Hipertensiunea Pulmonara

Profesor Miron BOGDAN

Clinica de Pneumologie
UMF “Carol Davila” Bucuresti
Cuprins

1. Clasificarea Venetia 2003

2. Patogenia actualizata in HTP
3. Implicatii genetice in HTP
4. Tratament CPC prin BPOC
5. Prostaciclina in HTP
CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII PULMONARE
VENETIA 2003

 Hipertensiunea arterială pulmonară

 Hipertensiunea venoasă pulmonară

 Hipertensiunea arterială hipoxemică

 Hipertensiunea arterială asociată cu tromboembolism cronic

 Hipertensiunea arterială pulmonară de cauze diverse

 CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII PULMONARE
VENETIA 2003
 Hipertensiunea arterială pulmonară (PAH) :
 idiopatică
 familială
 asociată cu :
- boli de colagen
- şunturi sistemico-pulmonare congenitale
- hipertensiunea portală
- infecţia HIV
- medicamente şi toxice
- altele ( distiroidii, boli de stocaj al glicogenului, boala Gaucher, teleangiectazia
hemoragică erediatră, hemoglobinopatii, boli mieloproliferative, splenectomia )
 asociate cu afectare venoasă sau capilară semnificativă
- maladia veno-ocluzivă pulmonară
- hemangiomatoza capilară pulmonară
 hipertensiunea pulmonară persistentă a nou-născutului
 CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII PULMONARE
VENETIA 2003

Hipertensiunea venoasă pulmonară

 bolile cardiace atriale sau ventriculare stâng

 valvulopatii stângi
 CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII PULMONARE
VENETIA 2003

Hipertensiunea arterială pulmonară asociată cu hipoxemie :

 Bronho-pneumopatia obstructivă cronică

 Pneumopatii interstiţiale
 Sindromul de apnee în somn
 Hipoventilaţia alveolară
 Expunerea cronică la înaltă altitudine
 Boli respiratorii neo-natale
 anomalii de dezvoltare
 CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII PULMONARE
VENETIA 2003

Hipertensiunea arterială pulmonară datorată trombozei şi/sau bolii

embolice cronice :

 Obstrucţia trombo-embolică proximală a arterelor

pulmonare

 Obstrucţia trombo-embolică distală a arterelor pulmonare

 Embolia pulmonară ( tumoră, paraziţi, corp străin)

 CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII PULMONARE
VENETIA 2003

Cauze diverse

 Sarcoidoza,
 Histiocitoza X,
 Limfangioleiomiomatoza,
 Compresia extrinsecă a vaselor pulmonare ( adenopatie,
tumoră, fibroză mediastinală )
Circulatia pulmonara normala

Functionala - Artera Pulmonara (AP)

Nutritiva - aa bronsice

Circulatia AP unica circulatie de organ ce primeste intregul debit

cardiac

Sistem de joasa presiune

.
adanc „specializata“ in hematoza
puternic influentata de factori presionali locali

gravitatia – zonele West

zone declive functional active

presiunea negativa pleurala (miscarile respiratorii)

vasele pulmonare inalt compliante sunt destinse in inspir si
comprimate in expir
Structura normala a arterei pulmonare
 RAMIFICATIE EXCEPTIONALA - 21 de generatii de diviziune

– Artere elastice pana la dimensiuni de 1000 de microni

 Artere musculare 1000 – 100 de microni

 Arteriole sub 100 de microni

 STRUCTURI „CHEIE“

Adventitia
Tunica medie – fibre musculare netede
Matrice extracelulara
Intima - endoteliul
CIRCULATIA PULMONARA - SISTEM DE JOASA PRESIUNE

MECANISME DE TAMPONARE A CRESTERII PAP

 DISTENSIBILITATE (complianta marcata)

crestere de debit sanguin
Expir

 RECRUTARE DE NOI TERITORII VASCULARE ACTIVE

 VASOMOTRICITATE MINIMA
MECANISME FIZIOLOGICE DE CONTROL A
CIRCULATIEI PULMONARE
 REGLAREA NERVOASA putin importanta creste rigiditatea
peretilor arteriali

 HIPOXIA reflexul hipoxic vasoconstrictor arteriolar Von Euler

Liljiestrand
Efector – EDRF endothelium derived relaxig factor
NO
Produs prin NOsintaza constitutionala
NOSc functioneaza permanent in prezenta O2
REGLAJ FIN local V/Q
-Expirul profund „automat“ la 10 – 12 respiratii normale

un INSPIR PROFUND
-Productie de NO de catre toate teritoriile microvasculare

pulmonare
-NO puternic vasodilatator local
MECANISME FIZIOLOGICE DE CONTROL A
CIRCULATIEI PULMONARE
 CIRCULATIA PULMONARA NORMALA are tendinta intrinseca la
VASOCONSTRICTIE
– NO produs local intretine o VASODILATATIE ACTIVA FIZIOLOGICA
– MEDIATOR LOCAL al NO este GMPc produs prin GUANILCICLAZA
CITOSOLICA
– NO mentine cel. Musculare netede (CMN) in „quiescenta“

 DISTENSIA PERETELUI VASCULAR

– Productia de PEPTIZI NATRIURETICI ANP, NPB si NPC

– Efecte VASODILATATOARE si ANTIFACTOR DE CRESTERE

– Actiune pe celulele tinta prin GMPc produs prin GUANILCICLAZA

SUBMEMBRANARA
 HIPERTENSIUNEA PULMONARA PRESUPUNE
ALTERAREA ACESTOR MECANISME
MECANISME ALTERATE prin MODIFICAREA
STRUCTURII PERETELUI ARTERIAL PULMONAR
 DISTENSIBILITATE ingrosarea uneia sau a mai multor structuri din
perete

 RECRUTARE distructia de teritorii vasculare (mai ales microvasculare)

obliterare partiala de lumen arterial

 VASOMOTRICITATE MICA hiperplazia si hipertrofia fibrelor

musculare netede
REPERTORIUL MODIFICARILOR PERETELUI
ARTERIAL PULMONAR

1. ADVENTITIE ingrosare
colagenizare (sclerozare)
infiltrare celulara

2. TUNICA MEDIE hipertrofie musculara

hiperplazie musculara
modificare fenotipica ?

• benzi musculare longitudinale exterioare

• benzi musculare longitudinale intimale

REPERTORIUL MODIFICARILOR PERETELUI
ARTERIAL PULMONAR

3. MATRICE EXTRACELULARA
nedezorganizata
dezorganizata

4. INTIMA hiperplazie
fibroza

COMBINATIA STANDARD A ACESTOR

MODIFICARI REPREZINTA

REMODELAREA VASCULARA DIN HTP

Perete arterial pulmonar îngroşat prin
proliferare intimală
Leziune plexiformă cu capilar pulmonar cu
perete fin
Mecanisme patogenice ale Remodelarii
vasculare

 Hipoxie alveolara cronica

– modulare factor transcriere citokine/f crestere celulara
– deficit NO
 Crestere presiune endoluminala
– stimul dezorganizare matrice extracelulara
– derepresie factor de crestere celulara
 Proces inflamator cronic al peretelui arterial
– HTP primitiva
– BPOC
– sclerodermie (sd. CREST)
– post ARDS
 + VEGF Celula + NO
P II
endotelial
a + Heparin
Vas normal

-VEGF Celula - NO
Lez. P II
Interst endotelial
a - Heparin
sau
endot. Remodelare
Patogenia HTP
Medicament Boli
Infectii Genetic Toxine autoimune

Disfunctie endoteliala

Interactiuni trombocit/endoteliu/leucocit

Dezechilibru Productiede:
Vasodilatatie Tulburari coagulare factori de crestere
Vasoconstrictie citokine

Proliferare CMN
Vasoconstrictie Tromboza in situ cu migratie/RE-
MODELARE
VASCULARA
Reducerea sectiunii patului arterial

HTP
Noutati in genetica HTP primitiva (HTPP)

Modificarile de genotip si de fenotip in

celulele endoteliale arteriale pulmonare
 leziunile proliferative endoteliale din HTPP
plexiforma au un caracter clonal*
 mutatii genice succesive secventiale in
celulele endoteliale din HTPP**:
• gene tirozin-kinazice alterate

*Voelkel N.F.et al JCI, 1998, 101

**Voelkel N.F. et al ATS 2001
Date despre etiologia genetica a HTPP*

 Gena candidata pentru HTPP familiala : locus

pe cromozom 2 q31-32

 la pacientii cu HTPP familiala se produce o

substitutie punctuala guanina/timina in pozitia
354, exon 3 al genei codificand bone
morphogenetic protein receptor II (BMPR2)

* John H Newman N Engl J Med 2001 345,5

 BMPR2 *

 receptor pentru bone morphogenetic protein

(BMP), membru al superfamiliei transforming
growth factor (TGF).

 Rol fiziologic al BMP-BMPR2: antiproliferativ pe

CMN in circulatia pulmonara

 in HTPP, mutantul BMPR2 ineficient dereprima

migratia si proliferarea CMN din peretele arterial
*J Loscalzo, N Engl J Med 2001 345,5
Proposed Mechanism of Action
of Bone Morphogenetic
Proteins on Pulmonary
Circulatory Cells.

John H Newman N Engl J Med 345,5

BMPR2* mutanta induce:

 Proliferare CMN
 creste rezistenta vasculara pulmonara
 activare cu mitoza si leziuni a endoteliului
arterial

 REMODELARE VASCULARA HIPERTENSIVA

*J Loscalzo, N Engl J Med 2001 345,5
INVESTIGATII CPC prin BPOC

 Uzuale:
– Rgrafie toracica
– EKG
– EFR
– Gaze sanguine
– Echocardiografie
Electrocardiograma CPC
Modificari ecocardiografice de CPC

RV
RV
LV
LV
Hipertrofie ventriculara dreapta
INVESTIGATII

 Speciale VD:
– Ventriculografie izotopica
– Scintigrafie miocardica (Thaliu, Tc)

 Speciale circulatie pulmonara

– Cateterism AP/angiografie de contrast
– Scintigrafie perfuzie/inhalatie
– Biopsie pulmonara
Clasificare clinica a CPC

 Latent
 Compensat
 Decompensat
TRATAMENTUL CPC prin BPOC

1. Boala de fond
2. Digitalice
3. Diuretice
4. Antibiotice
5. Oxigenoterapie cronica
6. Anticoagulante
7. Antiaritmice
8. Transplant pulmonar
Boala de fond BPOC

 renuntarea la fumat (sevraj tabagig)

 bronhodilatatoare
– anticolinergice (bromura de ypratropium)
– beta 2 agonisti de lunga durata (salmeterol, formoterol)
– teofilina retard
 corticosteroizi inhalatori (cel putin 3 exacerbari la
2 ani)
 ventilatie noninvaziva pe masca (de necesitate?
cronica?)
Digitalice

 In principiu NU

 eventual la pacientii cu IVS asociata

 doze mici (5-6 cp digoxin/saptamana)

Diuretice

 Saluretice si antialdosteronice

 evitare doze mari

 risc alcaloza hipocloremica (depresie

suplimentara a centrului respirator)
Antibiotice

 Numai in exacerbari
Despre oxigenoterapia cronica

 indicatie ESENTIALA
 concentratoare de O2
 debit: 2-3 l/min
 15-16 h/zi

 Rezultate:
– creste calitatea vietii
– scade rata de moarte subita
– scade agravarea progresiva a HTP
– probabil creste supravietuirea
Anticoagulante

 Daca se suspicioneaza tromboze venoase

profunde sau agravare prin tromboze in situ
Antiaritmice

 Aritmiile simptomatice

 tratament profilactic la pacienti cu tahiaritmii

supraventriculare recurente

 propafenona, amiodarona, verapamil

Transplant pulmonar

 Putin indicat in BPOC

 metoda costisitoare

 calitatea vietii mediocra

 mortalitate mare (supravietuire de 40% la 5 ani)

Vasodilatatoarele moderne

 Prostaciclina - administrare cronica iv sau inhalatorie

(ILOPROST)
 Treprostinil - administrare subcutana
 Bosentan - administrare po, blocant de receptori de
endotelina
 Sildenafil – administrare po, inhibitor de fosfodiesteraza V

 eficienta in HTPP, mai putin eficienta in HTP secundara

grava

 inca foarte costisitoare