LEUCEMIILE ACUTE Definitie Grup heterogen de afectiuni maligne cu caracter monoclonal aparute prin afectarea CSH Proliferare a precursorilor

hematopoietici putin diferentiati, incapabili de maturare Etiologie: Necunoscuta 1. Factori ereditari frecvene crescute la gemeni monivitelini 2. Anomalii cromosomiale: Sdr. Down (21+), sdr. Patau (13+), sdr. Klinefelter (XXY), anemie Fanconi, sindrom Bloom, a congenitale, sdr. ataxie- telangiectazie 3. virusuri HTLV1, virusul Epstein-Barr (v. cu reverstranscriptaza) 4. Benzen, pesticide, fumat, oxid de etilen, vopseluri 5. Medicamente: Chimioterapice (alkilante), inhibitori de topoizomeraz II, Cloramfenicol, Fenilbutazona (instabilitate cromosomiala), clorochina, 6. Raze X 7. In evolutia unui SMPC (LGC), SMD, HPN Clinic I. Semne generale (astenie, alterarea starii generale + in greutate) II. Semne de insuficienta medular (prin infiltrarea i nlocuirea mduvei ososase cu celule leucemice) 1. Sindrom anemic - paloare, astenie, dispnee 2. Sindrom infectios - febra, infectii prin granulocitopenie (frecvent faringiene, perianale, piele, plamani, cu etiologie stafilococ, BGN) 3.Sindrom hemoragipar (purpur, epistaxis, gingivoragii, hematoame, singerari in organe) - prin scaderea numarului de Tr. III. Semne de proliferare (infiltrare cu celule maligne) - Splenomegalie Hepatomegalie - Adenopatie; masa mediastinala (cel T) - Dureri osoase (spontane si la percutie) - Rx. - aspect de benzi clare metafizare - Artralgii - Tumori - osoase - testiculare, ovariene - Meningite (cefalee, varsaturi, tulburari de vedere) - Atingeri de nervi cranieni - sindrom de hipervscozitate - leucemide = noduli roii-albstrii cu diam. mm -> 2 3 cm Paraclinic - Anemie aregenerativa - Neutropenie - > pot lipsi la debut - Trombopenie - Blasti in periferie Numar de leucocite - /N /, + Hiatus leucemic - Mielograma - blasti > 30% - Punctia lombara - in LAL - localizare meningee - Bilant al hemostazei - CIVD - fibrinogenul - timpul Quick, APTT - PDF - Acid uric retentie azotata (IRA) nefropatia urica - Prelevari bacteriologice (in functie de semnele clinice pentru identificarea focarelor infectioase)

DIAGNOSTICUL L. A. 1. Recunoasterea L.A. Mduva hipercelular (examinare > 500 celule > 30% blasti = LA) II. Diferentierea LAL - LAM 1. Morfologic - Mbl. - cromatina cu aspect fin, 2-5 nucleoli - granulaii azurofile sau corpi Auer -> bastonase azurofile

- corpi Phi (particule hidroxi-peroxidazo-pozitive) - Lbl. - sunt mai mici decat Mbl. -cu nr. <de nucleoli cu citoplasma mai putina, agranular 2. Examenul citochimic Mbl. - reactie + pentru mieloperoxidaza - MPOX - cloracetatesteraza CAE - pozitiv (LA M2, LA M3) Monoblasti - r + pt. esteraze "nespecifice" Lbl. - PAS + - granule in blocuri grosolane, perinuclear PAS + posibila si pentru Ebl, Monobl., MgKbl. Mbl - aspect fin - r + pt. TdT (terminal deoxinucleotidil - transferaza) Fosfataza acid pozitiv n Lbl. Tip T. 3. Ex. M.E. - MPOX perinuclear (nu s-au constituit granulatii in reticulul endoplasmi - ex. citochimic este negativ ) - Molecule electronodense de feritina in mitocondrii - in Ebl. imaturi (posibil PAS +) - POX plachetara Granule - > Mg Kbl. Membrane de demarcatie - Granulatii specifice (varianta microgranulara) in LAP (nu se evidentiaza in M.O.) 4. Imunofenotipare cu Ac monoclonali - citometrie cu flux dupa marcare cu Ac impotriva Ag de suprafata -depisteaza Ag celulare specifice de linie celulara / de treapta de maturatie - Indicatii : diagnostic, prognostic, aprecierea bolii reziduale dupa tratament LAL - B - CD10, CD19, CD22, CD79 LAL - T - CD3, CD5, CD7 Mbl - CD13, CD33, anti MPOX (+ in std. de proenzima) Monobl. - CD14, CD15 Antiglicoforina A - Ebl. imaturi CD41, CD42, CD61 - MgKbl. CD34 - pentru formele foarte imature cu prognostic prost 5. Examene citogenetice si de biologie moleculara Stabilesc categorii cu raspunsuri particulare la terapie - favorabil - nefavorabil ex. - 5 (IL4, IL5) au prognostic prost. CLASIFICAREA LAM (dupa FAB) LA Mo - LA cu diferentiere mieloida minima - blasti agranulari, fara corpi Auer LA M1 - LA Mbl fara maturatie (bine diferentiata) - > 3% din Mbl sunt MPOX + sau au corpi Auer - promielocite 10% - celule monocitare 10% LA M2 - LA Mbl cu maturatie (mieloblasto-promielocitara) - promielocite 10-20% - celule monocitare < 20% - t (8,21) Varianta M2 basoblasti cu granulatii basofile LA M3 - LA promielocitara - > 30% Pro anormale cu granulatii si corpi Auer in manunchiuri - varianta hipogranulara - t (15:17) - marker citogenetic ; proteina himera PML/RAR- - frecvent + CIVD (coagulare intravasculara diseminata) LA M4 - LA mielo-monocitara - Mbl > 20% - Monoblasti 20 - 80% din CNE (celulele noneritrocitare) sau > 5000/mm3 2 variante - LA M4Eo - > anomalii ale cromozomului 16 (inversiune) - LA-M4Bazo LA M5 - MA monocitara - 80% celule monocitoide

- M5a - monoblasti > 80% (nediferentiata) - M5b - monoblasti < 80% (diferentiata) - promonocite + monocite > 20% - Lisosinurie afectare tubulara renala LA M6 - Eritroleucemia (boala di Guglielmo) 3 stadii - eritremia pur - eritroleucemie - Ebl > 50% din cel. medulare nucleate - Mbl > 30% din cel. noneritroide - leucemie - aspecte M1, M2, M4 LA M7 - Megakarioblastica - > 30% din celulele nucleate sunt Mgkblasti - se poate asocia cu mielofibroza acut.

Leucemie acuta mieloblastica

Incidenta creste cu varsta. 2,3/100 000 12,2/100 000 >65 ani Caracteristici: - Mai rar - adenopatii - splenomegalie- decit in LAL, (exceptia LA monoblastica) Atingerea SNC - exceptionala (posibila in M4, M5) LAM3 - > CIVD - > blastii elibereaza factori procoagulanti LAM4-5 - hipertrofie gingivala - invadare cutanata - invadare SNC - tulburari de coagulare Formatiuni tumorale localizate (celule leucemice ) = sarcom granulocitar (clorom) Tratament Inductie - Antraciclina Daunorubicina/ Adriamicina + Cytosina-Arabinoside (ARA-c)+/- 6-Thioguanina+/- ETO 7-10 zile, 1-2 cicluri sau ARA-c in doze mari. Tratamentul aplazie - profunda si prelungita timp de 2-3 saptamini Necesita tratament de intretinere si consolidare. Remisiune aproximativ 1 an, 65 - 75% din cazuri. RC = - PMN > 1500/mmc, Tr >100 000/mmc nu sunt celule blastice in SP <5% Bl in MO ; fara corpi Auer nu sunt focare leucemice extramedulare Grefa de M.O. (Allo, auto grefa) - la debutul primei RC (< 55-65 ani)

Leucemia acuta promielocitara

- Acid all trans retinoic +/- chimioterapie (Daunorubicina + Citozin Arabinozid) Acidul All trans retinoic (ATRA) maturare si diferentiere celulara Sdr de ATRA (in primele 3 saptamani) febra, dureri toracice, dispnee, infiltrate pulmonare - Tratamentul CIVD - Heparina +/- acid epsilon amino-caproic - Transfuzii de masa trombocitara i plasma proaspata Tratament adjuvant (suportiv) transfuzii MER transfuzii MT prevenirea si tratarea infectiilor - izolare ; cateter multiluminal, - sterilizarea florei intestinale - antibioterapie (cefalosporin + aminoglicozid) alergici Aztreonam, Imipenem sau Piperacilina Vanco + Amfotericina B (febra este > 7 zile ) - prevenirea infeciilor fungice (Clotrimazol, Nistatin) factori de crestere celulara

( % infeciilor + sensibilitii la citostatice) profilaxia / tratarea hiperuricemiei

Factori de prognostic sever: - virsta > 60 ani, statusul de performanta, - anomalii crs. -5, -7, t (9,22), anomalie 12p - tipuri M4, M5 - aparitia dupa agenti citotoxici, iradiere - celule leucemice ce exprima gena 1 ( rezistenta la medicamente - antracicline) Boala reziduala -RT-PCR (anomalii moleculare) - FISH (hibridizare fluorescenta in situ) aberatii citogenetice

Leucemie acuta limfoblastica.

Clasificare FAB LAL1 - Lbl. de talie mica, fara nucleoli, omogeni - la copil LAL2 - la adult - Lbl. de talie inegala, nucleolati, cu citoplasma abundenta LAL3 (rara 1-2%) - Lbl. tip B, mari cu citoplasma hiperbazofila, cu multe vacuole - are frecvent manifestari extramedulare + anomalii metabolice Clinic LAL T mai frecvent la barbati , adulti (20%) - + masa mediastinala

Adenopatii Splenomegalie Atingere SNC - invadare meningee - localizare - encefalica / n. cranieni - determina: cefalee, varsaturi, tulburari de vedere Frecvente localizari osoase Localizari testiculare si ovariene in recidive. LAL/Limfomul cu celule T al adultului : - HTLV1 - Adenopatii generalizate - Hepatosplenomegalie importante - Infiltrare cutanata - hiperCa + leziuni osteolitice - LiT CD4+ pleiomorfice - Anemie i trombocitopenie rare - Evoluie fulminanat - Frecvente infecii oportuniste (imunodepresie) - Exist forme cronice cu leziuni cutanate Tratament Inducerea remisiunii (inducie): 6 sapt. - PDN 2-3 mg/kg/zi + Vincristina 1,4 - 2 mg/m2/sapt Adult - > +/- Ciclofosfamida, Daunorubicina, L-Asparaginaza + Tratament adjuvant (ca n LAM) - transfuzii MER, masa trombocitara - Antibiotice - risc major PN < 500/mm3(septicemii cu BGN/ CGP) Tratamentul hiperuricemiei: Alcalinizarea urinii + Allopurinol Remisiunea se obtine - 75% din cazuri la adulti - > 90% din cazuri la copii Tratament de intretinere 3-4 ani - 6 - MP + MTX, Vcr, PDN realizeaza masei tumorale reziduale + cure de reinductie (consolidare) -> PDN + Vincristina + tratament preventiv al localizarii la SNC Chimioterapie intrarahidian (Metotrexat + HHC+ ARA-c)) +/- iradiere Grefa de maduv osoas (allo sau autogref) - la debutul primei remisiuni complete , n special n L3, nr. de L, citogenetic nefavorabil

Evolutie in caz de remisiune -> (Bl. < 5% in M.O.) - supravietuire - 5 ani copil / 1,5 - 2 ani - adult in caz de esec terapeutic supravietuirea este de citeva luni. Recaderile - necesita reluarea chimioterapiei initiale +/- alte chimio - daca se obtine remisiune noua aceasta este mult mai scurta Factori de prognostic sever - virsta > 14 ani (>35 ani) - la debut nr. de leucocite > 100.000/mm3 (50 000/mmc) - la barbati (risc de recadere testiculara) se face iradiere testiculara - fenotip B - anomalii cromosomiale (t (4,11), t (9, 22)), t(8 ;14), t(1 ;19) - tipul L3 - ntrzierea n instalarea remisiunii complete.