SARCOIDOZA

Boală granulomatoasă multisistemică de etiologie necunoscută

•Cea mai frecventă boală pulmonară interstiţială de etiologie necunoscută
• Europa: 9/105 - 60/105 • SUA: 3/105 - 47/105
• orice vârstă dar mai frecvent 20-45 ani
• uşoară predominenţă la sexul feminin, nefumatori si mediu rural
• co-morbiditati: dislipidemie, obezitate, diabet, BCI, HTA, BPOC, astm

Factori de risc
• genetici: risc de 5x la rude; gene implicate: TLR4, TNF𝛼 si TGF𝛽
• factori de mediu: incidenta crescuta la pompieri (9/11), constructii, gradinarit
• infectii: Mycobacterium, Leptospira, Mycoplasma, herpes virus, retrovirusuri, Chlamydia
pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Pneumocystis jirovecii, Propionibacterium, virus hepatitis C
• autoimuni: peptide derivate din vimentina
• disreglare microbiom

Granulomul necazeificat
• caracteristica histopatologică a bolii
• în pereţii alveolelor, bronhiilor, vaselor
 Zona centrală = acumulare de macrofage, celule epiteliode şi gigante
 Coroana de limfocite
Granulomul necazeificat
 fibroblaste
 Limfocite T CD4
 Celule tip “corp străin”
 Celule Langhans
 Corpi asteroizi
 Corpi Schaumann
 Corpi reziduali
 Mastocite
  Asteroid bodies
 Shaumann bodies
 Cristale de oxalat de calciu

Granulomul necazeificat
 evoluţie spre regresie totală prin dispersia celulelor inflamatorii
 rar spre fibroză

Afectarea multisistemică
• frecvent cazuri asimptomatice diagnosticate radiologic
•simptome sistemice: fatigabilitate, inapetenţă, scădere ponderală, subfebră/febră
•simptome respiratorii cronice (50%): dispnee de efort, dureri retrosternale, tuse seaca

Debut acut - 20-50% cazuri

•sdr.Heerford –
•sdr.Lofgreen –
- febră,
- febră, - parotidită
- eritem nodos, bilaterală,
- poliartralgii, - pareză de facial,
- adenopatie hilară bilaterală - uveită

Afectarea pulmonară
•prezentă în 90% cazuri la debut sau în evoluţie
•de tip interstiţial + CR mari (stenoze lobare sau segmentare + HRB în 20% cazuri

Afectarea sistemului limfatic (adenopatii)

•intratoracică
•periferică
o Adenopatie med.ant./post - 20%
o Adenopatie paratraheală - 70%
o Adenopatie hilară bilaterală - 90-97%
 o Adenopatie subcarinală - 20%
o Aspect policiclic

Afectarea cardiacă
•76% cazuri
•tulburări de ritm şi conducere - Holter - 50% cazuri
•anomalii EKG de repolarizare - Holter - 50% cazuri
•cardiomiopatie infiltrativă - eco2D

Afectarea tegumentară
•25% cazuri
•Leziuni specifice = sarcoide: noduli, plăci, papule, etc.
•Leziuni nespecifice = vasculitice: eritem nodos şi mai rar eritem polimorf etc.

Afectarea oculară
•25- 30% cazuri
•granulom: noduli mici alb-gălbui pe conjunctive
•infiltrarea/hipertrofia glandelor lacrimale
•corioretinita
•uveita, keratoconjunctivita

Afectarea sistemului endocrin

•autoimunitate tiroidiană (Graves, Hashimoto)
•sindroame autoimune pluriendocrine
•hipercalcemia prin producţie crescută în granulom de 1,25 OH D3

Afectarea sistemului osteo-mio-articular

•artralgii şi artrită acută - migratorie, nesechelară, articulaţii mari
•leziuni osoase chistice
•miopatie cronică

Alte determinări
•sistem nervos - 5%: pareză facial, diabet insipid, granuloame cerebrale, mono- sau
polineuropatie
•ORL: polipi, distrucţie palat în lupus pernio, disfonie, disfagie, parotidită
•Hepatice - 40- 70%: granuloame asimptomatice

Evaluare paraclinică:
•rx. pulmonară
•secţiuni tomografice
•CT şi HRCT
•RMN
•scintigrafia

Rx.pulmonară
•adenopatia intratoracică
•desen reticulo - nodular
•atelectazie lobară/bronşectazie postobstructivă
•calcificarea gg. hilari/mediastinali - bilateral, pattern focal sau “în coajă de ou” , dimensiuni
mari

5 stadii radiologice:
•stadiul 0: fără leziuni
•stadiul I (1): adenopatie hilară bilaterală (AHB)
•stadiul II (2A): AHB + afectare interstiţială {Desen reticulonodular}
•stadiul III (2B): afectare interstiţială {Desen reticulo nodular}
•stadiul IV (3): Fibroză pulmonară
CT
•Adenopatie hilara sau cu alte localizare si opacităţi nodulare de dimensiuni mici cu distributie
perilimfatica
•îngroşare neregulată a mănunchiului bronho-vascular
•îngroşare pleurală şi subpleurală
HRCT
•Leziuni de boală activă: opacităţi nodulare, neregulate; aspect “în sticlă mată”, îngroşarea
septelor interlobulare
•Leziuni ireversibile: distorsiunea arhitecturii tisulare, chiste aerice

Probe funcţionale respiratorii

• ↓ CV şi DLCO
•disfuncţie obstructivă şi HRB
•hipoxemie de efort

Determinări serice/hematologice/urinare
•sdr. inflamator în sdr. Lofgren
•limfopenie
•hipergamaglobulinemie, ↑CIC, autoanticorpi (FR;AAN)
•hipercalcemie/hipercalciurie
•Creşterea angiotensin convertazei (ACE) serice = încărcătura granulomatoasă
•!!!!!atenţie la corecţie funcţie de genotip
•Neopterina, amiloid seric A, lizozim, chitotriozidaza

Lavajul bronho-alveolar
•creşterea nr. de celule = alveolită
•creşterea limfocitelor = alveolită limfocitară
•creşterea raportului CD4/CD8 = evoluţie favorabilă
•scăderea raportului CD4/CD8 = cronicizare

Teste imunologice
•IDR la PPD - anergie cutanată
• testul Kweim-Siltzbach (foarte rar efectuat)

Biopsia cu examen HP
•obligatorie pentru diagnostic
 trans/endobronşic
 toracotomie/VATS
• PBH, leziuni tegumentare specifice, adenopatii periferice, glandă lacrimală, parotide, etc.

Diagnostic
Criterii primare:
•biopsia cu evidenţierea granulomului necazeos
•tabloul clinico-radiologic

Criterii secundare:
•anergia cutanată
• testul Kweim-Siltzbach
•creşterea ACE după excluderea altor cauze

Diagnostic diferenţial
Stadiul I
•tuberculoza:
- adenopatie unilaterală,
- IDR hiperergic;
- limfocitoză;
- evidenţierea BK în frotiu/culturi;
 - granulom cazeos
•leucemii, limfoame:
- absenţa granulomului în LMNH/leucemii;
- celule Reed-Sternberg şi eozinofile în granulomul Hodgkin

Stadiul I
•metastaze
•silicoza
•dilatare anevrismală arteră pulmonară

Stadiul II şi III
•miliara tuberculoasă
•infecţii granulomatoase - histoplasmoza, coccidiomicoza, brucelloza, tularemia, mycobaterii
atipice, etc.
•alte boli pulmonare interstiţiale
•vasculite granulomatoase cu afectare pulmonară
•tumori pulmonare primitive sau secundare

Evoluţie/ prognostic
Remisiune spontană
•60 - 80% în st.I
•50 - 60 % în st.II
•30 - 33% în st.III
•0% în st.IV
•sdr.Lofgren are cel mai bun prognostic

Prognostic nefavorabil
•rasa neagră
•debut insidios
•sexul masculin
•debut > 40 ani
•simptome > 6 luni
•afectarea > 3 viscere
•leziuni tegumentare specifice
•hipergamaglobulinemia
•splenomegalia
•ACE > media + 2 SD

Prognostic global
•favorabil dar 50% păstrează un grad de disfuncţie viscerală permanentă
•fibroza pulmonară cu IR cronică
•afectarea cardiacă - moarte subită
•asocierea cu limfoame

Tratament
Decizia de tratament
•20% au manifestări severe şi trebuie trataţi imediat
•restul se urmăresc 6 luni pt. remisia spontană
•!!!! perioada de urmărire NU influenţează răspunsul la tratament

Mijoace terapeutice: (Tratament)

Indicaţii corticoterapie
•manifestări oculare sau neurologice severe
•sarcoidoza cardiacă
•hipercalcemia malignă
•poliartrita şi polimiozita severe
•stadiul II simptomatic sau progresiv (rata declinului funcţiei pulmonare)
•stadiul III

Posologie
• prednison/prednisolon po 0,5-1 mg/ kc /zi 8-12 săptămâni cu scădere treptată a dozei la 10-20
mg/zi continuată 6-18 luni în terapie alternativă la două zile

Corticoterapie topică
• corticosteroizi inhalatori – sarcoidoza endobronşică
•dermocorticoid intralezional sau sub pansament ocluziv
•corticosteroizi topici oculari – uveită
 Aspergiloza alergica bronhopulmonara

Definitie
• infectie pulmonara cu Aspergillus fumigatus (conidii cu dimensiuni mici 2-4 microni,
penetranta in alveole)
• asociate cu reactie de hipersenbilitate la Aspergillus
• la pacienti cu astm sever sau fibroza chistica
Epidemiologie
• decada 3-5 de viata (astm) sau copii (astm sau FC)
• 13% din pacientii cu astm, 9% din pacientii cu fibroza chistica
• poate exista agregare familiala
Patogenie:
Histopatologic:
• inflamatie bronsica cronica
• eozinofilie
• remodelare
• bronsiectazii
• bronhii obstruate cu dopuri de mucus ce contine:
- hife de Aspergillus,
- fibrina,
- cristale Charcot-Leyden,
- spirale Curshmann

Tablou clinic
• astm dificil de controlat terapeutic
• infiltrate pulmonare parcelare recurente
• bronsiectazii
• se poate asocia cu rinosinuzita cronica fungica (rinoree purulenta)
• simptome sistemice: febra mica, anorexie, fatigabilitate, scadere ponderala

Diagnostic:
1. imunologic
 IgE specific la Aspergilus
• testare cutanata: ID e mai precisa decat prick
• in vitro
 IgE totale > 1000 UI/ml
 IgG specific pentru Aspergillus
 Eozinofilie
2. imagistic
Radiografia pulmonara (50% specificitate)
• infiltrare si bronsiectazii indeosebi in lobii superiori
HRCT (de electie)
Bronsiectazii
Noduli centrilobulari cu ramificare liniara (aspect “tree-ibud”)

Imagini caracteristice
Deget in manuse = impactare mucoida a bronhiilor dilatate
In linii de tramvai = sectiune longitudinala a bronhiilor inflamate, edematiate

Clasificarea HRCT
• ABPA-S (Serologica): indeplineste criteriile de diagnostic dar nu are leziuni HRCT.
• ABPA-B (Bronsiectatica): Criterii de diagnostic plus bronsiectazie
• ABPA-HAM (High attenuation mucus): ABPA cu semen de atenuare date de mucus.
• ABPA-CPF (cu fibroza pleuro-pulmonara cronica): criterii de diagnostic ABPA plus cel
putin 2 manifestari de fibroza fara impact mucoid

Probe functionale respiratorii

 initial obstructie apoi restrictie cu scaderea DLCO
 folosite in urmarirea evolutiei bolii

3. Bronhoscopie sau examen sputa

Patognomonic: dop mucos cu hife

3. Bronhoscopie cu LBA
Eozinofilie
IgE si IgA antiAspergillus

4. Cultura Aspergillus
Diagnostic: criteriile Rosenberg-Patterson: 5 majore si 3 minore
Majore:
1. Astm
2. Infiltrate pulmonare tranzitorii (fleeting shadows)
3. IgE specific pentru A. fumigatus (TC sau in vitro)
4. IgE total crescut
5. IgG specific pentru A. fumigatus.
6. Eozinofilie.
7. Anticorpi precipitanti anti A. fumigatus.
8. Bronsiectazii centrale/proximale cu aspect normal bronhii distale

Minore:
1. Expectoratie dopuri mucoase
2. Culturi positive cu Aspergillus
3. Reactie de hipersensibilitate de tip Arthus la Aspergillus

Diagnostic: criteriile ISHAM:

Conditie predispozanta (astm sau FC) + ambele criterii obligatorii + cel putin alte 2 criterii

Obligatorii
1. IgE specific pentru A. fumigatus(TC sau in vitro)
2. IgE total > 1000
Aditionale
1. IgG specifice pentru A. fumigatus sau anticorpi precipitanti
2. Anomalii radiologice caracteristice
3. Eozinofilie > 500

Stadializare
Asimptomatic (stadiul 0)
1. Astm bine controlat
2. Diagnostic de novo ABPA

Acut (stadiul 1)
1. Astm insuficient controlat + simptome ABPA
2. Diagnostic de novo ABPA
3. 1a = cu impact mucoid; 1 b = fara impact mucoid

Raspuns (stadiul 2)
1. Ameliorare clinica si radiologica
2. Scaderea IgE cu > 25% fata de baseline dupa 8 saptamani

Exacerbare (stadiul 3)
1. Agravare clinic-radiologic
2. Cresterea IgE cu > 50%

Remisie (stadiul 4)
1. Ameliorare clinic-radiologica sustinuta
2. IgE persistent scazute cu >50% fata de baseline la 6 luni de la oprire tratament

ABPA dependenta de tratament (stadiul 5a)

1. Cel putin 2 exacerbari in 6 luni dupa oprire tratament
2. Deteriorare la scaderea corticoterapiei/azolilor

Astm corticodependent (stadiul 5b)

1. Corticoterapie sistemica pentru control astm
2. ABPA controlata (radiologic si IgE)
ABPA avansata (stadiul 6)
1. Bronsiectazii extensive
2. IRC de tip II/ CPC

Tratament
Antiinflamator
1. Corticoterapie sistemica
2. Tratament controller astm
Antifungice
1. Itraconazole (200 mg de 2 x/zi 16 saptamani)
2. Voriconazole 300- 600 mg/zi
3. Posaconazole 800 mg/zi
4. Amfotericina B, ketoconazole
Anticorpi monoclonali
1. Dupilumab
2. omalizumab

Corticoterapia sistemica – functie de stadiu

1. Stadiile 1 si 3: po sau iv 0.5-1 mg/Kc/zi 2 saptamani apoi 0.5 mg/Kc la 2 zile 6-8 saptamani
2. Stadiile 4,5 si 6 – corticoterapie pe termen lung; cea mai mica doza care controleaza boala
3. Stadiul 2 - monitorizare