THE TRIBUNE

Anthropology & Communication

*
* *

LOBBYART FUNDATION
Anthropological and Esoteric Research Center

Cover I contain a fragment of the main gate of the Brukenthal National Museum.
(Reproduced with the owner's authorization an exclusive right)

1
 UPDATED HISTORY AND TREATMENT IN CONGENITAL
MEGACOLON
RĂDUCAN Ionuț Daniel, BOIȚ Daniela Maria,
STĂNIȘ Loredana-Alina, ȚANDREA Viorel
Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”

Abstract: Hirschsprung's disease (HD), also known as colonic aganglionosis, is a congenital anomaly of the
hindgut that disrupts the formation of the enteric nervous system (ENS), leading to intestinal obstruction. The
incidence of BH in the UK is 1.8 per 10,000 live births, with a male predominance of 3.3:1. Clinically, the
diagnosis of BH is made early after birth after delayed passage of meconium. (Finney MT. Congenital
idiopathic dilatation of the colon. Surg Gynecol Obstet) The classification of BH is based on the extension of
the aganglionic segment. Short-segment BH accounts for the majority of cases and involves the rectosigmoid
area (~80% of patients). The long-segment type extends to the descending or even transverse colon (~12% of
patients). Total colonic aganglionosis involves the entire colon (~8% of patients). Total intestinal
aganglionosis is a rare and serious variant. This anatomical classification has critical therapeutic
implications, which we will review. (Fiori MG. Domenico Battini and his description of congenital
megacolon: a detailed case report one century before Hirschsprung. J Peripher Nerv Syst. 1998;3:197–206)

Keywors: Congenital megacolon, Hirschsprung's disease, History

ISTORICUL ȘI TRATAMENTUL ACTUALIZAT ÎN MEGACOLONUL CONGENITAL

Scurt istorie:
Harald Hirschsprung (1830-1916) a fost fondatorul pediatriei daneze și, în timpul activității
sale ca profesor și medic șef al Spitalului de Copii al Reginei Louise, el a făcut din spital o casă a
cercetării pediatrice daneze. Dr.Hirschsprung a poziționat pediatria daneză la nivel internațional, a
avut contacte strânse cu societățile științifice străine și a participat în fiecare an la congresele de
pediatrie din Germania și Austria.
În 1886, Hirschsprung a susținut prelegerea „Stuhlträgheit Neugeborener in Folge von
Dilatation und Hypertrophie des Colons“ la Berlin în cadrul congresului anual al Societății Germane
pentru bolile copiilor. Se referea la două cazuri de boală pe care Hirschsprung le observase în anul
1880 și respectiv în anul 1885 la spitalul de copii Dronning Louises. În introducerea prelegerii
spunea: „Îmi permit să prezint acestei adunări învățate două prezentări de natură neobișnuită și în
același timp explic pe scurt istoriile medicale asociate.” Prima prezentăre a fost descrisă astfel:
„După cum puteți vedea, este un intestin gros, dar de o asemenea dimensiune încât fără îndoială te
va surprinde să afli că intestinul provine de la un copil care, când a murit, avea doar 11 luni”. În
prezentare s-a mai spus că colonul pe lângă faptul că este dilatat, a fost și îngroșat semnificativ.
Dilatația s-a extins până la rect care părea normal. Copilul, care era constipat încă de la naștere, a
avut o agravare a stării de sănătate la vârsta de opt luni, când Hirschsprung a văzut-o pentru prima
dată. Constipația necesita clisme frecvente, abdomenul a devenit puternic proeminent, iar copilul a
slăbit rapid. La unsprezece luni a murit. Al doilea caz descris de Hirschsprung a fost de natură
similară. (Hirschsprung H. Constipation of newborns as a result of dilatation and hypertrophy of the
colon. Jhrb f Kinderh. 1888;27:1–7)

48
 În anii următorii ani Hirschsprung a văzut mai multe cazuri similare de boală și a scris despre
aceasta afecțiune într-una dintre lucrările sale: „Este ciudat că o formă de boală ca aceasta care totuși
produce simptome atât de proeminente și are o importanță atât de mare pentru pacient este lăsată
complet nemenționată în literatura pediatrică. Cu toate acestea, având în vedere experiența mea, nu
pot să cred că afecțiunea trebuie să fie într-adevăr atât de rară. Dar poate că se va întâmpla atât de
des încât trebuie să se acorde atenție doar pentru ca cazurile să apară mai frecvent.” Această
presupunere sa dovedi a fi corectă. În anii următori a fost menționat un număr tot mai mare de
raportări despre aceste cazuri de boală care erau deja denumite la nivel internațional boala
Hirschsprung. (Hirschsprung H. Stuhlträgheit Neugeborener in Folge von Dilatation und
Hypertrophie des Colons. Jahrbuch für Kinderheilkunde 1888;27:1-7)
Fiziopatologie
Începând cu a 4-a săptămână embrionară (SE) de dezvoltare, celulele crestei neurale
(CCN) migrează din tubul neural pentru a prolifera și a se diferenția de-a lungul axei gastrointestinale
rostrocaudal, formând în cele din urmă SNE. Acest sistem cuprinde rețele complexe de circuite
neuronale și gliale care sunt responsabile pentru funcțiile musculare și secretoare ale intestinului.
(Concetti L. About some innate colon malformation causing habitual constipation of children. Arch
Kinderheilk. 1899;27:319–353)
La migrare, unele CCN nediferențiate rezidă în destinația lor pentru a se maturiza în linii
SNE (numite CCN enterice sau CCNE), în timp ce altele își continuă valul migrator. Cu toate
acestea, o înțelegere completă a colonizării intestinale CCN nu a fost încă stabilită.
Sistemul de semnalizare GDNF/RET este compus din factor neurotrofic derivat din celule
gliale (GDNF), care este secretat de mezodermul intestinal și interacționează cu receptorul RET al
tirozinkinazei și receptorul α1 al receptorului familiei GDNF (GFRα1) care sunt prezenți în CCNE.
Patologia primară în BH este eșecul formării adecvate a SNE, care duce la un segment
disfuncțional îngustat al intestinului care provoacă obstrucție fecală. Acest defect apare adesea din
defecte genetice în căile responsabile pentru migrarea, proliferarea, diferențierea și supraviețuirea
CCNE. Cu toate acestea, cazurile studiate au evidențiat defecte genetice unice, multiple sau chiar
deloc detectate, precum și implicarea factorilor de mediu, afirmând caracterul complex și
multifactorial al bolii. (Cristian Nicolescu, Alexendru Pop, Alin Mihu, Luminita Pilat, Ovidiu
Bedreag, Laura Nicolescu, The Evaluation of the Role of the Cytokines TNF - alfa and IL 6 in the
Production of Hypoalbuminemia in Patients Undergoing Major Surgical Interventions, Revista de
Chimie (Rev. Chim.), Year 2018, Volume 69, Issue 7, 1830-1837)
Genetică și epigenetică
Până în prezent, în cazul BH au fost identificate aproximativ 21 de gene care codifică
proteinele implicate în funcțiile CCN și căile de dezvoltare ale SNE. Aceste gene mutante au fost
descoperite la aproximativ 30% dintre pacienții cu BH. Riscul neexplicat rămas este atribuit unei
combinații de variante comune și rare ale mutațiilor cunoscute și nedescoperite. BH apare ca o
trăsătură izolată în 70% din cazuri și prezintă modele variabile de moștenire care se corelează cu
diferite mutații și sindroame subiacente.
S-a constatat că protooncogena RET (OMIM 164761) contribuie semnificativ la fenotipul
bolii, cu peste 200 de mutații cu pierderea funcției RET asociate cu ~20% din formele sporadice,
precum și cu până la jumătate din formele familiale ale bolii. Penetranța redusă și variabilitatea
fenotipică în BH cu mutație RET ar putea fi parțial explicate prin modificatori specifici ai
polimorfismelor uninucleotidice din gena RET.
Modificările epigenetice au fost, de asemenea, investigate în contextul dezvoltării SNE și al
patogenezei BH. De exemplu, scăderea DNMT3B pare să contribuie la severitatea fenotipică prin

49
modificarea modelului de metilare a ADN-ului. Alte modificări epigenetice au fost implicate în
dezvoltarea și funcționarea CCN în diferite locuri, și anume modificările histonelor, represiunea
polycomb, remodelarea cromatinei și ARN-ul necodant. Se presupune că aceste mecanisme de
reglare contribuie la patologia BH. (Hirschsprung H. Constipation of newborns as a result of
dilatation and hypertrophy of the colon. Jhrb f Kinderh. 1888;27:1–7)
Tratamente actuale
Principalul tratament al BH este rezecția segmentului aganglionar și anastomoza capătului
sănătos al colonului cu anusul prin proceduri de tragere. Scopul general al tratamentului chirurgical
este de a ameliora obstrucția menținând în același timp continența fecală. Există mai multe tehnici
chirurgicale pentru corectarea BH. Procedurile standard de tratament includ procedurile Duhamel,
Swenson și Soave. Acestea pot fi efectuate transanal cu asistență laparoscopică. Deși unele tehnici
ar putea fi superioare la unele subgrupuri de pacienți, tratamentul de elecție este dictat în primul rând
de preferința și experiența chirurgului.
Managementul BH depinde de tabloul clinic și de amploarea aganglionozei. În cazul BH cu
segment scurt necomplicat, s-ar efectua o intervenție chirurgicală corectivă unică sau în etape în
primele câteva luni de viață; în caz contrar, complicațiile subiacente, cum ar fi enterocolita, trebuie
tratate cu o posibilă creare temporară de stomă. În cazul aganglionozei totale, tratamentul cuprinde
o stomie decompresivă și o procedură definitivă ulterioară efectuată mai târziu în viață, când copilul
crește normal și orice tulburări metabolice sau nutriționale au fost rezolvate. (Takawira C,
D’Agostini S, Shenouda S, Persad R, Sergi C. Laboratory procedures update on Hirschsprung
disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;60:598–605)
Terapie pe bază de celule
Progresul înregistrat în medicina regenerativă oferă soluții celulare la problema disfuncției
SNE, care se extind dincolo de BH la alte neuropatii enterice, cum ar fi acalazia esofagiană și
gastropareza. Strategiile noi de tratament al BH sunt de mare interes deoarece nu numai că evită
sechelele adverse ale tratamentului convențional, ci și au scopul de a restabili dezvoltarea și
funcționarea fiziologică a SNE, cel puțin teoretic. Această secțiune discută viitoarele abordări
terapeutice bazate pe celule ale BH și tratează provocările semnificative din domeniu.
Concluzie
Această revizuire demonstrează modul în care înțelegerea noastră privind dezvoltarea
intestinală și patogeneza BH se amalgamează pentru a viza o viitoare vindecare pe bază de celule.
După prezentarea unei imagini de ansamblu asupra BH în contextul căilor SNE și al tulburărilor
genomice, s-a demonstrat rezultatul opțiunilor de tratament curente. În cele din urmă, diferite
abordări ale terapiei pe bază de celule au fost discutate ca un tratament alternativ, împreună cu unele
întrebări care rămân fără răspuns în domeniu.
Cercetarea în linia întâi trebuie să stabilească încă pe deplin instrumentele necesare,
protocoalele și potențialul de tratament și aplicabilitatea fiecăreia dintre abordările discutate.
Următorul salt major constă în avansarea terapiilor propuse către experimentarea pe subiecți umani.
Acest lucru va fi posibil după ce ne vom îmbunătăți înțelegerea privind dezvoltarea SNE și BH și
după studierea integrării progenitorilor SNE transplantați din diferite surse și monitorizarea
consecințelor.

REFERENCE:

1. Concetti L. About some innate colon malformation causing habitual constipation of children.
Arch Kinderheilk. 1899;27:319–353.
2. Cristian Nicolescu, Alexendru Pop, Alin Mihu, Luminita Pilat, Ovidiu Bedreag, Laura

50
Nicolescu, The Evaluation of the Role of the Cytokines TNF - alfa and IL 6 in the Production of
Hypoalbuminemia in Patients Undergoing Major Surgical Interventions, Revista de Chimie (Rev. Chim.),
Year 2018, Volume 69, Issue 7, 1830-1837
3. Ebers G. History of a rare case of ileus. Hufland’s J 83/2:62-89, 1836
4. Fernández RM, Bleda M, Luzón-Toro B, García-Alonso L, Arnold S, Sribudiani Y, Besmond
C, Lantieri F, Doan B, Ceccherini I, et al. Pathways systematically associated to Hirschsprung’s disease.
Orphanet J Rare Dis. 2013;8:187.
5. Finney MT. Congenital idiopathic dilatation of the colon. Surg Gynecol Obstet. 1908;6:624–
643.
6. Fiori MG. Domenico Battini and his description of congenital megacolon: a detailed case
report one century before Hirschsprung. J Peripher Nerv Syst. 1998;3:197–206.
7. Fiori MG. Domenico Battini and his description of congenital megacolon: a detailed case
report one century before Hirschsprung. J Peripher Nerv Syst. 1998;3:197–206.
8. Hirschsprung H. Constipation of newborns as a result of dilatation and hypertrophy of the
colon. Jhrb f Kinderh. 1888;27:1–7
9. Hirschsprung H. Stuhlträgheit Neugeborener in Folge von Dilatation und Hypertrophie des
Colons. Jahrbuch für Kinderheilkunde 1888;27:1-7
10. Knowledge of ancient Hindu surgeons on Hirschsprung disease: evidence from Sushruta
Samhita of circa 1200-600 bc, Venkatachalam Raveenthiran, https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2011.07.007
11. Mabula, J.B., Kayange, N.M., Manyama, M. et al. Hirschsprung’s disease in children: a five
year experience at a University teaching hospital in northwestern Tanzania. BMC Res Notes 7, 410 (2014).
https://doi.org/10.1186/1756-0500-7-410
12. Raveenthiran V. Knowledge of ancient Hindu surgeons on Hirschsprung disease: evidence
from Sushruta Samhita of circa 1200-600 BC. J Pediatr Surg. 2011;46:2204–2208.
13. Roed-Petersen K, Erichsen G. The Danish pediatrician Harald Hirschsprung. Surg Gynecol
Obstet. 1988;166:181–185
14. Sergi C. Hirschsprung’s disease: Historical notes and pathological diagnosis on the occasion
of the 100th anniversary of Dr. Harald Hirschsprung’s death. World J Clin Pediatr 2015; 4(4): 120-125
[PMID: 26566484 DOI: 10.5409/wjcp.v4.i4.120]
15. Skaba R. Historic milestones of Hirschsprung’s disease (commemorating the 90th
anniversary of Professor Harald Hirschsprung’s death) J Pediatr Surg. 2007;42:249–251,
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17208575
16. Takawira C, D’Agostini S, Shenouda S, Persad R, Sergi C. Laboratory procedures update on
Hirschsprung disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;60:598–605.
17. Wang Y, Wang J, Pan W, Zhou Y, Xiao Y, Zhou K, Wen J, Yu T, Cai W. Common genetic
variations in Patched1 (PTCH1) gene and risk of hirschsprung disease in the Han Chinese population. PLoS
One. 2013;8:e75407.

51