ADENOAMELE HIPOFIZARE

Dr. Mãdãlina Muşat

Inst. de Endocrinologie C.I.Parhon, Bucuresti
 TUMORILE HIPOFIZARE
Incidenta: 10% din tumorile intracraniene la adult; 1% la copil
Majoritatea benigne, rar maligne (doar in prezenta metastazelor)

Etiopatogenie
• Ipoteza mutatiei somatice: majoritatea adenoamelor hipofizare
sporadice sunt monoclonale
• Ipoteza hipotalamica: dereglari ale stimularii hipotalamice pot
induce hiperplazie pituitara urmata de transformare adenomatoasa
Ipoteza Hipotalamica
PRO:
•Adenoame reactive in insuficientele
glandulare primare (ex. hipotiroidism)
•Soarecii transgenici pt. GHRH dezv.
Adenoame multiple pe pe fond de hiperplazie
somatotropa
• soarecii knockout pt. D2 dezvolta
hiperplazie lactotropa si adenoame discrete
multiple
CONTRA
• absenta tumorilor multiple
• tesut hipofizar normal in jurul tesutului
tumoral
• rata mica de recurenta dupa chirurgia
hipofizara
Ipoteza Hipofizara
PRO:
• Omogenitate histologica
• lipsa hiperplaziei in jur
• adenoame mixte (GH/PRL) derivate din
celule pluripoentiale progenitoare
• monoclonalitatea
• chiurgia hipofizara este urmata de
vindecare in cazul microadenoamelor
CONTRA
• Hiperplazia apare in MEN1/complex
Carney
• unele tumori pot fi multi/oligoclonale de la
inceput
• Ocazional policlonale
 TUMORILE HIPOFIZARE ETIOLOGIE

• proteine reglatoare ale ciclului celular: PTTG, Rb, p16, p18, p27
• proteine apoptotice: PTAG si p53
• factori de crestere si receptorii acestora: FGF-2 & ptd-FGFR4,
EGF-R & ERBB2, NGF& p75NGFR activina, inhibina, follistatina, IL6, LIF
• Transductori de semnal: proteine G ( proteina Gs alfa mutanta in 40 % din
somatotropinoame), CREB, RAS, prtein kinaze
• dereglari ale feedback-ului de reglare a secretiei hormonale: CRH-R,
ACTH-R, 11betaHSD2, GHRHR, GHS-R, IGF1-R,ER, PRL-R, D2-R
• In MENI mutatii ale genei MENI (supresor tumorala)
• In complexul Carney: mutatii ale PRKAR1A
• adenoame hipofizare familiale izolate: AIP s.a.11q13
• Sdr. McCune Albright inactivarea act. GTP azice a Gs alfa cu cresterea AMPc
 Clasificarea adenoamelor hipofizare

• Clinica: ad. functionale (clinic secretante) si nefunctionale

• Marime: microadenoame <1cm, macroadenoame>1cm
• Afinitatea tinctoriala: acidofile, bazofile, cromofobe
• Imunohistochimie:
 secretante de GH (somatotropinoame)
 PRL (prolactinoame)
 ACTH (corticotropinoame)
 TSH (tirotropinoame)
 FSH , LH (gonadotropinoame)
 cu secretie mixta: ex. GH+PRL (somatomamotropinoame)
 negativ (adenoame nule)
• Evolutie: clasificarea Hardy (incapsulate, invazive)
• Extensie : supraselara, infraselara, paraselara
 Clinica adenoamelor hipofizare

1. Elemente legate de excesul hormonal

2. Elemente legate de insuficienta hipofizara

3. Elemente ale sindromului mecanic tumoral

ADENOAME SECRETANTE DE GH
 ACROMEGALIA
ETIOPATOGENIE SI FIZIOPATOLOGIE

Etiologie:
• adenoame hipofizare: somatotrop/somatomamotrop (99%)
• ganglocitom hipotalamic / hipofizar
• tumori cu secretie ectopica de GHRH: T.carcinoide (bronsice, GI/pancreatice);
alte tumori insulare pancreatice, carcinomul cu celule mici, adenoame adrenale
• secretia ectopica de GH (rarissim)

Patogenie:
• 40% din somatotropinoame au mutatii activatoare ale prot Gsalfa
• Formele familiale: mutatii MENI, AIP, PRKAR1A

Fiziopatologie:
Exces secretor de GH induce cresterea IGF1urmata de promovarea cresterii
(sinteza de ADN, ARN, )
Cu proliferarea oaselor, tesuturilor moi, viscerelor
 COMPLICATII

1. HTA

2. DIABET ZAHARAT sau toleranta alterata la glucoza

3. APNEE DE SOMN

4. BOALA CARDIACA ISCHEMICA

5. INSUFICIENTA CARDIACA CONGESTIVA

6. Risc crescut de POLIPI COLONICI si CARCINOM DE COLON

7. Complicatiile sdr. mecanic tumoral

 Dg. paraclinic in acromegalie
• Testul de supresie la hiperglicemia provocata
In ACRO GH nu se supreseaza < 1mcg/l dupa administrarea de glucoza
N.B.Fals pozitiv in IRC, IHC, malnutritie, dependentii de heroina, diabet zaharat,
adolescenta, anorexia nervoasa
• IGF1 crescut; in completarea TTOG

• GH bazal este util doar daca e <0,4mcg/l, caz in care exclude ACRO

• Test la TRH, doar daca primele 2 sunt echivoce

200mcg TRH i.v. determina la normal supresia GH.
In ACRO apare o crestere paradoxala (cu minim 50%)

• RMN hipofizar

• Imunohistochimie tumorala
 TRATAMENTUL ACROMEGALIEI

1. Chirugical: adenomectomie transsfenoidală

2. Medical:
• Derivaţi de somatostatină: octreotide/lanreotide
• Blocanţi de receptori pentru GH: Pegvisomant
• Bromocriptina/Cabergolina
3. Radioterapie
• externă de înalt voltaj
• gammaknife
 CRITERII DE CURABILITATE IN ACROMEGALIE
1. Boala controlata:
• GH dupa TTOG <1mcg/l Observatie sub tratamentul in curs
• IGF normal sau fara tratament
• Absenta activitatii clinice a bolii

2. Boala inadecvat controlata:

• GH dupa TTOG >1mcg/l Evaluare periodica
• IGF crescut cu reconsiderarea
• Absenta activitatii clinice a bolii alternativei terapeutice

3. Boala necontrolata:
• GH dupa TTOG >1mcg/l Schimbarea terapiei sau
• IGF crescut adaugarea unei noi trepte
• Prezenta activitatii clinice a bolii urmata de evaluare periodica
 CURABILITATE ÎN ACROMEGALIE
CONSENS?
• Boală clinic inactivă
• Criterii biochimice:
 Consens 2000 (Giustina et al. JCEM)
GH oarecare < 0.4 ng/ml + IGF 1 normal
nadir GH în TTOG < 1 ng/ml (RIA) + IGF1 normal
 AACE guidelines 2004 (Cook, DM et al, Endocr. Pract.)
nadir GH în TTOG < 1 ng/ml (?) + IGF1 normal
 Consens 2005 (Melmed et al. JCEM)
nadir GH în TTOG < 0.4 ng/ml (IRMA)+ IGF1 normal
MANAGEMENTUL ACROMEGALIEI ÎN ROMÂNIA

ADENOM HIPOFIZAR SECRETANT DE GH

Chirurgie transsfenoidală

Boala controlată Boala inadecvat controlată

Terapie medicală Radioterapie

Agonişti SSA
dopaminergici Boala inadecvat controlată
GHA
Terapie medicală
 AACE Management of Acromegaly
GH- Producing Pituitary Adenoma

Microadenoma Macroadenoma: Select Patients

Mass effect, visual loss
headache

Transsphenoidal Surgery Somatostatin analogs (SSA)

GH<1 GH>1 GH<1 GH<1

IGF1 N IGF1 IGF1 N IGF1 N

SSA Monitor GH antagonist

Monitor
(GHA)
GH >1
IGF1
GH >1
IGF1
GHA

GH >1
IGF1 Radiotherapy
Endocr. Pract., 2004
PROLACTINOMUL
Diagnostic diferential al hiperprolactinemiilor
1. Droguri ce stimuleaza secretia de PRL: neuroleptice
antidepresive, metoclopramid, domperidom, metildopa, rezerpina, verapamil,
labetalol, estrogeni, fenitona, apomorfina, heroina, metadona, morfina, cimetidina
2. Insuficientarenala cronica
3. Ciroza hepatica
4. Hipotiroidia (exces de TRH)
5.Tumori hipofizare
Prolactinom/somatomamotropiom
Adenom clinic nesecretant (compresie tija)
(PRL<100ng/ml in prezenta unui macroadenom)
6.Leziuni hipotalamice (tumori, chisturi) (deficit dopaminergic)
7. Boli infiltrative
8. Empty sella
9. Macroprolactinemia
 Tratamentul prolactinoamelor
Obiective: - reducerea volumului tumoral
- refacerea functiei gonadale
- normalizarea hiperprolactinemiei

De electie: agonisti dopaminergici

• Bromocriptina 7,5 mg – 15 mg/zi
• Cabergolina 0,5 – 3 mg /saptamana
• Quinagolid 0.15-0.75 mg/zi
Tratament chirurgical:
•In formele rezistente la agonisti dopaminergici
•Macroprolactinoame cu compresie optochiasmatica
 PROLACTINOAMELE SI SARCINA
Menstre ovulatorii dupa 1-3 luni de tratament la 57-100%
! Ovulatia precede menstruatia!
Rata de sarcina la pacientele tratate: 37-81%

In sarcina riscul cresterii tumorale:

5% in microprolactinoame
15-25% in macroprolactinoame
(e preferabila reducerea volumului tumoral inaintea obtinerii sarcinii)

Atitudinea terapeutica in sarcina: oprirea administrarii de agonisti

dopaminergici cu monitorizarea clinica (incusiv ex. CV),
mai ales in macroprolactinoame si reintroducerea tratamentului in
contextul semnelor de compresie optochiasmatica sau altor
complicatii neurologice
 BOALA CUSHING

(adenom hipofizar corticotrop)

 Diagnostic paraclinic in boala Cushing
1. Probarea excesului de cortizol: cortizol liber urinar
2. Alterarea ritmului nictemeral:
• Cortizol 9a.m.vs. cortizol 12 p.m.>50nmol/l
3. Testul de supresie la Dexametazona
• Overnight 1mg;
• DXM 2x2
• DXM 8x2
4. Dozare ACTH
5. Cateterizare de sinus pietros inferior cu dozare ACTH
si cortizol dupa stimulare cu CRH (100mcgi.v.)
gradient central:periferic>2 fara CRH
gradient central:periferic>3 dupa CRH
6. RMN hipofizar
 Diagnosticul diferential in boala Cushing

Hipercorticism ACTH dependent (80%):

• Boala Cushing
• Sdr. Cushing paraneoplazic (secr ectopica de ACTH/CRH)

Hipercorticism ACTH independent (20%):

• Sdr. Cushing adrenal (adenom/ carcinom CSR)
• Iatrogen
• Hiperplazia adrenocorticala nodulara
 Tratamentul bolii Cushing

1. De electie: adenomectomia transsfenoidala

2. Radioterapia hipofizara

3. Suprarenalectomia bilaterala

4. Inhibitori de steroidogeneza:
(metirapona, ketoconazol, etomidat, mitotane)
 TIROTROPINOAME
Tumori rare 1% din adenoamele hipofizare;
Secreta TSH sau TSH+GH sau TSH+PRL
90% din ele sunt macroadenoame
Dg: - hipertiroidism cu TSH crescut sau inadecvat normal
- alfa subunitati :TSH >1
- test la TRH: nu creste TSH dupa adm. TRH;
(diferentiaza de sdr. rezistenta la hormoni tiroidieni)

Tratament: chirurgical vindeca 1/3, amelioreaza 2/3;

radioterapia adjuvanta chirurgiei
agonisti de somatostatina (octreotide)

N.B. Se va evita administrarea de antitiroidiene de sinteza!

 GONADOTROPINOAME
Secretie de FSH/ LH/subunitati alfa
Cel mai adesea clinic nefunctionale
Manifestari clinice:
Sdr. mecanic tumoral
Insuficienta hipofizara
Diagnostic.
• Detectarea secretiei de gonadotropi crescuti in plasma
(mai ales FSH) e ocazionala
•Asocierea valorilor crescute de FSH cu scaderea ACTH/cortizol
si sau TSH/tiroxina ridica suspiciunea de gonadotropinom
in prezenta unui macroadenom.
• Dg cert e cel imunohistochimic

Management chirurgical si radioterapie

Urmarire a nivelului plasmatic de FSH/LH (daca era crescut initial)
ADENOAME HIPOFIZARE CLINIC NESECRETANTE

Clinic: - sdr. mecanic tumoral: cefalee, defecte CV, oftalmoplegie, etc.

- hipopituitarism: cel mai adesea hipogonadism
- asimptomatice, descoperite intamplator

Dg: - RMN hipofizar

- PRL pentru excluderea unui prolactinom
(terapie esential diferita!!)
- nivelul hipopituitarismului.
- imunohistochimic:
negativ (adenoame nule)
ACTH (adenoame corticotrope silentioase)
hormoni gonadotropi sau subunitati alfa
TRATAMENTUL ADENOAMELOR HIPOFIZARE
CLINIC NESECRETANTE

1. Chirurgical

2. Radioterapie

3. Medical: substitutiv al insuficientei hipofizare

 CRANIOFARINGIOMUL
Tumoră disembrioplazică derivată din resturi ale pungii Rathke
Localizare: supraselară/ intraselară sau mixtă
Cea mai frecventă tumoră intracraniană la copii.
Histologic: epitelii papilare scuamoase, calcificări sau porţiuni chistice
hCG prezent in fluidul chistic
Clinic: sdr. hipertensiune intracraniană la copii
modificări de câmp vizual
diabet insipid
hipopituitarism (de obicei nanism, pubertate intzârziată
obezitate
Imagistic: masă tumorală cu zone chistice şi calcificări
Tratament: chirurgical asociat cu radioterapie