; 15; 13%

Fig. 12 Intervalul dintre debut i prezentarea la medic

7<14zile; 30; 26%

<7zile; 71; 61%

III. Rezultate

n majoritatea cazurilor, tusea a reprezentat principalul simptom care a determinat prezentarea la medic. n unele cazuri, simptomele sistemice (febr, mialgii, disfagie, otalgie) au disprut ntr-un interval de aproximativ trei zile, perioad n care a debutat i s-a accentuat tusea, care nu a cedat la antitusive sau expectorante frecvent auto-administrate anterior prezentrii la medic.
Intervalul debut-prezentare
IDP< 7 IDP 7-14 IDP> 14

Fig. 13 distribuia numrului de zile de la debut la 35 prezentare

30 25 20 15 10 5 0

zile

T AA ME BG TA PG C DA GF M SM NR MN MC R RD CS AO N GM MD C BA DR N BIE PE JR NC RC HM SN TA L GC AE S TH VD A LV DAI ACI PC AM A PO AF AM BT CMI B CM SA A MF CA GV PR GA CN MC S HC SG SG PC AE RG CN GA GID T AO AI AI TD ND SD AM DL OS OM SB O CVI GA IG IG FR FS DP HL RA SN IM AIM M AM BM M AM B SO CA OO OO BM ND P MTII C AE BS TC MTI JA CM BM E BM

cod pacient

Fig. 14 Simptome nregistrate

% %

III. Rezultate
Simptomatologie
%

Total pacieni (116) Disfagie (34) Cefalee (31) Durere toracic (21) Wheezing (9) Dispnee (26) Tuse productiv (38) Tuse seac (75) Febr (47) Transpiraie (26) 22,4 % 40,5 %
% 7,8 % 22,4 % 32,8 % 18,1

100,0

29,3%
% 26,7

64,7 %

Fig.15 Modificri ale examenului clinic

III. Rezultate

III. Rezultate
Investigaii paraclinice

Fig. 16
Investigaii paraclinice modificate
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

44

12

15 8
Rez. Aler WBC

Rx mod

Spiro

III. Rezultate

Radiologic, pe lng desenul interstiial ntrit bilateral, au aprut i alte aspecte radiologice: Infiltrat interstiial cu aspect reticulo-trabecular Aderene pleuro-diafragmatice Aspecte de scizurit Opacitate perihilar de intensitate medie Hiluri largi Benzi hilio-bazale

III. Rezultate

III. Rezultate

III. Rezultate

III. Rezultate

III. Rezultate
Fig. 17 Serologia pentru germeni atipici
70 60 50 40 30

Total pacieni invesigai

pozitiv zona gri negativ

15 8

7 11

40
20 10 0

6 4 19

44

Mycoplasma pneumoniae Ig M

Mycoplasma pneumoniae Ig G

Chlamydia pneumoniae Ig M

pozitiv peste 11 NTU, zona de gri 9-11 NTU, negativ, sub 9 NTU

III. Rezultate
Rezultate serologie IgM anti Mycoplasma pneumoniae

negativ; 40; 63%

gri; 8; 13%

pozitiv; 15; 24%

Fig. 18 Rezultatele serologiei Ig M pentru Mycoplasma pneumoniae

III. Rezultate
Rezultatele serologiei Ig G anti Mycoplasma pneumoniae
negativ; 19; 65%

gri; 4; 14%

pozitiv; 6; 21%

Fig. 19 Rezultatele serologiei Ig G pentru Mycoplasma pneumoniae

n total, au fost identificate 28 titruri pozitive (predomin componenta Ig M anti Mycoplasma pneumoniae) i 23 rezultate n zona gri, semnificnd debutul curbei serologice ascendente. Dintre valorile intermediare (grey area), cele mai multe au fost pentru serologia Ig M Chlamydia pneumophila.

III. Rezultate
Rezultate serologie IgM anti Chlamydia pneumoniae negativ; 44; 71%

gri; 11; 18%

pozitiv; 7; 11%

Fig. 20 Rezultatele serologiei Ig M pentru Chlamydia pneumoniae

Un numr de 3 pacieni au prezentat co-infecie, prezentnd serologie Ig M pozitiv att pentru M. pneumoniae ct i pentru C. pneumoniae.

III. Rezultate
Distribuia valorilor serologiei pentru germeni atipici

40 35 30 25 20 15 10 5 0

IgM My.p Ig G My.p Ig M Ch.p

TAMGACGGFSRMC CAODMBARBEENRHMPAMOBBMGACCTDAMSSOAOO D TI AETCMACEBGM AEBTPDA M NNMR SNGMC IN PJRCCACAP TI CMVPR AI SDOAMCOO N PIMCBS TI JMBMM RD D BM

Fig. 21 Distribuia valorilor serologiei pentru germeni atipici

III. Rezultate
Simptome trenante post-infecie
120

Fig. 22 Pacieni la care evoluia a fost prelungit

cazuri

103

100 80 60 40 20 0

13 evoluie prelungit remisie complet

13 pacieni (11%) prezint tuse trenant, n ciuda prelungirii antibioterapiei la 14 i chiar 20 de zile. La o serie de pacieni s-a administrat Montelukast 10 mg pe zi, pe o perioad de 1 - 3 luni obinndu-se dipariia fenomenelor de hiperreactivitate bronic.

III. Rezultate
Fenomene astmatiforme post infecie

Fig. 23 Pacieni cu hiperreactivitate bronic

cazuri 120 100 80 60 40 20 0

106 10 da nu

Un numr de 10 pacieni (9%) au prezentat fenomene de hiperreactivitate bronic nsoite de dispnee cu caracter astmatic, n unele cazuri fiind vorba chiar de debutul unui astm bronic patent.

IV. Discuii

Anul cel mai bine reprezentat din punct de vedere al incidenei cazurilor a fost 2008 (n = 49), urmat de 2009 i 2007 cu 15 i respectiv 14 cazuri. Un numr limitat de cazuri a fost ntlnit n 2005 (8 cazuri) i 2006 (14 cazuri). Datele din literatur sugereaz faptul c infecia cu M. pneumoniae este endemic n comunitile mari, cu epidemii ciclice ce dureaz de la cteva luni la civa ani.[3-5]

n mod interesant, studii pe termen lung au artat c ncepnd din 1990, profilul epidemic a fost ntrerupt i se tinde spre o distribuie endemic.[12,13,14]
Datele din studiul nostru arat o distribuie endemic, perioada 2008 2009 remarcndu-se printr-un numr mai mare de cazuri. Aceste date sunt ns insuficiente pentru a confirma caracterul epidemic al sezonului 2008 2009, studiile de inciden presupunnd loturi mai mari i o distribuie geografic mai ampl n ceea ce privete colectarea datelor.

IV. Discuii

n infeciile cu M. pneumoniae, copiii mici prezint infecii uoare sau subclinice copiii mai mari (peste 5 ani) fiind mult mai predispui la a dezvolta pneumonie. Deoarece majoritatea studiilor clinice se bazeaz pe analiza cazurilor de pneumonie cu M. pneumoniae, prevalena real a infeciei la copiii mici poate fi subestimat.[3-5], datorita formelor subclinice. n ceea ce privete distribuia pe grupe de vrst, n studiul nostru se remarc deasemenea o aglutinare marcat a pacienilor n sectorul de vrst cuprins ntre 15 i 30 de ani, cu numr redus de pacieni copiii (6) sau peste 30 de ani (13).

IV. Discuii

Debutul afeciunii la pacienii investigai de noi a fost pseudo-viral, cu coriz, subfebrilitate i disfagie moderat; remarcm evoluia lent a simptomelor comparativ cu debutul gripei sau al pneumoniei lobare clasice. Dup un interval de cteva zile, timp n care pacientul se trateaz singur cu simptomatice, fenomenele de catar i febra se remit, ns tusea, care apare frecvent dup un interval liber de 2- 3 zile ncepe s se accentueze, devenind chinuitoare, cu aspect staccato, trezind pacientul din somn noaptea i ducnd uneori la grea i vrsturi. Apare jena retrosternal, nsoit de cefalee i disfagie n unele cazuri i acesta este momentul n care pacientul se prezint la medic. Examenul obiectiv este srac, singurul element care orienteaz practicianul fiind reprezentat de ascultaia pulmonar modificat, n care, cel mai frecvent se regsesc raluri subcrepitante bazale.

IV. Discuii

Dei retrospectiv, diagnosticul serologic se dovedete a fi extrem de util, deoarece confirm prevalena larg a infeciilor cu germeni atipici, aa numita walking pneumonia fiind deseori inclus n spectrul larg al virozelor respiratorii i tratat ca atare. Din totalul de 63 de pacieni testai serologic, la un numr de 51 se regsesc fie rezultate pozitive, fie n zona gri, chiar n condiiile n care numai 29 de pacieni au fost testai pentru serologie Ig G i numai pentru

Mycoplasma pneumoniae.

Realizarea serologiei pentru Ig G, cu valoare diagnostic la persoanele adulte, precum i repetarea acesteia la un interval liber ar fi fost extrem de utile n confirmarea datelor iniiale.

IV. Discuii

Mujgan Sidal et al in Journal of Tropical Pediatrics Advance Access - lot de 284 pacieni cu vrste cuprinse ntre 5 15 ani, raporteaz pozitivarea Ig M M. pneumoniae la 86 pacieni (30.2%), IgG M. pneumoniae la 70 pacieni (24.6%), IgM C. pneumoniae ntr-un caz (0.3%) i IgG la 10 pacieni (3.5%) [82]. Mette Drasbeck i colab. - au mprit lotul de 125 de pacieni n trei grupe, 16 30 de ani, 30 -51 de ani i 51 -83 de ani;, se constat corelaia ntre infecia cu Mycoplasma pneumoniae i vrsta pacienilor. Majoritatea rezultatelor pozitive au fost ntlnite la pacienii ntre 15 i 30 de ani, att prin metoda ELISA ct i prin RFC[83]. Rameschschandra et al. - pozitivarea Ig M / Ig G la 37% din pacieni (100 pacieni de vrste mici cu astm bronic), devonstrnd corelaia existent cu astmul bronic [84]. Ayper Somer (Turcia) et al pe un lot de 140 copiii cu pneumonie acut comunitar prezint rezultate pozitive ale serologiei realizate prin ELISA pentru M. pneumoniae la 38 pacieni (27%) i pentru C. pneumoniae la 7 pacieni (5%) [85]. n Bulgaria, Ivanova et al, pe un lot de 40 de pacieni cu pneumonie acut comunitar obin prin tehnica ELISA un procent de 37,5% rezultate pozitive pentru Ig G anti C. Pneumoniae [86].

IV. Discuii

Printre dificultile inerente studiului:

accesibilitatea redus la metodele de diagnostic etiologic (numai n anul 2008 reuind s investigm serologic pacienii prin metoda ELISA), absena utilizrii PCR n judeul Iai, precum i costurile legate de aceste investigaii.

n condiiile n care diagnosticul serologic este retrospectiv, este de remarcat compliana pacienilor, att n urmarea instruciunilor terapeutice ct i n efectuarea investigaiilor recomandate. De asemenea, apreciem rigurozitatea echipei de laborator care a reprezentat un suport major n investigarea pacienilor.

IV. Discuii

S-a demonstrat n urm cu mai bine de o decad faptul c infecia cu Mycoplasma pneumoniae exacerbeaz rspunsul neurogen i inflamaia cilor respiratorii, producnd hiperreactivitate bronic, probabil prin supresia IFN-. Date clinice recente indic nivele crescute ale IL-5 la copiii cu wheezing i infecie acut cu M. pneumoniae. Biopisiile tisulare ale pacienilor astmatici demonstraz c cei la care s-a evideniat prin PCR infecie cu C. pneumoniae sau M. pneumoniae au prezentat infiltrat mastocitar superior celor cu rezultate negative la PCR[87]. Infecia cu C. pneumoniae induce secreie de citokone, incluznd TNF- i interleukin 8 (IL-8), precum i specii reactive de oxigen la nivelul celulelor mononucleare i a macrofagelor din sngele periferic.

IV. Discuii

Infeciile atipice activeaz de asemenea factorul nuclearB (NF- B) la nivelul epiteliului respirator i a celulelor endoteliale vasculare, care codific o varietate de citokine proinflamatorii. Infecia cu C. pneumoniae induce producia de IL6, IFN-, i factor de cretere al fibroblatilor (bFGF) la nivelul musculaturii netede bronice, contribuind la remodelarea cilor aeriene respiratorii i la inflamaie n astm.

IV. Discuii

C. pneumoniae crete de asemenea producia de

metaloproteinaze matriceale (MMPs) de ctre celulele netede de la nivelul peretelui vascular, legate, de asemenea, de procesul de remodelare. Rspunsul iniiat de anumite proteine de rspuns la stress aparinnd C. pneumoniae, n special HSP60 i HSP10 pare s joace un rol n patologia astmului cronic sau a exacerbrilor.

C. pneumoniae contribuie la modularea apoptozei

epiteliale prin upregularea genelor responsabile, crescnd longevitatea celulei gazd i prelungind n acest fel supravieuirea C. pneumoniae la pacienii cu astm cronic. Alterarea mecanismelor de apoptoz crete susceptibilitatea fa de infecii virale respiratorii[87].

Se poate sugera faptul c infecia respiratorie cu bacterii atipice este asociat cu inflamaie de ci aeriene i remodelare. Aceste microorganisme produc infecii frecvente i, cu certitudine, nu toi pacienii infectai dezvolt astm bronic. Anumii indivizi pot fi predispui genetic la efectele cronice ale infeciei sau prezint o susceptibilitate la infecie determinat de asemenea genetic. 2. Deoarece infecia cu M. pneumoniae este n general o boal uoar, autoritile sanitare nu i-au acordat prea mult atenie. ns, constatm n ultimii ani modificri n ceea ce privete severitatea bolilor infecioase n raport cu factorii de mediu. 3. Din moment ce manifestrile clinice ale infecie cu M. pneumoniae interfer cu maturarea sistemului imun al gazdei, medicii trebuie s fie ateni la copiii mai mari i la adulii tineri, independent de severitatea leziunilor pulmonare.
1.

V. Concluzii

V. Concluzii
Prognoze pentru urmtorii cinci ani

Apreciem c vor progresa cercetrile fundamentale privind patogenia infeciei cu M. Pneumoniae i C. pneumoniae iar acurateea instrumentelor diagnostice cum sunt PCR i serologia vor fi mbuntite (iar pentru noi, accesibile) odat cu descrierea complet a secvenelor genomului.
De asemenea, vor fi studiate subtipurile, inclusiv tulpinile rezistente la macrolide. Vor fi introduse, noi antibiotice n practic, ct i noi imunomodulatori pentru manifestrile pulmonare i extrapulmonare ale infeciei cu M. Pneumoniae, fiind deschise noi abordri pentru dezvoltarea unui vaccin.

Bibliografie:
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

17. 18. 19. 20.

George A. Sarosi, MD VOL 105 / NO 4 / APRIL 1999 / POSTGRADUATE MEDICINE 'Atypical pneumonia'Why this term may be better left unsaid. Hull MW, Chow AW. Indigenous microflora and innate immunity of the head and neck. Infect. Dis. Clin. North Am. 21(2), 265-282 (2007). Broughton RA. Infections due to Mycoplasma pneumoniae in childhood. Pediatr. Infect. Dis. J. 5(1), 71-85 (1986). Ferwerda A, Moll HA, de Groot R. Respiratory tract infections by Mycoplasma pneumoniae in children: a review of diagnostic and therapeutic measures. Eur. J. Pediatr. 160(8), 483-491 (2001). Waites KB, Talkington DE. Mycoplasma pneumoniae and its role as a human pathogen. Clin. Microbiol. Rev. 17(4), 697-728 (2004). Lee SH, Noh SM, Lee KY et al. Clinico-epidemiologic study of Mycoplasma pneumonia pneumonia (1993 through 2003). J. Korean Pediatr. 48(2), 154-157 (2005). Razin S, Yogev D, Naot Y. Molecular biology and pathogenesity of mycoplasmas. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 62(4), 1094-1156 (1998). Rottem S. Interaction of mycoplasma with host cells. Physiol. Rev. 83(20) 417-432 (2003). Noah ND. Mycoplasma infection in the United Kingdom: 1967-73. Br. Med. J. 2(5918), 544-546 (1974). Foy HM, Kenny GE, Cooney MK, Allan ID. Long-term epidemiology of infections with Mycoplasma pneumoniae. J. Infect. Dis. 139(6), 681-687 (1979). Pnk A. Occurrence of serologically verified Mycoplasma pneumoniae infections in Finland and in the Scandinavia in 1970-1977. Scan. J. Infect. Dis. 12(1), 27-31 (1980). Lind K, Benzon MW, Jensen JS, Clyde WA Jr. A seroepidemiological study of Mycoplasma pneumoniae infections in Denmark over the 50-year period 1946-1995. Eur. J. Epidemiol. 13(5), 581-586 (1997). Rastawicki W, Kaluzewski S, Jagielski M. Occurrence of serologically verified Mycoplasma pneumoniae infections in Poland in 1970-1995. Eur. J. Epidemiol. 14(1), 37-40 (1998). Hauksdottir GS, Love A, Sigurdardottir V, Jonsson T. Outbreaks of Mycoplasma pneumoniae infections in Iceland 1987 to 1997: a ten and a half years review. Eur. J. Epidemiol. 15(1), 95-96 (1999). Ito I, Ishida T, Osawa M et al. Culturally verified Mycoplasma pneumoniae pneumonia in Japan: a long-term observation from 1979-1999. Epidemiol. Infect. 127(2), 365-367 (2001). Brunner H, Prescott B, Greenberg H, James WD, Horswood RL, Chanock RM. Unexpectedly high frequency of antibody to Mycoplasma pneumoniae in human sera as measured by sensitive techniques. J. Infect. Dis. 135(4), 524530 (1977). Pnk A, Ukonen P. Age-related prevalence of complement-fixating antibody to Mycoplasma pneumoniae during an 8year period. J. Clin. Microbiol. 17(4), 571-575 (1983). Nir-paz R, Michael-Gayego A, Ron M, Block C. Evaluation of eight commercial tests for Mycoplasma pneumoniae antibodies in the absence of acute infection. Clin. Micobiol. Infect. 12(7), 685-688 (2006). Su CJ, Chavoya A, Dallo SF, Baseman JB. Sequence divergency of the cytadhesin gene of Mycoplasma pneumoniae. Infect. Immun. 58(8), 2669-2674 (1990). Matsuoka M, Narita M, Okazaki N et al. Characterization and molecular analysis of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae clinical isolates obtained in Japan. Antimicob. Agents Chemother. 48(12), 4624-4630 (2004).

21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34.

35. 36.

37. 38. 39.

40.

Denny FW, Clyde WA Jr, Glezen WP. Mycoplasma pneumonia disease: clinical spectrum, pathophysiology, epidemiology, and control. J. Infect. Dis. 123(1), 74-92 (1971). Collier AM. Attachment by mycoplasmas and its role in disease. Rev. Infect. Dis. 5(Suppl. 4), S685-S691 (1983). Dallo SF, Kannan TR, Blaylock MW, Baseman JB. Elongation factor Tu and E1 subunit of pyruvate dehydrogenase complex act as fibronectin binding protein in Mycoplasma pneumoniae. Mol. Microbiol. 46(4), 1041-1051 (2002). Almagor M, Yatziv S, Kahane I. Inhibition of host cell catalase by Mycoplasma pneumoniae: a possible mechanism for cell injury. Infect. Immun. 41(1), 251-256 (1983). Kannan TR, Baseman JB. ADP-ribosylating and vacuolating cytotoxin of Mycoplasma pneumoniae represents unique virulence determinants among bacterial pathogens. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103(17), 6724-6729 (2006). Ohtani N, Miyata M. Identification of a novel nucleoside triphosphate from mycoplasma mobile: a prime candidate motor for gliding motility. Biochem. J. 403(1), 71-77 (2007). Totapally BR, Walsh WT. Pneumococcal bacteremia in childhood: a 6-year experience in a community hospital. Chest 113(5), 1207-1214 (1998). Dallaire F, Ouellet N, Bergeron T et al. Microbiological and inflammatory factors associated with the development of pneumococcal pneumonia. J. Infect. Dis. 184(3), 292-300 (2001). Smith MW, Schmidt JE, Rehg JE, Orihuela CJ, McCullers JA. Induction of pro- and anti-inflammatory molecules in a mouse model of pneumococcal pneumonia after influenza. Comp. Med. 57(1), 82-89 (2007). Rahman SM, Eto H, Morshed SA, Itakura H. Giant cell pneumonia: light microscopy, immunohistochemical, and ultrastructural study of an autopsy case. Utrastruct. Pathol. 20(6), 585-591 (1996). Tse GM, To KF, Chan PK et al. Pulmonary pathological features in corona virus associated severe acute respiratory syndrome (SARS). J. Clin. Pathol. 57(3), 260-265 (2004). Griffin DE, Ward BJ, Esolen LM. Pathogenesis of measles virus infection: a hypothesis for altered immune responses. J. Infect. Dis. 170(Suppl. 1), S24-S31 (1994). Kaplan LJ, Daum RS, Smaron M, McCarthy CA. Severe measles in immunocompromised patients. JAMA 267(9), 1237-1241 (1992). Narita M, Tanaka H, Abe S, Yamada S, Kubota M, Togashi T. Close association between pulmonary disease manifestation in Mycoplasma pneumoniae infection and enhanced local production of interleukin-18 in the lung, independent of interferon. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 7(6), 909-914 (2000). Yang J, Hooper WC, Phillips DJ, Talkington DF. Cytokines in Mycoplasma pneumoniae infections. Cytokine Growth Factor Rev. 15(2-3), 157-168 (2004). Hardy RD, Jafri HS, Olsen K, Wordemann M, Hatfield J, Rogers BB. Elevated cytokine and chemokine levels and prolonged pulmonary airflow resistance in a murine Mycoplasma pneumoniae model: a micobiologic, histologic, immunologic, and respiratory plethymographic profile. Infect. Immun. 69(6), 3869-3876 (2001). Esposito S, Droghetti R, Bosis S, Claut L, Maechisio P, Principi N. Cytokine secretion in children with acute Mycoplasma pneumoniae infection and wheeze. Pediatr. Pulmonol. 34(2), 122-127 (2002). Michelow IC, Katz K, MaCracken GH, Hardy RD. Systemic cytokine profile in children with community-acquired pneumonia. Pediatr. Pulmonol. 42(7), 640-645 (2007). Mhlradt PF, Kiess M, Meyer H, Sssmuth R, Jung G. Isolation, structure elucidation, and synthesis of a macrophage stimulatory lipopeptide from mycoplasma ferentance acting at picomolar concentration. J. Exp. Med. 185(11), 19511958 (1997). Shimizu T, Kida Y, Kuwano K. A dipalmitoylated lipoprotein from Mycoplasma pneumoniae activates NF-k B through TLR1, TLR2, and TLR 6. J. Immunol. 175(7), 4641-4646 (2005).

41. 42.

43.
44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52.

53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60.

Biberfeld G, Sterner G. Effect of Mycoplasma pneumoniae infection on cell-mediated immunity. Infection 4(Suppl. 1), 17-20 (1976). Sabato AR, Cooper DM, Thong YH. Transitory depression of immune function following Mycoplasma pneumoniae infection in children. Pediatr. Res. 15(5), 813-816 (1981). Tanaka H, Koba H, Honma S, Sugaye F, Abe S. Relationships between radiological pattern and cell mediated immune response in Mycoplasma pneumoniae pneumonia. Eur. Respir. J. 9(4), 669-672 (1996). Lee KY, Lee HS, Hur JK et al. Clinical features of measles according to age in a measles epidemic. Scand. J. Infect. Dis. 37(6-7), 471-475 (2005). Starr S, Berkovich S. Effects of measles, -globulin-modified measles and vaccine measles on the tuberculin test. N. Engl. J. Med. 270 (7), 386-391 (1964). Peiris JS, Chu CM, Cheng VC et al. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirusassociated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet 361(9371), 1767-1772 (2003). Holt S, Ryan WF, Epstein EJ. Severe mycoplasma pneumonia. Thorax 32(1), 112-115 (1977). Radisic M, Torn A, Gutierrez P, Defranchi HA, Pardo P. Severe acute lung injury caused by Mycoplasma pneumoniae: potential role for steroid pulses in treatment. Clin. Infect. Dis. 31(6), 1507-1511 (2000). Jacobs E, Stuhlert A, Drews M et al. Host reactions to Mycoplasma pneumoniae infections in guinea-pigs preimmunised systemically with the adhesion of this pathogen. Microb. Pathog. 5(4), 259-265 (1988). Cimolai N, Cheong ACH, Morrison BJ, Taylor GP. Protective and harmful immunoreactivity after Mycoplasma pneumoniae reinfection and vaccination. Vaccine 14(15), 1479-1483 (1996). Dajani AS, Clyde WA Jr, Denny FW. Experimental infection with Mycoplasma pneumoniae (Eaton's agent). J. Exp. Med. 121(5), 1071-1087 (1965). Opitz O, Pietsch K, Ehlers, Jacobs E. Cytokine gene expression in immune mice reinfected with Mycoplasma pneumoniae: the role of T cell subsets in aggravating the inflammatory response. Immunobiology 196(5), 575-587 (1996-1997). Llibre JM, Urban A, Garcia E, Carrasco MA, Murcia C. Bronchiolotis obliterance organizing pneumonia associated with acute Mycoplasma pneumoniae infection. Clin. Infect. Dis. 25(6), 1340-1342 (1997). Rollins S, Colby T, Clayton F. Open lung biopsy in Mycoplasma pneumoniae pneumonia. Arch. Pathol. Lab. Med. 110(1), 34-41 (1986). Cimolai N. Corticosteroids and complicated Mycoplasma pneumoniae infection. Pediatr. Pulmonol. 41(10), 1008-1009 (2006). Tai DY. Pharmacologic treatment of SARS: current knowledge and recommendations. Ann. Acad. Med. Singap. 36(6), 438-443 (2007). Carter MJ. A rationale for using steroids in the treatment of severe cases of H5N1 avian influenza. J. Med. Microbiol. 56(Pt 7), 875-883 (2007). Buchwald DS, Blaser MJ. A review of human salmonellosis: II. Duration of excretion following infection with nontyphi Salmonella. Rev. Infect. Dis. 6(3), 345-356 (1984). Glebe D. Recent advances in hepatitis B virus research: a German point of view. World J. Gastroenterol. 13(1), 8-13 (2007). Samore MH, Magill MK, Alder SC et al. High rates of multiple antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae from healthy children living in isolated rural communities: association with cephalosporin use and intrafamilial transmission. Pediatrics 108(4), 856-865 (2001).

61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79.

Jain A, Kumar P, Awasthi S. High nasopharyngeal carriage of drug resistant Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in north Indian schoolchildren. Trop. Med. Int. Health 10(3), 234-249 (2005). McIntosh K. Pathogenesis of severe acute respiratory infections in the developing world: respiratory syncitial viruses and parainfluenza viruses. Rev. Infect. Dis. 13(Suppl. 6), S492-S500 (1991). Foy HM, Kenny GE, McMahan R, Mansy AM. Mycoplasma pneumoniae pneumonia in an urban area. Five years of surveillance. JAMA 214(9), 1666-1672 (1970). Marc E, Chaussain M, Moulin F et al. Reducing lung diffusion capacity after Mycoplasma pneumoniae pneumonia. Pediatr. Infect. Dis. J. 19(8), 706-710 (2000). Fernald GW. Immunologic mechanisms suggested in the association of M. pneumoniae infection and extrapulmonary disease: a review. Yale J. Biol. Med. 56(5-6), 475-479 (1983). Tsiodras S, Kelesidis I, Kelsidis T, Stamboulis E, Giamarellou H. Central nervous system manifestations of Mycoplasma pneumoniae infections. J. Infect. 51(5), 343-354 (2005). Christie LJ, Honarmand S, Talkington DF et al. Pediatric encephalitis: what is the role of Mycoplasma pneumoniae? Pediatrics 120(2), 305-313 (2007). John SD, Ramanathan J, Swischuk LE. Spectrum of clinical and radiographic findings in pediatric mycoplasma pneumonia. Radiographics 21(1), 121-131 (2001). Nambu A, Saito A, Araki T et al. Chlamydia pneumoniae: comparison with findings of Mycoplasma pneumoniae and Streptococcus pneumonia at thin-section CT. Radiology 238(1), 330-338 (2006). George RB, Weill H, Rasch JR, Mogabgab WJ, Ziskind MM. Roentgenographic appearance of viral and mycoplasmal pneumonias. Am. Rev. Resp. Dis. 96(6), 1144-1150 (1967). Korppi M, Don M, Valent F, Canciani M. The value of clinical features in differentiating between viral, pneumococcal and atypical bacterial pneumonia in children. Acta Paediatr. 97(7), 943-947 (2008). Shon JW, Park SC, Choi YH et al. Atypical pathogens as etiologic agents in hospitalized patients with communityacquired pneumonia in Korea: a prospective multi-center study. J. Korean. Med. Sci. 21(4), 602-607 (2006). Lee KY, Lee HS, Hur JK, Kang JH, Lee BC. The changing epidemiology of hospitalized pediatric patients in three measles outbreaks. J. Infect. 54(2), 167-172 (2007). Loens K, Ursi D, Goossens H, Leven M. Molecular diagnosis of Mycoplasma pneumoniae respiratory tract infections. J. Clin. Microbiol. 41(11) 4915-4923 (2003). Daxboeck F, Krause R, Weinsch C. Laboratory diagnosis of Mycoplasma pneumoniae infection. Clin. Microbiol. Infect. 9(4), 263-273 (2003). Sibril S, Elluru S, Negi VS et al. Intravenous immunoglobulin in autoimmune and inflammatory disease: more than mere transfer of antibodies. Transfus. Apher. Sci. 37(1), 102-107 (2007). Lee KY, Lee JS. Immunoglobulin G has a role for systemic protein modulation in vivo: a new concept of protein homeostasis. Med. Hypotheses 67(4), 848-855 (2006). Wang JL, Ho MY, Shen EY. Mycoplasma pneumoniae infection associated with hemolytic anemia: report of one case. Acta Paediatr. Taiwan 45(5), 293-295 (2004). Steer AC, Starr M, Kornberg AJ. Bickerstaff brainstem encephalitis associated with Mycoplasma pneumoniae infection. J. Child Neurol. 21(6), 544-534 (2006).

80.M Stitzinger (2007). "Lipids, inflammation and atherosclerosis" (pdf). The digital repository of Leiden University. Retrieved on 2007-11-02. Results of clinical trials investigating anti-chlamydial antibiotics as an addition to standard therapy in patients with coronary artery disease have been inconsistent. Therefore, Andraws et al conducted a meta- analysis of these clinical trials and found that evidence available to date does not demonstrate an overall benefit of antibiotic therapy in reducing mortality or cardiovascular events in patients with coronary artery disease. 81. Sriram S, Stratton CW, Yao S, et al (1999). "Chlamydia pneumoniae infection of the central nervous system in multiple sclerosis". Ann. Neurol. 46 (1): 614. doi:10.1002/1531-8249(199907)46:1<6::AID-ANA4>3.0.CO;2-M. PMID 10401775. 82. Mujgan Sidal, Ayse Kilic, Emin Unuvar, Fatma Oguz, Mustafa Onel, Ali Agacfidan, Derya Aydin, Kaya Koksalan and Hayati Beka Frequency of Clamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae Infections in Children, Journal of Tropical Pediatrics Advance Access published online on May 21, 2007, Journal of Tropical Pediatrics 83. Mette Drasbek, Pernille K Nielsen, Kenneth Persson, Svend Birkelund and Gunna Christiansen, Immune response to Mycoplasma pneumoniae P1 and P116 in patients with atypical pneumonia analyzed by ELISA, BMC Microbiology 2004, 4:7doi:10.1186/1471-2180-4-7 84. Rameshchandra Sahoo1, K. Vishak Acharya1, M. Shalini Shenoy2, R. Anand1 and Rama Keshava Reddy1 Departments of Chest Medicine and Allergy1 and Microbiology2, Kasturba Medical College Hospital, Mangalore, India, Correlation of Sputum Culture with Serology Against Mycoplasma pneumoniae in Patients with Bronchial Asthma 85. Ayper Somera, Nuran Salmana, Ik Yalna and Ali Aafidan Role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in Children with Community-Acquired Pneumonia in Istanbul, Turkey Journal of Tropical Pediatrics Advance Access originally published online on April 20, 2006 Journal of Tropical Pediatrics 2006 52(3):173-178; doi:10.1093/tropej/fml0 86. L. Ivanova1, K. Yankov, K. Bojkova, A. Galabov, S. Stoyanov, The role of atypical pathogens in community aguired pneumonia, Biotechnol. & Biotechnol. Eq. 19/2005/1 87. Sebastian L. Johnston and Richard J. Martin, Chlamydophila pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae, A Role in Asthma Pathogenesis? American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 172. pp. 1078-1089, (2005)