Sclerodermia sistemic

Carina Mihai
Clinica de Medicin Intern i Reumatologie
Spitalul Clinic Dr. Ion Cantacuzino, UMF Carol Davila Bucureti

EUSTAR center 100

Cuprins

1. introducere: definiie, ncadrare

2. epidemiologie
3. etiopatogenez
4. aspecte clinice i evaluare paraclinic
5. diagnostic i clasificare
6. diagnostic diferenial
7. tratament i perspective
3

Bolile de esut conjunctiv (BC)

Dermatomiozit
/ polimiozit
Lupus eritematos
sistemic
Sclerodermie
Colagenoza sistemic
nedifereniat
Boala mixt de
esut conjunctiv Sdr. Sjgren

BC: grup de boli care au

n comun caracteristici
etiopatogenice, serologice
i clinice
Mecanism autoimun
Anticorpi antinucleari

Afectare articular,
cutanat, sistemic
Afectare visceral
Fen. Raynaud

Adaptat dup JHW Distler et al. Undifferentiated connective tissue disease, overlap syndromes and MCTD.
EULAR compendium on rheumatic diseases Editor J Bijlsma. BMJ Publishing Group 2009; p.245.

Sclerodermia sistemic (ScS): definiie

= Boal de esut conjunctiv caracterizat prin
fibroza tegumentului i a unor viscere (pulmon, cord,
tub digestiv)
modificri vasculare obliterative
anomalii imunologice umorale i celulare

ScS: epidemiologie
SUA 276 cazuri/milion populaie adult
Europa 8-15 cazuri/milion populaie adult
(probabil subestimat datorit ignorrii cazurilor cu afectare
uoar)
Inciden anual: 1 la 20 cazuri/ cazuri/milion populaie
adult
Raport F:B 3:1

Etiopatogenez
Etiologie necunoscut
Factori de mediu care acioneaz pe un teren genetic
predispus (boal poligenic)
Patogeneza: 3 aspecte principale
Autoimunitate: auto Ac specifici: anticentromer, antiScl70
(anti-topoizomeraza I), anti ARN polimeraza III .a.
Modificri vasculare: capilare i arteriolare, cu proliferare
intimal ducnd la ngustarea lumenului pn la
obliterare complet; transfomarea miocitelor tunicii medii
n miofibroblati; neovasculogenez ineficient
Fibroz tisular prin hiperproducie a matrice extracelular
de ctre fibroblati

Schem patogenetic a ScS

Bolile spectrului sclerodermic

I. Sclerodemia localizat afeciune dermatologic

Morfea (sclerodermia n plci):

una sau mai multe arii

circumscrise de piele scleroas.

Sclerodermia liniar (n benzi):

una sau mai multe benzi de

fibroz d.r. orientate de-a lungul unui membru; debut
n copilrie cu deficit de cretere a regiunii afectate
En coup de sabre:
scalpului sau feei

de regul n copilrie, la nivelul

Morfea

10

11

Bolile spectrului sclerodermic

II. Sclerodemia sistemic

subsetul cu afectare cutanat limitat include sdr CREST

(Calcinoz, Raynaud, afect. Esofagian,
Sclerodactilie, Telangiectazii)
subsetul cu afectare cutanat difuz
Sclerodermia sine scleroderma: fen Raynaud + manifestrile
viscerale ale ScS
Sindroame overlap: ScS + elemente de miozit, sdr Sjogren, PR, LES
12

Cuprins

1. introducere: definiie, ncadrare

2. epidemiologie
3. etiopatogenez
4. aspecte clinice i evaluare paraclinic
5. diagnostic i clasificare
6. diagnostic diferenial
7. tratament i perspective
13

Aspecte clinice n ScS (1): tablou polimorf

Afectare cutanat cu impact psihologic i

funcional important
Afectare vascular periferic:
fenomen Raynaud
leziuni ischemice ale degetelor

Afectare musculo-articular

Aspecte clinice n ScS (2)

Afectarea organelor interne:
Tub digestiv: afectare esofagian n >90%
cazuri cu alterarea calitii vieii
Afectare visceral cu risc vital
pulmonar: PIDF, HTAP
cardiac
renal

1. Manifestri cutanate
ngroarea tegumentului dinspre distal spre
proximal (centripet) cu reducerea pliului cutanat
Pielea devine aderent, aspect care se pstreaz i n
stadii evolutive tardive cnd ngroarea las loc atrofiei
Sclerodactilie
Scleroz cutanat proximal de MCF
Microstomie, tergerea ridurilor periorbitale

Hiperpigmentare difuz hipopigmentare (sare i

piper)
Telangiectazii fa i mini
Calcinoz cutanat
Ulceraii ischemice la nivelul degetelor
17

Importana manifestrilor cutanate

Fibroza dermic se coreleaz cu cea visceral
O rat crescut de progresie a fibrozie dermice
semnaleaz cazurile care pot evolua rapid ctre:
Fibroz interstiial pulmonar sever
Afectare interstiial miocardic
Criz renal sclerodermic

Toate acestea au risc vital

Evaluarea afectrii cutanate: scorul Rodnan 0-51 p

18

Scorul cutanat Rodnan

ngroarea pielii:
0 = deloc
1 = uoar
2 = medie
3 = sever

19

2. Manifestri vasculare
Fenomen Raynaud
Ulceraii ischemice
cicatrici ale pulpei degetelor (muctura de
obolan)
Gangren/necroz digital

Acroosteoliz
Telangiectazii
Modificri capilaroscopice specifice ScS
20

3. Manifestri musculo-articulare

Artralgii
Sinovit
Rar: artrit eroziv (d.r. n overlap cu PR)
Contracturi articulare (consecin a afectrii
cutanate i tendino-articulare)
Tenosinovit
Dactilit (puffy fingers); puffy hands
Friciuni tendinoase
Mai rar: miozit / astenie muscular + CK /
atrofii musculare
21

22

23

24

25

26

27

Puffy fingers

28

Cicatrici de pulp digital

29

Ulceraii digitale

30

Necroze (gangrene) digitale

31

Calcificri cutanate suprainfectate

32

Rx mini

4. Manifestri viscerale: A) digestive

Afectarea esofagian la > 80%

Scderea peristaltismului . Clinic = disfagie

Scderea tonusului cardiei . Clinic = reflux
Rx: esofagul n baghet de sticl
EDS: esofagit complicaii (sdr Barrett = metaplazie)

Afectare gastric: staz = saietate precoce;

telangiectazii
Afectarea intestinului subire = supraproliferare
bacteriana tip sdr ans oarb = diaree cronic cui
malabsorbie
Afectarea colonului = constipaie
Afectare rectal = prolaps
34

Esofagit de reflux

35

Cardia hipoton i esofagit de reflux

36

Esofag Barrett

37

Watermelon stomach
(jos) i esofagul de
sticl (dr)

38

4. Manifestri viscerale: B) pulmonare

Afectare interstiial de tip nespecific (NSIP) alveolit
fibrozant se poate complica cu HTP
Hipertensiune arterial pulmonar izolat: n absena fibrozei,
prin leziunile arteriolare obliterante
Explorare (chiar la pac asimptomatici) prin CT pulmonar de
nalt rezoluie (HRCT) i probe funcionale ventilatorii cu
evaluarea difuziunii CO (TLCO i factorul de transfer Kco: Kco =
TLCO/CVF)
Sdr restrictiv: CVF + TLCO, Kco
HTAP: TLCO discordant fa de CVF normal

39

40

4. Manifestri viscerale: C) cardiace

Afectarea miocardului : inflamaie urmat de fibroz
Cardiomiopatie restrictiv clinic insuf cardiac
Afectarea es excitoconductor: blocuri, tulb de ritm
(extrasistole, flutter atrial, fibrilaie atrial)

Relativ rar: pericardit

Secundar HTP (n fibroz sau HTAP): HVD, insuf
tricuspidian, cord pulmonar cronic
Evaluare diagnostic: ECG, eco cord cu power Doppler
(aproximarea PAPs)
Dac se suspecteaz HTAP la eco: cateterism cardiac
drept
41

4. Manifestri viscerale: d) renale

Afectarea rinichiului: predominant vascular
Proteinurie: prognostic rezervat
Criza renal sclerodermic: form de insuf renal rapid
progresiv, asociind HTA : clinic oligurie, semne de insuf
ventricular stang, biologic retenie azotat
Este necesar monitorizarea TA pentru depistarea din timp
a crizei renale
Evoluie natural CRS: deces 85%
Sub tratament prompt cu IECA hemodializ:
deces
< 25%

43

Cuprins

1. introducere: definiie, ncadrare

2. epidemiologie
3. etiopatogenez
4. aspecte clinice i evaluare paraclinic
5. diagnostic i clasificare
6. diagnostic diferenial
7. tratament i perspective
45

Criterii de clasificare pentru ScS

Clasificare: criteriile American College of
Rheumatology 1980
Criteriu major: sclerodermia proximal de art.
MCF
Criterii minore:
Sclerodactilie
Ulceraii digitale
Fibroz pulmonar bazal bilat.
ScS = criteriul major sau 2 criterii minore

Subseturi ScS LeRoy 1988

ScS cu afectare cutanat difuz (ScS-d)
Afectare a tegumentelor membrelor i trunchiului

Fen. Raynaud recent

Instalare precoce i sever a determinrilor viscerale
Ac anti-topoizomeraz = anti-Scl70 (30% )

ScS cu afectare cutanat limitat (ScS-l)

Afectarea tegumentelor limitat la mini, picioare, fa i
antebrae (acral) sau absent
Fen. Raynaud vechi
Ac anti-centromer = ACA (70-80%)
LeRoy et al. J Rheumatol. 1988; 15:202-5.

 Criteriile ACR sensibilitate redus n subsetul ScS-l

(cca. 67%)
Includerea aspectului capilaroscopic i a autoAc n
criteriile de clasificare ACR cresc sensibilitatea la
99% n ScS-l*
Diagnostic precoce n criza renal, PIDF, HTAP
Criterii de clasificare precoce validate 2012
(colaborare ACR/EULAR)

*LeRoy EC and Medsger TA. J Rheumatol. 2001; 28:1573-6.

Diagnostic diferenial
Diagnosticul de ScS este n cele mai multe cazuri clinic
(Blickdiagnose)
Diagnostic diferenial cu alte boli care determin ngroarea
pielii
Hipotiroidismul: depunere de mucopolizaharide
Fasceita eozinofilic (sdr Schulman): afecteaz membrele
crund degetele
Scleredema Buschke: afecteaz gtul i trunchiul crund
membrele
DD (pentru excluderea SSc) se face clinic

49

Cuprins

1. introducere: definiie, ncadrare

2. epidemiologie
3. etiopatogenez
4. aspecte clinice i evaluare paraclinic
5. diagnostic i clasificare
6. diagnostic diferenial
7. tratament i perspective
50

Managementul ScS
Msuri non-farmacologice: evitare frig, reflux GE, kinetoterapie
Raynaud / ulceraii digitale:

blocani calciu dihidropiridinici

prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil
HTAP:

Inhibitori receptori ET-1: bosentan, sitaxentan

Inhibitori fosfodiesteraz-5: sildenafil
Epoprostenol PEV continu

Afectare cutanat: metotrexat

Criza renal: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii!
Afectare interstiial pulmonar: ciclofosfamid
Afectare digestiv: IPP, prokinetice; antibiotice n diareea cr.

Recomandrile EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.

Managementul ScS

Msuri non-farmacologice

Raynaud / ulceraii digitale:

blocani calciu dihidropiridinici
prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil
HTAP:
Inhibitori receptori ET-1: bosentan, ambrisentan
Inhibitori fosfodiesteraz-5: sildenafil
Prostanoizi PEV continu

Afectare cutanat: metotrexat

Criza renal: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii!
Afectare interstiial pulmonar: ciclofosfamid
Afectare digestiv: IPP, prokinetice; antibiotice n diareea cr.

Recomandrile EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.

Medicaia vasodilatatoare n ScS

Blocanii de calciu: nifedipina, amlodipina, felodipina,
lercanidinipina nu au efect pe HTAP
Prostanoizii: analogi sintetici de prostaciclin
Epoprostenol, triprostinil, iloprost: PEV sau inhalator
Cure scurte pt ameliorarea Raynaud
PEV continu pt HTAP

Inhibitorii receptorului ET-1: bosentan, ambrisentan

per os
Inhibitorii fosfodiesterazei 5: sildenafil, tadalafil per
os
Ambele cu rezultate bune n prevenia ulceraiilor
digitale i n trat. HTAP
53

Managementul ScS

Msuri non-farmacologice
Raynaud / ulceraii digitale:
blocani calciu dihidropiridinici
prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil
HTAP:
Inhibitori receptori ET-1: bosentan
Inhibitori fosfodiesteraz-5: sildenafil
Epoprostenol PEV continu

Afectare cutanat: metotrexat, ciclofosfamid

Criza renal: IECA; preventiv: a se evita
glucocorticoizii!
Afectare interstiial pulmonar: ciclofosfamid
Afectare digestiv: IPP, prokinetice; antibiotice n
diareea cr.

Recomandrile EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.

Strategii de tratament n ScS

n prezent: tratament n funcie de afectarea de organ/sistem
Cu efect pe supravieuire: tratamentul vascular
(antagonitii de endotelin, inhibitorii PDE-5, prostanoizii;
IECA n criza renal sclerodermic)
Tratament simptomatic: blocani de Ca, IPP, AINS etc
Dorit: tratament remisiv (cel curativ - a bridge too far)

S opreasc progresia fibrozei i a afectrii

vasculare
Eventual s nlture fibroza constituit i
modificrile vasculare
55

n afar de CYC, nici un alt imunosupresiv testat n studii controlate i

radomizate nu a artat beneficiu n PIDF din ScS

56

Seibold J. Future therapies actual clinical trials in SSc. Belgrade Jan 2011

ADIO:

Colchicin
Hidroxiclorochin
D-Penicillamin
Avocado-soia (Piascledine)
Interferon

n ScS!
57

Ciclofosfamida (CYC) n PIDF din ScS

Metaanaliz (2008) a 3 studii RCT i 6 studii prospective
observaionale pe pac cu ScS tratai cu CYC (oral sau
IV) timp de minim 12 luni
- total de 390 pacieni
- 103 pac placebo
- 30 pac azathioprin
- 257 pac CYC oral sau IV

Cretere CVF 2.83% (95% CI: 0.35; 5.31), p<0.05

Cretere TLCO 4.56% (95% CI: -0.21; 9.33), NS
Concluzie: CYC frneaz deteriorarea funciei pulmonare
fr a reui ns recuperarea deficitului deja existent
Nannini C et al. Arthritis Res Ther. 2008;10:R124.
58

Transplantul autolog de celul stem (ASCT)

Mobilizare i recoltate de celule stem hematopoietice
Imunoablaie (mega-doz CYC ex. 20 g)
Condiionarea cel stem urmat de transplant
(reconstituire imun)
Studiul ASTIS (Europe): 2001-2011
156 pacieni randomizai
79 pac imunoablaie cu CYC urmat de ASCT
77 pac puls-terapie CYC
Mortalitate mai sczut dect se atepta (<10%)
A demonstrat eficacitatea indubitabil a ASCT pentru
supravieuire (event-free survival)

59

Ageni biologici i alte molecule cu

int biologic definit

Agenii anti-TNFalfa: fr eficacitate

Ac anti-TGFbeta: CAT 192 fr eficacitate
Kinase blockers: Imatinib, dasatinib: studii n desfurare
Anti IFN-R I monoclonal antibodies: studii n desfurare
Rituximab (AntiCD20 Ab): succes ntr-o serie de cazuri; este
propus un RCT
Tocilizumab (Anti IL-6R): cteva cazuri
Abatacept, Anti-CTGF : studii n desfurare

61

Denton C. Global approach to the management of SSc. Belgrade Jan 2011

Echipament pentru capilaroscopia de

pat unghial
Monitor

Surs
lumin

stereomicroscop +camer
Olympus

Capilaroscopie normal
AAN
fen Raynaud primar

 Fen Raynaud
AAN++, Ac anti-Scl70 +++

Pre-SSc

 Fen. Raynaud
Puffy fingers
Artralgii
VSH 60 mm/1h
CK 1500 UI/ml
AAN+++
Anti PmScl+

overlap sclerodermie-dermatomiozit

 Diagnostic precoce bazat pe un algoritm validat

(Raynaud + serologie + modificri
capilaroscopice)
Ar permite o eficien mai bun a tratamentelor remisive
(imunosupresive) clasice

Introducerea unui tratament mai eficace

(biologic?)
cu efect pe supravieuire
care s opreasc progresia bolii
eventual s vindece leziunile deja constituite
(vasculare + fibroza)