LIMFOAMELE MALIGNE

ONTOGENEZA LIMFOCITARA

ORIGINEA - CELULA STEM MULTIPOTENTA:

- autoreplicare;
- diferentiere (angajare);
- migrare in sange periferic.

Linia
mieloida

Linia
limfoida
plasticitate

CFU = Unitati Formatoare

de Colonii ( CS angajate )

LIMFOGENEZA in MADUVA
OSOASA =
Organ limfoid primar, cu rol in:
- limfogeneza (Lf B si T);
- diferentierea si instruirea Lf
B.centrale;
- Oasele late
- Tesut hematopoietic;
- Stroma fibrovasculara
(vase din artera perforanta
a osului);
- Tesut adipos;

SISTEMUL LIMFOID
PRIMARE
/CENTRA
LE
formare
si

MADUV
A
OSOAS
- formare Lf B si T; instruire Lf
A
B

instruire Lf

ORGANELE
LIMFOIDE
SECUNDARE
/PERIFERICE
suportul
anatomic al
raspunsului
imun

LIMFOCIT
E

TIMU
S- instruire Lf
T
LIMFOGANGLIONI
I
SPLIN
Amigdalele palatin
A
CERCUL
Amigdale
WALDAYE
nazofaringiene
R
Amigdala linguala

TESUTUL LIMFOID
ASOCIAT MUCOASELOR
(MALT)

TIMUSUL
Organ limfoid primar, cu rol in:
- diferentierea si instruirea Lf T.
-Mediastin anterior;
-Organ limfoepitelial;
-Capsula septuri incomplete
lobuli;
-Involutie > 7 ani.

Timus involuat

CORTICALA

-Cel epiteliale subcaps

-Timocite imature

MEDULARA
-Celule epiteliale corpusculi
Hassall;
-Timocite mature;
-Limfocite B;

Lf B

Lf T

SISTEMUL LIMFOID
PRIMARE
/CENTRA
LE
formare
si

MADUV
A
OSOAS
- formare Lf B si T; instruire Lf
A
B

instruire Lf

ORGANELE
LIMFOIDE
SECUNDARE
/PERIFERICE
suportul
anatomic al
raspunsului
imun

LIMFOCIT
E

TIMU
S- instruire Lf
T
LIMFOGANGLIONI
I
SPLIN
Amigdalele palatin
A
CERCUL
Amigdale
WALDAYE
nazofaringiene
R
Amigdala linguala

TESUTUL LIMFOID
ASOCIAT MUCOASELOR
(MALT)

RECIRCULAREA LIMFOCITELOR
Esentiala pentru intalnirea si recunoasterea Ag!!!
~ 2% Lf in circulatie (Lf T cu
memorie)
rol molecule
membranare ADEZINE = selectine (ex Selectina L)
care mediaza interactiunea selectiva dintre celulele sanguine si
endoteliul vascular;

ORGANE
LIMFOIDE
PRIMARE

Lf

Ag

activare
Lf

ORGANE
LIMFOIDE
SECUNDAR
E
expansiun
e clonala
Lf

COMPARTIMEN
T TERTIAR
(restul
tesuturilor)

diferentier
e Lf

Lf cu
memorie
Celule
efectoare

Homing-ul = capacitatea Lf de a recunoaste si coloniza structurile

limfoide de acelasi tip cu cele in care au fost activate in urma
contactului cu Ag
- mecanism ???
- rol in

embriogeneza organelor limfoide secundar

intalnirea Ag specific

GANGLIONUL LIMFATIC

GANGLIONUL LIMFATIC

CORTICALA zona celule B

Ca raspuns la stimulul antigenic, foliculii limfoizi primari (formati din

limfocite mici nave) se diferentiaza in foliculi limfoizi secundari care
au 3 zone: centru folicular, manta, zona marginala

Distributia limfocitelor in ganglion

(celule B versus celule T)

CD79a

CD 2

SPLINA

SPLINA

=> => IgM

RECEPTORUL CELULEI B (BCR)

IMUNOGLOBULINELE (Ig)
Ig = Ac = molecule sintetizate in organism dupa patrunderea unui Ag, cu
care se cupleaza specific si-l anihileaza.
Sinteza de Ig este functia definitorie a Lf B si a
plasmocitelor
Ac secretati in umorile organismului;
2 forme
Receptor pt Ag, pe suprafata Lf B = BCR
STRUCTURA Ig molecula
monomerica
-2 lanturi grele H

fiecare
-2 lanturi usoare L (identice, k sau ) cu
zona constanta (C) stabilitatea Ig

zona variabila (V) legare specifica cu

Ag
zone hipervariabile (CDR1, CDR2,
CDR3)
= situs combinare cu Ag
4 regiuni cadru variabilitate

-regiunea balama
redusa. mijloc lanturi H

flexibilitate;

-punti S-S (disulfhidrice) intre lanturile H

BCR = RECEPTORUL CELULEI

BCR = Ig membranara (asemanatoare
structural Ig secretate) asociata
heterodimeriloe CD79a si CD79b (necesari
transducerii semnalului);
Majoritatea Lf B coexprima BCR de tip IgM si
IgD.

RECEPTORUL CELULEI T

TCR = molecula de pe suprafata Lf T;

- recunoastere Ag legat de MHC;
- heterodimer cu structura similara fragment Fab al Ig, cu domeniu
constant si domeniu variabil;
- 95% celule T lant si ; 5% celule T lamt si ;

Co-receptorii TCR
(legarea TCR de MHC):
-CD4 (pt T helper) MHC II;
-CD8 (pt T suppressor) MHC I.
TCR=molecula f mica Complexul TCR
(TCR + CD3 (lant , si ) + lantul )
creste transmiterea semnalului

LIMFOAMELE MALIGNE
nonHODGKIN
-grup heterogen de boli neoplazice cu origine in

celulele sistemului imun;

- incidenta 2- 3 % cazuri noi / an.

LMNH - Clasificarea REAL / WHO

B (85%)
Limfoame cu celule B precursoare
LA/ LM limfoblastic
Limfoame cu celule B periferice
Leucemie Limfatica Cronica;
Leucemie prolimfocitara; LM
limfocitic;
Imunocitom / LM Lf-pl-citic/ Boala
Waldenstrom
LM cu celule de manta;
LM centrofolicular (gr 1,2, 3);
LM de zona marginala:
- limfoggl;
- splenic (+/- Lf viloase);
- extraggl MALT.
Leucemie cu celule paroase;
Mielom multiplu/plasmocitom;
LM difuz cu celule mari:
- mediastinal;
- primitiv efuzional;
LM Burkitt

T/NK (15%)
Limfoame cu celule T precursoare
LA/ LM limfoblastic

Limfoame cu celule T periferice

Leucemie prolimfocitara;
LGL (leucemie cu limfocite mari
granulare);
Leucemie NK agresiva
LM/Leucemie de tip adult
(HTLV1+);
LM T/NK extraggl, tip nazal;
LM T intestinal (+/- enteropatie)
LM T hepatosplenic;
LM T subcutanat paniculita-like
Mycosis Fungoides/Sdr Sezary;
LM anaplazic T/null cutanat;
LM anaplazic T/null sistemic;
LM-T periferic, nespecific;
LM T angioimunoblastic;

Clasificarea OMS = clasificare ontogenica

LIMFOAMELE MALIGNE - CLASIFICARE

Date clinice;
Criterii de clasificare histologica:
- tipul celular celula mica (centrocit, limfocitica, lf-plasmocitica)
- celula mare (centroblast, imunoblast)
- celula medie (limfoblast)
- modelul infiltrarii nodular
- difuz
Fenotiparea celulei maligne:
- citometrie in flux
- imunohistochimie
Analiza genetica:
- PCR pentru rearanjare clonala IgH; TCR
- FISH pentru translocatii si mutatii genice

Clasificarea clinica

LIMFOAME / LEUCEMII INDOLENTE

(supravietuire ANI in lipsa tratamentului)

Limfoame cu celule B :

Limfoame cu celule T :

- LLC, LLP, LM limfocitic

- Leucemie limfatica cronica;

-Imunocitom / LM imfoplasmocitic,
Boala Waldenstrom

- LGL (leucemia cu limfocite mari

granulare)

- LM folicular grad 1-2

- Mycosis fungoides /sdr Sezary

- LM de zona marginala
-Leucemia cu celule paroase

varstnici;

- frecv determinare medulara std IV;

- celula mica: limfocit, limfoplasmocit, centrocit;
- pattern: difuz / nodular / folicular.
- indice de proliferare < 10% (PCNA, Ki67).

CD20+

LMNH-B limfocitic / LLC

LMNH-B
folicular

Limadenita
reactiva

bcl2

Leziune limfoepiteliala

LMNH-B gastric de zona marginala de tip

Determinare medulara de LMNH cu celula m

Algoritm diagnostic fenotipic LM cu celula mica B

LIMFOAME/LEUCEMII AGRESIVE
(supravietuire de LUNI in absenta tratamentului)
LM CU CELULE B

LM CU CELULE T

- LM cu celule de manta

-Leucemia prolimfocitara

- Plasmocitom / mielom

-LM cu celule T periferice, nespecific

- LM folicular grad 3
- LM difuz cu celule mari

-LM angioimunoblastic
-LM angiocentric
-LM de tip intestinal
- LM cu celule mari anaplazice

Toate varstele ( tineri);

30% determinare medulara;
Celula mare;
Pattern frecv difuz (folicular);
Indice proliferare (PCNA, Ki67) mare 50-90%

CD20+

LMNH-B difuz celula mare

CD30
+

LMNH T (null)
anaplazic

EMA+

ALK+

LIMFOAME FOARTE AGRESIVE

(supravietuire SAPTAMANI fara tratament)

LM CU CELULE B

LM CU CELULE T

-Leucemie / LM limfoblastic

-Leucemii / LM limfoblastic

- Limfom Burkitt

- LM / leucemie cu celula de tip

adult ( HTLV1+)

-Frecv copii/tineri;
->25% infiltrare medulara LAL;
-Celula - tanara limfoblast;
- origine centru germinativ Burkitt;
- cer instelat Burkitt.
-Indice de proliferare f mare >90%

LAL/LMNH
limfoblastic B

TdT+

CD79a
+

PCNA+ 90%

LMNH-B Burkitt

LIMFOAMELE MALIGNE TABLOU CLINIC

Semne generale (B):

- febra fara alta cauza
- scadere ponderala (>10%)
- transpiratii profuze
Semne legate de infiltarea tumorala
- adenomegalie
- hepatomegalie / splenomegalie
- extraggl (digestiv, respirator, cutanat, SNC )

LIMFOAMELE MALIGNE - DIAGNOSTIC

BIOPSIE ganglionara / tesut implicat
- amprenta = Ex. Citologic
- sectiuni la parafina = Ex. Histologic
Fenotiparea celulei maligne:
- citometrie in flux
- imunohistochimie
Analiza genetica si moleculara:
- PCR pentru rearanjare clonala IgH; TCR
- FISH pentru translocatii si mutatii genice

LIMFOAMELE MALIGNE
PROTOCOL DE STADIALIZARE
Anamneza

/ Ex. obiectiv
Rx. Torace / TAC Torace
Eco. Abd. / TAC Abdomen
Biopsie medulara
Analize laborator: Hemoleucograma,
LDH, VSH, Fbg, 2 microglobulina,
electroforeza,
Cazuri speciale : Ex ORL, EDS, RMN,
Scintigrafie osoasa, PET scan

LIMFOAMELE MALIGNE
STADIALIZAREA CLINICA
(Clasificarea Ann Arbor)

Stadiul I: un singur grup ganglionar

Stadiul II: 2 grupe ggl de aceeasi parte a diafragmului
Stadiul III: grupe ggl de ambele parti ale diafragmului
Stadiul IV: interesare viscerala
Substadii: A = fara semne generale
B = cu semne generale
E = limfom extraganglionar

LIMFOAMELE MALIGNE - TRATAMENT

LNH INDOLENTE:
- Leukeran (ex: LLC-B)
- cura CVP: Ciclofosfamida 400mg/m2/ zi Z1->5
Vincristin 1,4 mg/ m2 /zi Z1
Prednison 100 mg / zi Z1->5
- Fludarabina (LLC-B)
- splenectomia (ex: LNH-B zona marginala splenica)
- radioterapia
- INTERFERON / CLADRIBIN / PENTOSTATIN =>HCL
- Anticorpi Monoclonali anti CD 20 / RITUXIMAB (ex: LNH-B
folicular, LLC-B)

LNH AGRESIVE:
- Cura CHOP: Ciclofosfamida 750mg/m2/ zi Z1
Adriamicin 50 mg/m2/ zi Z1
Vincristin 1,4 mg/ m2 /zi Z1
Prednison 100 mg / zi Z1->5
- combinatii cu MTX, Cytosar
- radioterapia
- Anticorpi Monoclonali anti CD 20/RITUXIMAB
cure R-CHOP (ex: LNH-B celula mare)
- transplant medular

 LNH

FOARTE AGRESIVE:

- Cura citostatice similare cu cele din LAL

- profilaxia SNC
- transplant medular

TRATAMENTUL
INDIVIDUALIZAT IN
ONCOHEMATOLOGIE

ANTICORPI MONOCLONALI;

RADIOIMUNOTERAPIE;

VACCIN ANTI-IDIOTIP

DIAGNOSTIC

LLC-B

TINTE
MOLECULARE
Citometrie in flux CD52

TRATAMENT
CAMPATH

Citometrie in flux CD20

RITUXIMAB

LNH-B
(DLBCL, FL)
ALCL

MM

LGC, LAL

IHC CD20
PCR, IHC BCL2

OBLIMERSON SODIC

IHC CD30

ANTI-CD30

proteozomi

BORTEZOMIB

Citogenetic crz Ph
FISH, PCR BCR/ABL
tirozin-kinaza

IMATINIB

TRATAMENTUL
INDIVIDUALIZAT CU
ANTICORPI MONOCLONALI
Anticorpii monoclonali:

Murini (initial) imunogenitate ;

Himerici 60% uman + 40% murin;

Umanizati 95% uman (site de legatura murin)

AC MONOCLONALI TINTA
MOLECULARA
Rituximab
Campath-1H
Epratuzumab
Apolizumab (HU1D10)
Galiximab
Humanized CD20
Bevacizumab
Tositumomab (Bexxar)
Ibritumomab (Zevalin)

CD20
CD52
CD22
HLA-DR
CD80
CD20
VEG-F
CD20
CD20

RITUXIMAB (ANTI-CD20, himeric)

MECANISM DE ACTIUNE
CD20
B cell

Anti-CD20

+
FcRIII

NK cell

B cell

CR and FcRI / II / III

Apoptosis

ADCC

Complement

ADCC
Phagocytosis

CDC

Limfomul
Hodgkin
LH-PL-N
(Limfom
Poppema)

LH clasic
-LH-Celularitate
mixta;
-LH-Scleroza
nodulara;
-LH-Depletie
limfocitara;
-LH clasic bogata in Lf

CELULA MALIGNA

LH-PL-N
- Celula B

LH clasic
- 95% celula B centrofoliculara;
- 5% celula T

Celula L&H
(popcorn)
Markeri B +;
EMA+;
CD45+;
BCL6+;
CD15-;
CD30-;
BOB 1+; OCT2+ (100%)

Celula ReedSternberg
Markers B + 10-20%;
EMA+ < 10%;
CD45-;
BCL6-/+;
CD15+;
CD30+;
BOB1+; OCT2+ (30%)

LH-PL-N
CD20+

Celula popcorn (L&H)

CD20+

CD20+

LH clasic

CD30+
Celula Reed-Sternberg

LIMFOMUL HODGKIN CLASIC

1832-Thomas

Hodgkin
Incidenta 7500 cazuri noi / an (in USA)
1 % din cancere
Varsta: distributie bimodala 15- 35 ani
> 55 ani
in Romania distributie unimodala 20-29 ani
Sex : raport B: F= 1,3 - 1,4 (usoara
predominanta F pentru SN)

Factori de risc:

Sex masculin;
Varsta 15-40 si > 55 ani;
AHC de Limfom Hodgkin;
Infectie EBV/mononucleoza infectioasa (virusul
detectat uneori in celulele RS);
Imunodepresie (HIV/SIDA)
Administrare prelungita hormoni de crestere
DAR
NU se poate preveni! Cauza necunoscuta!!

Patogenia: ???

LIMFOMUL HODGKIN CLASIC

TABLOU CLINIC

Semne generale (B):

- febra fara alta cauza
- scadere ponderala (> 10%)
- transpiratii profuze
alte manifestari; prurit, anorexie,

Semne legate de infiltarea tumorala

- adenomegalie (80-90% cervical si supraclavicular), uneori
dureroasa dupa ingestie alcool!
- hepatomegalie (5%) / splenomegalie (30%)
- extranodale (respirator, os)

LIMFOMUL HODGKIN CLASIC DIAGNOSTIC

BIOPSIE

ganglionara / tesut implicat

- amprenta = Ex. citologic
- sectiuni in parafina
= Ex. histologic
= Ex. Imunohistochimic (CD15+,
CD 30+, PAX5+, CD20-/+, CD3-)

LIMFOAMUL HODGKIN CLASIC

PROTOCOL DE STADIALIZARE
Anamneza

/ Ex. obiectiv
Rx. Torace / TAC Torace
Eco. Abd. / TAC Abdomen
Biopsie medulara
Analize laborator: Hemoleucograma,
LDH, VSH, Fbg, 2 microglobulina,
Cazuri speciale : RMN, Scintigrafie
osoasa, PET scan

LIMFOMUL HODGKIN CLASIC

STADIALIZAREA CLINICA
(Clasificarea Ann Arbor)

Stadiul I: un singur grup ganglionar

Stadiul II: 2 grupe ggl de aceeasi parte a diafragmului
Stadiul III: grupe ggl de ambele parti ale diafragmului
Stadiul IV: interesare viscerala
Substadii: A = fara semne generale
B = cu semne generale

LIMFOMUL HODGKIN CLASIC PROGNOSTIC

In functie de subtipul histologic:

- LH PL N prognostic excelent
- LH DL prognostic nefavorabil
In functie de stadiu:
- stadii precoce (st.I, II A, III A)
curabilitate = 80%
- stadii avansate (st.II B, III B, IV )
curabilitate = 50- 60 %

Factori de prognostic advers:

Varsta > 45 ani;
Stadiul IV de boala;
Hb < 10,5 g/dl;
Limfocite < 600/l sau < 8%;
Leucocitoza > 15 000/l
Sex masculin;
SN II BNLI; DL.
Tumora bulky

LIMFOMUL HODGKIN CLASIC TRATAMENT

Terapie combinata:
- CHIMIOTERAPIE:

cura ABVD: zilele 1 si 15 (cura se repeta la 28 zile):

Adriamicin 25 mg/m2 iv;
Bleomicin 10 u/m2 iv;
Vinblastin 6 mg/m2 iv;
Dacarbazina 375 mg/m2 iv.
In general 6-8 cure (functie de stadiu, toleranta, rezultate, etc)
Se admite un PET scan dupa 3 cure pentru verificare rezultate
cura MOPP (Cariolizina, Oncovin, Procarbazina, Prednison)

cura Stanford V (Doxorubicin, Bleomicin, Vinblastin/Vincristin, Mecloretamin,

Etoposid, Prednison) mai scurta, dar rezultate inferioare fata de ABVD;
cura BEACOPP (Doxorubicin, Bleomicin, Vincristin, Ciclofosfamid/Procarbazin,
Etoposid, Prednison) rezultate superioare fata de ABVD in stadiile avansate.
- RADIOTERAPIE: doza = 36- 40 Gy
campuri de iradiere: zonele implicate, manta, Y inversat

ABVD efecte adverse

PRECOCE (imediat dupa incepere tratament):
- alopecia;
- greata, varsaturi;
- mielosupresie;
- neuropatie;
- alergie la Bleomicin (rar);
TARDIVE (luni-ani):
- infertilitate;
- toxicitate pulmonara (Bleomicin + RT);
- cardiotoxicitate (Adriamicin);
- al 2-lea cancer: leucemii, neo pulmonar, mamar, etc
(sdr Li-Fraumeni mutatie gena TP53)