TRATAMENTUL NEFRITEI

LUPICE
MEDIC REZIDENT: MARIA-SILVIANA BIJA
INDRUMATOR: DR. DIANA MAZILU
 Generalitati

Lupusul Eritematos Sistemic (LES)

• boală autoimuna
• producție de autoanticorpi
• formare de complexe imune depunere la nivel tisular  fenomene inflamatorii cronice

Tablou clinic
• polimorf
• afectare multiorganică
• evoluție ondulantă perioade de exacerbări și remisiuni
• variaza de la forme clinice fără risc vital (afectarea cutanată/ articulară) – până la forme cu poten țial sever (afectare
renală sau neurologică)

Diagnosticul pozitiv LES

• Criteriile SLICC 2012:
4 criterii simultane sau succesive- dintre care 1 criteriu clinic și 1 criteriu imunologic sau biopsie renală sugestivă de
LES în prezența ANA sau a Ac anti ADNdc pozitivi

Ionescu R. et al. Lupus Eritematos Sistemic. Reumatologie Curs universitar.Ed univ. Carol Davila (2017 )
 Generalitati

Nefrita Lupica
• 40-70% dintre bolnavii cu LES
• apare de multe ori in stadii incipiente ale bolii
• una dintre cele mai severe afectiuni de organ in LES
• factor de prognostic negativ
• 10% dintre NL BCR

Mircescu G. et al. Nefrita lupica. Manual de Nefrologie. Ed. Univ. Carol Davila
 Etiopatogenie LES si NL

Mircescu G. et al. Nefrita lupica. Manual de Nefrologie. Ed. Univ. Carol Davila (2020)
Leziuni histologice si manifestari clinice

BIOPSIE RENALA

IF Full house-imunofixare:-IgG,IgA,IgM

-C1q, C3

Nefrita lupica

Mircescu G. et al. Nefrita lupica. Manual de Nefrologie. Ed. Univ. Carol Davila (2020)
 DIAGNOSTIC POZITIV NL

BIOPSIE RENALA!!!

Indicatii biopsie renala

• Hematurie glomerulara +/- cilindrii celulari
• Proteinurie >0.5 mg/24h (sau raport protein/creatinine
urinara> 500 mg/g din sumar)
• Scadere inexplicabila a RFG
Testare:
• Profil SAFL
• Ac anti ADNdc si ac anti c1q
• C3, C4

Fanouriakis A, kostopoulou M, cheema K et al. Update of the joint european league against rheumatism and european renal association–european dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann rheum dis 2019.
Hahn BH, mcmahon MA, wilkinson A et al. American college of rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis care res (hoboken) 2012;
 Tratament nefrita lupica
Nefrita lupica cls II:
nu necesita tratament specific
Stabilizarea functiei renale imunosupresoare
se poate lua in considerare- daca apar
modificari histologice/agravarea bolii la
proteinuriei >=25% la 3 luni repetarea biopsiei
proteinurie prezenta- impune biopsie
renala pentru decelarea modificarilor
proliferative
proteinuriei >=50 % la 6 luni (rasp clinic partial)
Nefrita lupica III/IV ac +/- leziuni de
cronicitate
 tratament imunosupresor
Proteinurie < 0.5-0.7g/24h la 12 luni (raspuns clinic complet)
Nefrita lupica clasa V pura
 tratament imunosupresor pt pacientii
! Pacientii cu proteinurie de rang nefrotic initial 6-12 luni cu proteinurie de rang nefrotic (se
in plus pentru a atinge raspunsul clinic complet nu este
asociaza cu prognostic negativ) sau
necesar switchul terapeutic imediat, in cazul in care
proteinuria scade cand persista proteinurie>1g/24h in
ciuda tratamentului cu IECA de minim
3 luni
Fanouriakis A, kostopoulou M, cheema K et al. Update of the joint european league against rheumatism and european renal association–european dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann rheum dis 2019.
 Nefrita lupica clasa III-IV
INDUCTIE
1st: MMF/MPA (mai eficient la populatia afro-americana)-2-3g/zi
sau Cel mai bun profil de eficacitate si siguranta
CyC doza mica (500mg iv/2sapt timp de 3 luni)
CyC doza mare (iv 0.5-0.75 g/m2/luna timp de 6 luni) alternativa terapeutica pentru pacientii cu factori de
prognostic negativ clinici (sediment urinar nefritic, afectarea functiei renale- RFG 25-80 ml/min/1.73m2) sau
histologici (semiluni sau necroza >25% glomeruli)

Metilprednisolon pulsterapie (500-2500mg total) urmat

de prednison p.o 0.3-0.5 mg/kg/zi pana la 4 saptamani, cu
tappering pana la <=7.5mg/zi dupa 3-6 luni

CNI (TAC/CsA) +/- MMF 1-2g/zi (superior CyC pe termen scurt) - pacientii cu proteinurie de rang nefrotic (nu
reprezinta tratament de prima linie- nefrotoxicitate/efecte adverse)
Ex: Volclosporina+ MMF- rata mai mare de raspuns complet la 6 luni comparativ cu MMF in monoterapie

Fanouriakis A, kostopoulou M, cheema K et al. Update of the joint european league against rheumatism and european renal association–european dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann rheum
dis 2019.
  Aura LV-studiu de faza 2

AURORA 1-studiu de faza 3

https://ir.auriniapharma.com/press-eleases/detail/220/aurinia-announces-
publication-of-aurora-1-phase-3-study
 Nefrita lupica clasa V

INDUCTIE
1st: MMF (2-3g/zi)/MPA + Metiprednisolon pulsterapie (doza totala 500-2500mg- in functie de
gradul de severitate), urmat de tratament cu Prednison oral (20 mg/zi cu tappering pana la
<=5mg/zi la 3 luni)

Alternativ: CyC sau CNI (TAC), in monoterapie sau in asociere cu MMF (pacienti cu proteinurie de rang
nefrotic)
Non-responder: RTX- mai eficient pe termen scurt comparativ cu Ciclosporina

Hidroxicloquina- toti pacientii:

• scade riscul de flare renal
• scade riscul BCR si riscul de deces
• maxim 5mg/kg
• screening oftalmologic la 5 ani de la initierea tratamentului cu HQ, apoi anual (FR-anual de la initiere)
• RGF<30 mL/min- injumatatirea dozei

Fanouriakis A, kostopoulou M, cheema K et al. Update of the joint european league against rheumatism and european renal association–european dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann rheum dis 2019.
 Terapia de mentinere
INDUCTIE: MMF/MPA  TERAPIE MENTINERE MMF (1-2g/zi)/MPA

MMF/MPA inductie, AZA mentiere  rata mare de recadere

INDUCTIE: CyC  MENTINERE: MMF (1-2g/zi)/AZA 2mg/kg/zi (preferata in caz de sarcina/cost crescut al MMF)

+ Prednison doza mica (2.5-5g.zi)- controlul activitatii bolii

CNI(TAC) monoterapie sau asociere- NL cls V cea mai mica doza eficienta (utilizarea pe termen lung creste riscul de efecte
adverse renale )

FLARE
• 5-6 ani de la initierea tratamentului
!! Nu se recomanda intreruperea tratamentului inainte de acest termen
• Scaderea treptata a tratamentului imunosupresor- pacienti cu raspuns renal complet
sustinut tappering
tappering GC tratament
imunosupreso
r
! durata mai lunga de tratament/durata mai lunga a remisiunii  risc redus de flare renal la
pacientii cu tappering dupa 6 ani de tratament imunosupresor-

Fanouriakis A, kostopoulou M, cheema K et al. Update of the joint european league against rheumatism and european renal association–european dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann rheum dis
 NL non responsiva/refractara

Nu sunt atinse tintele terapeuticeboala non-responsiva/refractara

Scaderea proteinuriei- temporizarea switchului terapeutic, mai ales la pacientii cu proteinurie de rang nefrotic
initial

 MMF/MPA (2-3g/zi)/CyC/CNI(TAC) monoterapie/asociat-recomandate in boala non-responsiva (boala nu

raspunde la tratamentul initial se poate face switch cu una din celelalte optiuni terapeutice mentionate)

 RITUXIMAB 1g Z 0,14 (off-label)- monoterapie sau asociat la MMF/CyC –recaderi posibile, dar la distanta

 Se poate repeta doza RTX pentru a preveni/ trata o recadere de boala

Fanouriakis A, kostopoulou M, cheema K et al. Update of the joint european league against rheumatism and european renal association–european dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann rheum dis
NL non responsiva/refractara
 NL non responsiva/refractara

 Depletie totala de LyB circulante-remisie clinica completa 76S

 OBINUTUZUMAB (Ac monoclonal umanizat anti CD20)- MMF+GC+Obinutuzumab- raspuns complet

sau remisiune partiala fata de grupul placebo

Fanouriakis A, kostopoulou M, cheema K et al. Update of the joint european league against rheumatism and european renal association–european dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann rheum dis
 NL non responsiva/refractara

 Belimumab + MMF - scade proteinuria treptat si riscul de flare renal.

 RTX+ belimumab utilizate recent si pentru bolile refractare

 Ig iv in doza mare (2g/kg)- se pot folosi in cazurile in care exista CI de crestere a dozelor de cortizon sau a
medicatiei imunosupresoare (infectii)

eficienta si sigura
 optiune terapeutica pt formele severe de LES,
inclusiv NL rezistenta la terapii conventionale si
RTX
 permite controlul activitatii bolii/ scade efectul
 Repetarea biopsiei renale
exacerbarilor

Fanouriakis A, kostopoulou M, cheema K et al. Update of the joint european league against rheumatism and european renal association–european dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann rheum dis 2019.
 Alti agenti anti CD 20

 Ocrelizumab (Ac monoclonal uman anti CD20)-  Epratuzumab (Ac monoclonal anti CD22)-studiu oprit
studiu oprit
 Nefrita lupica clasa III-IV
1st

1st
500-750mg/m2/luna

EULAR

Hahn BH, mcmahon MA, wilkinson A et al. American college of rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis care res (hoboken) 2012
 Nefrita lupica clasa V fara modificari proliferative si proteinurie de rang
nefrotic

Hahn BH, mcmahon MA, wilkinson A et al. American college of rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis care res (hoboken) 2012
 Terapie adjuvanta
 IECA/BRA- toti pacientii cu raport proteine/creatinina urinara>500mg/g sau HTA (cu exceptia gravidelor)
- efect antiproteinuric si antihipertensiv
-TA tinta-valori <130/80 mmHg

 Statina- nivel colesterol si risc CV

 Evitarea AINS- protectie renala

 Schema de vaccinare cf recomandarilor (nu se vor utiliza vaccinuri vii)

- se recomanda vaccinul antigripal si anti streptococus pneumoniae
- vaccintul anti herpes zoster (viu atenuat)- pentru pacientii cu lupus, exista un profil de siguranta
acceptat in multe tari- decizia de vaccinare trebuie individualizata in functie de varsta si gradul de imunosupresie (mai
putina imunosupresie-candidat mai bun pentru vaccinare)

 Suplimente Ca/vitamina D +/- agenti antiresorbtivi

 ASA (80-100 mg/zi)- preventia primara a trombozelor

- profil antifosfolipidic pozitiv, evaluand riscul trombotic si de sangerare al pacientului in prezenta
profilului Ac antifosfolipidici

 Tratament anticoagulant- in prezenta sindromului nefrotic cu albumina serica< 20g/L

Fanouriakis A, kostopoulou M, cheema K et al. Update of the joint european league against rheumatism and european renal association–european dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann rheum dis 2019.
 Monitorizare si prognostic NL
 Primele 4 luni de la diagnostic/flare evaluare la fiecare 2-4 S
 Manifestarile renale/extrarenale, comorbiditatimonitorizare pe viata
 Monitorizare la fiecare vizita: G, TA, RFG, albumina serica, proteinurie (/24h sau raport proteine/creatinina urinara),
sediment urinar, hematii urinare +/-, FSP- NL este activa
 Analiza urinei- evaluare la fiecare vizita; reaparitia hematuriei glomerulare sau a cilindrilor celularifactori predictivi
pentru un flare renal
 Primele 6-12 luni- variatiile proteinuriei si ale creatininei sunt mai sensibile decat ale hematuriei, in exprimarea unui
prognostic pe termen lung
 C3,C4, ac anti ADNdc- monitorizati periodic- o crestere a ac anti ADNdc viitor flare (specificitate modesta)
 Ac anti c1q- se asociaza cel mai bine cu NL activa, pot fi factori predictivi pt o recadere renala.
 Repetarea biopsiei renale: -degradarea indicilor renali
-cazuri non responsive la tratament imunosupresor
-recadere
-diferentiere leziuni de activitate si cronicitate (afectare ireversibila)
-evidentiere tranzitiei histologice post flare (ex din clasa V in III-IV)
-estimare prognostic
Fanouriakis A, kostopoulou M, cheema K et al. Update of the joint european league against rheumatism and european renal association–european dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann rheum dis 2019.
 Managementul BCR stadiu final in NL

 Riscul de a ajunge la BCR stadiu final in NL a scazut <10% in ultimii 15 ani

 Tehnici de substitutie renala HD, DP continua- rate de supravietuire similare
 Imunosupresia ghidata de manifestarile extra-renale
 Transplantul renal -rata mai mare de supravietuire la 10 ani

-este preferat fata de alte tehnici de substitutie renala, in momentul in care lupusul extrarenal este
clinic (ideal si serologic) inactiv de minim 6 luni
-dozare ac anti fosfolipidici (risc mare de evenimente vasculare pe rinichiul transplantat)
-nu trebuie amanat
-poate fi efectuat in conditii de siguranta chiar si in prezenta unei activitati serologice izolate
-NL recurenta pe un rinichi transplantat este rareori clinic semnificativa
-pacientii transplantati cu NL sunt predispusi la infectii oportuniste din cauza expunerii anterioare la
medicamente

Fanouriakis A, kostopoulou M, cheema K et al. Update of the joint european league against rheumatism and european renal association–european dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann rheum dis 2019.
 SAFL SI NL

 Nefropatia asociata SAFL este un tip distinct de nefropatie vascular indusa de

catre SAFL
 TMA -considerata semn distinctiv al nefropatiei asociate SAFL
- nu este patognomonica
-se pot identifica leziuni similare si in purpura trombotica
trombocitopenica/SHU, HTA maligna sau TMA mediata de complement
 Nu exista inca un tratament specific aprobat pentru nefropatia asociata SAFL
 Se recomanda tratament antiagregant sau anticoagulant (in cazul in care
sunt indepliniste criteriile SAFL) in asociere cu HQ.
 IECA pot intarzia progresia bolii

Fanouriakis A, kostopoulou M, cheema K et al. Update of the joint european league against rheumatism and european renal association–european dialysis and transplant association
(EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann rheum dis 2019.
 NL si sarcina
 Sarcina permisa- paciente stabile clinic + NL inactiva (optim raport
prot/creat urinara < 500 mg/g in ultimele 6 luni + RFG> 50ml/min)
 Nu s-au modificat recomandarile din 2012 pentru NL in sarcina astfel:
 Boala renala controlata (raport prot/creat urinara <500mg/g in absenta
tratamentului cu IECA- CI in primul trimestru de sarcina din cauza
teratogenicitatii).
 HQ, GC, AZA si/sau CNI (TAC) se pot utiliza pe perioada sarcinii si a
lactatiei, in doze precaut alese
 MMF/MPA-intrerupt cu minim 3-6 inaintea conceptiei-ofera posibilitatea
schimbarii tratamentului imunosupresor (cu observarea eficacitatii)
 ASA- pe perioada sarcinii scade riscul de preeclampsie
 Flare-urile severe pe perioada sarcinii, ce nu raspund la medicamente cu un
profil de siguranta acceptat- se ia in considerare fie intreruperea sarcini si/sau
fie utilizarea unui tratament embriotoxic-dupa realizarea balantei risc
beneficiu-de comun acord cu pacientul (ex. MPA)
 Evaluare lunara
Fanouriakis A, kostopoulou M, cheema K et al. Update of the joint european league against rheumatism and european renal association–european dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann rheum dis 2019.
 NL clasa III, IV, V in sarcina

Hahn BH, mcmahon MA, wilkinson A et al. American college of rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis care res (hoboken) 2012
 Managementul NL pediatrice

 Afectarea renala- mult mai frecventa la copii ca

manifestare la debut cu severitate mai mare -comparativ cu
LES cu debut adult
 Recaderile renale sunt observate la minim 50% dintre
pacienti
 Diagnosticul, tratamentul si monitorizarea respecta
aceleasi principii ca la adulti

Fanouriakis A, kostopoulou M, cheema K et al. Update of the joint european league against rheumatism and european renal association–european dialysis and transplant association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann rheum dis 2019.
 Concluzii

 MMF/ CyC doza mica- indicatie de prima linie

- profilul de siguranta mai bun

 CyC doza mare- pacienti cu boala agresiva, mai ales daca nu se ia in considerare toxicitatea gonadala
 CNI (TAC)- asociat cu GC si MMF- terapie multitarget- a fost acceptata

- atitudine mai precauta legata de utilizarea CNI dn cauza toxicitatii renale in uz cronic la
populatiie non asiatice
- se recomanda doar la pacientii cu proteinurie de rang nefrotic sau cei care nu au raspuns la
terapia initiala
 GC- pulsterapie, urmata de doze mici de GC oral zilnic

- scaderea dozelor de GC- indicator marcabil in trialurile LES

Medicamente noi in curs de evaluare a eficacitatii
VA MULTUMESC!!!!!