Cancer mamar bilateral atitudine terapeutica prezentare de caz

Autori: Madalina Gabriela1 Iacob, Cristina Tomescu1 , Mircea Gheorghe2, Silviu

Constantinoiu2

1. UMF Carol Davila Bucuresti - student anul V,

2. Clinica de Chirurgie Generala si Esofagiana, Centrul de Excelenta in Chirurgia

Esofagului, Spital Sfanta Maria, UMF Carol Davila Bucuresti

Abstract

Cancerul mamar bilateral reprezinta o entitate rar, cu incide ntre 0,3-12% si reprezint 1-
2,6% dintre cancerele mamare. Cancerul mamar bilateral este definit ca prezena neoplaziei n
ambii sni simultan sau la o distan de maxim 3 luni de la identificarea primei tumori (sincron)
sau metacron la peste 3 luni de la identificarea tumorii primare. Nu exista un consens general in
ceea ce priveste tratamentul optim. Pacientele sunt tratate prin mamectomie bilaterala mai
frecvent decat prin chirurgie conservatoare, prognosticul fiind considerat mai grav decat in
neoplazia unilaterala. Prezentam cazul unei paciente de 56 de ani diagnosticata clinic si imagistic
(mamografie, RMN) cu formatiuni tumorale mamare bilaterale. La punctia biopsie rezultatul
anatomopatologic a relevat cancer mamar ductal invaziv, bilateral, grad histologic intermediar
G2, ER+, PR+, Her2 (scor 0 ASCO-CAP). Ne aflam asadar in fata unui caz de cancer mamar
bilateral simultan (asimilat celui sincron), o entitate rara, ce reprezinta adevaratul cancer bilateral
al sanului. S-a efectuat tratament neoadjuvant si apoi mamectomie radicala modificata Madden.
Examenul patologic definitiv a confirmat cancer mamar ductal invaziv la nivelul sanului stng
pT1c,N1a,G2 i la nivelul sanului drept pT1cN0aG2. Pacienta urmeaza tratamentul adjuvant cu
chimioradioterapie si hormonoterapie, intrand in programul de urmarire standard

Introducere

Cancerul mamar bilateral reprezinta o entitate rar, cu incide ntre 0,3-12% si reprezint 1-
2,6% dintre cancerele mamare. Cancerul mamar bilateral este definit ca prezena neoplaziei n
ambii sni simultan sau la o distan de maxim 3 luni de la identificarea primei tumori (sincron)
sau metacron la peste 3 luni de la identificarea tumorii primare. Nu exista un consens general in
ceea ce priveste tratamentul optim. Pacientele sunt tratate prin mamectomie bilaterala mai
frecvent decat prin chirurgie conservatoare, prognosticul fiind considerat mai grav decat in
neoplazia unilaterala.

Prezentare de caz
In lucrarea de fata prezentam cazul unei paciente in varsta de 57 de ani ce s-a internat pentru
formatiuni tumorale la nivelul celor doi sni .Pacienta este fumatoare =20 pachete/an si prezinta
hipertensiune arteriala.Din antecedentele fiziologice aflam ca a avut menarha la 14 ani, nici-o
nastere, 4 avorturi, si menopauza la 47 de ani.

Din istoricul familial de cancer genito-mamar aflam ca acesta este absent si ca nu are
descendenti pe linie feminin.

Datorita simptomatologie care ? furnicaturi cum zic ? pacienta s-a prezentat la consultatie
clinic unde s-a decelat la palpare o formatiune dureroasa in cadranul supero-extern al sanului
stang , urmat de ecografie mamar bilateral. Rezultat (8.11.2014):

San drept : Tesut glandular moderat reprezentat cu dilatatii ale canalelor galactofore. Formatiuni
inlocuitoare de spatiu de 1,43/0.81 cm, imprecis delimitate, cu contur spiculiform, cu
distorsionare arhitecturala, cu microcalcificari, bine vascularizata, situata la 11mm profunzime si
6cm de mamelon in dreptul orei 10.30.

San stang : Tesut glandular moderat reprezentat cu dilatatii ale canalelor galactofore. Formatiuni
inlocuitoare de spatiu de 2,08/1,48/1,7 cm , imprecis delimitate, cu contur spiculiform, cu
distorsionare arhitecturala, cu microcalcificari, bine vascularizata, situata la 12 mm profunzime
si 4cm de mamelon in dreptul orei 11.

Concluzii : Glanda mamara tip 2. Adenoza microchistica Formatiune inlocuitoare de spatiu

bilateral BIRADS 5.

Este indrumata pentru o mamografie mamara bilaterala . Rezultat (13.11.2014):

Sani cu structura adiposo-glandulara, fara asimetrii de densitate. Sanul stang prezinta in cadranul
supero- estern o opacitate spiculata cu diametru de 1 cm, cu cateva microcalcificari incluse.
BIRARDS:5.

Este indrumata pentru examen histopatologic conventional (coloratie standard H & E)prin
punctie biopsie cu ac gros. Rezultat 18.12.2014

Mici fragmente tisulare , recoltate prin punctie biopsie cu ac gros, reprezentate de tesut fibro-
conjunctivo-adipos cu arhitectura extins remaniata prin prezenta unor proliferari tumorale
maligne cu aspect histopatologic de carcinoma ductal invaziv, cu pattern de crestere in cuiburi,
travee si cellule neoplazice isolate, dispuse intr-o stroma cu moderata reactie desmoplazica cu
arii de hialinizare si colerete hialine periductale , marcat infiltrate inflamator cronic limfo-
plasmocitar difuz interstitial peritumoral , cu extensie intratumorala. Se identifica o component
nonextensiva de carcinom ductal in situ cu grad nuclear redus(1% din aria tumorala totala
examinata, blocul de parafina san stang). Celularitatea tumorala prezinta grad nuclear
intermediar si grad histologic intermediary (G2, moderat diferentiat)- scor Nottingham 6:
formare de structuri ductale focala (5%) (Ft-3), pleomorfism nuclear moderat (A=2), activitate
mitotica redusa- 1 mitoza/10 campuri microscopice de obiectiv 40 (M=1). Invazie perivasculara
prezenta; invazie limfovasculara absenta (LV0). In absenta structurilor nervoase pe sectiunile
tisulare examinate nu se poate aprecia invazia perineurala (PnX). Nu se identifica arii de necroza
tumorala ex tensiva sau microcalcificari.

Separat doua mici fragmente biopsice de tegument fara infiltrate neoplazice.

Teste complementare:

Teste IHC:

SAN DREPT : ER : Reactie pozitiva nucleara, de intensitate predominant inalta , in 100% din
celulele tumorale invasive. Reactie pozitiva nucleara , de intensitate variabila , in structurile
ducto-acinare restante si in component tumorala in situ.

PR: Reactie pozitiva nucleara, de intensitate predominant inalta , in 95% din

celulele tumorale invasive. Reactie pozitiva nucleara , de intensitate variabila , in structurile
ducto-acinare restante si in component tumorala in situ.

Her2: Reactie membranara absenta in celele tumorale invasive (scor 0) (negativ)

(ASCO-CAP 2013)

Ki67: Reactie pozitiva nucleara, de intensitate variabila, predominant inalta, in

10% din celulele tumorale invasive.

SAN STANG: E-CD : Reactie pozitiva membranara de intensitate inalta, difuza, in celulele
tumorale.

p63 : Reactie negative in jurul celulelor tumorale invasive. Reactie pozitiva

nucleara , de intensitate inalta , in strat continuu , in celulele mioepiteliale din jurul structurilor
ducto-acinare restante si in jurul componentei tumorale in situ.

ER : Reactie pozitiva nucleara de intensitate predominant inalta , in 100% din

celulele tumorale invasive. Reactie pozitiva nucleara , de intensitate variabila , in structurile
ducto-acinare restante si in component tumorala in situ.

PR: Reactie pozitiva nucleara, de intensitate predominant inalta , in 90% din

celulele tumorale invasive. Reactie pozitiva nucleara , de intensitate variabila , in structurile
ducto-acinare restante si in component tumorala in situ.
 Her2: Reactie membranara absenta in celele tumorale invasive (scor 0) (negativ)
(ASCO-CAP 2013)

Ki67: Reactie pozitiva nucleara, de intensitate variabila, predominant inalta, in

10% din celulele tumorale invasive.

ER= anti -Estrogen Receptor Rabbit Monoclonal Primary Antibody

PR=anti Progesterone Receptor Rabbit Monoclonal Primary Antibody

Her2 = anti HER-2/neu Primary Antibody

Ki67= anti-Ki-67 Rabbit Monoclonal Primary Antibody

p63= anti-p63 Mouse Monoclonal Primary Antibody

Concluzie: Biopsie mamara maligna (categoria B5b-EBSP/2006)- Carcinom mamar ductal

invaziv bilateral, grad histologic intermediary (G2) (scor Nottingham 6: Ft=3, A=2, M=1);
component nonextensiva (1%) de carcinoma ductal in situ asociata; invazie limfovasculara
absenta (LV0); invazie perineurala nedeterminabila (PnX); subtipul molecular luminal A;
receptori hormonali prezenti (pozitivi) (estrogenici 100%, progesteronici 95 %); Her2 negativ
(scor 0, ASCO-CAP 2013); indice de proliferare redus (Ki67 10% ).

Examen histopatologic prin punctie biopsie TRU-CUT cu dispozitiv BARD. Rezultat

28.11.2014

Examen macroscopic:

Sand drept: 3 fragmente tisulare cu lungime de 0,2-1 cm culoare alb-galbuie si diametrul de

0.1cm , consistenta variabila.

San stang: 2 fragmente tisulare cu lungime de 1-1.2 cm si diametru de o.1cm, culoare alba cu
zone galbui.

Examen microscopic :

San drept : Fragmente tisulare prelevare prin punctie-biopsie TRU-CUT cu dispozitiv BARD cu
leziuni histopatologice de carcinoma ductal infiltrative NOS care asociaza fibrohialinizare
stromala ssi vasculara. Nu se deceleaza invazie limfo-vasculara si perineurala.

San stang: Frangmente tisulare prelevate cu biopsie TRU-CUT cu dispozitiv BARD cu leziuni
histopatologice de carcinoma ductal infiltrative NOS care asociaza focare de CDIS (carcinoma
intraductal) solid cu grad jos de malignitate. Se asociaza fibrohialinizare stromala extensive.
Invazie limfo-vasculara si perineurala nedecelabile.

Avand in vedere limitele generale de reprezentativitate ale esantioanelor biopsice, precum si

heterogenitatea fenotipica a neoplaziilor , medical anatomo-patolog recomada reevaluare
histopatologica si imunohistochimica a piesei de rezectie chirurgicala pentru definirea
morfologiei neoplazice, a gradingului tumoral, a markerilor morfologici de prognostic si a
statusului genei HER2/neu. Pozitivarea imunohistochimica pentru receptorii hormonali impune
evaluarea oncologica a posibiltatii de administrare a tratamentului antihormonal.

Asadar e luata in evidenta oncologica ca neoplasm mamar :AICI CE SCRIE LA ONCO, CE S-

A FACUT +evolutie

La (cat timp dupa incheierea tratamentului chimioterapic) pacientei I s-a efectuat mamectomie
radicala modificata Madden si examen histopatologic al pieselor rezecate ce a confirmat
diagnosticul de cancer mamar ductal invaziv la nivelul sanului stng pT1c,N1a,G2 i la nivelul
sanului drept pT1cN0aG2. Dupa aceasta pacienta a inceput sa urmeze un tratament adjuvant cu
chimioradioterapie si hormonoterapie, intrand in programul de urmarire standard.

Review asupra cancerului mamar bilateral

Conform celui mai recent raport al Agentiei Internationale de Cercetare a cancerului, Globocan
2012, cancerul de san ocupa in lume prima pozitie a incidentei bolilor neoplazice(25.1%) si a
doua (14.7%) in ceea ce priveste mortalitatea prin cancer la femeie. [1] Tot conform aceluiasi
studiu in 2012, in Romania , la o populatie feminina de 11.017.000 femei se inregistrau 8981 de
cazuri noi de cancer de san din totalul de 35611 de cancere la femei rezultand o incidenta de
24.96%.

Cancerului mamar bilateral sincron este o entitate rara avand o incidenta de 1-3% [2]. Acest
lucru se datoreaza faptului ca exista o diferenta mica de timp pentru a define tipul de cancer de
san sincron si metacron. Conform Hartman et al 2007. , o tumoare diagnosticat n termen de 90
de zile de la aparitia primei tumorii, poarta numele de cancer bilateral sincron[3] ,simultane sunt
diagnosticate in acelasi timp iar cele metacrone sunt cele ce apar dupa 90 de zile. n cazul
depistrii simultane, cea mai avansat tumor este descrisa ca dominant si determin
stadialitatea clinic n timp ce tumora cu stadiu mai putin avansat este considerate
controlateral. La cancerele sincrone si metacrone, prima tumor diagnosticat este considerat
cea primitiv iar cealalt devine controlateral. Totusi aceasta descriere este irelevanta din punct
de vedere al tratamentului si prognosticului deoarece important este tipul histopatologic si
imunohistochimic al tumorilor. [4]

Etiologie

Etiologia cancerului sincron de san inca necunoscuta, dar se pare ca aparitia si dezvoltarea lui are
o etiopatogenie mutifactoriala. Printre factorii de risc asociati atat cancerului de san unilateral cat
si sincron se numara: sexul feminin, istoric familial preexistent, leziuni mamare preexistente,
istoric de cancer genito-mamar, varsta, tulburari fiziologice ginecologice [5,10,12]:

Sexul: raport femeie/barbat :100/1

Istoric familial preexistent: riscul de a face cancer de san daca o ruda de gradul I a facut
neoplazia pana la varsta de 60 de ani este de 4-6 ori mai mare. Leziuni mamare preexistente :
tumorile benigne sau leziunile inflamatorii sau traumatice pot constitui un teren propice pentru
dezvoltarea unui cancer

Tulburari fiziologice ginecologice : nuliparitatea, avorturile(mai ales cele spontane si repetate),

dismenoreea,refuzul de alaptare, menopauza tarzie

Un alt factor de risc prezent in cancer mamar bilateral sincron este varsta. Confor lui Roder i
colab . riscul de de cancer mamar bilateral sincron creste cu varsta (21)au o varsta medie de
44.83 9.67 ani .[12]

Din punct de vedere histologic un risc crescut de cancer mamar contralateral este asociat cu
cancerul de sn primar lobular.Acest lucru poate reflecta diferentele fundamentale n
comportamentul biologic i / sau etiologic al tumorilor ce are au originea din celulele
diferentieate lobular fata de cele cu origine ductala S-a constatat c o component lobular a
cancerului mamar iniial , indiferent dac a fost sau invaziva sau in situ , a fost asociata cu risc
de aproape 2 ori mai mare de a dezvolta un cancer de sn contralateral .[6,7]

Tumorile sincrone au comortamente biologice similar[4] :

1.Aspect histologic apropiat

2.Diferenta celulara cu grading tumoral favorabil (G1, 2) la peste 2/3 din cazuri

3. expresie marcat si asemntoare a receptorilor hormonali - ER si PGR ;

-4.invazie vascular peritumoral (PVI) si expresie Ki-67 reduse ;

5 volumul tumoral redus.

Datorita faptului ca au aceste comportamente biologice similare ii face pe unii aurori sa se

gandasca daca etiopatogenia cancerelor bilaterale sincrone se poate explica prin ipoteza
cancerului multicentric ce poate prezinta o activitate proliferativa intensa , iar a celor metacrone ,
prin diseminare limfatica , cel de-al doilea cancer fiind de fapt o metastaza a celui dintai. [4]

Criteriile de diferentiere a tumorilor primitive bilaterale de metastazele controlaterale sunt[4]:

- histopatologice: prezenta unei componente in situ sau existenta unei diferentieri histologice
mai bune a tumorii ulterioare sau prezenta unor tumori cu histologie diferit la nivelul celor doi
sni

- cronologice: absenta metastazelor limfatice sau hematogene si/sau interval de timp lung ntre
depistarea celor dou localizri

Pentru a discrimina originea mono- sau biclonal a celor dou tumori cea mai buna explorare
este cea moleculara.[8] Carcinoamele au fost clasificate ca de novo sau metastaze bazeazandu-
se pe trei niveluri de concordan :

1 .markerii tumorali afectati au fost considerate concordanti dac 50 % sau mai mult din aceiai
markeri au fost mutate

2 . exista o copie a aceeai gen afectate

3.exista o mutatie achizitionata datorita secven temporale.

La pacienii cu carcinom mamar bilateral sincron , analiza moleculara a aratat mutatii
discordante n toate cazurile , sprijinind diagnosticul de novo a carcinoamele mamare bilaterale
primar . La pacienii cu metastaze ganglionare ,carcinomul mamar primar i metastaze
mprtesc aceleai mutaii , dezvluind o leziune metastatica .Totusi atunci cnd metastazele
sunt depistate metacron, clona poate suferi alterare genetic sub influenta factorilor de mediu,
inclusiv radioterapia.[5,8,10]

Fiziopatologie

Pe langa modificarile si mutatiile genetice ereditare sau dobandite ce stau la baza neoplasmelor ,
un rol important in fiziopatologia cancerului mamar , si cu atat mai mult in cazul cancerului
mamar bilateral sincron il au estrogenii si progesteronii.[4,9,10,11]

Estrogenii, prin efectul lor de stimulare al proloferarii epiteliului mamar cresc sansa de aparite a
unei erori in replicarea AND-ului rezultand mutatii carcinogene. Printre factorii de risc
mentionati anterior au fost si menarha precoce, ovulatia neregulata si menopauza tarzie, factori
ce cresc timpul de expunere la estrogeni . Conform Coradini et al [11]in majoritatea daca nu in
toate cancerele mamare bilaterale sincrone sunt prezenti receptori de estrogeni. Acest lucru
nefiindu-se demonstrat si in cazul receptorilor de progesterone, aparitia lor in cazul cancerelor
sincrone fiind variabil, fara a avea vreo semnificatie statistica.

Mutatiile sau modificarile genetice pot determina o proliferare celulara necontrolata dar si o
scadere a capacitatii de inhibare a acesteia.

Prognostic
S-a constatat ca supravietuirea la distanta cat si intervalul liber de recurenta nu sunt diferite in
cancerul mamar bilateral sau cel unilateral.[12] Acestea scad in cazul in care cancerul apare la o
varsa mai tanara, premenopauza, intervalul mai scurt intre cele doua localizari(in cazul
cancerelor metacone) cat si tarele associate. Totodata s-a observant ca riscul de mortalitate a
persoanelor cu cancer metacron descoperit in mai putin de 5 ani de la prima tumora este
semificativ mai mare decat a celor ce au cancer sincron. Cei ce au Her2 pozitiv au un risc de
mortalitate mai crescut fata de cei cu Her 2 negativ [9,12] .

Profilaxie

S-a observat ca mastectomia bilateral n scop profilactic este deosebit de eficient pentru
nlturarea riscului oncologic la populatia feminin cu risc genetic demonstrat urmata de
reconstructie mamar bilateral este cea cu tesut autolog, prin transpozitie de lambouri
miocutanate atasate muschiului drept abdominal.[4]

Tratamentul cancerului de san bilateral sincron este unul multimodal combinand chirurgia,
chimioterapia, radioterapia, hormonoterapia si imunoterapia si se aplica individualizat in functie
de fiecare pacient, in functie de marimea tumorii, invazie limfoganglionara axilara , prezenta
receptorilor de estrogen sau progesterone, tipul histologic al tumorii, stadiul AJCC si statusul
menopazional.[10]

Tratament chirurgical:

Cancerul mamar unilateral dar multicentric, ce prezint un risc mai ridicat de dezvoltare a
bilateralittii, constituie o contraindicatie formal pentru chirurgia conservatoare a snului.Pentru
tumorile simultane sau sincrone, potential curabile, se prefer n mod traditional mastectomia
bilateral n locul chirurgiei conservatoire.[4]

Radioterapia

Tratamentul iradiant se bazeaza pe radiosensibilitatea epiteliilor mamare. Acesta se poate face

preoperator pentru a diminua volumul tumoral, sterilizarea localizarilor peritumorale sau
multicentrice si pentu scaderea critemiei tumorale pentru a scadea riscul metastazelor cat si
postoperator pentru sterilizarea tesutului tumoral restant in regiuni neabordabile chirurgical cat
si reducerea riscului de recidive locale. [10]
Chimioterapia

Chimioterapicele sunt folosite pentru a preveni recidivele si metastazele prin distrugerea celuelor
migrate cu ocazia unei interventii chirurgicale sau radioterapice, de a diminua volumul tumoral
preoperator, dar si pentru a asigura paliatia tumorilor extinse nerezecabile, cat si a
metastazelor.Cele mai utilizate chimioterapice sunt combinatii de tipul Ciclofosfamida,
Metrotreat-Fluorouracil, Ciclofosfamida-Doxorubicin-Florouracil , Ciclofosfamida-Doxorubicin-
Paclitaxel.[10]

Hormonoterapia

Se adreseaza tumorilor hormone-dependente cu receptori de estrogeni sau progesterone si se

urmareste modificarea mediului hormonal al pacientei.

In acest scop se administreaza antagonisti hormonali(testosterone), blocanti de receptori

(Tamoxifen) sau inhibitori ai sintezei de estrogeni prin inhibitori aromatic (Exemestan,
Anastrozol) la femeia in postmenopauza sau analogi ai gonadoliberinelor (Goserelina) in
premenopauza au chiar castrare (indepartare ovare chirurgical sau prin iradiere externa).[10]

Imunoterapia

In cazul tumorilor ce prezinta receptori HER-2 este indicate terapia cu anticorpi monoclonali
(Trastuzumab- Herceptin)[10]

Discutie:

In urma unei consultatii clinice s-a decelat la palpare o formatiune dureroasa in cadranul supero-
extern al sanului stang. Ca urmare a acestui fapt s-a efectuat ecografie mamara bilaterala,
mamografie mamara bilaterala observandu-se formatiuni tumorale mamare bilaterale. La punctia
biopsie rezultatul anatomopatologic a relevat cancer mamar ductal invaziv, bilateral, grad
histologic intermediar G2, ER+, PR+, Her2 (scor 0 ASCO-CAP). Ne aflam asadar in fata unui
caz de cancer mamar bilateral simultan (asimilat celui sincron), o entitate rara, cu o incidenta de
1-3% , ce reprezinta adevaratul cancer bilateral al sanului. S-a efectuat tratament neoadjuvant si
apoi mamectomie radicala modificata Madden. Examenul patologic definitiv a confirmat cancer
mamar ductal invaziv la nivelul sanului stng pT1c,N1a,G2 i la nivelul sanului drept
pT1cN0aG2. Pacienta urmeaza tratamentul adjuvant cu chimioradioterapie si hormonoterapie,
intrand in programul de urmarire standard.

Concluzie

Cancerul mamar bilateral sincron este unul foarte rar, tratamentul fiind unul multimodal
combinand chirurgia, chimioterapia, radioterapia, hormonoterapia si imunoterapia si se aplica
individualizat in functie de fiecare pacient, in functie de marimea tumorii, invazie
limfoganglionara axilara , prezenta receptorilor de estrogen sau progesterone, tipul histologic al
tumorii, stadiul AJCC si statusul menopazional. Totodata prognosticul nu este diferit fata de
cancerul unilateral

Bibliografie

[1]http://globocan.iarc.fr/Pages/online.aspx

[2]Polednak AP.Bilateral synchronous breast cancer: a population-based study of characteristics,

method of detection, and survival.

[3]Hartman M, Czene K, Reilly M, Adolfsson J, Bergh J, Adami HO, Dickman PW, Hall P:
Incidence and prognosis of synchronous and metachronous bilateral breast cancer.

[4]I.N. Mates, Daniela Dinu, Cristina Iosif, Laura Anghelescu, S. Constantinoiu .Studiu de caz si
review asupra cancerului mamar bilateral primitiv(Chirurgia, 102 (4): 471-479

[5]ROCHFORDIRE, A., ASSELAIN, B., SCHOLL, S., CAMPANA, F., UCLA, L., VILCOQ,
J.R., DURAND, J.C., POUILLAET, P., FOURQUET, A. - Simultaneous bilateral breast
carcinomas: a retrospective review of 149 cases. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1994, 30:35.

[6] Dixon i colab.- Infiltrating lobular carcinoma of the breast: an evaluation of the incidence
and consequence of bilateral disease

[7] Horn i Thompson . -Risk of contralateral breast cancer: associations with histologic, clinical
and therapeutic factors

[8] Saad RS1, Denning KL, Finkelstein SD, Liu Y, Pereira TC, Lin X, Silverman JF. Diagnostic
and prognostic utility of molecular markers in synchronous bilateral breast carcinoma . Mod
Pathol. 2008 Oct;21(10):1200-7. doi: 10.1038/modpathol.2008.35. Epub 2008 May 9.
[9] Gamal A Khairy .-Bilateral breast cancer. Incidence, diagnosis and histological patterns.

[10] Irinel Popescu, Mircea Beuran, Manual de chirurgie volumul I, 2007

[11]Coradini D, Oriana S, Mariani L, Miceli R, Bresciani G, Marubini E, et al. Is steroid receptor

profile in contra lateral breast cancer a marker of independence of the corresponding primary
tumor? Eur J Cancer 1998; 34:

[12]Hseyin Kadiolu1*, Serdar zba2, Alper Akcan3, Aykut Soyder4, Lutfi Soylu2, Sava
Koak2, N Zafer Cantrk5, Mustafa Tkenmez6 and Mahmut Mslmanolu1 . Comparison of
the histopathology and prognosis of bilateral versus unilateral multifocal multicentric breast
cancers.