Antiagregante plachetare, anticoagulante, fibrinolitice

Recapitulare mecanisme de formare a trombusului

Lezarea peretelui vascular => expunerea proteinelor subendoteliale colagen + factor von
Willebrand (vonW) care determina aderarea trombocitelor si activarea acestora => secretie de
substante vasoconstrictoare si substante care recruteaza si activeaza alte trombocite => agregare
plachetara.

Basic & Clinical Pharmacology, Tenth Edition Copyright 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc.

Pe suprafata trombocitului se gasesc:

gp Ia care formeaza legaturi cu colagenul expus

gp Ib/IX care se leaga de factorul vonW.

Aderarea trombocitelor

Formarea acestor legaturi duce la activarea trombocitului =>

modificarea conformationala a gp IIb/IIIa care leaga fibrinogenul

eliberare de
TxA2 vasoconstrictor si activator trombocitar
ADP induce agregarea trombocitelor
serotonina stimuleaza agregarea trombocitelor + vasoconstrictie
PAF factorul de activare plachetara
activarea altor
trombocite ADP, TxA2, PAF se leaga de receptorii specifici de pe alte trombocite

determinand modificari conformationale ale gp IIb/IIIa care va lega fribrinogenul =>

agregarea plachetara
In paralel cu procesul de aderare si agregare plachetara se declanseaza cascada coagularii care
stabilizeaza trombusul plachetar prin formarea de trombina si fibrina.
Cascada coagularii are ca rezultat final transformarea fibrinogenului in fibrina. Se desfasoara pe 2
cai:
calea extrinseca declansata de expunerea factorului tisular / tromboplastina tisulara
calea intrinseca declansata de colagenul expus si trombocitele care au aderat la locul leziunii
activare de contact

Calea extrinseca

Factorul tisular (TF exprimat de fibroblaste) formeaza complexe cu factorul VII al coagularii; aceste
complexe vor activa factorul X; factorul Xa (impreuna cu factorul V, factorul 3 plachetar si Ca2+) va
transforma protrombina (factorul II) in trombina (factorul IIa); trombina catalizeaza transformarea
fibrinogenului in fibrina.

Calea intrinseca incepe in zona endoteliala lezata unde trombocitele aderate, colagenul expus si
kalikreina activeaza factorul XII; factorul XIIa activeaza factorul XI; Factorul XIa activeaza factorul IX;

factorul IXa + factorul VIII + factorul 3 plachetar si Ca2+ => un complex ce activeaza factorul X;
factorul Xa + factorul V + factorul 3 plachetar + Ca2+ => complexul protrombinic care va
transforma protrombina in trombina = > fibrinogenul in fibrina.

Procesul de coagulare a sangelui este controlat de antitrombina III (AT III) anticoagulant
endogen care inactiveaza factorii IIa, IXa, Xa si XIIa. Proteinele C si S inhiba procesul coagularii prin
hidroliza co-factorilor Va si VIIIa.
Fibrinoliza este un proces determinat de plasmina. Tesuturile lezate elibereaza t-PA = factorul
tisular al plasminogenului care va converti plasminogenul in plasmina. Plasmina remodeleaza
trombusul si impiedica extinderea acestuia prin proteoliza fibrinei.
Celulele endoteliale sintetizeaza si elibereaza PAI inhibitor de t-PA cu rol in reglarea procesului
de fibrinoliza.

Number and/or name

I (fibrinogen)
II (prothrombin)
Tissue factor factorul 3/III
Calcium factorul IV
V (proaccelerin, labile factor)
VI
VII (stable factor)
VIII (antihemophilic factor)
IX (Christmas factor)
X (Stuart-Prower factor)
XI (plasma thromboplastin
antecedent)
XII (Hageman factor)
XIII (fibrin-stabilizing factor)
von Willebrand factor
prekallikrein
high-molecular-weight kininogen
(HMWK)
fibronectin
antithrombin III
heparin cofactor II

Function
Forms clot (fibrin)
Its active form (IIa) activates I, V, VII, VIII, XI, XIII, protein C,
platelets
Co-factor of VIIa (formerly known as factor III)
Required for coagulation factors to bind to phospholipid (formerly
known as factor IV)
Co-factor of X with which it forms the prothrombinase complex
Unassigned old name of Factor Va
Activates IX, X
Co-factor of IX with which it forms the tenase complex
Activates X: forms tenase complex with factor VIII
Activates II: forms prothrombinase complex with factor V
Activates IX
Activates factor XI and prekallikrein
Crosslinks fibrin
Binds to VIII, mediates platelet adhesion
Activates XII and prekallikrein; cleaves HMWK
Supports reciprocal activation of XII, XI, and prekallikrein
Mediates cell adhesion
Inhibits IIa, Xa, and other proteases;
Inhibits IIa, cofactor for heparin and dermatan sulfate ("minor
antithrombin")

protein C

Inactivates Va and VIIIa

Cofactor for activated protein C (APC, inactive when bound to C4bprotein S
binding protein)
plasminogen
Converts to plasmin, lyses fibrin and other proteins
alpha 2-antiplasmin
Inhibits plasmin
tissue plasminogen activator (tPA) Activates plasminogen
urokinase
Activates plasminogen
plasminogen activator inhibitor-1
Inactivates tPA & urokinase (endothelial PAI)
(PAI1)
plasminogen activator inhibitor-2
Inactivates tPA & urokinase (placental PAI)
(PAI2)
cancer procoagulant
Pathological factor X activator linked to thrombosis in cancer

ANTIAGREGANTELE PLACHETARE
Sunt medicamente care impiedica aderarea si agregarea plachetara.
Sunt indicate in:
profilaxia trombozelor arteriale
profilaxia trombozelor pe materiale protetice
BCI
post-IMA
post AVC
Exista 3 categorii de antiagregante plachetare:
1. acidul acetilsalicilic ASA (aspirina)
2. inhibitori ai agregarii plachetare determinate de ADP
3. blocanti ai gp IIb/IIIa
4. dipiridamolul
1. ASA acidul acetilsalicilic
Este un inhibitor ireversibil de COX 1 si COX2. Scade formarea TxA2 (proagregant) la nivel
plachetar in conditiile mentinerii sintezei de prostaciclina PGI2 (antiagregant) la nivel endotelial.
Efectul este prezent la doze mici de pana la 325 mg/24 ore. Dozele mai mari inhiba si COX 2
endotelial cu scaderea PGI2.
Reactiile adverse sunt putine datorita dozelor mici utilizate. Daca apar, cele mai frecvente reactii
adverse sunt cele gastro-intestinale si cele alergice.
ASA este contraindicata la pacientii cu ulcer g-d, sangerari digestive sau alergie la ASA.
- pentru completari vezi cursul de AINS!!!

2. Inhibitorii agregarii plachetare determinate de ADP

Ticlopidina si clopidogrelul blocheaza receptorii plachetari pentru ADP ceea ce are ca efect
scaderea exprimarii gpIIb/IIIa => scade formarea de legaturi de fibrinogen intre trombocite => scade
procesul de agregare plachetara.
Reprezinta tratamentul standard la pacientii cu stenturi coronariene. Se utilizeaza si in
tratamentul AVC, anginei instabile, post-IMA.
Ticlopidina se administreaza oral (250 mg de 2 ori pe zi). Provoaca frecvent reactii adverse:
gastro-intestinale diaree, greata, dureri abdominale, rar ulcer g-d, sangeri g-i
neutropenie in primele 2-3 luni de tratament obligatoriu HLG din 2 in 2 sapt in primele 3
luni de tratament reversibila la oprirea medicatiei
trombocitopenie, purpura trombocitopenica
Nu se administreaza la pacientii cu afectiuni cu risc hemoragic: ulcer g-d sau la pacientii cu IH
severa.
Se prefera la pacientii care au alergie la ASA.
Clopidogrelul PLAVIX medicamentul de electie post-angioplastie de stent. Are mai putine reactii
adverse decat ticlopidina (rar neutropenie, trombocitopenie) dar este mai scump. De asemenea este
contraindicat la pacientii cu sangerari active. Se administreaza in doza unica zilnica de 75 mg.
3. Blocantii gpIIb/IIIA abciximab, eptifibatide, tirofiban
Se administreaza doar i.v. in sdr.coronariene acute (nu IMA transmural) si in angioplastiile
coronariene percutane dificile. Prezinta un risc crescut de sangerare si trombocitopenie severa.
4. Dipiridamolul inhiba fosfodiesteraza plachetara cu cresterea AMPc in trombocite. Creste
durata de viata a trombocitelor. Se administreaza in asociere cu acidul acetilsalicilic in profilaxia AVC.
Reactiile adverse sunt reprezentate de cefalee, greata, varsaturi.

ATENTIE!!!!
TROMBOZA ARTERIALA

TROMBOZA VENOASA

Circulatia arteriala = flux sanguin cu viteza si presiune

mari. Trombozele arteriale apar datorita unor
anomalii vasculare, cel mai frecvent intalnite fiind
placile aterosclerotice. Ruptura sau fisura unei placi
aterosclerotice determina expunerea factorilor
trombogenici care determina aderarea si agregarea
plachetara cu activarea cascadei coagularii. Trombusul
arterial este alb fiind alcatuit in principal de
trombocite si fibrina.

Circulatia venoasa = flux sanguin cu presiune si viteza

scazute.

Deoarece primul eveniment in declansarea formarii

unui trombus arterial este aderarea si agregarea
trombocitelor, tratamentul trombozelor arteriale
presupune
administrarea
de
antiagregante
plachetare.

Trombusul venos rosu este alcatuit in principal

dintr-o retea de fibrina in care se gasesc elemente
celulare inclusiv eritrocite. Trombozele venoase apar
in de obicei in una sau mai multe din urmatoarele
conditii:
Triada Virchow:
1. leziuni ale peretilor venosi (traume, infectii)
2. staza venoasa (repaus prelungit, IC)
3. hipercoagulabilitate (hipovolemie, sdr.nefrotic,
traume severe, interventii chirurgicale, cancer, sarcina,
fumat, obezitate echilibrul procesul de coagulare este
perturbat in sensul hipercoagularii)
Deoarece in formarea trombusului venos, principalul
proces implicat este coagularea, tratamentul
trombozelor venoase presupune administrarea de
anticoagulante.

ANTICOAGULANTELE - AC
Sunt medicamente care inhiba procesul coagularii.
Indicatii:
profilaxia primara a trombozelor venoase - impiedicarea formarii trombusului
profilaxia secundara impiedicarea extinderii cheagului (extinderea => ruperea cheagului =>
embolii)

Reactiile adverse ale AC: hemoragiile.

Contraindicatiile AC: absolute - deficit primar sau secundar de hemostaza; relative: ulcer g-d,
interventii chirurgicale, traumatisme, IH, IRC.

AC INJECTABILE HEPARINELE
Heparina = polizaharid acid complex legat de o proteina care elibereaza fragmente polizaharidice
active biologic; se gaseste in mastocite.
A fost descoperita in 1916 de 2 cercetatori americani care au identificat un polizaharid
hidrosolubil cu proprietati anticoagulante in celulele hepatice canine in timp ce studiau diferite
preparate pro-coagulante. Primul studiu clinic a fost efectuat in 1935 iar din 1937 heparina standard a
intrat pe piata sub forma heparina sodica.
Heparina standard nefractionata
Efectul anticoagulant se datoreaza legarii heparinei de AT III careia ii creste activitatea de 1000 de
ori. AT III inhiba factorii IIa, Xa si IXa.
Activitatea heparinei se datoreaza unei secvente pentazaharidice din structura sa care are o
afinitate mare pentru AT III. Heparina functioneaza ca un co-factor pentru formarea complexelor AT III
factor de coagulare fara a fi consumata. Dupa formarea complexelor AT III factor de coagulare,
heparina este eliberata si disponibila pentru a se lega de alte molecule de AT III.
Pentru inactivarea IIa (trombinei) este necesar ca heparina sa se fixeze atat de AT III cat si de
trombina (adica lungimea catenei polizaharidice sa aiba cel putin 10 unitati zaharidice).
Inactivarea factorului Xa necesita doar legarea heparinei de AT III fiind necesara doar secventa
pentazaharidica.
Alte efecte ale heparinei:
dozele mari scad agregarea plachetara
clarifica plasma lipemica prin eliberarea de lipoproteinlipaza din tesuturi
FC nu se administreaza oral; este polara si nu se absoarbe; in plus este degradata in intestin.
Se administreaza i.v. / s.c. (Bd=30%)
Eliminare: celulele endoteliale capteaza heparina si o depolimerizeaza iar macrofagele o
desulfateaza. Metabolitii inactivi se elimina pe cale urinara.
Nu trece BFP.
Pentru verificarea eficacitatii si sigurantei tratamentului cu heparina nefractionata se masoara APTTul (normal este 25-40 sec.). Heparina creste de 1.5-2.5 ori valoarea APTT.
Indicatiile heparinei nefractionate:
profilaxia si tratamentul TVP
profilaxia si tratamentul TEP
sdr.coronariene acute (in asociere cu acidul acetilsalicilic)
sdr.ischemice periferice acute

Reactiile adverse:
hemoragiile favorizate de IRC, asocierea cu ASA
trombocitopenie apare la pacientii tratati minim 7 zile cu heparina datorita unei reactii
alergice (de obicei heparina este de origina bovina/porcina)

pentru evitarea trombocitopeniei monitorizarea nr. de trombocite

reactii alergice
osteoporoza daca se administreaza timp indelungat
scade rapid hiperlipemia postprandiala
Contraindicatiile heparinei nefractionate:
hipersensibilitate la heparina
hemoragii active
hemofilie
trombocitopenie
purpura tromobocitopenica
hemoragie cerebrala
ulcer g-d
IH/ IRC severa
Supradozajul cu heparina nefractionata se trateaza cu protamin sulfat = peptid bazic ce neutralizeaza
heparina.
100 u heparina nefractionata = 1 mg
Heparinele cu greutate moleculara mica/ fractionate
Sunt fragmente de heparina produse prin depolimerizare chimica sau enzimatica a acesteia.
Inhiba predominant factorul Xa => se mai numesc heparine anti factor Xa.
Enoxaparina Clexane
Nadroparina Fraxiparina
Dalteparina Fragmina
Fondaparina secventa pentazaharidica responsabila de efectul heparinei.
Au aceeasi eficacitate ca heparina standard dar au o Bd mai mare dupa administrare s.c. si se
administreaza de 1-2 ori /zi (heparina standard se administreaza o data la 4-6 ore). Se administreaza
doar s.c.
Deoarece inactiveaza specific factorul Xa, nu modifica APTT-ul. Administrarea heparinelor
fractionate se face functie de greutate pacientului, parametrii farmacocinetici fiind usor predictibili.
Pot fi utilizate si la gravide.
Indicatii:
Profilaxia trombozelor venoase si a emboliilor de cauza medicala / chirurgicala
Tratamentul TVP + sdr.coronariene acute ca alternativa la heparina standard

Reactii adverse:
-

Mai limitate comparativ cu cele determinate de heparina standard

Risc mai redus de hemoragii comparativ cu heparina standard
F.rar trombocitopenie

Inhibitorii directi ai trombinei

Sunt substante care se leaga direct de trombina pe care o blocheaza.
Hirudina (saliva lipitorilor), lepirudina, bivalirudina

ANTICOAGULANTELE ORALE AO - CUMARINICE

Cumarinicele = antivitamine K acenocumarol (Trombostop, Sintrom), warfarina.
Descoperire
In 1920, in America de Nord a aparut o maladie necunoscuta la bovinele hranite cu furaje
concentrate din trifoi dulce. Animalele prezentau sangerari incontrolabile dupa traumatisme minore
pana la hemoragii interne severe. In 1929, un veterinar, L.Roderick a demonstrat ca aceasta maladie se
datora unui deficit de functie a protrombinei. In 1940, un grup de chimisti de la Universitatea
Wisconsin au identificat substanta anticoagulanta: dicumarol. Ulterior, au fost sintetizate mai multe
substante inrudite cu dicumarolul.
Warfarina a fost utilizata initial ca rodenticid. In 1951, dupa o tentativa de sinucidere cu
warfarina n urma creia pacientul s-a recuperat complet, au inceput studiile la om si din 1954 a
nceput utilizarea clinic a warfarinei ca anticoagulant. A fost utilizata n tentative de omor deoarece
este incolora, inodora si insipida, persoana vizat prezentnd sngerri incontrolabile n urma unor
traumatisme minore, inclusiv hemoragii interne care pot duce la deces.
Mecanism de actiune: inhiba sinteza hepatica a factorilor de coagulare dependenti de vitamina
K: factorii II, VII, IX si X.
Vitamina K este activa in forma sa redusa. Oxidarea ei determina forma epoxid inactiva. Aceasta
reactie este asociata cu sinteza factorilor II, VII, IX si X (reactia de gama-carboxilare a resturilor
glutamat ale factorilor II, VII, IX si X.
Ulterior, vitamina K este reactivata de catre epoxireductaza vitaminei K cu refacerea vitaminei
K forma redusa.
AO blocheaza epoxireductaza vitaminei K => deficit de vitamina K forma redusa activa =>
sinteza de factori ai coagularii incompleti = PIVKA = proteine sintetizate in absenta vitaminei K.

Farmacocinetica:
Se administreaza doar oral. Initial se administreaza dozei mai mari de atac pentru 2-3 zile
dupa care se continua cu dozele de intretinere.
Se leaga peste 90% de proteinele plasmatice si sunt metabolizate hepatic de citocromul P450.
Controlul efectului se face prin masurarea timpului Quick / INR.
Acenocumarolul efectul apare in 24-48 de ore (se consuma factorii de coagulare sintetizati
pana la administrare acenocumarolului) si se mentine 3-4 zile dupa oprirea administrarii. Initial se
administreaza 4 mg/zi apoi 1-2 mg/zi functie de INR.

Indicatii:
Tratamentul profilactic si curativ la TVP, TEP dupa administrarea de heparine
IMA profilaxia complicatiilor tromboembolice
Profilaxia trombozelor pe proteze valvulare mecanice
Fia profilaxia tromboemboliilor cu origine atriala.

Reactii adverse:
1. Hemoragiile determinate de supradozaj / interactiuni medicamentoase se trateaza prin
administrarea de fitomenadiona vitamina K
2. Eruptii cutanate, febra, leucopenie
Contraindicatii:
1. Sdr.hemoragice
2. Interventii chirurgicale / stomatologice
3. Ulcer g-d
4. HTA maligna
5. AVC hemoragice
6. Injectii i.m.
7. Sarcina trec BFP si produc hemoragii la fat
8. Lipsa posibilitatii de a controla timpul Quick / INR.

Interactiuni medicamentoase ale AO:

1. Fenobarbitalul scade efectul AO deoarece are efect de inductor enzimatic
2. ASA creste riscul de sangerare prin sumarea efectelor
3. Fenilbutazona creste riscul de sangerare prin deplasare cumarinicelor de pe proteinele
plasmatice
4. Sulfamide antidiabetice AO favorizeaza hipoglicemia prin deplasarea sulfamidelor
antidiabetice de pe proteinele plasmatice.

FIBRINOLITICELE FB - TROMBOLITICE
Lizeaza fibrina prin catalizarea transformarii plasminogenului in plasmina.
Indicatii:
1.
2.
3.
4.

IMA
TEP
TVP
Ocluzia arterial periferic

Cu ct tratamentul este mai precoce, cu att probabilitatea recanalizrii vasului creste. Reacii
adverse: hemoragiile.
Tromboliticele se administreaz numai n p.i.v. pentru ca au un T1/2 scurt.
1. Streptokinaza proteina sintetizat de streptococi. Formeaz un complex enzimatic cu
plasminogenul transformand plasminogenul liber in plasmina. Frecvent determina reactii
alergice si hipoTA (prin vasodilatatie).
2. Anistreplaza APSAC = complex activator format din streptokinaza si plasminogen uman
acilat
3. Urokinaza protein sintetizat de rinichi = activator direct al plasminogenului.
4. Alteplaza / t-PA activatorul tisular al plasminogenului foarte eficace asupra fibrinei din
trombus dar foarte scump.