Sindromul Smith-Lemli-Opitz

REZUMAT
Sindromul Smith-Lemli-Opitz (SLOS) este un sindrom malformativ cu transmitere autozomal
recesiv. SLOS este o afeciune produs de deficitul unei enzime numit 7dehidrocholesterol-delta-reductaz

(DHCR7),

rezultnd

tulburri

ale

metabolismului

colesterolului, mai exact incapacitatea de a transforma dehidrocolesterolul n colesterol.

Sindromul este caracterizat de dismorfism facial caracteristic afeciunii, multiple malforma ii
i dizabilitate intelectual. Va prezentam cazul unei paciente de 15ani care a fost diagnosticata
cu anomalii congenitale la nastere polidactilie mana si picior bilateral, clinodactilie deget V
picior drept. In urma consultului genetic a fost luata in evidenta cu fenotip sugestiv pentru
sindromul Smith-Lemli-Opitz.
INTRODUCERE
Sindromul Smith-Lemli-Opitz (SLOS) este o afeciune cu transmitere autosomal
recesiv, fiind asociat cu multiple marformaii i tulburri cognitive, n etiologia creia este
implicat un defect metabolic nnscut, i anume deficitul de activitate al enzimei 7dehidrocholesterol-delta-reductaz (DHCR7). SLOS a fost descris pentru prima dat de Dr.
Smith, Dr. Lemli i Dr. Opitz n anul 1964, ntr-un studiu serie de caz.
n anul 1993, Irons i col. (1) auvideniat, n cazul pacienilor cu SLOS un profil
anormal de steroli la nivel plasmatic: valori sczute ale colesterolului, respectiv valori
crescute ale 7- dehidrocholesterolului (7-DHC). Frecvena pacienilor clinic manifeti pare a
fi mai mare la caucazieni, n special n nordul Europei, unde frecvena se apropie de 1 2%
(2). Caracteristicile craniofaciale tipice includ microcefalie cu ngustare bitemporal, un nas
crn scurt cu narine anteversate, ptoz unilateral sau bilateral, epicantus i retrognaie.
Din profil pacientul prezint frecvent profil facial plat i urechi jos implantate. n cazurile mai
severe se poate ntlni polidactilie postaxial la nivelul minilor sau picioarelor i sindactilie
cutanat 2,3 a degetelor de la picioare, cu toate c se ntlnete cu o frecvena foarte mare i n
cazul altor boli, ceea ce poate duce la erori de diagnostic. Caracteristicile orale pot include
nghesuiri dentare, creste alveolare mrite, palatoschizis i uvul bifid. Aspectul facial clasic
se schimb n timp, iar unele caracteristici sunt din ce n ce mai puin vizibile cu vrsta.
Gradul de afectare in cadrul SLOS este dependent de nivelul de colesterol.

PREZENTARE CAZ
Pacienta L.A-P.in varsta de 15 ani, din mediu rural, a fost diagnosticata cu
anomalii congenitale la nastere, polidactilie mana si picior bilateral, clinodactilie deget V
picior drept, hemangiom subombilical, la 6 luni s-a practicat indepartarea chirurgicala a
apendicelui digitiform deget V mana bilateral si picior drept, electrocauterizarea
hemangiomului subombilical (sectia II Chirurgie pediatrica- Sf Maria Iasi), dupa un an
(2002) extirparea deget supranumerar picior stang, cura clinodactiliei deget V picior bilateral.

In urma consultului genetic a fost luata in evidenta cu fenotip sugestiv pentru sindromul
Smith-Lemli-Opitz. Evaluarea clinico-biologica si a ratei de crestere in clinica Endocrinologie
Sf.Maria(2008), releva morfograma normala (T= 130 cm; G=24kg), varsta osoasa
concordanta varstei cronologice, hormon de crestere normal (Gh=3,5ui/ml) status
eutiroidian normal, dezvoltare mentala corespunzatoare varstei (QI=102 inteligenta de nivel
mediu), hipercolesterolemie (colesterol total- 229 mg/dl), macrodontie 42, fiind dirijata catre
clinica OMF pentru extractie dentara 42. A continuat tratamentul ortodontic la clinica OMF
(2010) pentru incluzii dentare supranumerari 11,12. In aprilie 2015 s-a internat in clinica V
Pediatrie pentru dureri abdominale predominant in hipocondrul si flancul drept.
DISCUTII
Colesterolul se gaseste in toate celulele fiind o componenta critica din toate
membranele celulare. In membrana celulara are o influenta majora in fluiditate si semnalele

intercelulare. Colesterolul este precursorul multor hormoni steroizi, a acizilor biliari si a

oxysterolilor. 7-dihidrocolesterolul este precursorul vitaminei D.
Haldar et al.(3) a aratat ca incorporarea 7-DHC sau a altor precursori ai
colesterolului altereaza semnificativ proprietatile electrotatice ale membranelor biologice,
care implica posibilitatea modificarii activitatii ATPazei ion-dependenta si a canalelor ionice.
Este perturbata deasemenea si transmiterea intercelulara. Intr-un model in vitro de SLOS
folosindu-se un inhibitor farmaceutic al DHCR-7, stratul lipidic si proteinele din acesta erau
modificate (4). Paila et al.(5) au aratat ca receptorul pentru serotonina 1A, care necesita
colesterol pentru functionare, exprima atasare redusa la liant, prin urmare este redusa eficienta
semnalului atunci cand sunt prezente nivele ridicate de 7-DHC si nivele scazute de colesterol.
Analiza lichidului cefalorahidian de la 21 pacienti cu SLOS a demonstrat reducerea nivelului
de acid 5-hidroxiindolacetic, un metabolit al serotoninei (6).
Pe langa producerea oxysterolilor pe cale enzimatica, colesterolul se poate oxida si
neenzimatic conducand la producerea de oxysteroli activi biologic. 7-DHC este extrem de
sensibil la oxidare (7). Pe baza suspiciunilor clinice, screening-ul recomandat pentru SLOS
este masurarea in plasma a 7-DHC prin cromatografie sau spectometrie.Valori peste 2 mcg /
ml sunt considerate anormale. Colesterolul plasmatic este de obicei redus, dar poate fi
normal.Un nivel normal de colesterol plasmatic nu exclude SLOS. 7-DHC plasmaticeste un
marker sensibil pentru detectarea SLOS, dar creterile fals pozitive au fost observate cu
medicamente psihoactive, inclusiv aripiprazol i trazodona, care sunt inhibitori ai DHCR7 (8).
Ali ageni psihoactivi, cum ar fi haloperidolul, pot duce la creterea nivelurilor de 7-DHC
prin creterea sintezei de colesterol (9). In aceste cazuri, se recomand testarea molecular a
DHCR7. Analiza secvenei poate detecta pn la 96% din mutaii. n cazul n care nu se
constat nici o mutatie sau doar o mutaie, se recomand un test cantitativ, cum ar fi PCR
cantitativ, cu analiza microzonelor cromozomiale cu acoperire pe DHCR7 i pe regiunea de
flancare, deoarece au fost descrise mai multe deleii de exon (10).
Dac se observ limitarea creterii intrauterine sau multiple anomalii congenitale n
timpul ecografiei fetale, este posibil s se testeze fiecare esut obinut n timpul probei
corionice sau a lichidului amniotic obinut n timpul amniocentezei pentru un nivel anormal al
7-DHC prin spectrometrie sau cromatografie (11). n prezent, exist aproximativ 20 de
diferite chituri care sunt disponibile n comer, care includ tehnici de secventiere paralela
masiva i includ gena DHCR7 in analiza lor (12). Indicaiile clinice variaza de la autism sau
intarzieri de dezvoltare la boli colestatice si epilepsie.

Tratamentul include dieta bazata pe alimente cu o cantitate mai mare de colesterol

(glbenu de ou) sau prin administrarea de suplimente cum ar fi suspensia cristalin de
colesterol n ulei sau preparate sub form de pudr de colesterol microncapsulate. O serie de
factori limiteaz eficacitatea dietei. Studiile in vitro indic faptul c celulelor le este afectat
transportul intracelular al colesterolului, ceea ce sugereaz un posibil defect n capacitatea
celulelor de a utiliza n mod corespunztor colesterolul exogen (13). n plus, colesterolul nu
traverseaz bariera hemato-encefalic ntr-o msur semnificativ, sistemul nervos central
fiind dependent de sinteza endogen (14).
Alte indicatii includ inlocuitori de acizi biliari (in cazurile severe poate apare o colestaz
hepatic), plasm proaspt congelata (bogat n lipoproteine cum ar fi LDL), dozarea
hormonilor de stres (in cazurile sever afectate poate fi prezenta insuficiena adrenal),
simvastatin (studiul lui Chan i colaboratorii a demonstrat c prin administrarea de
simvastatin la 3 pacieni cu o diet bogat n colesterol se poate obine o scdere a nivelurilor
de 7- DHC i o meninere a nivelurilor de colesterol total) (15).
CONCLUZII
SLOS este o tulburare unic prin faptul ca este n acelai timp o malformaie dar i
o eroare de metabolism congenital. Astfel, problemele clinice constate n SLOS pot aprea
prin defecte de dezvoltare sau pot fi o consecin a biochimiei alterate a sterolilor. Defectele
de dezvoltare apar n viaa intrauterin, si prin urmare, nu sunt susceptibile de a fi supuse unor
interveniilor terapeutice n majoritatea cazurilor, deoarece malformaiile asociate cu pattern
afectat apar nainte de a identifica sarcina. Cu toate acestea, ar putea fi luate in considerare
intervenii timpurii n cazul sarcinilor cu risc. Pe parcursul dezvoltrii normale, cea mai mare
parte a colesterolului fetal este sintetizat de ctre ft n sine iar placenta este considerat a fi o
barier n calea transportului colesterolului matern.
Dei toate defectele incipiente de dezvoltare care dau natere unor anomalii
structurale pot fi prevenite, anomaliile biochimice vor persista la nivelul sistemului nervos
central odat ce bariera snge-creier mpiedic transferul colesterolului, implicat n
dezvoltarea sistemului nervos central. O posibil soluie pentru eliminarea impermeabilitii
barierei hemato-encefalice pentru suplimentarea colesterolului alimentar ar putea fi
reprezentat de o abordarea axat pe creterea expresiei enzimei endogene. Cei mai multi
pacieni cu SLOS cu un fenotip uor pn la clasic exprim o alel DHCR7 cu o func ie
enzimatic rezidual. Exprimarea crescut a alelei mutante DHCR7 sau stabilizarea proteinei
mutante DHCR7 poate avea un potenial terapeutic. De fapt, s-a dovedit ca simvastatin

conduce la o cretere a nivelului de colesterol, prin creterea expresiei proteinei mutante

DHCR7 cu activitate enzimatic rezidual.