Sunteți pe pagina 1din 494

PROFESOR DOCTOR DOCENT DUMITRU DOBRESCU

FARMACOTERAPIE
PRACTIC
Volumul I

EDITURA MEDICAL
Coperta de ADRIAN CONSTANTINESCU

REDACTOR DE CARTE: PROF. DB. V. STANESCU


TEHNOREDACTOR: MIHA1 TEFNACHE
BUN DE TIPAR: i. VII. 1989.
FORMATUL: 16170X100.
HlRTIE: SCRIS IA 70X100153.
COLI TIPAR: 33.
TIPARUL EXECUTAT SUB CDA. 126/1989, LA NTREPRINDEREA
POLIGRAFIC CRIANA, ORADEA, STB. L. SALJAN NR. 105
REPUBLICA SOCIALISTA ROMNIA

ISBN 973-39-0022-2 ISBN 973-39-0023-0

PREFA

Lucrar
noastr
Farmacoterapie,
aprut ri81, a avut o foarte bun primire din
ea medicilor i farmacitilor, devenind,ia cum
am dorit, un util instrument lucru pentru
numeroi practicieni. ili dintre cei care au
utilizat aceast ca ct i dintre cei care nu iau putut-o pura, ne-au solicitat scoaterea unui
nou ',um, actualizat.
Prezen Farmacoterapie practic' este un
ipuns la aceste solicitri. In aceast n
lucrare este accentuat coninutul prac. S-au
restructurat multe capitole povit concepiilor
farmacologice moderne, -au introdus toate
medicamentele cuprve n Nomenclatorul
Ministerului Sntii i cele care snt n diverse
faze de asiilare. S-a menionat un mare
numr denedicamente noi, introduse n
ultimii anin circuitul terapeutic internaional
ct substane aflate n curs de investigare i
care au perspectiva de a deveni mednmente.
S-au citat numeroase sinonime centru a
permite practicienilor din ara oastr s
gseasc
medicamentele
similre
sau
echivalente din Nomenclator. S-, pus un
accent deosebit pe modul de adninistrare
corect a medicamentelor penru a obine
beneficii maxime cu riscuri ninime. S-au
introdus, la multe capitole, ideile de
medicamente de elecie (de prim alegere) i
de alternativ (de rezerv), care trebuie s se
integreze n modul de gndire al tuturor

practicienilor. Au fost aduse la zi datele


privind interaciunile medicamentelor. S-a
introdus, pentru prima dat ntr-o carte
complet de farmacologie n limba romn,
influenarea testelor de laborator de ctre
medicamente.
Capitolele snt structurate potrivit concepiei c Farmacologia modern are ase
ramuri, trei fundamentale (farmacocine- tic,
farmacodinamie, farmacotoxicologie) i trei
aplicative (farmacografie, farmacoterapie,
farmacoepidemiologie), ultimele avnd drept
baze cunotinele primelor ramuri. Redactarea
materialului este astfel realizat nct cititorul
s poat ajunge la textul cutat ntr-un timp
foarte scurt.
Ne exprimm sperana c i lucrarea de
fa va deveni un ajutor real al medicilor i
farmacitilor n munca lor neobosit pentru
sntatea populaiei.

Prof. dr. docent D. DOBRESCU


Bucureti, iunie 1988

PRESCURTRI FOLOSITE N LUCRARE

AB
ac.
ACH
ACTH
ADH
admin.
ADN
ADP
AM'P
ap.
ATP
bK
cap.
CC

Cind
cm
CMB
CMI
CoA
COMT
conc.
CT
DCI
DL
DM
ex.
figF.R.IX
g
G-6-PD
Hb
HDL
5-HT
Ig
IMAO
i.m.
I.O.B.

antibiotic(e)
acid
acetilcolin
hormon adrenocorticotrop
hormon antidiuretic hipofizar
administrare
acid dezoxiribonucleic
acid adenozindifosforic
acid adenozinmonofosforic
aparat
acid adenozintrifosforic
bacii Koch
capitol
centimetru cub
contraindicaii
centimetru
concentraie minim bactericid
concentraie minim inhibitoare
coenzim A
catecolortometil-transferaza
concentraie
chimioterapic(e)
denumire comun internaional
doz letal
doz maxim
exemplu, exemple
figura
farmacopeea romn ediia IX
gram (IO-3 kg)
glucozo-6-fosfatdehidrogenaza
hemoglobin
lipoproteine cu densitate mare
serotonin
imunoglobuline
inhibitor al monoaminoxidazei
intramuscular
Institutul Oncologic Bucureti

i.V.
kcal
kg
1
l.c.r.
LDL
m
MAO
mg
min
ml
mm
mmc
mEq
mmol
mol
NA
ng
am
nmol
nr.
O.M.S.
ORL
pag.
Pf ein
Pfdin
Pftox
PG
Ph.Eur.
Ph.Int.
p.o.
posol.
prec.
Prod. farm.
RNA
s.c.
SI
SNC
SNV
T 1/2
TA
u.
u.i.
vit.
VLDL
v/v
Mg
|um
inmol

intravenos
kilocalorie
kilogram
litru
lichid cefalorahidian
lipoproteine cu densitate mic
metru
monoaminoxidaza
miligram (IO-3 g)
minut
mililitru (IO-3 1)
milimetru
milimetru cub
mili echivalent
milimol
unitatea de baz pentru cantitatea de materie
noradrenalina
nanogram (IO-9 g)
nanometru (IO-9 m)
nanomol
numrul
Organizaia Mondial a Sntii
otorinolaringologie
pagina
particulariti farmacocinetice
particulariti farmacodinamice
particulariti farmacotoxicologice
prostaglandine
farmacopeea european
farmacopeea internaional
calea oral
posologie
precauii
ind. produse farmaceutice industriale
acid ribonucleic
subcutanat
sistemul internaional de uniti
sistemul nervos central
sistemul nervos vegetativ
timp de njumtire
tensiunea arterial
uniti
uniti internaionale
vitamin
lipoproteine cu densitate foarte mic
volum la volum
microgram (IO-6 g)
micrometru (10 6 m)
micromol (10~6 mol)

La denumirile comerciale ale medicamentelor T indic produse realizate de


industria farmaceutic romneasc, N produse strine incluse n Nomenclatorul
Ministerului Sntii, R produse strine neincluse n Nomenclatorul Ministerului
Sntii.
*
**
La capitolul Interaciuni asocierea substanelor menionate cu litere cursive
determin modificarea efectelor (accentuare sau diminuare) n limite controlabile,
fiind necesar ajustarea dozelor sau a intervalului dintre prize. Asocierea
substanelor scrise cu litere aldine produce modificri intense ale efectelor, adesea
toxice, grave. De aceea este necesar evitarea asocierilor respective.
**

La capitolul Influenarea testelor de laborator snt indicate mecanismele


responsabile de modificrile menionate, astfel: C mecanism de ordin
farmacocinetic; D farmacodinamic; T farmacotoxicologic; L interferen cu
metoda analitic de determinare de laborator.

CUPRINS

Prescurtri folosite n lucrare........................................................................................................


5
1. Antibiotice i chimioterapice antimicrobiene................................................................................ 11
2. Antibiotice beta-lactamine i AB cu spectrul de tip penicilinic....................................................41
3. Aminoglucozide.............................................................................................................................66
4. AB cu spectrul larg........................................................................................................................76
5. Rifampicina, polipeptide, alte AB..................................................................................................85
6. Chimioterapice antimicrobiene.....................................................................................................90
7. Medicaia antituberculoas....................................................................................................., 1 1 0
8. Antivirotice ....................................................................................................................................118
9. Medicaia antiluetic......................................................................................................................125
10. Antitricomonazice,antilambliazice, antileishmaniozice................................................................ 127
11. Antimalarice...................................................................................................................................131
12. Antimicotice_ ................................................................................................................................137
13. Antihelmintice ...............................................................................................................................148
14. Antiseptice i dezinfectante............................................................................................................ 160
15. Antitumorale...................................................................................................................................177
16. Corticosteroizii i ACTH................................................................................................................216 *
3 7. Medicaia aparatului
genital................................................................................................... . 233 t ^
18. Medicaia antidiabetic................................................................................................................... 258 ^'
19. Tiroidiene i tireostatice.................................................................................................................271 *
i/

20. Enzime utilizate ca medicament.....................................................................................................282


21. Vitamine .....................................................................................................................
285
22. Hipolipemiante .............................................................................................................................. 298
23. Anabolizante...................................................................................................................................30624. Medicaia obezitii................................................................................................................
30925. Antigutoase ....................................................................................................................................313
26. Substitueni de volum plasmatic....................................................................................................318
27. Substane cu aciune asupra echilibrului hidro-electrolitic............................................................321
28. Substane cu aciune asupra echilibrului
acido-bazic ....................................................329
29. Soluii nutritive...............................................................................................................................332
30. Alte substane cu efecte metabolice............................................................................................... 337
/
31. Farmacoterapia durerii................................................................................................
339 ,
32. Anestezice generale.....................................................................................................
344
33. Analgezice opioide........................................................................................................................... . 380
34...........................................................................................................................................................
Analgeziceantipiretice ............................................................................................................................................ 374 * \S
35...........................................................................................................................................................
Anestezice
locale..................................................................................................................................................... 390
36. Neuroleptice ..................................................................................................
...................400
>
37. Medicaia antidepresiv..................................................................................................................42S
38. Tranchilizante-sedative-hipnotice .................................................................................................447
39. Anticonvulsivante ..........................................................................................................................49
40. Antiparkinsoniene ........................................................................................
. . . . .
507
41. Substane stimulante ale SNC......................................................................... . . .
516*
42. Neurotonice ..................................................................................................
525

ANTIBIOTICE l CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE

Chimioterapicele (CT) snt substane naturale, semisintetice sau sintetice cu


efecte inhibitoare selective contra agenilor biologici patogeni pentru om i. animale
i contra celulelor atipice (neoplazice). Antibioticele (AB) snt substane
antimicrobiene produse de diferite microorganisme (bacterii, ciuperci, actinomicete).

1.1. BAZE MICROBIOLOGICE


Agenii 'biologici patogeni pentru om snt microorganisme i meta- zoare
(viermi parazii). Clasificarea microorganismelor, util d.p.d.v. far- macoterapic, este
indicat n tabelul 1. Alte clasificri (fungi, protozoare,, viermi) snt menionate la
capitolele respective. Microorganismele patogene produc infecii cu localizri
prefereniale i complicaii caracteristice (tabelul 2).

1.2. BAZE FARMACOCINETICE


Proprietile farmacocinetice ale AB i CT constituie, mpreun cu spectrul de

activitate, aspecte eseniale pentru fundamentarea farmaco- terapiei. Cunoaterea


acestor proprieti este indispensabil pentru folosirea tiinific a substanelor i
pentru obinerea eficienei optime.
Absorbia (viteza, procente absorbite) este diferit pentru fiecare substan i
cale de administrare. Tabelul 3 red posibilitile de absorbie- utile pentru
terapeutic.
Transportul sub form iber i legat de : jk-oteinele plasmatice este util de
cunoscut, deoarece numai forma liber imprim proprietile farmacocinetice i
farmacodinamice.
Concentraiile serice (nivele, timpul de meninere a valorilor eficiente)- snt
influenate de absorbie, de repartiie i fixare n esuturi, de bio- transformri i de
eliminare.
Difuziunea n diferite esuturi i n lichide biologice este caracteristic pentru
fiecare substan (tabelul 3). Pentru activitatea terapeutic snt

Tabelul 1

12

Ac. nalidixic

13

14 15

20

16

17

IS

19

21
1

22

23

24

25

e
ta
o
o
o
u
ft

26

<P
g
O
c
>>
--3
o

'S
CA
3
s-f
>

Virusuri mari |

4)
M
O
2

p,
0
u
33

Actinomyces israeli

'vj

Entamoeba histolytica j

Shgellae

Salmonellae

0
O
e
3
ca
O
&5
3
e
o
g
0

3
cu
S

t
G
O)
U
E

Treponema pallidum \

Bacteroides sp.

eo
3
ca

*>
,

27 28

__

__

3 __

Cefalotin
Cefazolin

2'

Cefamandol
Cefoxitin

Cefoperazon
Ceftriaxon

Ampicilina

Benzilpenicilin

Carbenicilin

Proteus mirabilis

3
O
A CD

g
g
3
3
w

8
o

-o O
0) O
C CJ
a
a
u
o
S
O
10 11

Klebsiella pneumoniae

0)

0)

<y
3
3
ce
3
S
B.
O
s
cu

tq

Haemophilus pertusis

.
52
5
o
Brucella

Gramnegativi

Escherichia coli

Grampozitivi
1 Clostridium tetani

Streptococcus faecalis

Streptococcus pyogenes

Staphylococcus aureus

Substana

Bacili

Gramnegativl

Grampozitivl

' Neisseria gonorrhoeae

penicilinaz
Staphyl. aureus secreto:

Coci

Displococcus pneumoniae
Neisseria meningitidis

Spectrul de activitate al AB i CT uzuale


3=meriicarnente de elecie; 2 = eficacitate bun, medicament de alternativ; l = eficace numai la doze mari

Ciprofloxacin

Cloramfenicol

Eritromicin

Fenoximetilpenicilin

Gentamicin

Kanamicin

Neomicin

1
-

N itrofurantoin

Oxacilin

Polimixin

Rifampicin

Streptomicin

Sulfamide

Cotrimoxazol

Tetracicline

Mezlo-azlo-piperacilin

Vancomicin

Tabelul 2
Medicamentele de elecie i alternativele pentru principalele infecii
(dup Angelescu, 1976, Medical Letter, 1986, Lang, 1973)
Medicamentul de elecie (de prim Medicament(e) de nlocuire
Agentul patogen
alegere)
(alternative)
1

COCI GRAM POZITIVI Streptococcus


pyogenes grupe A, C, G
(angine, scarlatin, erizipel, flegmon, otit,
septicemie, si- nuzit, bronhopneumonie,
fe- br puerperal, septicemie)

Benzilpenicilin (infecii
severe i medii)
Fenoximetilpenicilin
(infecii uoare)
Benzatinbenzilpenici- lin
(profilaxie)

Eritromicin. Cefalo- sporine.


Vancomicin

Streptococcus grupa B

Benzilpenicilin
Ampicilin

Cefalosporin. Vanco- micin.


Eritromicin.

Streptococcus viridans (I) (en- docardit


subacut, sinuzit, septicemie)

Benzilpenicilin+
Gentamicin (sau
streptomicin)

Ampicilin+Kanamicin
Cefalosporin. Eritromicin
+ streptomi- cin.
Vancomicin (P)

Bntrococcus (Str. Jaecalis) (I) (en- docardit


subacut, inf. biliare, urinare, peritonit,
septicemie)

Benzilpenicilin (P) sau


ampicilin (P) +
streptomicin (P) sau
Gentamicin (P) sau
Kanamicin (P)

Vancomicin+genta- micin
sau streptomicin (P)

Str. anaerobius (I) (inf. urogenitale,


septicemii, apendicit, gangren pulmonar)

Benzilpenicilin

Tetracicline. Eritromicin.
Clindamicin Cloramfenicol
Cefalosporin

Diplococcus pneumoniae (pneumonie,


meningit,
sinuzit,
otit,
bronit,
septicemie)

Benzilpenicilin

Eritromicin. Cefalo- sporine.


Cloramfenicol

Staphylococcus aureus (I) (nese- crecor de


penicilinaz) (inf. cutanate, furuncul,
osteomieli- t, pneumonie, mastit, meninit,
enterocolit
post-AB,
abcese
metastatiee multiple).

Benzilpenicilin (infecii
medii) Benzilpenicilin+
Kanamicin (gentamicin)
(infecii severe) (P)

Staphylococcus aureus (I) (secretor de


penicilinaz)

Oxacilina. Cloxacilina.
Eritromicina (infecii
uoare i medii, o singur
substan)
Oxacilina+gentami- cina
(inf. severe)

13

Eritromicina. Cefalotina.
Lincomicina. Clindamicin.
Imipenem. Vancomicin (P)

Ca la tulpinile nese- cretoare


de penicilina- z, Augmentin,
Ti- mentin

Staphylococcus aureus (I) (rezistent la


meticilin)

Vancomicin+rifampi- cin
i/sau gentamicin

COCI GRAMNEGATIV I Neisseria


meningitidis (II) (fa- ringit,
laringotraheobronit, meningit, sinuzit,
otit, artrit, conjunctivit, septicemie)

Neisseria gonorrhoeae (II) (ure- trit,


prostatit,
epididimit,
vulvo-vaginit,
conjunctivit la nou-nscui, endocardit,
sul- pingit, septicemie)

BACILI GRAMPOZITIVI Bacillus


anthracis (crbune cutanat, digestiv)

Bacillus perfringens (Clostridium welchii)


(II) (gangrena gazoas, septicemie)

Clostridium tetani (II) (ttanos)

Corynebacterium diphtheriae (angina


difteric, toxemie, mio- cardit,
polinevrit)
Listeria
monocytogenes
(II)
(meningoencefalit granulomatoas septic la
prematuri i nou- nscui)

BACILI GRAMNEGATIVI Salmonella (I)


Bac. tific (febra tifoid) i paratifici
(paratifoi- de)

3
Co-trimoxazol

Benzilpenicilin (P)

Cloramfenicol (P)
Cefalosporine Cotrimoxazol Sulfamide (P)

Amoxicilin
Ceftriaxon

Ampicilina. Penicilina G.
Rifampicina. Kanamicina
(P). Co- trimoxazol.
Clorain- fenicol (P). Spectinomicin.

Benzilpenicilin (+ser
anticrbunos n forme
grave)

Eritromicin
Tetraclicline

Benzilpenicilin (P)
( + ser antigangrenos)

Benzilpenicilin (P)
(4-ser
antitetanic
sau
imunoglobuline specifice)

Cloramfenicol (P)
Metronidazol

Tetraciclin (P)

Eritromicin ( + scr
antidifteric)

Benzilpenicilin

Ampicilina (ev.
+gentamicin)

Tetraciclin. Eritromicin.
Co-trimoxazol

Cloramfenicol

Ampicilin. Co-trimoxazol

S. cholerae suis (I) (septicemii)

Ampicilin + co-trimoxazol

Cloramfenicol

Alte salmonele (I) (toxiinfecii alimentare)

Ampicilin

Cloramfenicol
Co-irimoxazoi

14

Shigella (I) (dizenteria


1 bacteria- n)

Co-trimoxazol2

Proteus vulgaris, rettgerii, mor- ganii (I) Ceftriaxon


Gentamicin (P)
(colangita, inf. ui'inare, inf. cutanate)

Cefotaxim

Escherichia coli (I) Infecii urinare

Cotrimoxazol. Ac. nalidixic.


Nitrofuran- toin. Ampicilin
Providentia stuartii (I) (inf. u- rinare, Gentamicin
Cealosporine
colangit, inf. cutanate, septicemii)
Infecii biliare
Ampicilin (P) +
Pseudomonas aeruginosa (I) (inf. urinare, Carbenicilin
tamicin, tobramici- n
Ticarcilin
septicemii)

Pseudomonas aeruginosa (I) (inf. cutanate,


arsuri,
otit,intestinale
bronit cr., fistule, colangit)

Infecii

Sulfamide (Sulfafura- zol,


Sulfametin). Tetraciclin.
Carbenicilin.
Augmentin.
Cefale- xin. Cloramfenicol
Co-trimoxazol.
Cloramfenicol

gen- Cefalosporine. Carbe- nicilin.


Gentamicin.
Piper- acilin.
Tetraciclin. Augmentin.
CoMezlocilin.
Imipenem
trimoxazol. Cloramfenicol

Gentamicin (P) +
Carbemicilin
(P)
AB Polipeptidice.
Aminoglicoide per os

Vibrio cholerae (holera)


Septicemii

Tetraciclin
Gentamicin (P) + Cotrimoxazol. Gentamicin
(P) + Cefalotin (P)
Haemophilus influenzae (II) (inf. mixte ale Ampicilina
Amoxicilin
pneumoniilor virale, bronit)

Klebsiella pneumoniae (I) (pneumonie, Gentamicin (P). Kanamicin


H. influenzae
(II) (meningit)
Ampicilin
Colistin+ (P) (ev. +
colangit,
infecii
cutanate, inf. urinare, (P).
cloramfenicol)
(P)(P)
Cloraml'enicol
septicemii)
Haemophilus (Bordetella) pertu- sis (tuse Eritromicin
Spiramicin
convulsiv)

3
Aminoglicozide
per os AB
peptidice per os,
Kanamicin
(P).
Colis- tin
Cloramfenicol
Ampicilina
(P).
Carbeniciii- n.
Tetraciclin
Cloramfenicol. Augmentin.
Co-trimo- xazol

Amikacin.
Ticarcilin.
Ceftazidim.
Imipenem.
Ampicilin. Cloramfenicol.
Cefoperazon
Furazolidon. Cefalosporine
Co-trimoxazol
Colistin (P). Ampicilin
(P). Rolitetra- ciclin (P).
Tetraciclin.
KanamicinCo-tri- moxazol.
Cefalospo- rine. Eritromicin
Cloramfenicol. CefaloCefalosporine
sporine. Co-trimoxa- zol.
Tetraciclin. Polimixin B
(P). Augmentin. Mezlocilin
Ampicilin. Tetraciclin

Enterobacter (Aerobacter) (I) (inf. urinare, Gentamicin (P)


septicemii)
Haemophilus Ducrey (ancrul moale, Entromicin
Ceftriaxon
proctit, elefantiazis)

Kanamicin (P). Cloramfenicol.


Tetraciclin.
Co-trimoxazol
Carbenicilin. Polimixin B
(P)

Brucella (II) (B. melitensis, B. abortus suis, Tetraciclin (+


Serratia
(I)bovis)
(inf. urinare,
septicemii la org, Gentamicin
(P)
streptomicin)
B. abortus
(bruceloza)
cu aprare redus, meningit)

Cloramfenicol (+
Kanamicin
(P). Carbenicilin.
streptomicin).
CoAc.trimoxazol.
nalidixic. RiColistin.
Cof ampicin
tri-+moxazol
Tetraciclin

Proteus
mirabilis
(I) (colangit,tuinf.larensis)
urinare, Ampicilin
Streptomicin (P)
Francisella
(II) (Pasteurella)
inf. cutanate, septicemii)
Gentamicin
(tularemie)

Gentamicin
Tetraciclin(P). Kanamicin
(P).Cloramfenicol
Colistin
(P).
Cloramfenicol. Co-trimoxazol.
Nitro- furantoin. Cefalosporine
Tetraciclin (P).
Gentamicin. Cefalosporin

Yersinia (Pasteurella) pestis (pesta)

I Farmacoterapie practic, vo). t

Co-trimoxazol

Benzilpenicilin

Tetraciclin

Bacteroides (I) (inf. respiratorii)

Benzilpenicilin

Metronidazol. Clindamicin.
Cloramfe- nicol. Cefoxitin

Bacteroides (I) (inf. digestive)

Clindamicin
Metronidazol

Cloramfenicol.
Mezlocilin.
Imipenem

Fusobacterium fusiforme (angina Vincent Benzilpenicilin


asociat cu Borrelia, inf. dentare mixte, abces
amig- dalian, abces pulmonar, septicemii)

Campylobacter fetus

Eritromicin

CHLAMIDII
Acinetobacter (Bed.sori.ia)
Miyagawanella
(psitacoz, ornitoz)

psit-

Tetraciclin
taci Imipenem

Miyagawanella limfogranulomatosis
Legionella
(limfogranulomatoza
inghinal NicolasFavre)

Tetraciclin
Eritromicin+
Eritromicin
rifampicin

Mycobacterium leprae (lepra)


MICOPLASME
Mycroplasma pneumoniae (agent Eaton,
ACTINOMICETE
Actinomyces israelii (II)
pneumonia
atipic primar)
(actinomicoza)
Ureaplasma urealyticum
Nocardia (II) (nocardioza)
prostatit)

(uretri-

SPIROCHETE
Treponema pallidum (sifilis)
RICKETTS11 (tifos exantematic, febra
buto- noas, febra Q, tromboz, ganBorrelia
recurrentis (febra recurent)
gren, encefalit)

Leptospira (leptospiroze,
interstiial, meningit)

icter,

VIRUSURI
V. conjunctivitei cu incluziuni
Vaccinia

Herpes simplex Cheratita

Dapson+rifampicin
Eritromicin
Tetraciclin
Benzilpenicilin

t, Eritromicin
Sulfapiridin

Cefoxitin.
Ticarcilin.

Metronidazol. Cloramfenicol

Tetraciclin. Gentami- cin.


Cloramfenicol
3
Cloramfenicol
Gentamicin. Carbe- nicilin.
Co-trimoxa- zol. Doxiciclin

Cloramfenicol
Co-trimoxazol

BACILI ACIDOREZISTENI
se vedea cap.
Chlamydia
trachomatis
(trahom, A
Tetraciclin
(L) 7Eritromicin Cloramfenicol
Mycobacterium
conjunctivit
cutuberculosis
incluziuni,(II)u- retrit,
trimoxazol
(tuberculoza)
cervicit,
salpingit ne- gonococice)
Sulfizoxazol

16

17

Pasteurelia multocida (holera ginilor)

(L).

Co(oral).

Etionamid

Tetraciclin

Tetraciclin
Cicloserin. Sulfamid+Ampicilin. Cotrimoxazol. Eritromicin.

Benzilpenicilin

Tetraciclin. Eritromicin

Tetracicline

Cloramfenicol

Tetraciclin

Benzilpenicilin

nefrit Benzilpenicilin

Tetraciclin (L sau O)

Metisazon (ev. +
imunoglobulin
specific)

Tetraciclin

Cloramfenicol (L)

__

Triiluridin (L)

Idoxuridin (L). Vidarabin


(L)

Genital

Acyclovir

Encefalit

Acyclovir

Vidarabin

Influenza A

Amantadin

Virus sinciial respirator

Ribavirin

FUNGI
Histoplasma capsulatum

Amfotericin B

Ketoconazol

Candida albicans

Amfotericin B4;
Flucitozin

Ketoconazol

Aspergillus

Amfotericin B

Cryptococcus neoformans

Amfotericin + Fucitozin

Mucor sp.

Amfotericin B

Coccidioides immitis

Amfotericin B

Blastomyces dermatitidis

Amfotericin B Ketoconazol

Blastomyces brasiliensis

Amfotericin B

Sulfamid

Sporotrichum schenekii

Iod

Amfotericin B
Ketoconazol

Dermatofii

Griseofulvin

Ketoconazol

Ketoconazol
Miconazol

NOTE
1. Coloana 1 indic localizrile i complicaiile cele mai frecvente.
2. Cifrele romane ntre paranteze, dup numele agentului patogen, indic (I)=anti- biograma este
obligatorie; II = antibiograma este util (pentru depistarea rezistenei; n anumite boli etc.). Lipsa
acestor cifre denot c antibiograma nu este necesar, ntruct toate tulpinile snt sensibile la AB i
CT menionate.
3. La coloanele 2 i 3, dac snt indicate mai multe substane, se va administra numai cte una
(monoterapie). Semnul + (plus) ntre dou substane indic asocierea acestora.
4. Literele dintre paranteze indic calea preferenial de administrare, pentru bolile respective: (P) =
parenteral; (L) = local; (0) = oral. n lipsa acestor indicaii se alege calea oral sau parenteral,
funcie de absorbia substanei, gravitatea infeciei etc.
5. Unele medicamente au un potenial advers. Ele se vor utiliza numai n infecii severe i dac alte
medicamente, mai bine suportate, nu snt eficace. Aceste medicamente snt: streptomicina (P),
kanamicina (P), gentamicina (P). vancomicina (P), cloramfenicol, polimixina B (P), cicloserina,
amfotericina B.

17

Tabelul 3
Absorbia i difuziunea AB i CT (dup
Lang, 1973 i Angelescu, 1976)

Benziipenicilin

suostance
+++

Fenoximetilpenicilin
Meticilin
Oxacilin
Ampicilina
Carbenicilin
(indanil)
Cefalotin
Eritromicin
Novobiocin
Streptomicin
Kanamicin
Gentamicin
Polimixin B
Colistin
Tetraciclin
Cloramfenicol
Lincomicin
Ac. nalidixic
''iitrofurantoin
Furazolidon
-;ulfamide clasice
sulfamide retard
Ootrimoxazol
^ifampicin

_j- -j-

+
+++
+ + -f*
+++

--++
++
:

+ +
++
0
0
0
0
0
-f +
++
++
0
+
++

+ + 4*

-++
+++

-f- + +
+ + + ~b
+++
+++
+++
-h + +
+++
+ + +
H1h
+++

__

++
++
++

++
-f+
++
++
++
++
++
+

-r
++
++
++
0
0
0
4-44-44-4++

Nivel sanguin

Difuziune
esuturi

Dup
admin.
oral

Dup admm.
paren teral

Nivel n
l.c.r.

Lichid
pleural

Lichid
peritoneal

Concentrare sub form activ

Bil j Urin
i

819

4-4-44-44-4+ +
4-44- +

+ +
+ 44-4-

++
++
++
+ + 4-

4- 4-44-4-44- 4-4+ 4- 4"


4- 4- 4-

4-4- 4- 44- 4- 4-44-4- 4-4-

4-

4-4-

4-4-

4-4-

4+

4-44-4-

4- +
+ 4-

4++

4+ 44"
440
4~
40
0
+
4+
40

4-4+ 44-44-4+ 4+ 44-4+


+
4+

4-4+ 4++
4-44- 44-44-44r
+
444-44-44-40
0
0
4- 44- 44-44- 4

4- 44- + 4- 44-44~ 44-4-44_ -j4-44444-44-4-4+


4-4-4-

_____:

0
4-4-44- 44-4-44-

+4-4-+
++
0
0
0
4-44-44-44-4-

40
44+
4-4- +

19

foarte importante, de cunoscut i de realizat, concentraiile optime la locul infeciei i


timpul de meninere a acestora.
Biotransformrile snt diferite, ca i ci metabolice i produii realizai, unii cu
activitate farmacodinamic.
Eliminarea este important de cunoscut din cel puin patru puncte de vedere: a)
cile de eliminare, fie pentru a aprecia viteza eliminrii CT i AB, dependent de
nivelul funcional al organului excretor, fie pentru aciune antiinfecioas la locul de
eliminare; b) forma de eliminare (activ antiinfecios sau inactiv); c) viteza eliminrii
(pentru reglarea intervalului dintre doze), d) pH-ul lichidelor excretate, cunoscnd c
activitatea antiinfecioas a diferitelor CT i AB este mult influenat de acest
parametru (tabelul 4).

Penicilin

Tabelul 4
Valorile de pH care asigur eficacitatea maxim pentru AB i CT curente
(Lang, 1973)
6,06,5
Polimixin
6,57,5

Grupul ampicilinei
Carbenicilin
Cefaloridin
Cefalotin
Streptomicin
Kanamicin
Neomicin
Gentamicin

5,56,0
6,08,0
7,58,5
6,5
7,58,0
7,68,0
7,68,0
7,8

Tetraciclin
Cloramfenicol
Eritromicin
Lincomicin
Rifampicin
N itrof ur antoin
Ac. nalidixic
Sulfamide

5,57,3
2,09,0
8,08,5
8,08,5
5,58,0
5,56,0
5,06,0
5,57,5

1.3. BAZE FARMACODINAMICE


1.3.1. SPECTRUL DE ACTIVITATE
Aciunea CT i AB asupra agenilor patogeni se caracterizeaz prin specificitate i
selectivitate, exercitndu-se asupra unui numr definit de specii. De aceea pentru
cunoaterea acestor substane este necesar a te preciza spectrul de activitate adic
tipurile de microorganisme asupra crora au efecte inhibitoare. Spectrul de activitate
este caracteristic fiecrei substane i este limitat (ngust) pentru unele, larg pentru
altele (tabelul 1). In general, bacteriile grampozitive snt mai sensibile la aciunea CT i
AB dect cele gramnegative. Bacilul tuberculos, ciupercile, virusurile, protozoarele snt
sensibile la un numr mic de substane. Microorganismele cu un echipament enzimatic
redus (ex. piocianicul) sau iar enzime proprii (ex. virusurile) snt mai puin
susceptibile la aciunea CT i AB. Sensibilitatea unui microorganism la un CT sau AB
se exprim prin concentraia minim inhibitoare (CMI) i concentraia minim
bactericida (CMB). CT i AB nu acioneaz asupra toxinelor microorganismelor.
1.3.2.

ACIUNI ASUPRA MACROORGANISMULUI

Cele mai multe AB nu au efecte farmacodinamice evidente asupra


macroorganismului, la doze terapeutice. Dei ele nu influeneaz direct formarea
anticorpilor, clac snt administrate precoce n bolile infecioase, pot diminua starea de
imunitate prin scurtarea timpului de contact dini e antigenul microbian i
macroorganism. De aceea uneori pot aprea recderi i recidive. Pentru a evita acest
neajuns, n unele infecii (ex. n febra tifoid) AB se asociaz cu imunoterapia specific.

1.3.3.

MOD DE ACIUNE

CT i AB pot aciona bacteriostatic i/sau bactericid. Aciunea bac- teriostatic se


poate manifesta zile i sptmni fr ca microorganismele s moar, fiind posibil
reluarea funciilor celulare dup ncetarea efectului AB. Efectul in vivo al CT i AB,
administrate n doze bacterio- statice, este de multe ori mai mare dect cel observat in
vitro pentru concentraii corespunztoare. Aceasta se datorete interveniei
mecanismelor de aprare ale organismului. Unele substane snt bactericide la concentraii mai mari. Modul de aciune mai depinde i de microorganism, pH, timpul de
contact etc. In funcie de modul de aciune se disting 4 grupe de AB.
Grupul 1, bactericide, parial i n faza de repaus: streptomicina, neo- micina,
kanamicina, gentamieina, paromomicina, sisomicina, netilmicina, tobramicina,
dibekacina, amikacina, pentisomicina, propikacina, poli- mixine.
Grupul 2, bactericide numai n faza de multiplicare: peniciline, cefa- losporine,
tienamicina, bacitracina, vancomicina, ristocetina, rifamicina.
Grupul 3, bacteriostatice, n concentraii mari bactericide: cloram- fenicol,
tiamfenicol, tetracieline, eritromicina, oleandomicina, spirami- cina, rosaramicina,
lincomicina, clindamicina, novobioeina.
Grupul 4, exclusiv bacteriostatice: cicloserina, capreomicina, viomi- c'ina.
1.3.4. MECANISM DE ACIUNE
CT i AB pot aciona: a) La nivelul peretelui celulei bacteriene (care are rol n
protecia fa de variaiile osmotice din mediu i n multiplicare) inhibnd biosinteza
substanelor din structura peretelui. Astfel acioneaz penicilinele, cefalosporinele,
bacitracina, cicloserina, ristocetina, vancomicina, teicoplanin. Ele snt active numai n
faza de multiplicare a germenilor, b) La nivelul membranei citoplasmatice (care
intervine n reglarea permeabilitii celulei i n sinteza proteinelor) producnd inhibiia
funciilor ei. Astfel acioneaz polimixina, nitrofuranii, amfoteri- cina B, nistatina,
colistina, imidazolii. Snt mai active n faza de multiplicare dar acioneaz i n cea de
repaus, e) Asupra proceselor metabolice intracitoplasmatice, prin dou mecanisme: i.
inhibarea sintezei proteice (ex. AB cu spectrul larg, aminoglucozide, eritromicina,
lincomi- cin); snt mai active n faza de multiplicare dar au efecte i n faza de repaus;
ii. antagonism competitiv, inhibnd sinteza acizilor nucleici (ex. sulfamide,
trimetoprim, ac. nalidixic, novobiocin); snt active numai in faza de multiplicare a
germenilor.
1.3.5.
REZISTENA LA CT l AB
/ Noiunea exprim capacitatea microorganismelor de a se menine n / stare activ i
de a se multiplica n prezena concentraiilor de substane J realizate n snge sau n
esuturi. Mecanismele instalrii rezistenei snt: a) producerea de enzime care
modific substana antimicrobian (ex. beta- lactamaza); b) modificarea
permeabilitii microorganismului pentru medicament (ex. pentru tetracicline,
aminoglicozide); c) dezvoltarea unei structuri-int alterate, pentru medicament (ex.
receptor alterat pe ribo- zomul bacterian la microorganismele rezistente la
eritromicin); d) dezvoltarea unei ci metabolice care ocolete reacia inhibat de
medicament (ex. sulfamide); e) dezvoltarea unei enzime active pentru metabolismul
bacteriei dar mai puin sensibil la medicament (ex. sulfamide). Originea rezistenei
poate fi negenetic i genetic. Cea negenetic cuprinde starea metabolic inactiv
(nemultiplicare, ex. forme persistente ale mi- cobacteriilor) i pierderea structurii

int pentru medicament la unele generaii de microorganisme (ex. trecerea n forme


L, protoplati, rezistente la beta-lactamine). Originea genetic a rezistenei se
ntlnete frecvent. Ea poate fi cromozomial i extracromozomial. Prima apare prin
mutaie spontan, o modificare n structura receptorului pentru medicament (ex.
pentru streptomicin). Rezistena extracromozomial este legat de plasmide,
elemente genetice extraeromozomiale. Factorii R snt
o clas de plasmide purttoare de gene pentru rezistena la substane antimicrobiene.
Aceste gene controleaz formarea enzimelor care distrug: antibioticele (ex. betalactamaze). Plasmidele pot fi transferate prin trans- ducie (includerea ntr-un virus
care le transfer la alt bacterie), prins, trecerea de la o celul bacterian la alta, prin
conjugare baeterian, prin. translocare.
Rezistena ncruciat const n scderea sensibilitii unor microorganisme la
aciunea unui CT sau AB cu care nu au venit n contact, dar / care este nrudit cu o alt
substan, la care germenii respectivi au deve- ; nit rezisteni.
'
Instalarea rezistenei este influenat
de factori dependeni
de:
a) substan (instalare rapid la streptomicin, kanamicin, gentami- cin,
neomicin, eritromicin, lincomicin, clindamicin, rifampicin, acick nalidixic;
lent la peniciline, cefalosporine, bacitracine, polimixine, sulfamide, trimetoprim;
medie la nitrofurani, cloramfenicol, tetracicline);
b) microorganisme (tot mai multe tulpini de stafilococ, gonococ, streptococ
viridans devin rezistente, n timp ce streptococul hemolitic, menin gococul, bacilul
tific, nu i-au modificat sensibilitatea);
,
c) localizarea focarului.
/
Msuri pentru prevenirea
instalriirezistenei,
a)prescrierea CT it
AB numai cu indicaii precise; b) alegerea, cnd este posibil, pe baza anti
biogramei; c) evitarea AB la care rezistena se instaleaz repede; d) doze- de atac
eficiente la nivelul focarului infecios; e) doze de ntreinere suficiente pentru
meninerea concentraiilor eficace; f) administrarea ls& intervale de timp bine
calculate, potrivit parametrilor farmacocinetici; g) durata tratamentului bine
orientat; h) ori de cte ori este necesar i'
| posibil se va realiza potenarea efectelor CT i AB, prin asocieri ntre?
| aceste substane sau asocierea lor cu alte tipuri de medicamente.
1.3.6.
CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR l CHIMIOTERAPICELOR
A. Antibiotice
a) Beta-lactamine (peniciline, cefalosporine/cefamicine, peneme, peni- cilinat
sulfone, monobactame);
b) Alte antibiotice cu spectru de tip penicilinic. i) M a c r o l i d e (eri- tromicina,
triacetiloleandomicina,
spiramicina).
ii)
Lincomicine
(lincomicina,
clindamicina). iii) Diverse (pristinamicina).
c) Aminoglucozide (streptomicina, ncomicina, kanamicina, gentami- cina,
tobramicina, paromomicina).
d) AB cu spectru larg (tetracicline, cloramfenicol).
e) Grupul rifampicinei.
f) AB polipeptidice (polimixina B, colistina).
g) AB cu structuri diverse (novobiocina, acid fusidic, vancomicina, ristocetina,
fosfomicina, puromicina).
B. Chimioterapice. a) Sulfamide antibacteriene. b) Diaminopirimidine
trimetoprim). c) Chinolone. d) Derivai de nitrofuran. e) Derivai de chi- nolin. f)
Derivai de imidazol. g) Derivai de formaldehid. h) Alte structuri (ac. mandelic,
terizidona, dapsona, mesalazina).

Tabelul 5
Substanele

Peniciline
(naturale,
semisintetice)
Cefalosporine
Streptomicina
Kanamicina
Amikacin
Gentamicin
Tobramicina
Polimixina
Tetraciclin
Cloramfenicol
Eritromicin
Lincomicin
Nitrofurani
Sulfamide
Co-trimoxazol
Ac. nalidixic
Rifampicin
Vancomicin

Efectele adverse ale AB si CT (i controalele necesare)


(Lang, 1973)
Digestive
(control
scaune)

Sanguine
(Hemoleucograma)

Renale
(Analiza
urinii)

+++

++
++

4
+

+
++
+
++
+
++
+

++
++
++
++
++
++

+
+
+
4~
4*
4*
++
4- + 4*

++
44*
4-4-

+
+++
++
++
++
++ +
++
++ +
++
+

++
+
++
++
++
+
+

++
+
+

Hepatice
(Teste
enzimatice)

Neurotoxice
(audiometrie,
sensibi
litate)

Alergice
(teste
cutanate)

+
++

44- +

+
++

++

+ + + peste 5%
+ 4- ntre 15% + sub 1%
posibile

1.4. BAZE FARMACOTOXICOLOGICE


Observaia nici un medicament nu este lipsit de efecte adverse este valabil si la
CT i AB. De aceea n toate cazurile trebuie s se fac un bilan ntre beneficiul
terapeutic i riscul efectelor adverse. Cea mai mare parte din acestea snt alergice i
toxice i se manifest la nivelul tubului digestiv i ficatului, rinichilor, sistemului nervos
i sngelui (tabelul 5). Sngerrile imputabile AB i CT pot avea trei cauze, a)
Interferena cu vit. K (cloramfenicol, tetracicline, neomicina, cefamandol), mai ales la
bolnavi subalimentai sau cu alimentaie parenteral. b) Influena asupra plachetelor
(cloramfenicol, trimetoprim, carboxipeniciline, ureidopenici- line). c) Interaciunea cu
anticoagulante orale (metronidazol). n insuficiena renal, dac nu se ajusteaz dozele
(tabelul 6), incidena efectelor adverse este crescut. Se pot nregistra: efecte oto- i
nefrotoxice, cu aminoglucozide i vancomicina; efecte neurotoxice cu benzilpenicilina
(doze mari), polimixina E, nitrofurani; nefrotoxicitate cu polimixina B, colistina,
cefaloridina, meticilina; hepatotoxicitate cu sulfamide, tetracicline, estolat de
eritromicin, oleandomicin; efecte toxice hematiee cu cloramfenicol, sulfamide.

1.5. FARMACOTERAPIE
In administrarea AB i CT snt valabile principiile farmacoterapice generale cu

unele aspecte particulare.


1.5.1.

ALEGEREA MEDICAMENTELOR

In unele infecii acute i cronice, pentru alegerea AB sau CT, este util, uneori
obligatorie, efectuarea identificrii agentului patogen prin cultur i/sau testarea
sensibilitii. n unele infecii acute cu evoluie grav (meningite, septicemii, pneumonie
etc.) adesea nu se poate atepta rezultatul testrilor de laborator. Antibioterapia se
instituie pe baza c- torva indicaii: date furnizate de ncercarea de identificare a
agentului patogen sau de colorarea gram efectuat pe sput, urin, exsudat din plgi,
l.e.r.; tabloul clinic; cunotine privind sensibilitatea la AB sau CT a agenilor patogeni
curent ntlnii n mediul unde a aprut infecia respectiv (spital etc.); date din literatur
privind frecvena localizrii infeciilor acute produse de diferii ageni patogeni. In
principiu, n tratamentul unei infecii se obin rezultate optime cu un AB sau CT sau cu
o asociere. Acestea snt denumite n mod curent medicamente de elec- ie (de prim
alegere). In cazurile care nu beneficiaz de astfel de medicamente sau care nu le
suport, se recurge la medicamente de nlocuire (alternative). In aceste cazuri exist o
ordine de preferin. n tabelul 2 snt indicate medicamentele de elecie i alternativele,
pentru principalele infecii.
n prescrierea unui tratament antimierobian se va face alegerea ntre substanele
bactericide i cele bacteriostatice. Bactericidele se indic n:
a) infecii cu evoluie subacut, cnd mecanismele de aprare fiziologice

Tabelul 6

Posologia antibioticelor i chimioterapieelor (doze/24 ore)


(Goodman, Gilman, 1975; Medical Letter, 1986; Lang, 1973)
Substana

Cale
administrare

de

Adult
Doze

Amfotericin B

i.v.
(perfuzie)

Ampicilin

oral i.m., i.v.

Ac. nalidixic
Carbenicilin

oral
oral

(ndanil)

i.v., i.m.

Copil

(mg sau u/kg)


Pn la 1
sptmn

11

12

13

24

24

2436

10

0,11

0,11

0,251
mg/kg

c.

24 g 2
12 g

6
6

50100

6
6

50'100

12

100200

12

100200

24 g

60

20 36

20 36

Nu

Nu

1,53 g

400

24 g la 6

2 g la 12

6
6

300

2040' H

50
65
100500

12

60

12

Nu

6
n

812

2143

cap. 0,251

12.8.

60100

46

40

Cefalexin

oral
2

14 g
3
14 g
24 g

6
*
6
6

25 50
25 50
50100

6
6
6
6

Nu
7
Nu

NU

0,61,8 g

10 25
10
250 40000
u/kg
50

6
86
6

50100

24

24

24

5060 mii
u.

12

Nu

Clindamicin
Colistin
Cloramenicol

sub 10

Inter
val
Intre
prize
(ore)

46

oral
i.m.
oral
i.m.
i.m.
oral
oral
i.v.

5010

Doze

212 g

i.v., i.m.

8050

Inter
val
ntre
prize
(ore)

i.v., i.m.

Cefazolin
Cloxacilin

14 sptmni

Doze

Cefalotin
1

Intervale ntre prize (ore) n funcie de


clearance-ul creatininei (ml/min)

Sugar

Interval
(mg sau u/kg)
Intre
prize Doze
Inter
(ore)
val
ntre
prize
(ore)

13 g
50100
000
u/kg
3050
100150
mg/kg
000
u/kg
30100

6
812

100200
mg
0,42
milioane u.

24

mg/kg

8
6

oral

Efitard

i.m.

Eritromicin

oral
i.v.

12 g 1
4g

6
6

3050
2050

6
6

Flucitozin

oral

50100
mg/kg

50150

Nu

35
mg/kg
0,51
mg/kg

3'5

6
Nu

812

Gentamicin

i.m., i.v.

Griseoulvin

oral

Kanamicin

oral

Lincomicin

i.m., i.v.
oral
i.m.

Meten amin

oral

24 g

Megacilin

i.m.

1 milion

Metaciclin

oral

0,61,2 g

Moldamin

i.m.

0,62,4
714 zile 60 000
milioane u.

35
15 mg/kg
1,52 g
0,93 g

25

Doxiciclin

24

24

812

40

12

Nu

12

1224

Nu

12

7,5

12

1236

4872

Nu

624

624

624

KM

2472
812

15
3060
2040

812
68
8

15
Nu

12

Nu

12

714

Nu

812

4080 6

24

3660

812

46

515

Nu

50

12

24
6

24

milion 13
13 zile 1
(total)
zile

13

5 mg/kg
la12
24
ore

6092

24

612

75

50

12

24

10

Nu
Nu

ore

624

812
68
8

i 12
7 mg/kg ia
12 ore8

! io

ore

15
Nu

812

24
8

Nu

__

_.
_____

Nu

13 zile

12

__

714

Nu

7296
12
Nu

__

|2

Nitrofuranto-

oral

Novobiocin

10

ll

12

Nu

Nu

Nu

Nu

46

__

__

__

__

Nu

12

200400 mg

57

oral

24 g

46

Neoxazol

oral

46 g

100200

Oxacilin

oral i.m., 2i g 2
i.v.
12 g

6
46

50100
100300

6
46

Penicilina G (benzii
penicilina)

i.m.

1,224
milioane

412

25 000 412
250 000u

Penicilina V

oral

1,63,2
milioane

25 000
250 000 U.

12

Polimixin B

i.m.

1,52,5
mg/kg

1,52,5

Nu

NU

__

Nu

Nu

Nu

Rifampicin

oral

0,60,9 g
0,91,2 g

12
1020
2x/sptmn
(tbc)

10

12

12

Rolitetraciclin

i.m.

250 mg

1224 1015

Nu

Streptomicin

i.m.

12 g

12

20

12

Nu

2472

oral

2g
(ziua 13) 1 g
(ziua 4)

12

5070

12

50

__
12

24

Sulfafenazol

Sulfametin

oral

11,5 g
(ziua 1)
0,5 g urm.

24

20

24

---

24

Tetraciclin
Co-trimoxazol

oral
oral

6
12

2040
2 compr.

6
12

Nu
Nu

Nu
1/21
compr.

12

Nu
2 compr. la
24 ore

in

12 g
46
cnmpr.

2050

12

Nu

50100 12

100
200

50 oootl.

50 000

12

1020 12

1214 Nu
Nu

13

Nu se modific

7296

12

Nu
Nu

Nu
Nu

nu au timpul necesar intrrii n aciune; b) infecii cu evoluie deosebit (ex.


endocardita lent) sau asimptomatice, la organisme deficitare n privina capacitii
de aprare; c) la bolnavi avnd mecanismele imunitare deficiente, ca urmare a unor
tratamente cu corticosteroizi, antimitotice, radioterapie; d) la bolnavi cu organisme
debilitate (btrni, nou-nscui, prematuri, infecii cronice). Bacteriostaticele i
gsesc utilitatea n infecii uoare sau medii, la organisme cu capacitate de aprare
normal.
1.5.2.

DOZELE (tabelul 6)

Alegerea dozelor de AB i CT trebuie s se fac lund n considerare localizarea


infeciei (a se vedea tabelul 2), agentul patogen cunoscut sau presupus i
sensibilitatea acestuia la antimicrobiene (tabelul 1 i eventual antibiograma), reaciile
adverse cunoscute ale medicamentelor vizate (tabelul 5), particulariti fiziologice i
patologice ale bolnavului tratat (ex. insuficien renal, insuficien hepatic etc.).
Este imperios necesar s se evite dozele prea mici, intervalele neregulate i
prescrierea la ntmplare.
1.5.3. LOCALIZAREA INFECIEI
Pentru asigurarea eficienei terapeutice a unei substane antimicrobiene,
cunoscut ca fiind activ contra unui agent patogen, este necesar realizarea
concentraiei utile n focarul infecios. Atenie deosebit trebuie acordat localizrilor
meningeale i urinare, cunoscnd c unele antimicrobiene nu traverseaz n suficient
msur bariera hematoencefalic sau nu se concentreaz n urin, n form activ. In
meningite se pot atinge nivele terapeutice n l.c.r. cu benzilpenicilin i ampicilin
administrate parenteral n doze mari, suportate de organism, Aminoglucozidele, greu
difuzibile i mai toxice, nu pot fi administrate parenteral n doze mari, fiind necesar
introducerea intrarahidian. In infeciile urinare se folosesc cu bune rezultate
nitrofurantoina, ac. nalidixic, metenamina, care realizeaz nivele sanguine mici,
ineficace, dar care se concentreaz n urin n form activ. Ampicilina se elimin
renal n concentraii mari, putnd fi eficace n unele infecii urinare, chiar dac
antibiograma, realizat cu concentraii mai mici de AB, nu o indic activ.
1.5.4. INFLUENA pH-ULUI
Eficacitatea AB i CT este influenat, printre ali factori, de pil. Cnd valorile
acestuia snt nepotrivite cu caracteristicile fizico-chimice ale substanelor
antibacteriene, snt necesare doze mai mari din AB i CT, care s asigure nivele de 4
832 de ori mai mari dect n cazul cnd pH-ul are valoare optim. n tabelul 4 snt
indicate valorile de pH care asigur eficacitate maxim pentru AB i CT curente.
1.5:5. INSUFICIENA RENALA
Se tie c unele substane antimicrobiene se elimin renal, nebiotrans- formate.
Aceste substane, administrate n doze obinuite la bolnavi cu

27

Tabelul 7

Valorile funciei renale estimate dup concentraia creatininei serice


(Lang, 1973)

Creatinina seric (mg%)

Funcia renal (% din valoarea normal)

<1,3

>50

1,32,5
2,510
>10.0

2550
1025
<10

insuficien renal, realizeaz concentraii serice i tisulare mari, responsabile adesea


de efecte adverse. Pentru evitarea acestora este obligatorie ajustarea dozelor i/sau a
intervalului dintre prize, n funcie de gradul de insuficien renal. Nivelul
funcional renal se estimeaz curent prin determinarea clearance-ului creatininei,
dei el are o valoare orientativ ielativ. n unele cazuri este mai bine s se fac
msurarea nivelelor sanguine ale substanelor antimicrobiene. n tabelul 6 snt
indicate dozele de AB i CT, ajustate n funcie de gradul de insuficien renal. Valoarea funciei renale poate fi estimat i dup concentraia creatininei serice (tabelul
7).
1.5.6. MOD DE ADMINISTRARE
Calea de administrare i forma farmaceutic recomandate snt condiionate de
localizarea infeciei i forma clinic, particularitile far- macocinetice ale substanei
antimicrobiene, starea fiziologic i patologic a bolnavului tratat. n cazul
administrrii i.v. a AB, n injecii obinuite sau n perfuzii, se va acorda atenie
deosebit incompatibiliti- lor care pot aprea la asocierea, n aceeai sering sau n
flaconul de perfuzie, cu alte medicamente. Incompatibilitile curent ntlnite snt
indicate la fiecare substan.
1.5.7.
AB i.v. l NCRCAREA CU SODIU
Problema este valabil pentru beta-lactamine. Aportul sodat difer dup produse
fiind cuprins ntre 1,36,4 mEq/g antibiotic.
1.5.8. DURATA TRATAMENTULUI
In stabilirea duratei tratamentului cu substane antimicrobiene trebuie avut n
vedere c tratamente prea scurte pot fi urmate de reluarea evoluiei infeciei iar cele
prea lungi pot determina reacii adverse, su- prainfecii, dezvoltarea rezistenei
agentului patogen. In principiu, tratamentul trebuie s dureze pn la dispariia
semnelor infeciei (ex. febra, ieucocitoza) pentru cteva zile.
1.5.9.ANTIBIOTERAPIA N SARCIN
Indicaii utile snt date n tabelul 11.20. n ce privete perioada de lac- taie, se
vor evita tetraciclin, streptomicina, cicloserina, trimetoprim, pi- rimetamina,
metronidazol.

28

1.5.10.
ANTIBIOTERAPIA LA NOU-NASCUTI l PREMATURI
Se recomand n mod curent (Lang, 1973) benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, oxacilina, ampicilina, carbenicilina, cefalosporine, eritromi- cina,
lincomicina, clindamicina. Cu precauii i numai n indicaii deosebite
procainbenzilpenicilina, gentamicina, kanamicina, nistatina, polimixi- nele,
streptomicina. Snt contraindicate izoniazida, ac. na'lidixic, novobio- cina, PAS,
sulfamide. Dozele snt indicate n tabelul 6. Ele pot fi calculate i dup indicaiile din
tabelul 8.
Calcularea dozelor de AB si CT la copil, n funcie de doza adultului
(Lang, 1973)
Vlrsta copilului

Proporia din doza adultului

31 luni

1/6

6 luni
1 an
3 ani

1/5
1/4
1/3
1/2
2/3'

69 ani

10'12V2 ani

Tabelul 8

1.5.11.ASOCIEREA AB l CT
In principiu asocierile nu snt justificate dect n infecii grave. Se recurge la
asocieri pentru a realiza lrgirea spectrului de activitate (n infecii mixte), ntrzierea
instalrii rezistenei, potenarea efectelor anti- bacteriene. Pentru asigurarea eficienei
asocierilor dozele vor fi aceleai ca i n cazul monoterapiei, se aleg substane cu
aceleai particulariti farmacocinetice, se evit substanele care prezint rezisten
ncruciat. Indicaiile asocierilor snt redate n tabelul 9. innd seama de cele
4 grupe de AB n funcie de efectul bacteriostatic i/sau bactericid (vezi
Tabelul 9
Indicaiile asocierilor de AB
(ngelescu, 1976)
Tratament iniial de acoperire bacteriologic, n infecii acute f. severe (numai pn la
izolarea germenului patogen). Septicemii, endocardite bacteriene, bronho- pneumonii grave,
empieme, peritonite i pelviperitonite acute, otomastoidit acut, meningite otogene etc. Penicilin G
+ oxacilin+gentamicin. Cefalotii+ gentamicin.
Tratamentul infeciilor severe, cu etiologie mixt (23 germeni asociai). Aceleai situaii i
AB ca mai sus. Dup izolarea germenilor i antibiogram se reconsider terapia.
Obinerea unui efect bactericid nalt, pentru sterilizarea focarelor greu accesibile i
mpiedicarea selectrii de mutante rezistente. Tbc: HIN+RMP + EMB. Endocardite: Penicilin G+
STR (Str. viridans). Ampicilin+gentamicin (enterococ). Oxaeilin+gentamicina (stafilococ auriu).
Vindecarea i sterilizarea n boli transmisibile grave sau cronicizate siu cu potenial de
cronicizare. Pest, morv, tularemie, bruceloz: tetraciclin + sirepto- micin + cotrimoxazol.
Dizenterie cronic: neomicin + furazolidon oral.
Tratamentul infeciilor determinate de germeni cu sensibilitate variabil. Infecii stafilococice
severe. Penicilina G+oxacilina. Tbc: triplu atac, infecii urinare cu gramnegativi de spital:
gentamicina (cefalotin, colistin) + cotrin oxazol.
Prevenirea micozelor postantibiotice. n tratamente cu AB cu spectru larg: tetraciclin
(ampicilina)+nistatin.

29

cap. 1.3.3.), exist urmtoarele reguli ale asocierii AB (Rainer, 1982). Substanele din
grupele 1, 2, 4 asociate ntre ele nu dezvolt antagonism. Asocierea AB din grupul 1
cu grupurile 2, 3, 4 produce rar antagonism. De obicei predomin substana
bactericid. Asocierea AB din grupul 2 cu grupul 3 determin dominana aciunii
bacteriostatice (a substanei din grupul 3); este posibil un antagonism. Asocierea
grupului 2 cu 4 determin aciunea dominant a substanei bactericide. Asocierea
grupului 3 cu 4 determin rar antagonism. Un ndrumtor util este schema Lang
(1973), indicat n fig. 1. De asemenea, pentru practica terapeutic pot
PernaJwG
Pe/r/c/ZmtV
1)3
/(Z/Pe

(Zxjc/ZZm
Amp/c//m
Csre/rZcZZE/rj
Cffe/arprwff

Di
fofe/iti
rs

D)

BACTEPIOSTAT/Cf

z.

BACTERICIDi

Adifie \5uif3miife

|
S/rep/cmcm

Adtf/
B/termen

e Q3 bSu/famt/e
Pofe

MU* /rter

T e(CommoMZi?/)

tiu i

l
der/fem/cr/ii

03 b

/Veomwms |

! Po//m/x/m 3

/Mie
BAcrmosm/ef

L
Te/Tic/c/we
'i C/ffrjmfemci?/

j___________

i r//rm/cm /Yt/ ^

Fig. 1. Asocierea AB i CT (Lang, 1973, modificat).

fi utile unele asocieri de antibiotice, recomandate de Lang (1973) i redate n tabelul


10. n afar de asocierea AB i CT ntre ele, cunoscnd rolul important al capacitii de
.30

aprare a organismului n vindecarea unei infecii, ori de cte ori este necesar,
substanele antimicrobiene vor fi asociate cu mijloace de stimulare a acesteia.

3 Farmaeoterapie practic, voi. I.

31

.32

Tabelul 10

Asocieri de AB i CT (Lang, 1973)

Substane

Doze l mod de administrare

Indicaii

Benzilpenicilin
Oxacilin

2X10 mii. n perfuzie rapid+


2X12'4 g n inj. i.v,
prealabil

Germeni grampozitivi
(stafilococ)

Benzilpenicilin
Ampicilin

2X10 mii. n perfuzie ra- pid+


2X124 g n inj. i.v.
prealabil

Germeni gramnegativi
(enterobacterii)

Benzilpenicilin Kanamicin sau


Gentamicin

2X10 mii. n perfuzie ra- pid+


2X0,33 0,5 g i.m.
2X40 mg i.m.

Infecii
grave
cu
germeni
grampozitivi sau negativi

Ampicilin
Gentamicin

2X1 '2 4 g i.v.+ 2X4080


mg i.m.

Germeni gramnegativi

Ampicilin
Oxacilin

2X124 g i.v.+ 2X12 4 g Germeni de natur necunoscut


i.v.

Cefaloridin sau Cefalotin sau 2X2 g i.m. 23X4 g i.v. 3X1 g per Germeni de natur necunoscut
Cefalexin Gentamicin sau
os+ 2X40 mg i.v. 2X0,5 g i.m.
Kanamicin

Penicilin
Streptomicin

1 5 mil.+ 2X0,5 g

Infecii de gravitate medie cu


germeni sensibili la cele 2 AB

Tetraciclin
Eritromicin

1 g/zi per os+ 1 g/zi per os

Infecii de gravitate medie sau


dup un trat. contra germenilor
grampozitivi

Co-trimoxazol

2X2 compr./zi

Inf. ci. respiratorii,


salmoneloze

Carbenicilin Gentamicin sau


Polimixin B
Carbenicilin
Oxacilin
Gentamicin

2X15 g+ 2X40 mg 2X50 mg

Inf. severe cu Pseudomonas, coli,


Proteus

2X15 sau 3X10 g + 23X12 g Septicemie


i.v.+ 2X40 mg i.m.
mieloid

Tetraciclin
Gentamicin

1 g/zi-f- 80 mg

Cloramfenicol
Kanamicin

1,52 g/zi 0,661 g i.m.

urinare,

insuficiena

Germeni gramnegativi.
Asocierea neobinuit dar
utilizabil excepional

1.5.12.ANTIBIOTERAPIA LOCAL
3*

33

Se folosesc substane care se prescriu rar sau nu se administreaz deloc pe cale


oral sau parenteral, au capacitate alergizant redus, snt bine suportate de esuturi,
acioneaz bactericid, dezvolt rar rezisten, au spectru de aciune cit mai larg, nu se
absorb n circulaia general, snt stabile pe plgi. Se prescriu curent bacitracina,
asociat de obicei cu neomicina i polimixina, tirotrieina, pristinamicina. Dei gentamicina este prescris local, muli autori consider c ar trebui s se renune la ea,
ntruct este foarte util pentru efecte sistemice i are potenial alergizant dup
aplicaii locale repetate. Antibioterapia local se recomand n (Lang, 1973): a)
infecii cutanate superficiale, dermatoze in~ fecioase, piodermite, impetigo, rni
infectate, arsuri; b) ca aerosoli n infeciile bacteriene ale cilor respiratorii
superioare, bronite. Particulele de aerosoli trebuie s aib 23 JLI; C) instalaii
locale, spltur prin dien n osteomielit, spltur continu a vezicii prin cateter.
1.5.13.UTILIZAREA PROFILACTIC A AB CT
Este mult mai puin recomandabil, pe criterii tiinifice, n comparaie cu cea
curativ. Cu toate acestea, n practic se ntlnesc numeroase situaii de utilizare aazis profilactic a AB i CT, adesea nejustificate care, nu numai c nu aduc beneficii
dar prezint riscuri evidente cum snt apariia de tulpini rezistente i de stri de
dismicrobism, sensibilizare, alte efecte adverse. In prescrierea AB i CT ca
profilactice trebuie respectate anumite principii (Angelescu, 1976).
1. Profilaxia trebuie s vizeze un singur agent patogen, responsabil de
producerea unei infecii bine definite. Se practic numai la persoane care au avut n
mod cert contacte infectante.
2. Se folosesc antimicrobiene cu spectru ct mai limitat, activ contra agentului
patogen incriminat. Se evit AB cu spectru larg. Se prescriu asocieri de AB exclusiv
n cazuri foarte grave.
3. Profilaxia cu AB vizeaz de obicei ageni patogeni la care rezistena se
instaleaz lent sau deloc.
4. Administrarea profilactic a AB de regul se face pentru scurt timp. Ea poate
fi mai lung numai la bolnavi cu reumatism poliarticular acut, n cazul tuberculozei i
al malariei. Se vor folosi doze i intervale ntre prize asemntoare cu cele curative.
5. Profilaxia se efectueaz individualizat.
6. La bolnavi cu viroze respiratorii, administrarea profilactic a AB i CT se va
face numai n situaii bine justificate (sugari, vrstnici, cardiaci, pulmonari cronici,
cirotici, diabetici).
7. Proflaxia cu AB nu se practic n cursul corticoterapiei de scurt durat sau cu
doze mici, echivalente secreiei fiziologice.
8. n chirurgie, profilaxia cu AB nu se folosete n interveniile aseptice. Este
indicat numai n cazurile grave, cnd nu se poate face un drenaj bun, n intervenii
septice.
9. Profilaxia cu AB i CT nu exclude i nu nlocuiete msurile de asepsie i
antisepsie, nu previne infeciile intraspitaliceti. Pentru activitatea practic, pe lng
respectarea principiilor de mai sus, snt utile indicaiile din tabelele 11 i 12,
reproduse dup Angelescu (1976), referitoare la infeciile specifice i suprainfeciile
nespecifice.
Tabelul 11

34

Indicaiile profilaxiei cu AB n infecii specifice


(Angelescu, 1976)
Infecii streptococice. Scarlatin, angine. Fenoximetilpenicilin, 400 000800 000 u/zi, 5 zile sau
Moldamin, copil 600 000, adolescent 1 200 000 u. La contaci. Protecie f. bun. Nu la aduli cu exsudat

faringian negativ.
Reinfecii streptococice. La bolnavi cu RAA, cardit sau nefrit poststreptococice. Moldamin, dozele de
mai sus, sptmnal (luni, ani). Se practic numai la copii i adolesceni. La aduli selectiv. Protecie bun.
Prevenirea endocarditei bacteriene. La cardiaci valvulari supui amigdalectomiei sau extraciilor dentare.
Benzii- sau fenoximetilpenicilin. 3 zile nainte i 3 dup intervenie, 800 0001600 000 u/zi.
Obligatorie la orice vrst. Rezultate bune.
Difterie. Eritromicina. 0,05 g/kg/zi, 7 zile. La contaci (copii) nevaccinai Schick-pozi- tivi. Aduli
depistai ca purttori receni. Protecie bun (uneori).
Meningococemie i meningita meningococic. Fenoximetilpenicilin. 800 000 u/zi, 3 zile. Contaci
(copii). Aduli depistai purttori. Protecie sigur.
Tuse convulsiv. Eritromicin. Ca la difterie.
Febr tifoid. Cloramfenicol. 0,05 g/kg/zi, 7 zile. Sau cotrimoxazol, 2 g/zi (adult), 7 zile. Indicaii
limitate, n infecii de laborator sau contaminare hidric cert. Protecie slab.
Holer. Tetracilcin. 0,05 g/kg/zi, 4 zile. Contact intim, n mediu epidemic.
Pest (cium). Streptomicin 1 g/zi + tetraciclin 2 g/zi, 5 zile. Contaci. Infecii de laborator. Protecie
bun.
Morv. Sulfadiazin 4 g/zi sau cotrimoxazol 2 g/zi, 5 zile.
Ttanos. Benzii sau fenoximetilpenicilin, 7 zile, 1 600 000 u/zi+ATPA (0,5 ml i.m.) sau anatoxin nativ,
0,2 ml/zi, 7 zile. In stri de oc posttraumatic benzilpenici- lina-f ATPA+ser antitetanic (10 000 u). Pentru
plgi tetanigene, nerezolvate chirurgical, la nevaccinai. Protecie bun. La vaccinai, cnd asanarea
chirurgical este bun, rapel cu ATPA fr antibiotic.
Blenoragie. Eritromicin, 2 g/zi, 3 zile. Sau tetraciclin sau lincomicin sau cotrimoxazol. Contaci.
Protecie sigur. Nu penicilin.
Sifilis. Benzilpenicilin 1 600 000 u/zi, 14 zile. Contaci. Observare prelungit {clinic i Serologie) pentru
confirmarea aciunii profilactice. Protecie bun.
Ornitoz. Tetraciclin 0,05 g/kg/zi, 5 zile. Contaci. Infecii de laborator. Protecie bun.
Tifos exantematic. Idem.

Tabelul 12
Indicaiile AB n profilaxia suprainfeciilor nespecifice
(Angelescu, 197fi) (a se vedea i textul)
Viroze respiratorii, la bolnavi cu 1 onhopneumopatie cronic obstructiv. Cotrimoxazol, 1 g/zi, 10
14 zile. Doxicic.in 0,2 g/zi. Tetraciclin 1,5 g/zi. Ampicilina oral, 1 g/zi, 7 zile. Se previn puseurile
acute bronitice care duc la decompensare (cord pulmonar cronic). Rezultate deseori bune.
Sulfametina este insuficient.
In cursul corticoterapiei intensive sau n cursul terapiei cu alte imunosupresive. Penicilin G sau V,
ampicilin, cefalotin, cotrimoxazol, doze uzuale, 123' sp- tmni. Indicaii selective, n funcie
de boala de baz i starea de rezisten individual. Pericol de candidoz a mucoaselor, de selectare de
germeni rezisteni de spital. Tetraciclin i cloramfenicol contraindicate.
In boii de snge (leucemii, agranulocitoz, pancitopenii etc.) de obicei supuse corticoterapiei.
Penicilin G, ampicilin, cefalotin. Doze uzuale, 13 sptmni. Obligator n angin ulceronecrotic de nsoire. In rest indicaii selective, exis- tnd pericolele de mai sus.
Reducerea hiperamoniemiei n precoma i coma hepatic. Neomicin 46 g/zi oral. Ampicilin 3 g/zi
oral. Prin sonda nasogastric n toat durata precomei sau comei hepatice. Indicaie util, rezultate
greu de apreciat.

Antibioticele snt recomandate frecvent, n scop profilactic, n diferite ramuri


chirurgicale, pentru prevenirea infectrii plgii operatorii i a bac- teriemiei. Exist
unele indicaii chiar n chirurgia curat, de ex. n chirurgia cardiovascular
(aplicarea de valve) i n ortopedie (nlocuirea oldului). Alte indicaii cuprind
interveniile pe esuturi contaminate de ex. pe intestin, pe aparatul biliar,
histerectomia vaginal. Al treilea grup de indicaii l constituie interveniile n condiii
deosebite, de ex. rupturi de viscere, plgi traumatice. n fiecare caz se va avea n
vedere riscul efectelor adverse toxice sau alergice, posibilitatea suprainfeciilor bacteriene sau fungice (Kunin i colab., 1977). Timpul optim de ncepere a administrrii
profilactice a AB este cu 1/21 or nainte de operaie, pentru a se realiza
concentraii active tisulare n timpul interveniei (Burke, 1961). n cele mai multe
cazuri se consider suficient admini trarea profilactic pentru o durat de 24 de ore
(23 prize).
In chirurgia cardiovascular, AB pot contribui la diminuarea riscului
endocarditei cu Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis etc. n cazul implantrii
de valve. Se folosete oxacilina, un gram la 4 ore, i.v. sau o cefalosporin i.v. sau
35

i.m., ambele timp de 24 ore. Pentru profilaxia endocarditei cu bacili gramnegativi se


adaug gentamicina 1,5 mg/kg i.m., la 8 ore. n chirurgia vascular este util o
cefalosporin. n ortopedie, profilaxia infeciilor stafilococice se realizeaz cu
oxacilin sau o cefalosporin, ca n chirurgica cardiovascular. n chirurgia
intestinului s-a recomandat profilaxia preoperatorie cu AB pe cale oral, neomicina i
eritromicina. Efecte bune se obm i cu administrarea parenteral. Se folosete o
cefalosporin sau ampicilin 1 g la 4 ore i.v. asociat cu gen- tamicin 1,5 mg/kg la 8
ore i.m. n ambele scheme tratamentul dureaz 24 de ore i este activ fa de
enterobacteriacee, anaerobi, streptococi din grupul D. Nu exist un acord asupra
utilitii AB n irigarea cavitii peritoneale sau a plgii (Polk, Lopez-Mayor, 1961;
Griffiths i colab., 1976). n chirurgia biliar se recomand profilaxia fa de
enterobacteriacee i streptococi din grupul D, mai ales la bolnavi cu risc crescut
(vrstnici, cei cu colecistit acut, icter obstructiv, litiaz coledocian). Se folosesc
cele dou scheme parenterale indicate mai sus, la chirurgia intestinal (Chetlin, Elliot,
1973; Keighley i colab., 1975) sau cefazolina. In ginecologie este util profilaxia cu
AB fa de enterobacteriacee, anaerobi, streptococi din grupa D, n histerectomii
vaginale, nu n cele abdominale (Ledger i colab., 1973; Ohm, Galask, 1975). Se
folosesc schemele citate mai sus, la chirurgia intestinal. n urologie se recomand
tratarea cu AB, potrivit germenilor incriminai, numai la bolnavi cu urocultura pozitiv nainte de intervenie. Nu se recomand profilaxia cu AB n chirurgia gastric,
toracic, neurochirurgie, cateterism cardiac, sigmoidoscopie, toracocentez,
paracentez. n rupturi viscerale, profilaxia fa de enterobacteriacee, anaerobi sau
streptococi din grupul D se face cu ampicilin
1 g la 4 ore, i.v., asociat cu gentamicin 1,5 mg/kg la 8 ore, i.m. Dozele menionate
se administreaz 510 zile. Plgile traumatice, susceptibile de infectare cu
Staphylococcus aureus, streptococi din grupa A, Clostri- dia, necesit tratament
profilactic cu oxacilin 1 g la 4 ore, i.v., sau o cefalosporin i.v. sau i.m. timp de 57
zile. AB au fost recomandate pentru profilaxia endocarditei bacteriene la bolnavi cu
boli valvulare car

36

diace, cu valve implantate sau cu alte suferine cardiovasculare (ex. cardiopatii


congenitale, stenoza subaortic hipertrofic idiopatic etc.). Nu exist studii
controlate privind eficacitatea acestor tratamente. In cazul interveniilor
stomatologice sau ORL se administreaz ben- zil-penicilina, 12 milioane uniti,
i.m. sau i.v., asociat cu procain- penicilina, 600 000 uniti i.m., cu 3060 de
minute nainte de intervenie, urmat de fenoximetilpenicilina oral 500 mg la 6 ore,
minimum
4 prize. Dup o alt schem se administreaz fenoximetilpenicilina oral,
2 g cu 12 ore nainte de intervenie, apoi 500 mg la 6 ore, 4 prize. n cazul alergiei
la penicilin se folosete eritromicina, un gram oral, cu
1 2 ore nainte de intervenie, urmat de 0,5 g la 6 ore, 4 prize. n cazul
interveniilor gastrointestinale sau genitourinare se administreaz benzii- penicilina,
2 milioane uniti i.m. sau i.v. sau ampicilina 12 g i.m. sau i.v., asociate cu
streptomicina 1 g i.m., cu 3060 minute nainte de intervenie. Dozele se repet
dup 12 ore. O alt schem cuprinde ampicilina 3,5 g asociat cu probenecid 1 g oral,
cu 12 ore nainte de operaie, apoi ampicilin 15 mg/kg la 6 ore, 4 prize. Se
asociaz streptomicin 1 g i.m. cu o or nainte de operaie i repetat dup 12 ore.
Strep'tomicina poate fi nlocuit cu gentamicin 1,5 mg/kg i.m.
1.5.14. GREELI N ANTIBIOTERAPIE l CAUZE DE INSUCCES
Pot fi privite din trei puncte de vedere, bacteriologic, clinic, farmacologic (Lang,
1973).
a) D.p.d.v. bacteriologic pot exista greeli n recoltarea materialelor pentru
analiz, efectuarea de examene incomplete, apariia rezistenei agenilor patogeni,
apariia de forme persistente, modificarea infeciei, suprainfecie, infecie virotic.
b) D.p.d.v. clinic se pot semnala greeli de diagnostic, existena de focare
infecioase nchise (ex. abces), prezena unei insuficiene circulatorii (ex. colaps),
scderea capacitii de aprare, apariia de infecii secundare, toxemie, reacii
hiperergice, obstacole pe ci excretoare, prezena de corpi strini (calculi), sechestre,
diverse alte particulariti (prematur, nou-nscut, vrstnic, sarcin, tulburri
metabolice cronice, boli eaeetizante, tulburri sanguine, hepatice etc.). Trebuie
gndit mereu c administrarea AB i CT nu exclude asepsia i antisepsia. Plgile
trebuie tratate riguros. Coleciile purulente trebuie evacuate chirurgical. AB i CT nu
pot produce sterilizarea sechestrelor osoase i a calculilor biliari infectai. Obstacolele
pe cile de evacuare fiziologice trebuie ndeprtate chirurgical.
c) D.p.d.v. farmacologic pot interveni indicaii greite, alegerea AB nepotrivite,
dozare insuficient sau exagerat, tratament tardiv, durat scurt de administrare,
ignorarea particularitilor farmacocinetiee ale AB ales, asocieri cu efecte
antagoniste, apariia de efecte adverse, depirea termenului de valabilitate pentru AB
recomandate, forme farmaceutice preparate greit. Greelile menionate pot fi evitate,
cel puin parial, dac se ine seama de cele apte pcate capitale n practica antibioterapiei (Angelescu, 1975): lipsa diagnosticului clinic, nefolosirea sau
interpretarea greit a datelor de laborator, indicaii nejustificate, alcge- rea greit a
antibioticului sau a asocierilor, greeli n conducerea tratamentului, utilizarea abuziv
a AB n scop profilactic, greeli n tehnica de administrare.

1.6. FARMACOEPIDEMIOLOGIE
37

In principiu, AB i CT se administreaz cu pruden la bolnavii cu insuficien


hepatic sau renal, la gravide, la nou-nscui i prematuri. La bolnavi cu

insuficien renal se va ine seama de cele trei grupe de AB i CT, preconizate de


Lang (1973): a) AB care pot fi administrate n doze obinuite sau puin reduse,
peniciline, cefalotina, doxiciclina, mino- ciclina, eritromicina, lincomicina,
cloramfenicol; b) AB pentru care se reduc dozele sau se mresc intervalele dintre
prize, streptomicina, kana- micina, gentamicina, cefaloridina, vancomicina,
tetraciclin, polimixina E, unele sulfamide; c) AB care se elimin exclusiv prin urin
i nu se administreaz n insuficiena renal, nitrofurani, ac. nalidixic, polimixina B,
sulfamide cu aciune scurt. In- insuficiena renal se prefer penicilina, cefalotina,
eritromicina, doxiciclina, minociclina.
Unele antibiotice snt bine tolerate de cei cu ficatul normal dar pot produce efecte
toxice la doze mari i la persoane cu suferine hepatice preexistente. Printre acestea
snt tetraciclin i.v., griseofulvina, sulfamide, etionamida, pirazinamida, PAS. La
bolnavii cu icter nu se vor administra cloramfenicol, novobiocina, ac. nalidixic,
sulfamide. n insuficiena hepatic nu se administreaz eritromicina, rifampicina,
triacetiloleandomicina, Jincomicina. In general, este contraindicat asocierea AB i
CT care produc aceleai tipuri de efecte adverse, pentru a evita potenarea lor. Ex.
clasice furnizeaz asocierea aminoglucozidelor ntre ele i asocierea diferitelor
substane nefrotoxiee (aminoglicozide, penicilina n doze mari, cefa- losporina,
furosemida). Aceste asocieri snt mai periculoase ndeosebi la vrstnici, n
insuficiena renal latent, nefroscleroz, n insuficiena cardiac congestiv, la cei
cu leziuni renale, n septicemii cu germeni gram- negativi (Lang, 1973). n cursul
antibioterapiei pot aprea suprainfecii bacteriene sau micotice. La apariia lor se
oprete medicaia iniial i se nlocuiete cu alte substane, active.

Bibliografie
ANGELESCU M. Folosirea raional a antibioticelor. Ed. Medical, Bucureti, 1976. ANGELESCU
M. Produse farmaceutice, 1975, martie, 25. BARZA M. Ann. Intern. Med., 1985, 103, 552.
BODEY G. P., DEERHAKE B. Appl. microbiol., 1971,
21, 61. BROOKS A. P. Lancet, 1974, 2, 723. BURKB J. F. Surgery, 1961, 50, 161. BURTON J. R.
JAMA, 1974, 229, 679. CHETLIN S. H., BLLIOT D. W. Arch. Surg., 1973, 107, 319. COLYIN R.
B. Ann. Intern. Med., 1974, 81, 404. DRUM- MER S. i colab. N. Engl. J. Med., 1980, 303, 1417.
GHEORGHIU GH. i colab. Produse farmaceutice, 1976, 62. FABRE J. i colab. Chemotherapia,
1966, 11, 73. GHEORGHIU GH. si colab. Produse farmaceutice, 1976, 62. GRIFFITHS D. A. i
colab. Lancet, 1976, 2, 325. HENKE M. E., POPPLIN L. Lancet, 1974, 2, 723. KEIGHLEY M. R.
si colab. Br. J. Surg., 1975, 62, 275. KLASTERSKY J. i colab.
Curr. Ther. Res., 1972, 14, 49. KLASTERSKY J. Spectrum, 1974, 17, 5. KUNIN C. M. i colab.
JAMA, 1977, 237, 1003. LANG E. Antibiotherapie, Edil.
Sandoz, 1973. LAURENCET F. L., FABRE J. R. J. Urol. Nephrol., 1968, 74, 1038. LEDGER W. J. si
colab. Am. J. Obstet. Gynecol, 1973, 115. LEIBOWITZ BARBARA si colab. Curr. Ther. Res.,
1972, 14, 820. MAXWELL D. JAMA, 1974, 230, 586. McGOWAN J. E. si colab. Am. J. Med.,
1974, 57, 225. Medical Letter, Handbook of Antimicrobial Therapy, 1974. OHM M. J., GAL ASK R. P.
An. J. Obstet. Gynecol., 1975, 123, 590. PESSAYRE D. si colab. Gastroenterology, 1977, 72, 284.
POLK H. C., LOPEZ-MAJOR J. F. Surgery, 1989, 66, 97. REINER R. Antibiotics, Roche, Basel,
1982. ROBLES J. L. Rev. Farmacia y Bioqiumica, 1969,
31, 36. SOLOMKIN J. S. si colab. Am. J. Med., 1985, 78, Supl. 6 A, 85. WAL TERS B. N.,
GUBBAY S. S. Br. med. J., 1981, 282, 19. WILLIAMS M. J. Phar- maceut., 1976, 217, 219.

ANTSBSOTiCE BETA-LACTAMINE l ANTIBIOTICE


CU SPECTRUL DE IIP PENICIUNIC

2.1. PENICILINE
2.1.1. BAZE F1ZICO-CHIMICE
Penicilinele snt antibiotice naturale sau de semisintez, avnd comun nucleul de
baz, acidul 6-aminopenicilanic. Acesta este un acid mono- bazic, format dintr-un
inel tiazolic i unul ji-lactamic. La inelul tiazolic snt legate dou grupri metilice i
un carboxil (dimetiltiazolidin carbonic), iar la inelul lactamic o grupare acilamin, de
care se leag un radical (R), diferit pentru fiecare penicilin.
Clasificare. Penicilinele cuprinse n nomenclatorul Ministerului Sntii pot fi
grupate astfel:
1) Peniciline naturale.
A ) I n j e c t a b i l e : a) cristalizate (benzilpenicilina sodic sau pota- sic); b)
de depozit (procainbenzilpenicilina, benzatinbenzilpenicilina).
B ) O r a l e : fenoximetilpenicilina.
II) Peniciline de semisintez.
A ) R e z i s t e n t e l a p e n i c i l i n a z (oxacilina).
B) Cu s p e c t r u l a r g (ampicilina, amoxicilina, carbenicilina). In
structura penicilinelor naturale, gruparea carboxil grefat pe inelul tiazolic poate
forma:
1. Dou tipuri de sruri: a) cu metale alcaline (Na, K) sam alcalino- teroase (Ca);
b) cu baze organice (procaina).
2) Esteri, de exemplu benzatinpenicilina, care este N,N'-dibenziletilendiamindipenicilin G, o molecul de baz legnd dou molecule de penici- iin G.
2.1.2. BAZE FARMACODINAMICE
Spectrul de activitate. Este diferit pentru penicilinele cunoscute (tabelul 1).
2.1.3. BENZILPENIC1LINA
Sin. Penicilina G, Benzylpenicillinum (F.R. IX), Benzylpenicilliu {Ph. Eur.),
CrystopenK, Nalpen GK, SpecillineR, Eskacillin11, Ka-PenR.
P. fiz.-chim. AB obinut din mediile de cultur ale mucegaiurilor Peni- cillium
notatum i P. chrysogenum. Pulbere alb, inodor. Sarea de sodiu i cea de potasiu
snt higroscopice, foarte uor solubile n ap. Srurile formate cu baze organice i
esterii snt greu solubile. Penicilina pierde relativ repede activitatea antibacterian sub
influena umiditii, acizilor, bazelor, metalelor, alcoolilor, substanelor oxidante,
vitaminelor B i C, penicilinazei, o enzim produs de unele microorganisme.
Nestabilitatea moleculei se datorete uurinei cu care este deschis inelul lactamic.
Penicilina este nestabil n soluie apoas. De aceea substana se pstreaz sub form
de pulbere iar soluiile se pstreaz la frigider i se consum n cel mult 2448 de
ore dup preparare. Activitatea antimicrobian a penicilinei G se exprim n uniti
internaionale (o unitate internaional u.i. corespunde activitii a 0,6
micrograme penicilin G sodic, fa de o tulpin standard de stafilococ auriu).
Activitatea microbiologic este de cel puin 1 530 u.i./mg pentru benzilpenicilina
39

potasic i 1 600 u.i./mg pentru cea sodic.


P. fcin. Inactivat de sucul gastric. Absorbie bun pe cale i.m. Dup 400 000 u.i.
concentraia sanguin maxim 36 u./ml la 30 minute. Concentraiile sanguine
active se menin circa 6 ore. n contact cu seroasele (pleural, intraarticular) se
menine circa 24 ore. n contact cu mucoasele (ocular, nazal, vaginal) se absoarbe
puin avnd numai aciune local. Absorbie redus prin piele i mucoasa rectal.
Circul legat 50% de proteinele serice. Difuziune bun n toate esuturile cu excepia
sistemului nervos i esuturilor nevascularizate (cornee, zone necrozate). Trece mi
bine meningele inflamat dect normal. Traverseaz placenta, trece puin n laptele
matern i n sput. Este biotransformat n ficat, n proporii mici (10% pe or).
Eliminare predominant renal, 20% prin filtrare glomerular, 80% prin secreie
tubular. n primele 3 ore se elimin 80% dintr-o doz. Concentraia urinar este de
50100 de ori mai mare dect cea sanguin. Eliminarea renal este ntrziat prin
reducerea ingestiet de lichide i prin asocierea cu probenecid. TV 2 este la normal de
1/2 or. Cnd clearanee-ul creatininei este de 60 ml/min, T 1/2 este 0,8 ore iar end
scade sub 10 ml/min, T1/2 este 620 ore. n anurie TV2 23 ore. Ti/2 la prematuri 3,2
ore, la nou-nscui 1,41,7 ore.
P. fdin. Spectrul de aciune (tabelul 1). Rezistena. Prezent pentru stafilococ,
streptococ nehemolitic, enterococ, gonococ. Nu exist rezisten ncruciat cu alte
antibiotice.
P. jtox. Efecte adverse locale: dureri la locul injectrii, infiltraii no- dulare,
abcese, flegmoane (prin lipsa sterilitii soluiei injectate), trombo- flebita (dup
perfuzii i.v. prelungite), iritaii ale sistemului nervos (dup inj. intrarahidian,
convulsii, meningite chimice, mielite). Sensibilizare, mai ales dup administrri
repetate, n contact cu tegumentele i mucoasele. oc anafilactic (0,02% din
accidentele alergice), boala serului, astm bron- ic, edem angioneurotic, dermite de
contact (urticaria 33%)- De reinut c alergia la peniciline este ncruciat (pentru
penicilinele naturale i da semisintez). Circa 10o/ 0 din bolnavii alergici la penicilin
prezint aceast particularitate i la cefalosporine. Sensibilizarea la penicilin este
consecina aciunii dintre unele componente ale organismului i unii metabolii ai
antibioticului, determinantul antigenic major fiind peniciloilpolilizina (P.P.L., sin.
Pre-PenR). Aceasta poate fi folosit pentru testarea strii de sensibilizare. Persoanele
cu test cutanat pozitiv la PPL fac fenomene alergice la doze terapeutice de penicilin.
La aceste persoane penicilina este contraindicat. De notat c o reacie negativ la
PPL nu confer certitudinea asupra lipsei de sensibilizare la penicilin. S-a descris i
o mixtur de determinani minori, format din benzilpenicilin i produii si de
hidroliz. Persoanele cu test cutanat pozitiv la aceti determinani mi- i'.rri pot face
oc anafilactic la administrarea de peniciline. Pentru testarea sensibilizrii la
penicilin, dac nu exist PPL, se poate folosi soluia apoas de benzilpenicilin. Se
tie c persoanele cu sensibilizare marcat la aceast substan pot face reacii severe
la injectarea intrader- mic. Pentru a evita aceast situaie unii autori recomand
iniial testul prin scarificare cu o soluie avnd 5 in pe ml. Dac n 20 de minute nu
apare nici o reacie local se face un al doilea test cu o soluie avnd 10 000 u pe ml.
In cazul cnd rezultatul este negativ se practic testul intradermic cu o sol. de 10 000
u pe ml. Reacia Herxheimer (dup doze mari de la nceputul ti'atamentului n luesul
recent sau visceral). Anemie hemolitic (dup doze mari, prelungite), Nefrit
interstiial la alergicii Ja panicilin i necroz tubular, dup perfuzii cu doze mari.
Contracii musculare la doze mari i.v. la cei cu insuficien renal.
FARMACOTERAPIE
Penicilina este antibioticul de elecie n tratamentul infeciilor cu pneumococ
(pneumonii, meningite, septicemii), eu streptococ hemolitic (ongine, erizipel,
scarlatin, infecii puerperale, otit, mastoidit, septicemii), n endocardit lent cu

streptococ viridans, lues. Poate fi util n crbune, gangren gazoas, tetanos,


difterie. Profilactic, penicilina se folosete n reumatismul poliarticular acut, plgi
zdrobite (tetanos, gangren gazoas), n pregtirea preoperatorie (chirurgie
pulmonar, ORL), n unele boli infecioase.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Infecii cu germeni rezisteni la penicilin. Organisme sensibilizate la
penicilin. Penicilina nu va fi administrat local n soluie, pulbere sau unguent,
aceast cale facilitnd sensibilizarea. La administrarea ben- zilpenicilinei, n doze
mari, se va ine seama c sarea de potasiu aduce
1,7 mEq ioni potasiu pe 1 milion uniti.
FARMACOGRAFIE
Prep. farm. ind. Penicilina G potasicT, flacon cu 400 000 u.i., 1 000 000 u.i. si
5 000 000 u.i. Penicilina G sodicT, flacon cu 400 000 u.i.r 1 000 000 u.i. i 5 000
000 u.i.
Mod de admin., posol. Calea cea mai utilizat pentru administrarea penicilinei
este cea i.m. Penicilina cristalizat se folosete n infeciile acute, cnd este necesar
realizarea unor concentraii nalte, ntr-un timp scurt. Soluia se prepar imediat
nainte de ntrebuinare prin dizolvarea a 50 000100 000 u.i./ml ser fiziologic
steril. Pentru aduli se folosesc doze medii de 800 0002 400 000 u.i./zi. n
meningite purulente, endo- cardit lent, septicemii se administreaz 24 milioane
i chiar peste 5 milioane u.i./zi. Pentru copii ntre 030 luni se administreaz n
medie 50 000 u.i./kg/zi, ntre 30 luni 15 ani 25 00050 000 u.i./kg/zi. Pentru a
asigura o concentraie sanguin eficient i constant, penicilina cristalizat se
administreaz la 4 sau la 6 ore. Pentru realizarea unor concentraii ridicate penicilina
se administreaz i.v. n perfuzie, dup diluarea n ser fiziologic sau soluie glucozat
izotonic (5Vo)- Pentru administrarea n aerosoli se dizolv 100 000 u.i. penicilin
n 12 ml ser fiziologic. Penicilina G se administreaz intrarahidian numai dac
este absolut necesar (n meningite pneumococice, meningite purulente la nceput).
Se injecteaz cel mult 10 000 u.i. odat, ntr-o soluie cu maximum 1 000 u.i./ml.
Intrapleural sau intraarticular se administreaz 50 000 100 000 u.i. penicilin G,
dizolvat n 510 ml ser fiziologic steril, dup evacuarea cavitii.
INTERACIUNI
Efectele penicilinei snt accentuate de probenecid i oxifenbutazona (diminu
excreia).
INCOMPATIBILITI N SOLUIE
Soluiile pentru injectare i.m. sau i.v. benzilpenicilina sodic i cea potasic snt
incompatibile cu adrenalin, aminofilin, amobarbital sodic, amfotericin B,
bicarbonat de sodiu, cefalotin sodic, clorpromazin, co~ listin, dexametazon,
efedrin, fenitoin, fenobarbital, gentamicin, hepa- rin, hidrolizate de proteine,
hidroxizin, lincomicin, novobiocin, pento- barbital, polietilenglicol,
rolitetraciclin, polimixin B, proeain, proclor- perazn, prometazin, soluii acide,
soluii alcaline inclusiv trometamin, sulfadiazin, tetraciclin, tiopental, vitamin B
complex, vitamin C, van- eomicin.
Soluiile n glucoz 5% sau clorur de sodiu 0,9o/ 0 snt stabile 24 ore la
temperatura camerei. Soluia de benzilpenicilin potasic i cea sodic are pH 5,0
7,5. Stabilitatea cea mai bun la pH ntre 5,56,5. Activitatea scade repede la pH
sub 5,5 i peste 7,5 ca i n sol. glucoz la pH alcalin.

41

INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR


S n g e . Pot crete eozinofilele (T, pn la 20o/0 din nr. leucocitelor),
reticulocite (Fiziologic, n anemie hemolitic). Pot scdea hematocrit, hemoglobin,
nr. eritrocite (T, anemie hemolitic), nr. leucocite (T, leuco- penie), nr. trombocite
(T). Pot apare celule L.E. (T, rar). L. c. r. Pot crete proteinele (L, cu ac. sulfosalicilic
i cu r. Folin-Cioclteu). S e r , Pot crete bilirubina, GOT (T, colestaz), CPK (T,
pn la de 5 ori dup injecii repetate), creatinina (T, sensibilizare cu nefropatie),
potasiul (C, la perfuzia i.v. a srii de potasiu). Pot scdea bilirubin (C, interaciune
de deplasare), haptoglobina (T, n anemie hemolitic). Poate deveni pozitiv testul
Coombs direct i indirect (T). U r i n . Pot crete glucoza (L, metode de reducerea
cuprului, nu influeneaz clinistix), hemoglobina (T, r. sensibilizare), potasiul (D, la
perfuzia i.v. a srii de sodiu), proteine (L, cu ac. sulfosalicilic i T, nefrotoxicitate la
doze mari), 17-cetosteroizi (L, cu r. Zimmerman), 17-oxicorticosteroizi (L, cu r.
Porter-Silber). Poate scdea excreia PSP (C, interferen).
2.1.4. BENZILPENICILINA - FORME DE DEPOZIT (RETARD)
P. fcin. Injectate exclusiv i.m. n suspensie apoas (nu soluie clorurat izoton),
elibereaz lent benzilpenicilina, pentru o perioad de timp variabil, n funcie de
preparat, doz, concentraie. Realizeaz concentraii sanguine i tisulare mai mici
dect penicilina G cristalizat, care se menin mai constante n timp i dureaz mai
mult.
P. fdin. Spectrul benzilpenicilinei, cu aciune numai fa de germenii f. sensibili
(streptococ hemolitic, treponema pallidum) din cauza concentraiilor sanguine mici.
FARMACOTERAPIE
Lues. Profilactic, n infeciile streptococice, reumatism poliarticular.
2.1.4.1.PROCAIN BENZILPENICILINA
Sin. Procaini Benzylpenicillinum (Ph. Int.), EfitardT, Procainpenici- lina G,
AquacillinR, DepocillinE, JenacilinR, NopenolR, ProcacillinR, Leder- cilliftR.
P. fiz.-chim. Conine 5458,5o/0 penicilin G i 37,540,5% procain, raportate
la substana uscat. Activitatea biologic este de minimum 975 u.i./mg. Pulbere
microcristalin sau alb-glbuie, fr miros sau cu miros foarte slab caracteristic, gust
slab amar. Puin solubil n alcool, greu solubil n ap.
P. fcin. Doza de 300 000 u.i. injectat i.m. (suspensia apoas) d o concentraie
plasmatic maxim de 1,5 u./ml dup 25 ore. Concentraia eficient se menine
minimum 24 ore.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. EfitardT, flacon injectabil cu benzilpenicilin potasic 200 000
u.i. i procainpenicilin G 600 000 u.i.
Mod de admin., posol. I.m. La aduli 0,81,6 milioane uniti n 24 ore, divizat
n 2 prize la 12 ore. La copil peste 21/2 ani 200 000 400 000 uniti la 12 ore. n
gonococia urogenital s-a recomandat 4,8 milioane uniti i.m. (2,4 milioane n
fiecare fes).
2.1.4.2.BENZATIN BENZILPENICILINA
Sin. Benzathini benzylpenicillinum (DCI), MoldaminT, ExtencillineR, BicillineR,
TardocillinR, DibencilR, Dipo-SaftR, PenadurR, PenilenteR, Per- mapenR.
P. fcin. Dup doza de 1,2 milioane u.i. injectate i.m., n suspensie apoas,
concentraia plasmatic maxim a benzilpenicilinei este de

0,
20 u./ml i se atinge la 612 ore. Aceast concentraie scade treptat, atingnduse concentraii minime active (0,03 u./ml) dup 2 sptmni.
Prod. farm. ind. MoldaminT, flacon injectabil cu benzatin benzilpeni- cilin,
corespunznd la 600 000 u.i. i la 1 200 000 u.i. benzilpenicilin.
Mod de admin., posol. I.m. Aduli 1,22,4 milioane uniti la 7 zile. La copii de
715 ani, 1,2 milioane uniti, la acelai interval. Suspensia se prepar cu 2,53
ml ap distilat la 600 000 u. i cu 56 ml la 1,2 mii. u. i se agit puternic.
Injectarea i.m. se face imediat, cu un ac gros.
2.1.4.3. CLEMIZOL PENICILINA
Sin. Clemizolum penicillinum (DCI), MegacillinR, ClemipenR, Neope- nylR.
Combinaie ntre benzilpenicilin i clemizol. Inj. i.m., un flacon cu un milion u.i. la
13 zile.
2.1.5.

PENICILINE ORALE

2.1.5.1. FENOXIMETILPENICILINA
Sin. Phenoxymethylpenicillinum (DCI), Penicilina V1, OratrenR, Os- penR,
BeromycinR, CilubidR, MilcopenR, FenoxypenR, UticillinR.
P. fiz.-chim. Activitatea microbiologic este de cel puin 1 600 u.i./mg. Pulbere
cristalin alb sau alb-glbuie, fr miros sau miros slab caracteristic, gust amar.
Uor solubil n alcool (1/7), foarte greu solubil n ap (1/1 700). Suspensia 0,5o/ 0
n ap are pH 2,44.
P. fcin. Insolubil i stabil n mediul acid din stomac. Absorbie bun la nivelul
intestinului, cu concentraii sanguine eficiente (0,71,2 u./ml) la 2 ore (dup 250
000 u.), care se menin 34 ore. Legare de proteine 60'0/ 0. TV2 1/2 or la adult, 3
ore la prematur, 1,41,7 ore la nou-nscut.
P. fdin. Spectrul de aciune asemntor cu penicilina G.
P. ftox. Greuri, diaree. Sensibilizare mai rar dect penicilinele injectabile.
Sensibilizarea ncruciat cu alte peniciline.
F ARMACOTER APIE
Infecii cu streptococ (angine, erizipel, traheobronite, otite). Angina Vincent. In
profilaxia reumatismului, dup intervenii ORL i stomatologice.
FARMACOEPIDEMIOLOGICE
Cind. Infecii grave (meningite,
Sensibilizare la peniciline. Vome.

endocardite,

pielonefrite,

septicemii).

FARMACOGRAFIE
Prep. farm. ind. Penicilina VT, plic cu 10 comprimate a 200 000 u.i. (=125 mg).
Mod de admin., posol. Oral. Aduli 24 comprimate la 46 ore (2,4
4,8 milioane u.i./24 ore). Copii pn la 6 ani 0,050,2 milioane u.i./kg/zi n 4 prize.
Nou-nscui 0,05 milioane u.i./kg/zi n 3 prize. n faringita
streptococic la copii tratamentul cu 250 mg de 2 ori pe zi 10 zile realizeaz efecte
bune (Bass, 1986). Administrarea se va face cu cel puin o or nainte i la 3 ore
dup mese.
2.1.5.2.

PENICILINE DE ALTERNATIV LA FENOXIMETILPENICILIN

Rezistente la aciditatea sucului gastric. Indicate n infecii cu germeni

43

grampozitivi. Administrare oral. Pheneticillinum (DCI),' feneticilina, sin.


AltocillinB, SyneillinR. Oral 250500 mg la 6 ore. Propicillinum (DCI), sin.
BaycillinR, OricillinR. Oral 0,51,5 g/zi n 4 prize. Azidocillinum (DCI), sin.
GlobacillinR, NalpenR. Oral 750 mgX2/zi.
2.1.6. PENICILINE DE SEMISINTEZ REZISTENTE LA PENICILINAZ
Baze jarmacodinamice. Penicilinaza este o enzim secretat de germeni
grampozitivi (mai ales stafilococ) i gramnegativi (colibacil), datorit creia se
manifest rezisten fa de penicilina G. Spectrul penicilinelor rezistente la
penicilinaz este asemntor cu al penicilinei G, dar substanele de semisintez snt
mai puin active asupra unor germeni. Au avantajul c snt active fa de stafilococul
penicilino-rezistent.
Baze farmacotoxicologice. Sensibilizare ncruciat cu penicilina G.
2.1.6.1.OXACILINA
Sin. Oxacillinum (DCI), OxacilinT, BastocillR, ProstaphlinR, Bristo- penR,
CryptocillinR, RezistopenR, StapenorR.
P. fiz.-chim. Oxacilina sodic conine 90o/0 penicilin i are activitatea
microbiologic de cel puin 815 |j.g/mg oxacilin. Pulbere cristalin alb, fr miros
sau cu miros slab caracteristic, gust amar. Uor solubil n ap. Soluiile i menin
activitatea 48 de ore la temperatura obinuit.
P. fcin. Absorbie oral i parenteral. Rezisten la sucul gastric acid i la
penicilinaz. Absorbia digestiv este variabil, cel mult 65o/o i este mai slab dup
mas. Injectabil (1 g), realizeaz concentraii serice maxime (15 mg/ml) de circa 2
ori mai mari dect oral. Circul legat 93o/0 de proteinele plasmatice. Difuziune bun
n esuturi, asemntoare cu benzilpenicilina. Eliminare predominant renal, rapid,
mai puin hepatic. Activitatea se menine 46 ore. TV2 la normali este 0,41 or.
Pentru clearance al creatininei de 60, respectiv 10 ml/min, T 1/2 este 0,4 respectiv 1,5
2 ore. In anurie T1/2 2 ore. La prematur TV2 1,21,6 ore, la neu-nscut 0,60,8
ore.
P. fdin. Spectrul de activitate asemntor benzilpenicilinei. Este mai puin activ
dect aceasta fa de pneumococ, streptococ, stafilococ dar mai activ dect
meticilina. Stafilococul penicilinazo-secretor este de 4
5 ori mai susceptibil la oxacilin dect la meticilin.
P. ftox. Oxicilina poate crete GOT seric. Erupii cutanate, pruriginoase, greuri,
vome, diaree. Febr. Tulburri renale (albuminurie, hema- iurie) la sugari, dup doze
mari (150 mg/kg/zi).
FARMACOTERAPIE
nfecii cu stafilococi penicilinorezisteni localizate la nivelul pielii, ap.
respirator, excretor, osteomielit, septicemie.
Cind. Alergie la penicilin. Infecii cu germeni sensibili la penicilina G. Primele
luni de sarcin. Insuficien hepatic.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. OxacilinT: flacon cu 12 capsule, coninnd 0,275 g monohidrat
de oxacilin sodic (=0,25 g oxacilin); flacon injectabil cu
0,
275 ,g oxacilin sodic (=0,250 g oxacilin); flacon injectabil cu 0,550 g
oxacilin sodic (=0,500 g oxacilin).
Mod de admin., posol. Calea oral se folosete n formele clinice medii. Se
administreaz cu o or nainte sau 2 ore dup mese. Aduli 24 g/zi, n prize la 6

ore. Copii 50100 mg/kg/24 ore. Sugari: pn la o sptmn 50100 mg/kg/24


ore; 14 sptmni 100200 miligrame/kg/24 ore. Calea i.m. (profund) se folosete
n formele clinice grave. Aduli i copii mari 412 g/24 ore, n prize la 6 ore.
INCOMPATIBILITI N SOLUIE
Fenobarbital, gentamicina, heparina, hidrolizate de proteine, metara- minol,
noradrenalina, nitrofurantoina, novobiocina, oxitetraciclina, pento- barbital,
polimixina B, succinilcolina, sulfadiazina, tetraciclin, vitamina B complex. n
soluie de glucoz 5% i n cea de clorur de sodiu 0,9% este stabil 6 ore la
temperatura camerei, la concentraie de 0,52 mg/ml. n ap steril este stabil 3
zile la temperatura camerei i 7 zile la frigider. Este instabil n sol. glucoz la pH
alcalin.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
S n g e. Pot crete eozinofilele (T, sensibilizare). Pot scdea nr. eri- trocite, nr.
trombocite (T, la doze mari, injectabil), nr. leucocite (T). Ser. Pot crete bilirubina,
retenia BSP, fosfataza alcalin (T, colestaz, rar), creatinina, uree (T, azotemie
trectoare, la doze mari), GOT, GPT, timol (T, hepatotoxicitate). Uri n a. Pot crete
proteine, hemoglobina (T, n e- frotoxicitate).
2.1.6.2.CLOXACILINA
Sin. Cloxacillinum (DCI), OrbeninT, TegopenB, BactopenK, Staphybio- ticR.
Cloxacilina sodic conine 95%' penicilin i are activitatea microbiologic de cel
puin 825 ng/tag cloxaeilin. Pulbere cristalin alb, fr miros, cu gust amar. Uor
solubil n ap. Rezistent la sucul gastric acid i penicilinaz. Absorbie bun oral i
parenteral. Concentraiile serice active se menin 46 ore. TV 2 la normal = 0,60,8
ore. Circul legat de proteinele plasmatice 7595%. Eliminare predominant renal,
secundar hepatic. Poate produce greuri, balonri, diaree. Creterea GOT. Fenomene
alergice (erupii cutanate, astm, eozinofile).
Indicat n infecii cu stafilococi penicilino-rezisteni.
Cind. Alergie la penicilin. Insuficien hepatic. Administrare ca la oxacilin.
Pentru formele injectabile se vor folosi 5 i respectiv 10 ml ser fiziologic n cazul
flaconului de 250 mg i respectiv de 500 mg cloxaeilin..

45

2.1.6.3.METICILINA
Sin. Meticillinum (DCI), CelbeninR, MethicillinR, Azapen, CinopenilR. Degradat
de sucul gastric. Activ numai parenteral. Rezistent la peni- cilinaz. Difuziune
redus n l.c.r. mai bun n lichid pericardic, ascitic, pleural. Concentraii crescute n
bil. Eliminare renal. TV2=0,5 ore la normal.
Bactericid pentru stafilococul auriu, care este sensibil la concentraii de
meticilin de 0,150 ng/ml. Unele tulpini snt rezistente. Meticilina este mai puin
activ dect benzilpenicilina fa de ali germeni grampo- zitivi (1/10 pentru
pneumococ, 1/4 pentru streptococ viridans, 1/20 pentru streptococi grupa A). Nu
influeneaz germenii gramnegativi. Nefrotoxic (produce uneori hematurie
macroscopic, a 23-a sptmn de tratament, reversibil la oprirea administrrii,
dar care recidiveaz la reluare). Alergii, cu atingerea mduvei hematopoetice
(leucopenie, anemie). Efecte medulotoxice. Indicat n infecii cu stafilococi
penicilinorezisteni, abcese, flegmoane, celulite, osteomielite, otomastoidite,
pneumonii, endocardite, enterocolite, pielonefrite, septicemii, plgi infectate.
Administrare. Aduli
1 g la 46 ore (412 g/24 ore). Copii 100300 mg/kg/24 ore. Sugari: pn la 1
sptmn 50100 mg/kg/24 ore; 14 sptmni 100 200 mg/kg/24 ore.
Administrarea se face de preferin i.m., profund.
2.1.6.4.NAFCILINA
Sin. Nafcillinum (DCI), NafcilR, NaftopenR, UnipenR. Pulbere alb-gl- buie,
solubil n ap i alcool. Sol. 3% n ap cu pH 57. Se pstreaz ia frigider pentru
48 ore i 24 ore la temperatura camerei.
Absorbie digestiv limitat, diminuat dup mese. Dup inj. i.m. picul plasmatic
de 58 ^g/ml se atinge n 12 ore. Circul 90% legat de proteinele plasmatice.
Excreie prin bil n proporii mari. Eliminare i urinar, 30o/ 0 din doza inj. i.m. i
10% din cea administrat oral. Spectrul asemntor cloxacilinei. Efecte adverse ca
benzilpenicilina. Dup i.v. poate da tromboflebite, mai ales la vrstnici. Poate crete
GOT dup inj. i.m.
Indicaii n infecii grave eu stafilococi penicilinorezisteni. Infecii mixte cu
streptococi sau pneumococi i stafilococi penicilinorezisteni.
Cind. Alergici la peniciline. Precauii la alergici.
Inj. i.m., la aduli 500 mg la 46 ore, la copii 25 mg/kg/zi. Oral, aduli
0,
251 g la 46 ore, copii 2550 mg/kg/zi, divizate n 4 prize. Inj. i.v.
0.
51 g la 4 ore, cel mult 2448 ore.
2.1.6.5. ALTE AB ASEMNTOARE CU OXACILINA
Folosite ca AB de rezerv n infecii cu stafilococ productor de peni- cilinaz.
Dicloxacillinum (DCI), sin. Dichlor-StapenorR, DycillB. Oral i
1.
m.
0,251 g la 46 ore. Flucloxacillinum (DCI), sin. FloxapenR, StaR
phylex .
2.1.7. PENICILINE DE SEMISSNTEZ CU SPECTRU LARG
Baze jarmacodinamice. Penicilinele cu spectru larg inhib mai multe specii
microbiene dect penicilina G natural. Spectrul lor este ns mai
4 Farmacoterapie practic, voi. I.

4
9

FARMACOGRAFIE
restrns
dect al antibioticelor clasice cu spectru larg (N.B a nu se confunda) (vezi
tabel 1). Influeneaz toi germenii sensibili la penicilina G (coci i bacili
grampozitivi, coci gramnegativi, spirochete), cu aciune n general mai slab dect
aceasta. Efect slab sau nul asupra stafilococilor penicilinazosecretori. Efect asupra
unor bacili gramnegativi (coli, Haemo- philus influenzae, Salmonella, Shigella,
Enterohacter, Klebsiella, Brucella, Proteus mirabillis).
2.1.7.1. AMPICILINA
Sin. Ampicillinum (DCI), AmpicilinT, PenbritinR, PentrexylR, Bino- talR, AmeillR,
AmpicinR, FontapenK, PenidineR, PrincipenR, SuractinR, DeripenB.
P. fiz.-chim. Aminopenicilin folosit ca sare sodic cu activitate microbiologic
de cel puin 850 |ug/mg. Este o pulbere cristalin, alb, higrosco- pic, fr miros, cu
gust amar, uor solubil n ap.
P. fcin. Rezistent la sucul gastric acid, degradat de penicilinaz. Absorbie bun
oral i parenteral. Dup 250 mg oral concentraia seric este de 13 ng/ml. Dup
500 mg, 5 |ug/ml la 2 ore i scade la 2 ng/ml dup
4 ore. Administrarea pe stomacul plin determin o scdere a absorbiei cu 3Qo/ 0.
Dup 500 mg i.m., 7 jug/ml la o or. Aceste nivele snt superioare C.M.I. pentru
germenii cu sensibilitate obinuit. Realizeaz concentraii mari n bil (200 |iig/tal).
Legare de proteine serice 18%. Difuziune slab n l.c.r. la normali, mai mare n
meningite i la doze ridicate. Se elimin predominant prin urin, netransformat, n
form activ, 35% din doza administrat n primele 68 ore, realiznd concentraii
urinare de 200 |Ug/ml. Eliminarea este ntrziat de probenecid. Se elimin i hepatic.
T1/2 0,752 ore la aduli normali, 6,4 ore n anurie, 44,7 ore la prematuri, 1,72,8
ore la nou-nscui.
P. fdin. Este bactericid la concentraii puin superioare celor bacterio- statice.
P. ftox. Capacitate alergizant de cinci ori mai mare dect penicilina G.
Sensibilizare ncruciat cu aceasta. Erupii cutanate la circa 7% din cei tratai.
Erupii cutanate mai frecvente n insuficien renal, hiperurice- mie, mononucleoz
infecioas. Unele erupii snt precoce (ziua 24), nepruriginoase, localizate pe
membre. Altele snt tardive, chiar dup oprirea administrrii, cuprind suprafee mari,
snt papuloase, pruriginoase. Alte reacii adverse: epigastralgii, diaree, dismicrobism
cu apariia de candidoze, agranulocitoz.
FARMACOTERAPIE
Infecii ale ap. respirator, digestiv, biliar, urinar cu germeni sensibili. Gonoree.
Complicaii infecioase n chirurgie. Administrat n infeciile aparatului respirator
difuzeaz bine iniial, cnd esuturile snt inflamate. Ulterior, pe msura diminurii
inflamaiei, difuziunea scade i efectul devine mai slab.
F ARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Alergie la peniciline. Infecii cu germeni rezisteni la ampicilin.
Administrat la mame care alpteaz se elimin prin secreia lactat i poate favoriza
candidoza i diaree la sugari (Williams, 1976).
Prod. farm. ind. Ampicilinar: flacon cu 20 capsule a 0,250 g ampicilin anhidr;
flacon injectabil cu 0,250 g i 0,500 g ampicilin.
Mod de admin., posol. In formele clinice medii se prefer calea oral. Aduli 2
4 g/24 ore, n prize la 6 ore. Copii 50100 mg/kg/24 ore. Sugari: pn la o sptmn
50100 mg kg/24 ore; 14 sptmni 100 200 mg/kg/24 ore. In formele clinice
grave se administreaz i.m. sau i.v. Aduli 212 g/24 ore. Copii 100200 mg kg/24
ore. Prize la 6 ore. Pentru injectare i.m. pulberea din flacon se dizolv n circa 2 ml
ap distilat steril i se administreaz imediat. Pentru i.v., se dizolv n 1020 ml
ap
4* distilat sau sol. clorurat izoton steril i se injecteaz lent sau in perfuzie. 47

INTERACIUNI
Alopurinol crete incidena erupiilor produse de ampicilin (se avertizeaz
bolnavii). Ampicilina scade efectul contraceptivelor orale.
INCOMPATIBILITI IN SOLUIE
Adrenalina, clindamicina, cloramfenicol hemisuccinat, clortetraciclina,
fenobarbital, gentamicina, hidrolizate de proteine, lincomicina, noradrena- lina,
novobiocina, oxitetraciclina, pentobarbital, polimixina B, promazina, succinilcolina,
sulfizoxazol, tetraciclin, tiopental sodic. Stabil n sol. glu- coz 5%, 4 ore la
temperatura camerei, la conc. pn la 2 mg/ml. Instabil dac pH-ul este alcalin.
Stabil 8 ore la temperatura camerei, la conc. pn la 30 mg/ml, 24 ore la 5C.
Inactivarea crete cu concentraia. Administrare n cel mult o or de la prepararea
soluiei.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
S n g e. Pot crete eozinofilele (T, sensibilizare), monocitele (T, n
agranulocitoz), nr. leucocite (T, n sensibilizare). Pot scdea leucocitele (T).
P l a s m a . Pot crete catecolaminele (L, met. fluorometice). S e r . Pot crete CPK,
GOT, GPT (T, dup inj. i.m.). U r i n . Pot crete aminoacizii (L), proteine,
hemoglobina, hematii, leucocite (T, nefrotoxici- tate), glucoza (L, r. Benedict).
2.1.7.2. AMOXICILINA
Sin. Amoxicillinum (DCI), AmoxilN, AlfamoxH, BristamoxR, Clamo- xylR,
LarotidR.
P. fcin. Absorbie bun digestiv. Dup doza de 250 mg jeun realizeaz
concentraia sanguin maxim de 5 ftg/ml. Absorbia nu este practic influenat de
alimente, putnd fi administrat oricnd n raport cu mesele. Legare de proteine serice
17%. Biotransformare n proporii mici. Eliminare renal, n cea mai mare parte
netransformat, 64% n primele
6 ore. Eliminarea renal este ntrziat de probenecid. Dup o doz terapeutic
nivelele eficace se menin 8 ore. T1/2 este de o or la normali i de 7 ore cnd
clearance-ul creatininei scade la 10 ml/min. La nou-nscui
3 ore.
P. fdin. Spectrul de activitate asemntor ampicilinei. Efect bactericid mai intens.

48

FARMACOTERAPIE
n infeciile aparatului respirator ar avea avantajul c difuzeaz bine, meninndui eficacitatea i dup ce procesul inflamator local i permeabilitatea esuturilor
diminu. In infecii ale aparatului excretor. n go- r.oree. n enterocolite, la purttori
de bacili tifici.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Alergie la penicilin.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. AmoxilN (Beecham, Anglia):
flacon cu 15 sau
100 capsule de 250 mg amoxicilin; flacon de 60 ml cu sirop avnd 125 mg
ainoxicilin n 5 ml (o linguri).
Mod de admin., posol. Infecii de gravitate medie: aduli i copii peste jO ani 250
mg de 3 ori pe zi (la 8 ore); copii pn la 2 ani 62,5 mg de 3 ori pe zi, intre 210 ani
125 mg de 3 ori pe zi. n cazuri grave dozele pot fi mrite. n gonoree, o doz unic
de .3 g. n febra tifoid: la aduli 24 g pe zi, timp de 14 zile; la copii 2 g pe zi timp
de 21 zile. La purttori de bacili tifici 24 g pe zi, pn la negativarea coproculturii.
n enterocolite
1 2 g pe zi.
2.1.7.3. ALI ANALOGI l DERIVAI
DE AMPICILINA (PROAMPICILINE)
Bacampicillinum (DCI), sin. BacampicinR, BacocilR, PenglobeR (eser
etoxicarboxi-1 etilic al ampicilinei). Ciclacillinum (DCI), sin. UltracillinR.
Epicillinum (DCI), sin. DexacillineR, FlorispecR, SpectacillinR. Hetacilli- mim (DCI),
sin. Phenazacillin, PenplenumR, VersapenR, VersatrexR, Heta- bioticB, Hetacin-KR.
Metampicillinum (DCI), sin. BonopenK, MagnipenB, SuvipenR. Pivampicillinum
(DCI), sin. AlphacillinaR, BerocillinR, Centu- rinaR, MaxifenR, PivacilinR, PivatilR,
PondocillinR. Talampicillinum (DCI), sin. TalacillinR (ester ftalidilic al ampicilinei).
Furbucillinum (DCI).
Farmacocinetic. Dup administrarea oral amoxicilina, ciclacilina i epicilina se
absorb ca atare; bacampicilina, hetacilina, metampicilina, pi- vampicilina i
talampicilina snt transformate n ampicilin, nc din tubul digestiv. Metampicillina
injectat este parial transformat n ampi- cillin. Nivelele sanguine, dup
administrare oral de doze egale, snt: asemntoare cu ampicilina pentru epicilin,
hetacilin, metampicilin; superioare ampicilinei, pentru amoxicilin, bacampicilin,
pivampicilin i talampicilina. De aceea, dozele acestor ultime patru substane snt
jumtate din dozele ampicilinei. Ciclacilina realizeaz nivele plasmatice de 4 ori mai
mari dect ampicilina, dar se admnistreaz n doze egale cu aceasta. Difuziunea n
rinichi, l.c.r., urin este asemntoare pentru cele opt substane. Amoxicilina
realizeaz concentraii mai mari n secreia bronic. Metampicilina injectat d
concentraii mai mari n bil.
Spectrul. Asemntor pentru cele opt substane. Amoxicilina este mai activ dect
ampicilina asupra streptococului, dar este mai puin activ dect benzilpenicilina.
Toate substanele snt inactive fa de germenii penicilinazosecretori.
Farmacotoxicologie. Pivampicilina produce mai frecvent efecte adverse
digestive. Exist intoleran ncruciat pentru substanele grupului, cu alte
peniciline i rar cu cefalosporine.
Farmacoterapie. Indicaiile ampicilinei.
Farmacografie. Bacampicilina, oral, 400800 mg de 23 ori/zi. Epi- eilina,
oral, 250500 mg la 6 ore. Copii sub 20 kg 50100 mg/kg zi, n
4 prize. Hetacilina 2 g/zi, oral, i.m. sau i.v., n 24 prize. Copii 50 100 mg/kg,
49

oral sau perfuzie i.v. Pivampicilina, oral 350700 mg de 34 ori pe zi.


Talampicilina 13 g zi n 34 prize. n gonococie 1,5 g o singur priz. Copii sub
6 ani jumtate din doza adultului.
2.1.7.4.CARBENICILINA
Sin. Carbenicillinum (DCI), Carindacillinum (DCI), CarbenicilinT, -GeopenN,
PyopenR, AnabactylR, MicrocillinR.
P. fcin. Ca atare nu se absoarbe din tubul digestiv, fiind activ numai dup
injectare. Eliminare renal. Dup 1 g i.m., concentraia sanguin maxim (20 Mg/ml) se realizeaz la 12 ore. Circul legat 50% de proteinele plasmatice.
Compusul carbenicilin indanil sodic (Carindacilina) este rezistent la acidul
clorhidric i este activ oral. n organism acioneaz dup hidroliz n carbenicilin i
indanol. TV2 este de 0,81,5 ore la normali i de 1,2 respectiv 3,7-20 ore cnd
clearance-ul creatininei scade la 60, respectiv 10 ml/min. n anurie T 1/2=23 ore. La
prematuri 56 ore, la nou-nscui 2,53 ore.
P. fdin. Numit i penicilin pentru proteus i pseudomonas. Nu este activ fa
de stafilococul penicilinazopozitiv.
P. ftox. Sistem nervos: efecte neurotoxice (contracii musculare, la doze mari).
Snge: tulburri de coagulare, anemie, trombopenie, leucope- nie. Vase:
tromboflebite (dup inj. i.v.). Ap. digestiv: greuri, vome, diaree (GeopenR).
Fenomene alergice (erupii, prurit). Creterea GOT.
FARMACOTERAPIE
Infecii cu bacili gramnegativi, mai ales urinare, septicemii, meningite, arsuri
infectate. Carindacilina trebuie rezervat pentru tratamentul oral al infeciilor urinare
cu Streptococcus jaecalis, Pseudomonas, Proteus indol-pozitiv, Enterobacter
aerogenes.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Alergie la peniciline. Infecii cu stafilococ penicilinorezistent. Insuf. renal
grav. Precauii. Aduce un aport de 4,7 mEq ioni de sodiu pentru un gram de
substan injectabil.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Carbenicilinar, flacon cu 1 g i 5 g carbenicilin sodic.
GeopenN (Pfizer S.U.A.), cutie cu 40 comprimate a 500 mg carin- dacilin (=382
mg carbenicilin).
Mod de admin., posol. n forme clinice medii i.m. Aduli 1 g la 6 ore. Copii 100
500 mg/kg/24 ore. Sugari: pn la o sptmn 300 mg/kg/24 ore; 14 sptmni
400 mg/kg/24 ore. n forme clinice grave i septicemii, i.v., aduli, 1240 g/24 ore
n prize la 46 ore. Pentru administrare oral, n infecii minore, se administreaz la
adult 24 g/zi, n prize la
6 ore. Dac snt necesare doze peste 4 g/zi se injecteaz carbenicilina sodic. La
copil 5065 mg/kg/zi.
INCOMPATIBILITI lN SOLUIE
Adrenalin, amfotericin B, cloramfenicol hemisuccinat, eritroxnicini
lactobionat, fenitoin, gentamicin, kanamicin, lincomicin, noradrena- lin,
oxitetraciclin, streptomicin, tetraciclin. Stabil n sol. glucoz 5%. i n clorur de
50 sodiu 0,&o/0 24 ore la temperatura camerei i 72 ore. la frigider. Se evit dizolvarea
n soluie salin avnd ea nsi mult sodiu.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR

S n g e. Poate crete timpul de coagulare (T). Pot scdea hemoglobina, nr.


eritrocite (T, anemie hemolitie), neutrofile, nr. leucocite, nr. trombocite (T, rar).
P l a s m a . Poate crete timpul de protrombin (T, mai ales la uremiei). S e r . Pot
creste CPK, fosfataza alcalin, LDH GOT, GPT (T).
2.1.7.5. TICARCILINA
Sin. Ticarcillinum (DCI), NeoanabactylR, TicarR, TicarpenR. Penicilin de
semisintez inactivat de penicilinaz, cu spectrul de activitate asemntor
carbenicilinei (Bodey, Deerhake, 1971; Mc.Gowan, 1974) (Entero- bacter, Proteus,
E. coii, Pseudomonas aeruginosa). Tulpinile de Pseudo- monas rezistente la
carbenicilin prezint acelai fenomen i la ticarcilin- Pentru unele tulpini de
Pseudomonas activitatea ticarcilinei este de 2
4 ori mai mare dect a carbenicilinei i exist sinergism in vitro ntre ticarcilin i
gentamicin sau tobramicin. Asociate n acelai flacon, ticar- eilina inactiveaz
gentamicina i tobramicina. Ticarcilina are efecte bune n infecii urinare i septicemii
cu bacterii gramnegative. Efectele adverse snt asemntoare cu carbenicilina. n
infecii grave doza de ticarcilin este de 200300 mg/kg/zi, i.v. n prize (pn la 20 g
la un bolnav de 70 kg). n infecii urinare necomplicate se inj. i.m. sau i.v. 4 g/zi. la
insuficiena renal se folosesc doze mai mici.
2.1.7.6. ALTE AB CU EFECTE ASEMNTOARE CARBENICILINEI
Snt peniciline de semisintez cu spectru larg sau active pe germeni problem.
Carbenicilina, ticarcilina, carfecilina snt numite i carboxipe- niciline. Azlocilina,
mezlocilina, piperacilina, furazlocilina, apalcilina snt u reidopeniciline.
Carfecillinum (DCI), sin.: UticillinR, PencinaR. Este carbenicilinfenil sodic. Oral
0,51 gx3/zi. Sulbenicillinum (DCI), sin. SulbenilR. I.m. i
i. v. n doze egale cu carbenicilina. Azlocillinum (DCI), sin. SecuropenR.
I.
v. 25 g la 8 ore. Toate cele trei substane menionate snt AB de rezerv n
infecii cu Pseudomonas i Proteus. Mezlocillinum (DCI), sin. BaypenR. I.v. 25 g la
68 ore. Infecii cu bacili i coci gramnegativi, coci grampozitivi, anaerobi.
Piperacillinum (DCI), sin. PiprilR. I.m. i i.v. 100300 mg/kg/zi. Infecii cu
Pseudomonas, enterobacteriacee. Furazlo- cillinum (DCI) i Apalcillinum (DCI),
asemntoare cu piperacilina. Me~ eillinamum (DCI), sin. SelexidinR.
Aminopenicilin. Bactericid activ numai pe gramnegativi exceptnd Pseudomonas, H.
influenzae, Bacteroides. Greu absorbit oral. n infecii urinare, i.m. i i.v. 5 mg/kg la 6
8 ore. Pivmecillinamum (DCI), sin SelexidK. Este al mecillinamului. Absorbie
oral. 200400 mgX34/zi. Temocillinum (DCI), sin. NegabanR. Derivat de
ticarcilin, activ pe gramnegativi exceptnd Pseudomonas, Enterobacter, anaerobi.
TV2 5 ore. I.m. sau i.v. (lent sau perfuzie), 2 g/zi n 2 prize.

2.2. CEFALOSPORINE
2.2.1. BAZE FIZICO-CHIMICE
Snt AB semisintetice derivate de la cefalosporina C, substan natural produs
de mucegaiul Cephalosporinum acremonium. Nucleul activ este acidul 7aminocefalosporanic, apropiat structural de nucleul penicilinelor, ac. 6aminopenieilanic.
Clasificare: A. Dup generaii i activitatea fa de Pseudomonas aeruginosa.
I. Cefalosporine propriu-zise. 1. Injectabile, a). Prima generaie. Cefa- lotina,
cefazolina, cefaloridina, cefapirina, cefacetril. b). A doua generaie. Cefamandol,
ceforanid, cefotiam, cefuroxim. c). A treia generaie, i) Cef- menoxim, ceftizomin. ii)
51

Ceftizoxim, cefoperazon, ceftriaxon, cefotaxim, ceftazidim. iii) Cefsulodin. 2. Cu


administrare oral. Cefalexina, cefaclor, cefradina, cefradoxina, cefroxadina,
cefadroxil.
II. Cefamicine. Cefamicina C, cefoxitina, cefmetazol, cefotetan.
III. Oxa-beta-lactame (oxacefalosporine). Latamoxef (moxalactam).
B. Dup spectrul antimicrobian. 1. Medicamente orale: cefalexina, cefaclor,
cefradina, cefradoxil, cefroxadina. 2. Grupul grampozitivi: generaia ntia i a doua,
cefotaxim, cefoperazon. 3. Grupul gramnegativi: cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon,
cefoperazon. 4. Grupul Pseudomonas: cefsulodin, ceftazidim, cefoperazon. 5. Grupul
anaerobi: cefoxitin, latamoxef, cefoperazon.
2.2.2. BAZE FARMACOCINETICE
Absorbie digestiv bun pentru substanele recomandate pe cale oral, asigurnd
realizarea de nivele plasmatice comparabile cu cele obinute prin inj. i.m. Alimentele
nu influeneaz absorbia digestiv. Legarea de proteinele plasmatice este mare la
cefalotin i cefazolin, mic pentru cefaloridin, cefalexin, cefadroxil, cefradina,
medie pentru altele. Difuziunea tisular este moderat pentru cefalosporinele din
prima generaie, bun pentru generaia a treia. Difuziunea n l.c.r. este slab.
Cefotaxim i latamoxef difuzeaz mai bine.
Prima generaie este sensibil la beta-lactamaz, a 2-a i mai ales a treia generaie
snt stabile, ndeosebi fa de enzima produs de entero- bacteriacee (Enterobacter,
Serratia, proteus indol pozitiv). Cefotaxim este parial metabolizat n ficat.
Eliminarea cefalosporinelor se face n cea mai mare parte prin urin, pentru
cefalotin, cefacetril, cefapirin parial sub form de metabolii, pentru celelalte
substane mai ales sub forma iniial, netransformat, activ.
2.2.3. BAZE FARMACODINAMiCE
Bactericide prin mecanism asemntor penicilinelor. Spectrul de activitate
(tabelul 1) cuprinde, n general: coci grampozitivi, unii cu sensibilitate mai mic
dect la peniciline, de ex. pneumococ, streptococ, entero- coc, stafilococ
neproductor de penicilinaz. Stafilococcul penicilinazopo- zitiv este mai sensibil la
cefalosporine dect la benzilpenicilin. Sensibilitatea lui la cefalosporine este
asemntoare cu cea la meticilin. Cocii gramnegativi (meningococ, gonococ) snt
mai puin influenai de cefalosporine dect de peniciline. Aceeai remarc pentru
spirochete (Treponema) i anaerobi (Clostridium). Active pe bacili gramnegativi
(coli, Haemophilus, salmonele, shigele, Klebsiella, Proteus mirabilis). Aceast activitate constituie una din diferenele importante fa de penicilinele naturale.
Diferenele ntre cefalosporine, privind spectrul de activitate, snt definitorii pentru
opiunile terapeutice. Substanele din prima generaie snt active pe germenii
grampozitivi, slabe pentru gramnegativi. Generaia a doua are activitate pe
grampozitivi i gramnegativi (nu pe Pseudomonas). Generaia a treia este activ pe
grampozitivi i gramnegativi. Dintre grampozitivi streptococul A beta-hemolitic i
pneumoeocul snt mai puini sensibili la cefalosporinele de generaia a 3-a dect la
penicilinele i cefalosporine generaia l-a i a 2-a. Stafilococul auriu sensibil la meticilin este mai sensibil la cefalosporinele din generaia nti i la penicilinele
rezistente la penicilinaz dect la cefalosporinele generaia a treia, Stafilococul
rezistent la meticilin nu este sensibil la nici o cefalosporin. Enterococul este
rezistent la generaia a 3-a. Anaerobii snt rezisteni, aci- netobacter moderat sensibil
sau rezistent la cefalosporine generaia a 3-a. Cele trei subgrupe din generaia a 3-a
52 se deosebesc prin activitatea fa de Pseudomonas. Subgrupul cefomenoxim are
aciune moderat, subgru- pul ceftizoxim i latamoxef, aciune intens, cefsulodin
foarte intens. Ultimul este activ exclusiv pe Pseudomonas.

2.2.4.

BAZE FARMACOTOXICOLOG1CE

Experimental, au aciune nefrotoxic cefaloridina, cefalotina, cefazo- lina. La om


este mai activ din acest punct de vedere, cefaloridina. Toate cefalosporinele snt
potenial nefrotoxice n asociere cu aminoglicozide i/sau cu diuretice. Manifestri
alergice diverse (urticarie, eritem, stare febril, oc anafilactic) n 14% din cazuri.
Alergie ncruciat cu penicilinele i ntre cefalosporine. Fenomene iritative la locul
injectrii i.m. i flebite. Efect de tip disulfiram, la asociere cu alcool, descris pentm
cefamandol dar prezent, probabil i la alte cefalosporine (Drummer i colab., 1980).
Anemia hemolitic (rar, cefadroxil).
2.2.5.

FARMACOTERAPIE

Toate cefalosporinele snt AB de rezerv, a) Folosirea lor poate fi util n infecii


cu enterobacteriacee, gonococ i H. influenzae. Fa de entero- bacteriacee ele au
aciune comparabil cu gentamicina dar snt mai bine tolerate, b) Fa de
Pseudomonas aminozidele i ureidopenicilinele snt AB de prim alegere.
Cefalosporinele din generaia a 3-a se folosesc cnd exist rezisten la
ureidopeniciline sau cnd aminozidele snt contraindicate. c) Asocierea cefalosporine
generaia a 3-a aminozide este justificat n septicemii grave la organisme
compromise i n infeciile nozo- comiale grave, n ateptarea rezultatelor
antibiogramei, cnd se suspecteaz Klebsiella, bacterii coliforme, Proteus,
Pseudomonas. Se va ine seama de interaciuni (!). d) n infecii cu gonococ i H.
influenzae productor de beta-lactamaz generaia a 3-a nu poate nlocui generaia a
2- a. e) Cefsulodin are interes limitat n infecii cu Pseudomonas. Suele
rezistente la piperacilin snt i la cefsulodin. f) n cazuri selecionate de profilaxie n
chirurgie, cnd riscul de infecie depete 5% se folosete o cefalosporin cu TV 2
lung, cu 26 ore nainte i la 1224 ore dup operaie, g) n infecii mixte,
ndeosebi i cu anaerobi, localizate pulmonar, abdominal, pelvin se folosesc
cefalosporine din generaia a 3-a.
h) Meningite cu gramnegativi se trateaz cu cefoperazon sau cefotaxim care
difuzeaz bine n l.c.r.
2.2.6.

FARMACOEPSDEMIOLOGICE

Cind. Cefalosporinele din generaia a 3-a nu se folosesc n infecii cu


grampozitivi i profilactic n chirurgie.
2.2.7. CEFAPIRiN
Sin. Cefapirinum (DCI), CefatrexilR, AmbrocefR, Bristocef11, Cefalo- jectR.
Neabsorbit oral. Dup 1 g i.m. pic plasmatic, de 1624 |Ug/ml la 30 minute.
Legarea de proteine 50o/0. T V2 36 minute. Excreie urinar. Activ pe grampozitivi
cu CMI 0,061 |ng/ml, asemntor cu cefalotina, mai slab dect cefaloridina pe toi
germenii cu excepia stafilococului. Administrarea i.m. sau i.v. (35 minute) 26
g/zi n 46 prize. n infecii severe pn la 12 g/zi. Copii 4080 mg/kg/zi n 4
prize.
2.2.8.

CEFOPERAZON
R

Sin. Cefoperazonum (DCI), Cefobid , CefobineR. Pulbere cristalin alb, solubil


n ap. Sol. 1033% au pH 55,5. Dup 1 g (respectiv
2 g) i.v picul plasmatic este 153 |ag/ml (252). Dup 8 ore concentraiile respective
53

snt 4 (8), dup 12 ore 0,5 (2). Inj. i.m. de 1 g (respectiv 2 g) dau picul plasmatic de
32 |iig/ml (40). Concentraiile la 8 ore snt 7 (14), la 12 ore 1 (4). Difuzeaz bine,
realiznd nivele terapeutice, n toate esuturile i fluidele (lichidul de ascit, l.c.r.,
urin, bil, sput, amigdale, sinusuri, apendice, plmni, rinichi, ureter, prostat,
testicul, uter, os). Excreie prin urin (2030%) i bil. Dup 2 g inj. concentraia
maxim n urin este 1 000 |iig/ml, n bil 6 000. TV 2 2 ore. n insuf. hepatic este
prelungit T 1/2 i crescut excreia urinar. La bolnavii cu insuf. hepatic i renal se
produce acumularea n snge. Acioneaz bactericid prin inhibiia sintezei peretelui
celulei bacteriene. Speciile sensibile snt Staphylococcus aureus (productor sau nu
penicilinaz), Staph. epidermidis, Streptococcus grupa A, pneumoniae, grupa D,
faecalis, Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Haemophilus
influenzae (beta-lac- tamaz-pozitiv i negativ), Proteus mirabilis, vulgaris, morganii,
rettgeri,
Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella, Pseudomonas, Neisseria go- norrhoeae
i meningitidis, Bordetella, Yersinia, anaerobi, coci i bacil grampozitivi, bacili
gramnegativi (nu Bacteroides fragilis). Efecte adverse,, erupii cutanate (mai ales la
alergici i la cei sensibilizai la peniciline i cefalosporine), neutropenie, creterea
transaminazelor serice, diaree. Indicat n infecii cu germeni sensibili, indiferent de
localizare ci biliare., respiratorii, ap. uro-genital, peritoneu, cavitatea abdominal,
oase, articulaii. n septicemii cu bacili gramnegativi se asociaz cu un aminozid mai
ales la bolnavi cu risc ridicat de ex. imunodeprimai. Doza zilnic
2 4 g la aduli (pn la 1216 g n cazuri grave), 2550 mg/kg (300) la copii,
n 2 prize la 12 ore (dozele medii) sau 3 prize la 8 ore (doze mari). Inj. i.m. (12 g
dizolvat n 3 ml ap sau lidocain 0,51%). Inj. se fac n locuri diferite. I.v. (1 g n
10 ml sol. clorurosodic 0,9% sau glucoz 5%, inj. n 3 minute), perfuzie i.v. scurt
(12 g n 20100 ml sol. izoton, inj. n 1560 minute).
2.2.9.

CEFTRIAXON
R

Sin. Ceftriaxonum (DCI), Rocephin . Cristale glbui, solubile n ap. Soluia


12%. are pH 68. Valori pKa 24,5. Rezistent la beta-lactamaz. Soluiile snt
stabile 24 ore la 5 i 6 ore la temperatura ordinar. Administrat i.m.
biodisponibilitatea este 100%. Dup 500 mg i.v. picul plasmatic atinge 100 jug/ml,
dup 24 ore concentraia fiind de circa 7 (Lig/ml. Dup 1 500 mg i.v., valorile
respective snt 350 i 20. Legare de proteine plasmatice 8095%. Proporiile formei
libere plasmatice 5% la concentraii joase i 1020o/0 la concentraii nalte. Doza de
50 mg/kg produce in 224 ore concentraii n l.c.r. de cteva ori mai mari dect CMI
pentru germenii care produc meningit. Excreie n form neschimbat, activ prin
rinichi (60%) i ficat (40%). Doza la 1 g d n urin concentraia de 10 fig/ml i n
bil de 240 |Ug/ml, pentru 1224 ore. Ty2=8 ore la adult, 6,5 ore la copil, 12,5 ore
peste 70 ani. Durata aciunii unei doze 24 ore. Spectrul de activitate cuprinde (n
paranteze CMI 90% n ug/ml). Streptococcus grupa A (0,05), Streptococcus grupa B
i pneumococ (0,1), Streptococcus viridans (1,0), Staphylococcus aureus (6,3),
Clostridium (16), Haemophilus influenzae (0,05), Neisseria meningitidis i
gonorrhoeae (0,012), Proteus mirabilis (0,025), Escherichia coli, Klebsiella (0,2),
Citro- bacter, Shigella (0,25), Salmonella (0,4), Proteus indol-pozitiv (1,6), Enterobacter (6,3). Infeciile cu unii germeni parial senzitivi pot beneficia de ceftriaxon
(Streptococcus fecalis, Chlamydia, Listeria, Bacteroides, Pseudomonas,
Acinetobacter, Staphylococcus epidermidis). Snt insensibili Ureaplasma,
54 Mycoplasma, Mycobacterium, fungi.
Efecte adverse: greuri, vome, diaree, stomatit, erupii cutanate, eozinofilie,
trombopenie, leucopenie, anemie hemolitic, cefalee, ameeli,, oligurie, reacii

anafilactice.
Ceftriaxon este indicat n infecii cu germeni sensibili ale ap. respirator, excretor,
locomotor, digestiv, genital, septicemii, meningite, infecii la bolnavii cu deficit al
mecanismelor de aprare. Are efect aditiv cu aminoglicozidele fa de Pseudomonas
i Streptococus faecalis (cele 2 substane se administreaz separat). Doza medie la
adult i copii peste 12 ani 12 g o dat pe zi. Copii -2080 mg/kg/zi. Administrarea
i.m.

55

<0,250,5 g dizolvat n 2 ml sau 1 g n 3,5 ml lidocain 1%), i.v. (0,25


0. 5 dizolvat n 5 ml au 1 g n 10 ml ap distilat, inj. n 24 minute), perfuzie
scurt (n 40 ml sol. clorurosodic 0,9% sau glucoz 5%, injectat n 515 minute).
2.2.10.

ALTE CEFALOSPORINE INJECTABILE

Cefalotinum (DCI), sin. KeflinR, CeporacinR, CepoveninR. Nefrotoxic la doze f.


mari, la asociere cu aminozide i diuretice (rar). Inj. i.m. 28 g/zi n 4 prize. In
forme grave de la 1 g la 3 ore i.m. la 1 g la 2 ore i.v. (inj. sau perfuzie). Copii 60
100 mg/kg/zi.
Cefaloridinum (DCI), sin. CeporinR, KefsporR, LoridinR. Activitate mai intens
dect cefalotina. Nefrotoxic (necroz tubular la doze mari, de peste 4 g pe zi, la
bolnavi cu insuficien renal organic sau funcional, n cazuri de asocieri cu alte
antibiotice sau substane nefrotoxice (ex. aminoglucozide) i cu diuretice (ac.
etacrinic, furosemid). Incidena este mai mare la administrarea i.v. i la vrstnici.
Bine suportat i.m. Contraindicaii: insuficiena renal cu clearance al creatininei sub
50 ml/min.
1. m. doza uzual 2 g pe zi, maxim 4 g pe zi (1 g la 6 ore). I.v. produce mai puine
fenomene flebitice dect alte cefalosporine dar produce mai frecvent nefrotoxicitate.
Cefazolinum (DCI), sin. AncefR, CefamezinR, KefzolR, TotacefR. Activitate
predominant pe bacili gramnegativi. T1/2 este de 2 ore dup inj. i.m. la normali i de
3050 ore cnd clearance-ul creatininei scade la 10 ml/min. Preferabil pentru inj.
i.m. (puin dureroas), n cazurile curente putnd fi administrat la 12 ore.
Administrare i.v. i i.m., doza uzual 24 g pe zi, maxim 6 g pe zi. Soluia de
cefazolin este incompatibil cu: amobarbitalul, calciu (clorur, gluconat),
clortetraciclina, co- istina, eritromicina, gentamicina, kanamicina, oxitetraciclina,
pentobarbital, polimixina B, tetraciclin. Soluia n glucoz 5% i n clorur de sodiu
0,9% este stabil 24 ore la temperatura camerii i 96 ore la frigider.
Cefacetrilum (DCI), sin. CelosporR, Ty2=l,31,4 ore la normali i 1630 ore la
cei cu clearance al creatininei de 10 ml/min.
Cefamandolum (DCI), sin. MandolR. Activ pe coci grampozitivi egal sau inferior
cefalosporinelor generaia ntia inclusiv stafilococi. Inactiv pe enterococi. Mai activ
pe II- influenzae dect alte cefalosporine ca i pe E. coli, Klebsiella, Proteus
mirbilis. Activ pe Enterobacter i Providencia. Nu prezint avantaj fa de
benzilpenicilina pentru infeciile cu streptococ grupa A, pneumococ i nici fa de
penicilinele de semisintez i vechile cefalosporine pentru infeciile cu stafilococ.
Rezervat n infeciile cu bacili gramnegativi care nu pot beneficia de alte AB. Doza
zilnic 12 g i.v. sau i.m. la 46 ore. n infecii severe 12 g/zi.
Ceftazidimum (DCI), sin. GlazidimR. Nu este utilizabil oral. Legare de proteine
10%. Difuziune slab n l.c.r., mai mare n meningite. Eliminare neschimbat prin
urin 8090%. TV2 2 ore. Activ pe bacili gramnegativi (Listeria monocytogenes i
Campylobacter snt rezisteni), Neisseria gonorrhoeae, coci grampozitivi (nu
enterococ i stafilococ rezistent ia metici'lin) (mai puin dect prima generaie de
cefalosporine). Inj. i.m. sau i.v., 24 g/zi n 23 administrri.
Cejuroximum (DCI), sin. Z.inacefB. Legare de proteine 35%. Nemeta- bolizat.
Eliminare renal. Ty2 circa o or. Activ pe coci grampozitivi (stafilococ productor
sau nu de penieilinaz, pneumococ, streptococ, nu enterococ), gonococ (inclusiv
rezistent la penicilin), bacili gramnegativi7 nu Proteus indol pozitivi, Bacteroides,
Pseudomonas. Inj. i.m. i i.v,
0,
751,5 g la 8 ore. n gonoree doz unic 1,5 g.

56

2.2.11. CEFALOSPORINE ORALE


Cefalexinum (DCI), sin. CeporexR, KeflexR, KeforalR, OracefB, Pali- trexR.
Absorbie bun digestiv. Biotransformare redus. Eliminare renal, prin secreie
tubular, cu concentrare n urin. Tulburri digestive (greuri, vome, diaree), alergii.
Aduli 12 g pe zi (n 4 prize, la 6 ore), Doza maxim 4 g pe zi. Copii 2550
mg/kg/zi.
Cefradinum (DCI), sin. EskacefB, SefrilB, VelocefR. Oral, doza uzual
1 2 g pe zi, maxim 4 g pe zi. Inj. i.m. i i.v. doza uzual 24 g pe zi, maxim 8
g pe zi.
Cefadroxilum (DCI), sin. OracefalK. Oral, doze uzuale 12 g pe zi, maximum 4
g pe zi.
2.2.12. CEFAMICINE
Snt AB beta-lactamice obinute din actinomicete, cu structur apropiat
cefalosporinelor. Cefamicina C se obine din culturile de Strepto- myces
lactamdurans i este apropiat structural cu cefalosporina C.
Cefoxitinum (DCI), sin. MefoxinR. Nu se absoarbe oral. Dup 1 g i.m. pic
plasmatic de 22 jug/ml la 20 minute. Legarea de proteine 5070%. Ty 2 sub o or.
Difuziune bun n esuturi, variabil n l.c.r. Nu este biotransformat. Eliminare
renal. Spectrul ca cefalosporinele din generaia a doua. Foarte activ pe Bacteroides
fragilis. Inactiv pe Enterobacter. Inj. i.m. 12 g la 48 ore. Inj. i.m. snt dureroase,
ameliorate prin asociere cu lidocain 0,5%. Compatibil cu soluii de clorur de sodiu,
bicarbonat de sodiu, lactat de sodiu, glucoz. Nu se asociaz cu gentamicina,
Cefmetazolum (DCI) i Cefotetanum (DCI), au spectrul de activitate asemntor
cu cefalosporinele din generaia a doua. Snt foarte stabile fa de betalactamaza
barililor gramnegativi.
2.2.13. OXACEFALOSPORINE
Structur asemntoare cu cefalosporinele cu deosebire c sulful din inelul
dihidrotiazinic este nlocuit cu oxigen.
Latamoxefum (DCI), sin. Moxalactam, Lamoxactam, MoxamR. Spectrul
asemntor cefalosporinelor din generaia a 3-a. Inj. i.v. 12 g la 8 ore.
2.2.14. PENEME
AB beta-lactamice, analogi penicilinici cu o dubl legtur n inelul tiazolidinic.
Snt dou subgrupe, carbapeneme (ex. tienamicina), cnd sulful din poziia 1 este
nlocuit cu carbon i oxapeneme (ex. ac. clavulanie), cnd sulful este nlocuit cu
oxigen.
Tienamicina. Obinut din culturile Streptomyces cattleya. Stabil fa de betalactamaz. Spectru de aciune larg, inclusiv Pseudomonas.
Imipenemum (DCI), sin. PrimaxinB, ZienamB. Imipenem este AB be- ta-lactamic
derivat de tienamicin. Se folosete asociat n pri egale cu cilastatinum (DCI),
inhibitor de dihidropeptidaz, pentru a inhiba metabolismul tubular renal al
imipenemului, prevenind astfel formarea de produi nefrotoxici (Barza, 1985). Ty2 o
or. Spectrul de activitate mai arg dect cefalosporinele din generaia a 3-a. Coci
grampozitivi (nu sta- filococi rezisteni la meticil'in i unii enterococi), coci
gramnegativi, ente- robacteriacee (rezistente la gentamicin), Pseudovionas,
57
anaerobi. AB de rezerv n infecii urinare, respiratorii, ginecologice, cutanate,
osteomie- lit, septicemie cu bacili gramnegativi, cu eficacitate cel puin egal cefa-

losporinelor generaia a 3-a sau asocierii clindamicin --gentamicin (So- lomkin,


1985). Inj. i.v. 0,51 g la 68 ore.
Acidum clavulanicum (DCI), sin. AugmentinR. (comp.) ClavucidR (comp.).
Produs de Streptomyces clavuligerus. Structur asemntoare nucleului penicilinic, n
care inelul tiazolidinic este nlocuit cu unul oxa- zolidinic. Activitate antibacterian
slab. Inhibitor de beta-lactamaz, enzim produs de multe bacterii, stafilococ auriu,
enterobacteriacee, Haemophilus injluenzae, gonococ, Bacteroides fragilis. Poteneaz
penicilinele i cefalosporinele fa de germeni rezisteni. Asocierea ac. clavu- lanic +
amoxicilin (produsul AugmentinR) realizeaz extinderea spectrului amoxicilinei la
germeni productori de beta-lactamaz, stafilococ (nu cel rezistent la meticilin i
cefalosporine generaia ntia), H. injluenzae,
E. coli, Neisseria, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella. Asocierea este activ i
fa de Klebsiella i Bacteroides. Administrare oral ca sare de potasiu, echivalentul a
125 mg ac. clavulanic, asociat cu amoxicilin 500 mg de 3 ori/zi. n infecii severe
doz dubl. Copii pn la 12 ani amoxicilin 30 mg+ac. clavulanic 7,5 mg/kg/zi n 3
prize.
Produsul TimentinR asociaz ac. clavulanic (0,10,2 g) cu ticarcilina (3 g). O
doz la 46 ore, inj.
2.2.15. PENICILINAT SULFONE
Sulbactamum (DCI), sin. penicilanic acid dioxid i derivatul su pivsul- bactam
(sulbactam pivox'il), snt inhibitori de beta-lactamaz cu proprieti asemntoare ac.
clavulanic. SultamicillinR, asociere sulbactam+am - picilin.
2.2.16. MONOBACTAME
Snt beta-lactame monociclice produse de bacterii (nu de mucegaiuri), de ex.
Chromobacterium violaceum dar i prin sintez integral.
Aztreonamum (DCI), sin. AzactamH. Produs de sintez. Lan lateral acil ca la
ceftazidim. Foarte activ (bactericid) de gramnegativi (bacili i coci) inclusiv
Pseudomonas. Ineficient pe grampozitivi. Nu este hidrolizat de beta-lactamaze.
Legare de proteine 55%. Eliminare n urin, netransformat 65o/0. Indicat n infecii
grave respiratorii, urogenitale, abdominale, septicemie cu gramnegativi. La
imunodeprimai se asociaz cu ami- nozid, cefalosporine, metronidazol. Inj. i.m. sau
i.v. (lente sau perfuzie) 1,53 g/zi n 23 prize. In infecii gonococice necomplicate
1 g i.m. ntr-o priz. n infecii grave cu Pseudomonas pn la 8 g/zi. Compatibil cu
soluiile fiziologice. Sol. snt stabile 48 ore la temperatura ordinar.
Nocardicin A. Izolat din Nocardia uniformis. Activitate moderat fa de
gramnegativi.
Sulfazecin. Izolat din Pseudomonas acidophila. Efect mediu pe gramnegativi.
2.3. AB MACRQL1DE
2.3.1. ERITROMIC1NA
Sin. Erythromycinum (DCI), PropionileritromicinT, Eritromicin lac- tobionatT,
ErythromidR, ErycinumR, IloticineR, LubomycineR.
P. jiz.-chim. AB din culturile de Streptomyces erythreus, cu caracter bazic. Puin
solubil n ap. Soluii apoase puin stabile. Lactobionatul conine 60% eritromicin
58 avnd activitatea microbiologic de cel puin 630 jug/mg. Pulbere alb sau alb-glbuie,
fr miros, solubil n ap. Soluiile au pH 6,57,5. Propionatul de eritromicin
conine 85% eritromicin, are activitatea microbiologic de cel puin 850 ug/mg.

Pulbere alb, fr miros, cu gust slab amar, foarte greu solubil n ap.
P. fcin. Eritromicin baz este parial inactivat de sucul gastric. Propionatul de
eritromicin este rezistent la acidul clorhidric i are absorbie mai bun dect baza.
Legare de proteine 60%. Concentraiile active se menin circa 6 ore. TV 2 1,42 ore
la normali aduli, nou-nscui i prematuri i 2, respectiv 46 ore cnd clearance-ul
creatininei este de 60, respectiv 10 ml/min. n anurie T 1/2=6 ore. Difuziune bun n
toate esuturile. Traverseaz placenta, nu meningele normal. Se concentreaz n bil,
sub form activ, de 68 ori mai mult dect n snge. Eliminare prin bil i fecale
(2/3 din doza administrat) i prin urin (1/3, realiznd concentraii de 1015 ori mai
mari dect n snge).
P. fdin. Bacteriostatic cu spectru de aciune asemntor cu penicilina G,
cuprinznd i stafilococul penicilinazosecretor. Este activ fa de streptococ,
Pneumococ, Neisseria, H. influenzae, C. diphteriae, Brucella. Rezistena se
instaleaz repede pentru unii stafilococi, lent i rar pentru alii.
P. ftox. Ap. digestiv, anorexie, greuri, diaree, (la peste 2 g/zi). Fenomene
alergice, erupii, febr, eozinofilie. Propionatul de eritromicin poate produce
hepatit colestatic (icter, fenomene dispeptice, febr, eozinofilie, creterea GPT).
Scderea estriolului urinar (cu 75/0).
FARMACOTERAPIE
Antibiotic de elecie n pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae, dif terie,
pertusis. Antibiotic de rezerv n infecii cu Chlamydia trachomatis, germeni
rezisteni la penicilin (streptococ grupa A, pneumococ nu n meningit i
endocardit , lues). Indicat la bolnavi alergici la penicilin, inclusiv profilactic, la
valvulari, naintea interveniilor chirurgicale sau stomatologice. Este bine suportat
de om i este mult folosit n pediatrie, inclusiv n impetigo.

59

Cin. Insuficien hepatic. Alergii la eritromicin. Infecii cu germeni rezisteni


FARMACOEPIDEMIOLOGIE
la macrolide.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm-ind. PropionileritromicinaT (sinonim PropiocineR), flacon cu 25
comprimate, fiecare comprimat echivalent cu 200 mg eritromicin baz. Eritromicin
lactobionatT (sin. ErythrocineR), flacon injectabil, echivalent cu 300 mg eritromicin
baz.
Mod. de admin., posol. Oral, PropionileritromicinaT, n prize la 6 ore, cu o or
nainte sau 3 ore dup mese. Aduli n infecii medii 2025 mg/kg/zi (0,20,4 g la o
priz). In infecii grave pn la 0,5 g la o priz i 2 g n 24 ore. In infecii genitale cu
Chlamydia trachomatis 2 g/zi timp de 3 sptmni. Copii 3050 mg/kg/24 ore.
Sugari: pn la o sptmn 4080 mg/kg/24 ore; 14 sptmni 40 mg/kg/24 ore.
Pentru faringita streptococic la subieci cu alergie la penicilin, American Heart
Association recomand 250 mg eritromicin oral, de 3 ori/zi timp de 10 zile.
Injectabil. Eritromicin lactobionatr, exclusiv intravenos, n injecii lente (minim 5
minute, la interval de 6 ore) sau perfuzii. Aduli 300 mg la 6 ore. Copii echivalentul a
1040 mg eritromicin baz/kg/24 ore, n injecii i.v. lente, n 24 prize.
INTERACIUNI
Eritromicin crete toxicitatea carbamazepinei, ergotaminei, dihidro- ergotaminei,
digoxinei, teofilinei i efectele anticoagulantelor orale, bromo- criptinei,
ciclosporinei.
INCOMPATIBILITI N SOLUIE
Aminofilina, carbenicilina, cefalotina, cloramfenieol hemisuccinat, co- listina,
heparina, hidrolizate de proteine, metaraminol, tetraciclin, tio- pental, vitamina B
complex, vitamina C. Eritromicin lactobionat este stabil 10 ore n soluia de
glucoz 5% i 22 ore n soluie de clorur de sodiu 0,9%. Soluia iniial n ap
steril fr conservani, este stabil
2 sptmni la frigider. Stabilitatea optim ntre pH 68. Nu se asociaz cu soluii
care dau pH final sub 5,0.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete eozinofilele (T, sensibilizare), nr. leucocite (T). Pot scdea nr.
leucocite (T). Plasm. Poate crete timpul de protrombin (T). Ser. Pot crete
bilirubina, retenia BSP, timol (T, colestaz), fosfataza alcalin, GOT, GPT (T,
hepatotoxicitate), GOT, GPT (L, met. eolorime- trice). Pot scdea colesterol, glucoz
(T, hepatotoxicitate). Urin. Pot crete catecolamine (L, met. fluorometrice), 17cetostero'izi, 17-oxicortico- steroizi (L.). Fecale. Poate scdea urobilinogen (T,
colestaz, la circa 15% din tratai).
2.3.2. ALTE MACROLIDE
Spiramycinum (DCI), RovamycinK, SelectomycinR. AB obinut din culturile de
Streptomyces ambofaciens. Activ pe germeni grampozitivi,
Neisseria, H. influenzae, H. pertussis, Clostridium. Difuziune bun n esutul limfoid
amigdalian, plmn, secreii bronhice, saliv. Indicat n infecii respiratorii. Adult 2
g/zi, n 2 prize. Copii 5070 mg/kg/zi n
2 3 prize.
Troleandomycinum (DCI), Triacetilolendomicina, Cyclamicin R, Matro- mycinR,
TAOK, WytironR, TetraoleanR. Ester triacetic al oleandomicinei, AB obinut din
culturile de Streptomyces antibioticus. Absorbie bun digestiv. Concentrare n bil
60

(nivele de 1030 de ori mai mari dect n snge) i n urin. Difuziune slab n l.c.r.
Concentraiile active se menin 6 ore. Spectrul de activitate asemntor eritromicinei.
Sinergism cu tetraciclin. Bacteriostatic. Rezisten de tip penicilin, ncruciat cu
eritromicina. Indicat n infecii cu stafilococi. Administrare 12 g/zi.
Kitasamycinum (DCI), sin. Leucomicina, AyermicinaR. AB cu aciune
asemntoare eritromicinei dar mai slab. Snt cunoscute 15 leucomicine, notate cu
Aj.. . . A15. Leucomicina A3 sin. Josamycinum (DCI), JosaeineR. Doza 1,5 g/zi este
echiactiv cu 1 g eritromicin.
Rosaramicinum (DCI), sin. Rosamicin. Obinut din culturile de Micromonospora rosaria. Absorbie bun oral. Concentraii nalte n prostat, f. utile n
prostatite bacteriene. Spectrul asemntor eritromicinei cu activitate egal pe
grampozitivi i mai activ pe gramnegativi. Foarte activ pe Mycoplasme,
Chlamydia, Bacteroides fragilis. Oral 250 mg la 6 ore.
Avermectine. AB cu eficacitate antimicrobian redus, puternic active contra
nematodelor.
2.3.3. LINCOMICINA
Sin. Lincomycinum (DCI), LincocinR.
P. fiz.-chim. AB obinut n culturile de Streptomyces lincolnensis. Substan
monobazic, solubil n ap, stabil n mediu acid.
P. fcin. Absorbie digestiv 2035% din doza administrat oral. Dup 500 mg
picul plasmatic este de 310 ug/ml i se realizeaz la 28 ore. Dup 600 mg i.m. se
obin concentraii serice de ,1520 ng/ml. Legare de proteine serice 25%. Difuziune
n spaiul extra- i intracelular, puin n l.c.r. Excreie predominant hepatic i mai
puin prin urin (4% dup administrare oral, 15% dup i.v.). T!/ 2=45 ore la
normali i 6,4 respectiv 10 ore pentru un clearance al creatininei de 60, respectiv 10
ml/min. In anurie TVaMUJ ore.
P. fdin. Spectrul de activitate cuprinde mai ales germeni grampozitivi (n
parantez conc. inhibitoare): pneumococ, streptococ, piogen i viri- dans, B.
antliracis (0,5 |ug/ml); CI. tetanii, Corynebacterium (2 ig/ml); stafilococ auriu (25
fig/ml).
FARMACOTERAPIE
Infecii cu pneumococ, streptococ, stafilococ. Aciune util n osteo- mielit.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. LincomycinN (Medexport, U.R.S.S.), flacon cu 0,5 g lincomicin
pulbere steril injectabil.
Mod de admiri., posol. Oral. Aduli, 500 mg la 68 ore. Copii, 30 60
mg/kg/24 ore. I.m. Aduli 500 mg la 812 ore, n cazuri grave la
6 ore (2 g/zi). Copii, 1530 (60) mg/kg/24 ore, divizat n 2 prize; la 12 ore. Se
dizolv 500 mg n 35 ml glucoz 5% sau clorur de sodiu 0,9%. I.v. numai n
perfuzie. Doza de 500 mg se dizolv n 100 ml soluie. Se repet la 812 ore.
INTERACIUNI
Efectul lincomicinei este diminuat prin asociere cu caolin, care scade absorbia
digestiv a antibioticului. Acelai efect se obine prin asociere cu alte adsorbante,
pectine i ciclamat. Pentru a evita aceste fenomene, nainte i dup administrarea
lincomicinei (12 ore) nu se va consuma dect ap. Lincomicina accentueaz
efectele curarizantelor.
INCOMPATIBILITI N SOLUIE
5 Farmacoterapie practic, voi. I.

Ampicilina, benzilpenicilina, carbenicilina, colistina, fenitoina, hidro- lizate de


proteine, hidrocortizon, kanamicina, novobiocina, streptomicina, sulfadiazina.
Soluiile n glucoz 5o/0 i n clorur de sodiu 0,9% snt stabile 24 de ore la
temperatura camerii.
2.3.4. ALTE AB CU SPECTRUL DE TIP PENICILIN1C
Clindamycinum (DCI), CleocinR, DalacinR, SobelinR. AB oligozaharid, derivat
semisintetic al lincomicinei. F. bine absorbit digestiv fr a fi influenat de prezena
alimentelor n stomac. Dup 150 mg oral picul plas- matic, de 23 ngjml, se obine
ntr-o or. T1/2 3 ore. Legat 90% de proteinele serice. Difuziune n toate esuturile.
Biotransformare n proporii mari. Excreie renal, 10% netransformat. Spectrul
asemntor lincomicinei. Prezint risc de colit pseudomembranoas, cu pierderi
importante de ap i electrolii, periculoase la cei cu insuficien renal. Indi cat n
abcese, pneumonie, empiem i alte infecii cu Bacteroides fragilis i Fusobacterium.
Administrare oral. Aduli 1 g/zi, copii 15 mg/kg/zi, n prize la 6 ore. Inj. i.v. 300 mg
dizolvate n 50 ml sol. glucoz 5% sau clorur de sodiu 0,9%. n perfuzie i.v.
maximum 1,2 g pe or. Soluiile snt incompatibile cu aminofilina, ampicilina,
barbituriee, calciu gluconat, fenitoina, sulfat de magneziu, vitamina B complex.
Soluiile n glucoz 5% i n clorur de sodiu 0,9% snt stabile 24 ore.
Pristinamicina, sin. Pristinamycinum (DCI), PyostacineR, Stapylo- cineR. AB
obinut din culturile de Streptomyces pristina spiralis. Efect bactericid pentru
stafilococ, bacteriostatic pentru ali germeni grampozitivi i gonococ. Indicat mai
ales n infecii cutanate cu stafilococ i streptococ, osteomielit cu stafilococ, numai
n cazuri care nu rspund la alte AB. Efecte adverse digestive. Aduli 23 g/zi,
repartizate n 23 prize, la mese. Copii 50100 mg/kg/zi, n 23 prize.

3.

AMINOGLUCOZIDE
[AMINOZIDE]

Baze farmacocinetice. Absorbie digestiv redus, cu ineficacitate sis- temic. Nu


snt distruse de sucurile digestive, eliminndu-se integral prin scaun, dup
administrare oral. Absorbie bun dup injectare i.m., cu T V 2 de circa 2 ore.
Difuziune bun n esuturi, mai puin n l.c.r. Concentraii mari n parenchimul renal,
ceva mai puin pentru tobramicin. Eliminare renal, peste 90% n form activ.
Baze farmacodinamice. Aciune bacteriostatic i bactericid asupra unor germeni
grampozitivi i negativi. Activi asupra enterobacteriaceelor (E. coli, Klebsiella,
Enterobacter, Serratia, Proteus, Citrobacter), ali barili gramnegativi
(Pseudomonas), coci grampozitivi (stafilococ). Spectrul de activitate real, ntlnit n
practic, este dependent pentru fiecare aminoglucozid de rezistena dobndit a
germenilor.
Baze farmacotoxicologice. Oto- i nefrotoxicitate. Riscul de nefrotoxi- citate este
62
minim n tratamente de scurt durat, cu doze medii, la subieci cu funcia renal
normal. Riscul crete n cazuri cu funcia renal diminuat, chiar dac aceast

diminuare este trectoare (de ex. vrstnici insuficient hidratai, bolnavi acui cu
tulburri hemodinamice, oc infec- ios). Risc mai mare prin asociere cu
cefalosporine i saluretice. Fenomenele nefrotoxice ale aminozidelor snt reversibile
dup ntreruperea administrrii. Ototoxicitate vestibular (ameeli) i cohlear
(diminuarea acuitii auditive). naintea apariiei semnelor clinice apar tulburri pe
electronistagmogram i pe audiogram. Fenomenele pot apare i dup oprirea
administrrii aminozidelor. Riscul de ototoxicitate ar fi mai mare la persoane care
repet un tratament cu aminozide, chiar dac acesta a fost fcut la distan.
Tulburrile infraclinice snt reversibile, cele cu manifestri clinice evidente snt
adesea definitive. Gentamicina i tobra- micina afecteaz preponderent labirintul,
Kanamicina cohleea. Aminozi- dele au aciune curarizant.

5 Farmacoterapie practic, voi. I.

FARMACOTERAPIE
Majoritatea
autorilor snt de acord n a recomanda utilizarea amino- glucozidelor
numai n cazuri strict indicate, grave, care nu beneficiaz de alte antibiotice.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Aminozidele nu se vor prescrie n strile infecioase obinuite. Se contraindic
administrarea i.v. i asocierea cu alte medicamente nefro- toxice, cu diuretice i cu
cefalosporine.
INTERACIUNI
Cresc nefrotoxicitatea aminoglucozidelor, cefalosporine, polimixine,
cisplatin, amfotericina B, furosemid. Cresc ototoxicitatea, ac. etacrinic, furosemid, bumetanid, cisplatin, asocierea aminoglucozidelor ntre ele. Au efect
aditiv curarizant, medicamente curcirizante, narcotite, miorelaxante centrale, sulfat
de magneziu. Pot masca efectele ototoxice, difenhidra- min, antiemetice.
Alcalinizantele urinii accentueaz efectele antibiotice. Aminoglucozidele pot mri
eficacitatea anticoagulantelor. Aminoglicozi- dele orale scad efectul metotrexatului.
Ticarcilina i carbemicilina scad efectele aminoglicozidelor.

3.1. STREPTOMICtNA
Sin. Streptomycinum (DCI), StreptomicinT.
P. fiz.-chim. Antibiotic produs de actinomicetul Streptomyces griseus. Din punct
de vedere chimic streptomicina este un trizaharid, format din streptidin, streptoz i
N-metilglucozamina. Ultimele dou componente formeaz streptobiozamina.
Streptidin este un mezoinozitol pe care snt grefate dou grupri guanidin. Unitatea
internaional de streptomicin este cantitatea de substan care inhib creterea unei
tulpini standard de Echerichia coli ntr-un ml de mediu i este egal cu 1 jug. Intr-un
gram de streptomicin intr un milion de uniti. Streptomicina este o pulbere alb,
higroscopic, cu caracter bazic puternic, termostabil. Cu acizii formeaz sruri
hidrosolubile. n terapeutic se folosete sulfatul de streptomicin, care are o
activitate microbiologic de cel puin 720 u.i./mg. n soluie apoas este stabil ntre
pH 37. Este mai stabil dect penicilina. Soluia n ser fiziologic poate fi pstrat
mai multe zile. Activitatea maxim a substanei se manifest la pH 9. Este
incompatibil cu metale grele, acizi i baze tari, oxidani, reductori.
P. fcin. Absorbie digestiv 2%, cu eliminarea aproape integral prin scaun, sub
form activ, dup administrare per os. Difuzeaz greu prin membrane realiznd n
esuturi 2025% din nivelul sanguin, n l.c.r. 1/51/10 din nivelul sanguin. Dup
injectare i.m. trece repede n snge. Dup doza de 1 g i.m., concentraia sanguin
maxim (1030 fig/ml) se atinge la circa o or. Concentraii active se menin 812
ore. Introdus intrarahidian persist 24 ore n l.c.r. Administrat n aerosoli se
absoarbe puin prin epiteliul alveolar, avnd numai aciune local. Traverseaz lent
placenta dnd n plasma fetal 50% din concentraia de la mam.
Se leag de proteinele plasmatice 30%. Dup i.m. se elimin predominant prin urin
(80%) n mare parte n form activ, mult mai concentrat dect n snge (500 jig/ml).
Excreia urinar este ntrziat la cei cu insuficien renal. T 1/z 24 ore la aduli
normali i 52120 ore cnd clea- rance-ul creatininei = 10 ml/min. La nou-nscui
prematuri (13 zile),
7 ore.
P. fdin. Inhib complet, la concentraii sub 10 xg/ml, B. antracis, Klebsiella
pneumoniae, Pasteurelia, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Brucella,
Salmonella, Shigella, Leptospira. Bactericid pentru b. Koch uman la conc. 510
5*
64

jug/ml dup un contact de 72 ore i 10 50 Lig/ml dup 8 ore. Inhib complet, la


concentraii de 10100 ug/ml Aerobacter aerogenes, Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, unele
rickettsii. Se cunoate rezistena pentru b. Koch (instalat lent, n 3060 zile), b. coli
(instalat rapid, n 34 zile), b. dizenterie, proteus, pseudomonas. Germenii
rezisteni i menin caracterele patogene. Rezistena b. Koch poate fi ntrziat sau
diminuat prin asociere cu alte chimioterapice sau antibiotice.
P. ftox. Toxicitate relativ mare. Frecvena i gravitatea efectelor adverse depind de
doza zilnic, durata tratamentului, calea de administrare, factori individuali. SNC.
Lezarea perechii a 8-a de nervi cranieni cu tulburri vestibulre (ameeli, tulburri de
echilibru, de mers, mai frecvente la vrstnici i renali, se pot viifdeca n 1018 luni
de la oprirea administrrii sau pot rmne definitive), tulburri auditive (vjituri n
urechi, pierderea acuitii auditive, pot evolua i dup oprirea administrrii). n timpul
terapiei cu streptomicin se ajunge la efecte ototoxice n majoritatea cazurilor la care
concentraia sanguin se ridic la 60 ug/ml mai mult de cteva sptmni. Alergii.
Erupii, eozinofilie, conjunctiv, febr. Rinichi. Albuminurie, cilindrurie.
FARMACOTERAPIE
Loc important n tratamentul tuberculozei, n forme recente (infiltrative,
exsudative, diseminate, tbc. laringian, intestinal, genito-urinar). Indicaie de
elecie n endocardita cu streptococ, asociat cu betalacta- mine.
FARMACQEPIDEMIOLOGIE
Cind. Alergie la streptomicin. Pruden n insuficiena renal.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. StreptomicinT, flacon cu sulfat de streptomicin echivalent la 1
g baz.
Mod de admin., posol. Calea de administrare curent este intramuscu- lar.
Pulberea din flacon se dizolv (n condiii sterile) n ser fiziologic steril, pentru a
obine o concentraie de 200 mg streptomicin la un ml. n general doza zilnic
pentru adult este 1 g, administrat fracionat la 612 ore, n infecii acute. Intravenos
(rar), n perfuzie, 1 g/zi. Intra- rahidian, maximum 2 mg/kg sau 50 mg total, folosind
concentraii de 1020 mg/l ml solvent. Intrapleural i Intraperitoneal. Oral, n
infecii digestive (enterocolite cu germeni sensibili, dizenterie) 12 g/zi, cte
0. 5 g la 68 ore. Aerosoli, n infecii bronhice i pulmonare, folosind
concentraii de 50100 mg/l ml solvent i 12 ml/edin.
INCOMPATIBILITI N SOLUIE
Amobarbital, bicarbonat de sodiu, calciu gluconat, carbenicilina, hi- drocortizon
hemisuccinat, meticilina, noradrenalina, novobiocina, pento- barbital, procaina,
tetraciclin, vitamina B2.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete eozinofilele (T, pn la 50% din cazuri).Pot scdea hematocrit,
hemoglobina, nr. eritrocite (T, anemie hemolitic), nr. leuco- cite (T), nr. tromboeite
(T). Pot aprea celule L.E. (T). L.c.r. Pot crete proteinele (L, cu r. Folin-Cioclteu). S
e r. Pot crete azot neproteic (T, nefrotoxicitate, la 2%), bilirubina (T, n anemie
hemolitic), creatinina, ureea (T, nefrotoxicitate). Pot scdea haptoglobina (T,
65 n
anemie hemolitic), ureea (L, cu r. Berthelot). Poate deveni pozitiv testul Coombs
(T). U r i n . Pot crete fosfataza alcalin (T, nefrotoxicitate), glucoza (L, fals

pozitiv cu met. prin reducerea cuprului), proteine (T, nefrotoxicitate i L, cu r. FolinCioclteu).

3.2. KANAMICINA
Sin. Kanamycinum (DCI), Kanamicin sulfatT, KantrexR, Kanamv- trexR,
ResistomycinR, KanasynR.
P. fiz.-chim. AB din culturile de Streptomyces Kanamiceticus. Sulfatul de
Kanamicin are o activitate microbiologic de cel puin 750 ng/mg. Pulbere cristalin
alb, fr miros. Termostabil. Uor solubil n ap. Soluia este stabil la temperatura
ordinar. Sol. de Kanamicin sulfuric are pH 4,5.
P. fcin. Absorbia digestiv 3%. Rezistent la sucurile digestive. Injectat i.m.
difuzeaz repede n snge i esuturi, nu n l.c.r. Dup 1 g
1. m. se obin concentraii sanguine de 2035 jug/ml la o or, 515 jug/ml la 6
ore i 1,26 fig/ml la 12 ore. Dup 0,5 g i.m. concentraiile sanguine maxime snt 20
fig/ml la 12 ore i 48 fig/ml la 57 ore. Nivelul sanguin este mai crescut la
vrstnici. Este transportat practic nelegat de proteinele plasmatice. Concentraii
active se menin circa 8 ore. T 1/2 2 4 ore la adulii normali i 34, respectiv 15
36 ore la cei cu clearance al creatininei de 60, respectiv 10 ml/min. In anurie T 1/2 este
de 70 de ore. In dializ 35,5 ore. La copil prematur 18 ore pentru vrsta peste 48 orc
i 6 ore pentru vrsta ntre 522 zile. Excreie predominant renal (dup i.m.) sau
prin fecale (dup administrare oral). Eliminarea renal se face predominant prin
filtrare glomerular, puin prin secreie tubular. Dup injectare 5080% se elimin
n urina din 24 de ore. Concentraiile urinare ating 20100 fig/ml n primele 6 ore.
Excreie i prin bil (58 fig/ml).
P. fdin. Bacteriostatic i bactericid fa de stafilococ (1 mg/ml), coli, salmonele,
shigele, meningococ, proteus indol-pozitiv, Klebsiella, Aero- bacter. Mai slab dect
streptomicina fa de b. Koch. Nu este activ pentru pneumococ, streptococ piogen i
viridans, piocianic, Pseudomonas, Enterococ, anaerobi.
Rezistena se instaleaz lent la coli i stafilococ. Rezisten ncruciat cu
streptomicina, neomicina, paromomicina, framicetina, viomicina. Fa de germenii
sensibili are aciune sinergic cu penicilina.
P. ftox. Neurotoxicitate (la 5% din bolnavi). Vjieturi n urechi, hipoacuzie pn la
surditate, adesea ireversibil, tulburri de echilibru, cefa- lee, ameeli.
Nefrotoxicitate. Tulburri glomerulare i tubulare, apar pn la 255/0 din cei tratai,
reversibile dac se oprete la timp administrarea. Pentru evitarea nefrotoxicitii
tratamentul va dura cel mult 710 zile (1015 g) i se va controla funcia renal.
Fenomenele de neuro i nefrotoxicitate apar mai frecvent la doze mari de kanamicin,
la vrstnici, la cei cu insuficien renal, la asocierea cu medicamente avnd neuro sau
nefrotropism. Snge. Leucopenie, eozinofilie. Piele. Erupii. Alte efecte adverse.
Aciune curarizant. Dup administrare oral, greuri, colit, sindrom de
malabsorbie.
FARMACOTERAPIE
Infecii grave cu stafilococ (bronhopneumonie, abces pulmonar, endo- cardit,
septicemie) cu efecte pozitive n 8090% din cazuri. Infecii cu bacili gramnegativi,
infecii urogenitale (pielite, nefrite). Kanamicina, aplicat local, poate fi util n arsuri
infectate.
66

FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Insuficiena renal. Asociere cu alte aminoglucozide.

FAMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Kanamicin sulfatT, flacon echivalent cu 0,5 g sau
1 g Kanamicin baz.
Mod de admin. posol. Pentru aciune sistemic este obligatorie administrarea i.m.
Aduli 15 mg/kg/24 ore (maximum 1,5 g/zi). Injeciile se administreaz n prize la 12
ore (pentru funcia renal normal). Poate fi administrat i i.v. n perfuzie i direct n
abces. Tratamentul nu va dura mai mult de 710 zile. Copii 1530 mg/kg/zi n 4
prize. Oral, n prize la 6 ore. Adulii 34 g 24 ore. Copii 50 mg/kg/24 ore. Numai
pentru aciune pe tubul digestiv.
INTERACIUNI
Kanamicina crete toxicitatea metotrexatului.
INCOMPATIBILITI N SOLUIE
Amfotericina B, bicarbonat de sodiu, calciu gluconat, carbenicilina, cefalotina,
cefazolina, clorpromazina, colimicina, fenitoina, fenobarbital, heparina, hidrocortizon
hemisuccinat, lincomicina, hidrolizate de proteine, meticilina, nitrofurantoina,
novobiocina, pentobarbital, polimixina B, pro- clorperazina, promazina, secobarbital,
sulfadiazina, sulfizoxazol, tiopen- tal, vitamina B complex, vitamina C. Soluiile n
glucoz 5% i clorur de sodiu 0,9o/o snt stabile.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete eozinofiiele (T, sensibilizare), nr. leucocite (T, n eozinofilie).
Plasm. Pot scdea fibrinogen, timp protrombin (T, la nceputul tratamentului). Ser.
Pot crete azot neproteic, creatinina, uree (T, nefrotoxicitate), bilirubina, retenia
BSP, fosfataza alcalin, GOT, GPT, timol (T, hepatotoxicitate). Pot scdea caroten
(C, malabsorbie cu diaree), colesterol (C, formeaz sruri cu acizi biliari n intestin).
Urin. Pot crete fosfataza alcalin, hemoglobina, proteine (T, nefrotoxicitate). Pot
scdea volumul (T), excreia xilozei (C, diminuarea absorbiei intestinale). Fecale.
Pot crete grsimile (C, malabsorbie cu diaree).

3.3. GENTAMICINA
Sin. Gentamicinum (DCI), GentamycinN, GaramycinR, CidomycinR, GentalynR.
P. fiz-chim. AB obinut din culturile de Micromonospora purpurea.
P. fcin. Absorbie digestiv neglijabil (0,2%). Dup injectare i.m. concentraia
sanguin maxim (5 |ug/ml) se realizeaz n 6090 minute. Circul nelegat de
proteinele plasmatice. Concentraiile active se menin circa 8 ore. TV 2 14 ore la
aduli normali i 3,7 respectiv 15,548 ore cnd clearance-ul creatininei este de 60,
respectiv 10 ml/min. n anurie T V2 este de 70 de ore. La prematuri de 06 zile T V 2
H ore, de 614 zile 5 ore. La nou-nscui 3 ore. Excreie prin filtrare glomerular,
aproape complet nemodificat, cu concentraii urinare de 50100 ori mai mari dect
cele serice. n insuficiena renal se produce cumularea. La concentraii sanguine
peste 13 |ag/ml se oprete administrarea i se distaneaz prizele.
P. fdin. Activ fa de stafilococ. E. coli, Aerobacter, Pseudomonas (4 ug/ml),
Klebsiella, Proteus, Serratia. Inactiv fa de anaerobi, B.K. i treponeme.
P. ftox. Oto i nefrotoxic, mai ales la cei cu leziuni renale sau n asociere cu alte
substane nefrotoxice (cefalotina, cefaloridina) sau ototoxice (ac. etacrinic).
67
FARMACOTERAPIE
Septicemie

infecii

grave

cu

germeni

gramnegativi

sensibili

(inf.

bronhopulmonare, urinare, meningite, digestive, hepatobiliare, ale oaselor, arsuri


ntinse infectate). n infeciile urinare se asociaz cu alcalini- zante, pentru a aduce
pH-ul urinii peste 7. Local, n arsuri infectate.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Alergie la gentamicin. Precauii n insuficiena renal. Se ajusteaz dozele
(tabelul 6).
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. GentamycinN (Pharmachim, R. P. Bulgaria), cu soluie
injectabil de sulfat de gentamicin n fiole de 2 ml cu 40 mg/ml gen- tamicin baz,
fiole de 1 ml cu 10 mg baz. Tub cu 15 g unguent 0,1%. GentoseptT, flacon de 10 ml
cu soluie oftalmic 0,5% gentamicin.
Mod de admin., posol. I.m. Aduli i copii, 35 mg/kg/24 ore, repartizate n 3
prize, la 8 ore. Sugari: pn la 2 sptmni, 6amg/kg/24 ore n
2 prize la 12 ore; 2 sptmni12 ani, 2 mg/kg la 8 ore. Intrarahidian
4 5 mg la o injecie. Local, pentru tegumente aplicaii de 34 ori pe zi. Instilaii
n sacul conjun :tival, 12 picturi la 4 ore. n infecii severe la fiecare or.
INCOMPATIBILITI N SOLUIE
Amfotericina B, ampicilina, benzilpenieilina, carbenicilina, cefalotina,
cefazolina, cloramfenicol hemisuccinat, heparina, meticilina, oxacilina, vitamina B
complex. Soluiile n glucoz 5% i n clorur le sodiu 0,9% snt stabile 24 ore la
temperatura camerii. Soluiile nu vor fi mai concentrate de 0,1%. Se perfuzeaz 12
ore.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Poate scdea nr. eritrocitelor (T). Ser. Pot crete ac. uric (T, dup inj.
i.m.), bilirubina, fosfataza alcalin, GOT, GPT (, afectare hepatic), creatinina, uree
(T, nefrotoxicitate). Urin. Pot crete proteinele (T).

3.4. TOBRAMICINA
Sin. Tobramycinum (DCI), BrulamycinR, DistobramR, GernebeinR, NebcinR,
NebicinaR, ObracinR. AB aminoglucozid, 3'-deoxikanamicina B, izolat ca factorul 6
din complexul nebramicin al filtratului obinut din culturile de Streptomyces
tenebrarius. Caracter bazic. Se folosete sulfatul, hidrosolubil.
F. slab absorbit digestiv, nerealiznd concentraii sistemice active. Dup injectare
i.m. picul plasmatic se obine la 3090 minute. Doza de
1 mg/kg i.m. realizeaz concentraii serice de 46 )iig/ml. T i/ 2 23 ore la normali
i 50 de ore cnd clearance-ul creatininei este 10 ml/min. Concentraii sanguine
decelabile se menin circa 8 ore. Circul practic nelegat de proteinele plasmatice.
Difuzeaz n esuturi. Realizeaz concentraii mici n bil i n l.c.r. Difuzeaz n
secreia bronic i n abcese. Traverseaz placenta. Eliminare renal prin filtrare
glomerular avnd un clearance egal cu al creatininei endogene. La aduli cu funcia
renal normal se elimin 84% n 8 ore i 93% n 24 ore. Cu doza de 1 mg/kg i.m. se
realizeaz concentraii urinare maxime de 75100 fig/ml.
Spectrul de activitate asemntor cu gentamicina, cu diferena c efectele pe
germeni
granmegativi snt, n general, mai mici iar pe Pseudomonas i Serratia snt
68
mai intense. Bactericid. Rezisten uneori ncruciat cu gentamicina. Asocierea cu
carbenicilina este sinergic fa de Pseudomonas.

Efecte adverse acustico-vestibulare mai reduse dect gentamicina, cele renale


foarte rare. La bolnavi cu insu. renal depirea concentraiilor sanguine admisibile
poate determina oligurie, creterea ureei sanguine,

69

a azotului neproteic, a creatininei. Alte efecte adverse: creterea GOT, GPT i a


bilirubinemiei, anemie, leucopenie, trombopenie, febr, erupii, greuri, vome,
cefalee, astenie. Indicat n infecii ale ap. respirator, ap. excretor, ap. digestiv, SNC,
pielii, oaselor i esuturilor somatice, septicemii cu E. coli, Pseudomonas, Klebsiella,
Serratia, Enterobacter, Pro- teus, stafilococ auriu, asociat cu gramnegativi,
streptococ grupa D.
Cind. Alergie la Tobramicin. Asociere cu AB sau alte medicamente nefrotoxice
(aminoglucozide, cefaloridin, paromomicin, viomicin, poli- mixina B, colistina
etc.) sau ototoxice (diuretice). Precauii. Supraveghere permanent clinic, ORL,
renal, mai ales la bolnavi cu insuficien renal. Diminuarea dozelor sau oprirea
tratamentului la apariia efectelor adverse. La bolnavi cu insuf. renala nu se va depi
concentraia seric de 12 |iig/ml. Administrare. Inj. i.m. Bolnavi cu funcia renal
normal. Aduli. Infecii medii 3 mg/kg/24 ore, n 23 injecii. Cazuri grave 5
mg/kg/24 ore, n 34 injecii. Dup ameliorare clinic 3 mg/kg/24 ore. Copii, nounscui 35 mg/kg/24 ore n 24 injecii. Durata medie a tratamentului 710 zile.
n insuficiena renal, iniial
1 mg/kg, apoi n funcie de creatinina seric. Se administreaz 50 mg pentru bolnavi
de 5060 kg i 75 mg pentru bolnavi de 6080 kg la intervale diferite: 48 ore
pentru creatinin seric peste 76 mg/l; 36 ore, 5476; 24 ore, 3453; 18 ore, 20
33; 12 ore, 1319; 8 ore sub 13 mg/l. Cnd calea i.m. nu este abordabil (oc, arsuri,
hipotrofie muscular), se folosesc inj. i.v. n doze identice cu i:m. Se prepar soluii
cu cel mult
1 mg/ml n sol. glucoz 5% sau clorur de sodiu 9%0. Perfuzia dureaz
1 2 ore.

3.5. NEOMICINA
Sin. Neomycinum (DCI), NegamicinT, BykomycinB, NeobioticB.
P. fiz. chim. AB produs de Streptomyces fradiae. Pulbere alb sau slab glbuie,
fr miros, cu reacie bazic, termostabil, solubil n ap. Sarea cu ac. sulfuric este
stabil la temperatura obinuit, are activitate microbiologic de cel puin 650
u.i./mg, este o pulbere higroscopic alb sau alb-glbuie, fr miros, cu gust slab
amar, este foarte uor solubil n ap, f. greu solubil n alcool.
P. fcin. Absorbie digestiv 35y0 cu eliminare prin fecale (9597%),
nemodificat. Doze terapeutice orale dau concentraii plasmatice mici (14 |ug/ml).
Dup injectare i.m. nivelul plasmatic este ridicat (20 mg/ml) i se menine 68 ore.
P. fdin. Bacteriostatic i bactericid pentru colibacil, Proteus, Salmo- nele,
Shigella. Slab activ pentru coci grampozitivi, inactiv fa de *coci gramnegativi,
ciuperci, virusuri. Aciunea nu este influenat de sucuri digestive, enzime, puroi.
Rezisten rar, dezvoltat lent.
P. ftox. Per os produce rar efecte adverse.
FARMACOTERAPIE
Infecii cu germeni sensibili, localizate la nivelul tubului digestiv. Coma
hepatic. Preoperator pentru suprimarea florei sensibile, n chirurgia colonului.
Local, n infecii dermatologice (impetigo, foliculite, micoze suprainfectate), n
oftalmologie i O.R.L. Este bine s se in seama c neomicina nu este activ fa de
numeroase tulpini de stafilococ i de streptococ grupa A, germenii cei mai des
70
ntlnii n infeciile cutanate acute.
FARMACOGRAFIE

Prep. farm. ind. Negamicirir, flacon cu 20 comprimate a 500 mg ne- omicin


sulfat. Negamicin BT, tub cu 6 g unguent, coninnd 0,5y0 ne- omicin i 50 000 u%
bacitracin. Neoba.septT (sin. NebacetinR), flacon cu 10 g pulbere pentru uz extern
coninnd 0,05 g neomicin i 2 500 u.i. (0,038 g) bacitracin/10 g.
Mod de admin., posol. Oral, aduli 24 g/zi, n mai multe prize (la 6 ore). Copii
50100 mg/kg/24 ore. Local, aplicaii de 12 ori pe zi.
Prescripii magistrale. Rp. Sulfat de neomicin 0,5 g, Bacitracin 1 g, Clorur de
sodiu 0,9 g, ap distilat la 100 g. D.S. Soluie oftalmic. Are reacie neutr. Este
activ 14 zile dac se pstreaz la ntuneric i la loc rcoros. Rp. Sulfat de neomicin
0,5 g, Bacitracin 10 000 u, Sulfat de polimixin 100 000 u., Acid boric 1,5 g,
Clorobutanol 0,5 g, Ap distilat la 100 g. D.S. Soluie oftalmic. Valabilitate o
sptmn. Rp. Sulfat de neomicin 0,35 g, Glicerol 40 g, Alcool la 100 g. D.S. Ext.
Instilaii n conductul auditiv extern, n furuncule, otit medie acut, otit cronic.
Rp. Sulfat de neomicin 0,2 g, Clorur de sodiu, Tetraborat de sodiu
0, 3 g, Ap distilat 20 ml. D.S. ext. Soluie oftalmic. Rp. Sulfat de neomicin 0,2
g, Metilceluloz 0,5 g, Ulei de parafin 2 g, Glicerina 1 g, Ap pn la 20 g. D.S. Ext.
Aplicaii locale. Valabil 30 de zile. Rp. Hidrocor- tizon acetat 0,2 g, Neomicin
sulfuric 0,1 g, Unguent cetilic moale (sau Unguent hidrofil) ad 20 g. M.f. ung. De
mai multe ori pe zi, aplicat local n strat subire.
INTERACIUNI
Neomicina poate scdea absorbia digoxinei.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Poate crete volumul mediu al hematiilor (T, n anemie mega- loblastic).
Pot scdea hematocrit, hemoglobina, nr. eritrocite (C, T, tulbur absorbia vitaminei
B12, anemie megaloblastic), nr. leucocite, nr. trombocite (T, n anemie
megaloblastic sever). Plasm. Poate crete timpul de protrombin (D, diminu
disponibilitatea vitaminei K). Ser. Pot crete azotul neproteic, creatinina, uree (T,
nefrotoxicitate). Pot scdea colesterol (C, formeaz sruri cu acizii biliari n intestin),
magneziu (T, eliminare crescut prin scaun n steatoree), vitamina B 12 (C, diminu
absorbia). Urin. Pot crete FIGLU (C, n anemie megaloblastic), proteine (T,
nefrotoxicitate). Poate scdea urobilinogenul (D, diminu flora intestinal). Fecale.
Pot crete azotul (T), grsimi (T, inhibiia hidro- lizei trigliceridelor). Poate scdea
urobilinogenul (D).

3.6. ALTE AMINOGLUCOZIDE

Substane naturale. Sisomicinum (DCI), sin. ExtramycinR, BaymicineR, SismineR,


PathomycinR. AB produs de Micromonospora inyoensis, derivat dehidrogenat al
gentamicinei Ci o- Concentraii plasmatice maxime la 3090 minute dup inj. i.m.
Ty2 23 ore. Eliminarea prin filtrare glomerular, 8090% n 24 ore. Adult i copil
24 mg/kg/zi n 23 inj. i.m. sau i.v. (preferabil perfuzie). Tratament 710 zile.
Pentisomicinum (DCI), este episismicina. AB de rezerv n infecii severe cu
germeni rezisteni la alte aminoglicozide.
Framycetinum (DCI), sin. EnterframR, l?ramycortR, FramygenR, So- fradexR.
Aciuni i indicaii asemntoare cu neomicina. Oral, la aduli
2 4 g/zi, la copii 50 mg/kg n infecii intestinale.
Lividomycinum (DCI) sin. LivalineE. Spectrul asemntor Kanamici- nei avnd n
plus aciune fa' de Pseudomonas aeruginosa. Inj. i.m.

1 g/zi.
Paromomycinum (DCI), sin. Estomycinum, Pucimycinum, Gabbromy- cinR,
HumagelR. AB produs de Streptomyces rimosus. Neabsorbit oral. Spectrul
asemntor neomicinei. In amebiaza intestinal 2530 mg/kg/zi, n 3 prize, 510
zile.
Spectinomycinum (DCI), Actinospectacin, DelspectinR, TrobicinR, To- gamycinR.
AB obinut din culturile de Streptomyces spectabilis. Bacteriostatic pentru germeni
gramnegativi. F. activ fa de gonococ. Nu influeneaz T. pallidum. Eliminare renal
sub form activ. Indicat n gonoree. Produce rar ameeli, greuri, frisoane. Inj. i.m.
profunde, n suspensie, la brbai o singur inj. de 2 g, la femei 2 inj. concomitente
de cte 2 g n 2 locuri diferite.
Substane semisintetice. Amikacinum (DCI), sin. AmikinR, AmitrexR AmakinR,
derivat de Kanamicin. Concentraii slabe n bil i l.c.r. Eliminare prin filtrare
glomerular 8090% n 24 ore. Ti/2 23 ore la normali i 30 de ore pentru un
clearance al creatininei de 10 ml/min. Spectrul asemntor Kanamicinei. Inj. i.m. sau
i.v. (de preferat perfuzie)* 15 mg/kg/zi, divizat n 2 prize. Maximum 1,5 g/zi i 7
10 zile.
Netilmicinum (DCI), sin. NetromycineR. Este N-etil sisomicina, AB semisintetic,
derivat dehidrogenat al gentamicinei Ci*. Spectrul asemntor gentamicinei.
Farmacocinetic asemntoare aminoglicozidelor. AB de rezerv pentru
Pseudomonas i enterobacteriacee. Adulii i copii
3 5 mg/kg/zi, n 23 inj. i.m. sau i.v. (preferabil perfuzie).
Dibekacinum (DCI), sin. OrbicinR. Este dideoxikanamicin B. Aciuni
i indicaii asemntoare gentamicinei.
Propikacinum (DCI). Dihidroxiizopropilkanamicina B.

A. B. CU SPECTRU LARG

4.1. TETRACICLINE
Baze fizico-chimice. Sub aceast denumire snt desemnate antibiotice naturale i
de semisintez, cu spectru larg, apropiate ca origine (produse de specii de
Streptomyces), structur i efecte. Nucleul de baz al acestor substane este format
din condensarea linear a patru cicluri aromatice (naftaeen), denumirea lor
exprimnd aceast caracteristic. Se cunosc: 1) tetracicline naturale (tetraciclin
propriu-zis, cu aciune de scurt durat 6 ore); 2) substane de semisintez, a)
pentru administrare oral (metaciclina i minociclina, cu aciune semiretard, 12 ore
i doxi- ciclina, cu aciune retard, 24 ore) i b) pentru administrare injectabil (roii
tetraciclin).
Baze jarmacocinetice. Absorbie digestiv bun dar incomplet, rea- liznd
concentraii sistemice eficiente. Proporia de tetracicline absorbit din intestin poate
fi sczut de substane adsrbante, de rini sau prin legarea unor ioni metalici (Ca ++,
Fe++, Al+ + +), cu formarea de complexe greu absorbabile. In cadrul acestor interrelaii
s-a observat c administrarea concomitent a fosfailor care leag ionii metalici din
coninutul intestinal poate fi urmat de o absorbie mai bun a tetraciclinei. Se cu noate c glucozamina (2-amino-d-glucoz) grbete viteza absorbiei in- . testinale
72a tetraciclinei. Absorbia rectal a tetraciclinelor este redus, administrarea pe
aceast cale fiind uneori nsoit de apariia unor efecte adverse locale (dureri,

tenesme). Prin injectarea i.v. a tetraciclinelor se realizeaz imediat o concentraie


sanguin mare, egal cu cea obinut prin administrarea oral a unei doze duble.
Tetraciclinele nu se aplic, pe seroase i nu se administreaz n aerosoli, fiind
iritante. Administrate local, pe piele snt bine suportate. Difuziune bun i rapid n
toate esuturile. n bil concentraii mai mari dect n snge, n l.c.r., mai mici dect
nivelul sanguin. Traverseaz placenta. Trec i n laptele (matern. Eliminare prin
urin i prin fecale. Dup doze terapeutice concentraiile sanguine eficace se menin
timp diferit, funcie de substan.
Baze farmacodinamice. Spectru larg de aciune. Efect intens pe coci
grampozitivi (streptococ hemolitic, stafilococ auriu, pneumococ), bacili
gramnegativi (Friedlnder, II. pertusis), rickettsii, virusuri mari. Efect bun fa de coci
grampozitivi (streptococ viridans, enterococ), coci gramnegativi (meningococ,
gonococ), bacili gramnegativi (coli, dizenterie, brcela, II. influenzae, proteu), b.
tetanic, spirochete (Treponema pallidum, Leptospira), virusuri (trahom, pneumonia
atipic), protozoare (trichomo- nas, amebe). Rezistena se instaleaz lent, rar.
Baze farmacotoxicologice. Toxicitate relativ redus. Fenomenele toxice se datoresc
concentraiilor mari de tetracicline n.snge i n esuturi, dup administrarea de doze
prea mari sau n insuficien renal. Ap. digestiv. Anorexie, greuri, vome, diaree, colici
abdominale, arsuri la de- fecie, enterita stafilococic. Pancreatit. Tulburri ale
mucoaselor. Sto- matite, glosite, vaginite, rectite. Sensibilizare (rar) cu febr, erupii
cutanate. Efect iritant local. Flebite, tromboze, dup i.v. Ficat. Fenomene toxice, uneori
efect letal, dup i.v. Rinichi. Albuminurie, glicozurie, ami- noacidurie, acidoz, dup
tetraciclin perimat. Toate tetraciclinele cu excepia doxiciclinei, cresc concentraia
ureei n snge la cei cu insuficien renal, fr a reduce clearance-ul. Dini. Pigmentaii
dentare, carii, hipoplazia smalului dentar, la copii ale cror mame au primit tetracicline n timpul sarcinii i la cei tratai ei nii cu tetracicline, att n perioade scurte ct
i de lung durat. Sistem nervos. Hipertensiune intra- cranian benign (la doze de
tetraciclin de 2001 000 mg/zi), mai ales la tineri. Efectul pare - favorizat de
asocierea cu vitamina A. Cefaleea poate disprea repede dup oprirea administrrii dar
edemul papilar poate persista cteva luni (Walters i Gubbay, 1981).
FARMACOTERAPIE
Tetraciclinele snt indicate n pneumonie cu pneumococ, streptococ, stafilococ, H.
influenzae, Klebsiella, n faringite, amigdalite, sinuzite, bronite. In infecii urinare,
pielonefrite, cistite, uretrite. Infecii ale esuturilor .moi, impetigo, furunculoz, abcese,
plgi traumatice sau postoperatorii infectate. Infecii oftalmice i digestive. Infecii
produse de Mycoplasma, Chlamydia, n tifosul murin i cel exantematic, febra Q, limfogranulomatoza benign, psitacoz, tularemie, bruceloz, endocardit bac- terian
subacut, gonoree. Tetraciclinele au fost recomandate n acnee. Nu exist dovezi sigure
privind eficacitatea lor i nici a altor antibiotice. Ele pot contribui ns la apariia unor
suprainfecii cu bacili gramnegativi. Tetraciclinele au fost recomandate n diagnosticul
neoplasmului, datorit capacitii de a se acumula n celulele maligne i a prezenta fluorescen galben-aurie n lumina ultraviolet. In neoplasm gastric se administreaz o
tetraciclin mai multe zile, se efectueaz apoi o spltur gastric i se cerceteaz
sedimentul acesteia. Metoda este aplicabil i pentru plmn (sediment din lichidul
pleural), pancreas (sediment din lichidul ascitic), aparat excretor (sediment urinar).
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Singura tetraciclin recomandabil n insuficiena renal este doxi- ciclina care nu
crete azotemia n asemenea cazuri. Toate tetraciclinele snt contrcdndicate n ultimul
trimestru al sarcinii, n perioada neonatal i prima copilrie.
INTERACIUNI

Efectul tetraeielinelor este sczut de antiacide orale (se evit asocierea sau se
administreaz la interval de cel puin o or), salicilat de bismut, fier oral (dac
asocierea nu poate fi evitat fierul se administreaz cu
3 ore nainte sau 2 ore dup tetraciclin), sulfat de zinc. Tetracielinele cresc efectul
anticoagulantelor orale, digoxinei, litiului (toxicitate), fen- forminei (acidoza lactic).
Tetraciclinele scad efectul contraceptivelor orale.' Alte interaciuni posibile cu
barbiturice, hipoglicemiante orale, cor- ticosteroizi, insulina, curarizante, fenitoina.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete eozinofilele (T, sensibilizare), nr. leucocite (T, cu limfocite
atipice), timp coagulare (T). Pot scdea hematocrit, hemoglo- bin, nr. eritrocite (T,
anemie hemolitic), neutrofile (T, rar), nr. leucocite (T), nr. trombocite (T), pH (T,
acidoz cu tulburare renal), trombo- plastina (T). Pot aprea celule L.E. (T). Plasm.
Pot crete amoniac (T, dup doze mari i.v.), catecolamine (L, met. fluorometrice), timp
protrom- bin (T, colestaza). Ser. Pot crete amilaza (T, mai ales la gravide), azot
neproteic (T, nefrotoxicitate sau efect antianabolic), bilirubina (T, hepa- totoxicitate,
mai ales dup i.v.), retenia BSP, fosfataza alcalin, GOT, GPT, timol (T, colestaz),
creatinina, fosfat (T, nefrotoxicitate), potasiu (T, n azotemie), sodiul (T, cu tulb. renal),
uree (T, efect antianabolic). Pot scdea calciu (T, la gravide), colesterol (T,
hepatotoxicitate), C02 (T, acidoz), fosfat, potasiu (T, sindrom Fanconi cu tetraciclin
degradat). Urin. Pot crete aminoacizi, proteine (T, nefrotoxicitate), azot (T. tulburarea proteosintezei), glucoza, fosfat (T, n sindr. Fanconi), glucoza (L met. cu
reducerea cuprului i clinitest), porfirine (L, met. cu fluorescen), sodiu (D), volum (D)
Pot scdea glucoza (L, met. cu glucozoxidaza), uro- bilinogen (D, diminu flora
intestinal). Fecale. Poate crete coloraia (L, rou la asocierea cu glucozamina). Poate
scdea urobilinogen (D). Pot de^- veni pozitive hemoragii oculte (T, hematemez i
melen). L.c.r. Pot crete proteinele (L, cu r. Folin-Cioclteu).
4.1.1. TETRACICLIN
Sin. Tetracyclinum (DCI), TetraciclinT, AbricyclineR, PanmycinKJ Polycycline,
Tetrabon, Achromycin, HostacyclinR, JuvacyclinR, NipecinKf SanclomycinR, TetrabidR.
P. fiz.-chim. Pulbere cristalin galben, fr miros, cu gust amar, sensibil la lumin
i umiditate. Puin solubil n alcool, foarte greu solubil n ap. Are activitate
microbiologic de cel puin 975 u.i./mg. Se dizolv n acizi diluai i n soluii de
hidroxizi alcalini, n care se inactiveaz n timp. Clorhidratul de tetraciclin are aceleai
proprieti, cu diferena c este solubil n ap. Soluiile de tetraciclin clorhidric au pH
1,82,8. nchiderea la culoare este datorit degradrii substanei active. Stabilizarea cu
ac. ascorbic este ineficient prin diluare n volume mari de soluii (pentru administrare
parenteral). Soluiile trebuie administrate imediat dup preparare.
P. fcin. Absorbie bun din tubul digestiv. In bil realizeaz concentraii de 10 ori
mai mari dect n snge, n l.c.r. numai 4080% din niveIul sanguin. In sngele fetal se obine o concentraie egal cu 75y 0 din cea matern.
Eliminare prin urin (90%, concentraii 100300 mg/ml) i prin fecale (10%,
concentraii 50250 |iig/g). Clearance renal 65 ml/min. Concentraiile active sanguine
se menin 46 ore. TV2 612 ore la normali, 3080 ore end clearance-ul creatininei
= 10 ml/min. i 30128 la bolnavi cu insuficien renal, n timpul dializei peritoneale.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. TetraciclinT; flacon cu 16 drajeuri de 250 mg; flacon cu 16
74
capsule de 250 mg; tub cu 6 g unguent 3%.
Mod de admin., posol. Oral. Aduli 24 g pe zi, n 4 prize egale, la 6 ore. n

gonococie urogenital, la bolnavi cu alergie pentru penicilin,


2 g tetraciclin/zi, n 4 prize orale, timp de 5 zile. n infecii genitale cu Chlamydia
trachomatis durata tratamentului de trei sptmni. Copii peste 7 ani, 2550 mg/kg/24
ore, n 4 prize egale, la 6 ore. Unguent. Aplicaii locale de 23 ori/zi. Soluie oftalmic
de clortetraciclin (F.R. VIII): Clorhidrat de clortetraciclin 1 g, Uree 3 g, Sol. de borat
fenil- mercuric 0,2 g% 0,5, Ap distilat la 100 g.
INCOMPATIBILITI N SOLUIE
Clorhidratul de tetraciclin este incompatibil cu ACTH, adrenalina, aminofilina,
amobarbital, amfotericina B, ampicilina, bicarbonat de sodiu, calciu (clorur, gluconat),
carbenicilina, cefalotina, cefazolina, cloramfeni- col hemisuccinat, elorpromazina,
cloxacilina, colistina, eritromicina lacto- bionat, fenitoina, fenobarbital, heparina,
hidrocortizon hemisuccinat, hi- drolizate de proteine, insulina, meticilina,
noradrenalina, novobiocina, oxa- cilina, penicilina G, pentobarbital, proclorperazina,
polimixina B, strepto- micina, sulfadiazina, sulfizoxazol, tiazide diuretice, vitamina B
complex, vitamina B2, Warfarina. Soluii n glucoz 5% i n clorur de sodiu 0,9% snt
stabile 12 ore la temperatura camerii. Stabilitatea optim la pH 1,82,8.
4.1.2. METACICL1NA
Sin. Metacyclinum (DCI), BiolatanR, OptimycineR, RondomycinR, Ti- berciclinaR.
Dup administrarea oral a 150 mg concentraia sanguin maxim se atinge la 23 ore.
Concentraiile active se menin circa 12 ore. Eliminare prin urin i bil, cu excreie n
fecale n form activ. Clearance renal 31 ml/min. TV2 815 ore.
Administrare oral. Aduli 300 mg de 2 ori pe zi, la 12 ore interval. n cazuri grave
9001 200 mg pe zi. Copii 7,515 mg/kg/zi.
4.1.3. M1NOCICLINA
Sin. Minocyclinum (DCI), MinocynR, MinoimTcineK, KlinomycinR, Ul- tramyeinR,
VectrinR. Absorbie bun digestiv, fr influen din partea alimentelor. Legat de
proteinele serice 7075%- Metabolizat n proporii destul de mari. Eliminare prin
urin i fecale. n urin forma activ are concentraii mici, puin eficace n infecii ale
ap. excretor. Clearance
renal 9 ml/min. Tetraciclin semiretard, aciunea durnd 12 ore. Administrare oral.
Aduli 200 mg iniial i apoi 100 mg la 12 ore. Copii iniial 4 mg/kg, apoi 2 mg/kg la
12 ore.
4.1.4. DOXICICLIN
Sin. Doxycyclinum (DCI), VibramicynN, DesyklinR, DoximycinR, Mo- nomycinR.
AB de semisintez, obinut prin hidrogenarea metaciclinei. 1 Este a-6-deoxioxitetraciclina.
P. fcin. Absorbie bun digestiv. Ty2 1525 ore la normali i 15 36 ore cnd
clearance-ul creatininei = 10 ml/min. Dup ingestia a 200 mg doxiciclin se ating
concentraii sanguine de 1,5 |ug/ml la o or, de 2,59 ug/ml la 2 1/4 ore i 3,06 |ng/ml
ntre 2 1/49 ore. (Fabre i colab.,. 1966, Leibowitz i colab., 1972). Dup 24 de
ore concentraia seric este de 1,45 ug/ml. Rata diminurii n ser este de 3,1% pe or.
Legarea de proteinele serice 2531%. Excreia in 72 de ore este de 39,6% prin
urin i 4,9% Prin scaun. Circa 50% din doza administrat oral este biotrans- format
n derivai inactivi. Clearance-ul renal este de 1633 ml/min. Circa 70% din
cantitatea filtrat glomerular este reabsorbit tubular, aceast particularitate

contribuind in cea mai mare parte la caracterul retard al substanei. n insuficiena


renal eliminarea este puin influenat (Laurencet, 1968).
P. fdin. Activ fa de Pneumoeoccus (0,1), Streptococcus hemolyticus grup A
(0,2), Str. viridans (0,5), Enterococcus (12), Staphylococcus aureus (0,3),
Escherichia coli (12), Klebsiella, Enterobacter (25), Proteus mirabilis (250),
Pseudomonas aeruginosa (25) (n paranteze snt indicate C.M.I. 50% n fig/ml dup
Klastersky i colab., 1972).
FARMACOTERAPIE
Are indicaiile tetraciclinelor. Datorit clearance-ului renal mic este mai puin
activ dect alte tetracieline n infeciile urinare. Este preferat n cazul cnd se indic
o tetraciclin pentru infecii extrarenale la bolnavi cu insuficien renal.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. inel. VibramycinN (Krka, R.S.F.I., Pfeizer, S.U.A.): capsule cu 100
mg doxiciclin (flacoane cu 5 sau 25 capsule); flacoane injectabile fu 100 mg
doxiciclin pulbere i 480 mg ac. ascorbic.
Mod de admin., posol. Aduli. Prima zi 200 mg ntr-o singur priz,, apoi 100 mg
pe zi, ntr-o priz, la fiecare 24 de ore. Copii, prima zi
4 mg/kg ntr-o singur priz, apoi 2 mg/kg, ntr-o priz, la fiecare 24 de ore. n
cazuri grave doza iniial se menine mai multe zile. Pentru administrare injectabil
pulberea din flacon se dizolv n 5 ml ap distilat. Se folosesc doze asemntoare
cu calea oral.
INTERACIUNI
Scad efectul doxiciclinei, barbiturice, carbamazepina, fenitona (i cresc
biotransformarea).

76

INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR


Snge. Pot crete eozinofilele (T, sensibilizare). Pot scdea nr. leucoci- te, nr.
trombocite (T). Ser. Pot crete creatinina, ureea (T, nefrotoxicitate), GOT ,(T). Urin.
Pot crete proteinele (T, nefrotoxicitate).
4.1.5. ROLSTETRACiCLINA
Sin. Rolitetracyclinum (DCI), ReverinR, pirolidinmetiltetraciclin, Syn- tetrinR,
SyntodecinR, TetraverinR, TranscyclineR, VelacyclineR. Solubil n 1,1 p. ap i 200 p.
etanol. Soluiile tamponate snt stabile 6 ore la temperatura camerii i 24 ore la frigider.
La 25C hidrolizeaz 50% n
3 ore, elibernd tetraciclin. Pulberea pstrat 30 zile la 37C i n atmosfer umed
100% i pierde aproape complet activitatea. Nu se absoarbe digestiv. Dup i.v. (250
mg) d o concentraie sanguin bacteriostatic, care se menine circa 24 de ore. Circul
4550% legat de proteinele plasmatice. Dup 350 mg i.m. concentraia sanguin
maxim (46 jug/ml) se atinge la o or i ajunge la circa 0,8 |ng/ml dup 24 ore.
Excreie renal 50%. T1/2 variabil, ntre 4,57 ore, mult prelungit n insuficiena renal
(pn la 45 zile).
Produsele farmaceutice industriale snt condiionate n flacoane pentru i.m., cu
rolitetraciclin pulbere, echivalent la 320 mg tetraciclin clorhidrat i flacoane pentru
i.v., cu rolitetraciclin pulbere, echivalent ia 275 mg tetraciclin clorhidrat. Pentru
prepararea soluiei injectabile se dizolv pulbere din flacon n ap distilat steril,
apirogen, n 10 ml pentru i.v. i 2 ml pentru i.m. Injectarea se face exclusiv pe calea
indicat pe flacon. Inj. i.m. profund, intragluteal. Inj. i.v. lent, n 25 minute.
Injectarea i.v. se face cu mare atenie i n clinostatism la bolnavi tratai concomitent cu
digitalice, antihipertensive, neuroleptice (potenare). Doze n funcie de gravitatea
infeciei. Aduli 16 flacoane pe zi n 12 injecii (la 2412 ore). Copii, peste 6 ani,
1015 mg/kg/24 ore (cel mult 300 mg), n 12 injecii (la 2412 ore).
. INCOMPATIBILITI N SOLUIE
Aminofilina, benzilpenicilina, heparina, hidrocortizon hemisuccinat.

4.2. CLORAMFENICOL
Sin. Chloramphenicolum (DCI), CloramfenicoF, CatilanR, Chloromyce- tinR,
ClorocidR, LevomycetinR, JuvamycetinR, LeukomycinR, Micochlori- neR, ParaxinR,
SyntomycetinR.
P. fiz.-chim. Cloramfenicolul are activitatea microbiologic de cel puin 900 fig/mg.
Pulbere cristalin alb sau alb-glbuie, fr miros, cu gust amar, uor solubil n alcool,
greu solubil n ap. Palmitatul de cloramfe- nicol este o pulbere onctuoas, alb, fr
miros, fr gust. Trebuie s fie
o pulbere amorf cu diametrul de 15 microni sau ace fine cu lungimea de cel mult 10
microni. Nu se admit cristale cu diametrul mai mare de 30 microni. Este puin solubil n
alcool, practic insolubil n ap. Succi- natul de cloramfenicol i de sodiu este o pulbere
microcristalin alb sau alb-glbuie, cu gust amar, foarte hidroscopic, uor solubil n
ap, greu solubil n alcool. Hemisuccinatul sodic este solubil n ap, cu pH 6,07,5.
P. fein. Absorbie digestiv bun dar incomplet, dnd concentraii intestinale mari,
inhibitoare pentru flora saprofit. Concentraiile sanguine, obinute dup administrarea
oral variaz funcie de doz. Dup 1 g substan concentraia sanguin maxim este de
15 ng/ml snge iar dup
3 g de 4050 jag/ml snge. Aceste concentraii se ating la aproximativ 2 ore de la
administrare. Absorbie bun rectal. Concentraiile sanguine eficiente se menin circa 6

3 Farmaeoterapie practic, voi. I.

77

ore. Esterii palmitic i stearic ai cloramfenico- lului snt hidrolizai lent n intestin, sub
aciunea lipazelor, libernd substana activ, care se absoarbe pe msura desfacerii,
realiznd concentraii sanguine mai coborte dar mai persistente. Difuziune bun i
rapid n toate esuturile. In l.c.r. 3050% din nivelul sanguin, n bil 17o/ 0. Traverseaz placenta dnd la ft o concentraie egal cu aceea din circulaia matern.
Biotransformat n ficat, trecnd n form inactiv n proporii ridicate. Eliminare urinar,
n concentraii de 100200 jug/ml, n mare parte sub form inactiv. Partea activ (5
6o/0 din cantitatea administrat oral) realizeaz concentraii eficiente contra
microorganismelor sensibile, n 24 de ore se elimin urinar circa 90% din cantitatea
absorbit digestiv T1/2 1,55 ore la aduli, 4,7 ore n anurie, 1524 ore la prematuri.
Hemi- succinatul are Ty2 3,55 ore la aduli.
P.fdin. Foarte activ fa de bacili gramnegativi (coli, tific, dizenterie,
H. pertussis, Pfeiffer), rickettsii, unele virusuri mari (limfogranulomatoza inghinal
benign). Activ fa de coci grampozitivi (stafilococ auriu peni- ciiinorezistent), coci
gramnegativi (meningococ, gonococ), bacili gramnegativi (proteus, brucela,
Friedlnder), unele virusuri mari (trahom, psitacoz). Slab fa de unii coci grampozitivi
(streptococ hemolitic, viridans i faeca- lis, pneumococ), bacili gramnegativi (holera,
pesta), virusul pneumoniei atipice. Bacteriostatic. Rezisten rar, instalat lent, mai
ales n infecii urinare, dup tratamente repetate. Rezisten ncruciat cu tetraciclinele,
la bacili gramnegativi.
P. ftox. Ap. digestiv, diaree, vrsturi, dureri la defecaie apar la doze mari (23
g/zi). Hemoragii intestinale, dup doze mari n tratamentul de atac al febrei tifoide.
Enterita stafiloeocic (sever), apare dup 35 zile de administrare a
cloramfenicolului, cu diaree, hipotensiune cu tendin la colaps, stare de oc. Tratament,
suprimarea cloramfenicolului, noradre- nalin i.v. perfuzie, corectarea tulburrilor
hidro-electrolitice. Tulburri la nivelul mucoaselor. Glosite, stomatite, limb neagr,
anorectite. Pot aprea i dup oprirea administrrii. Mai frecvente la debili, subnutrii,
anemici, femei, copii. Snge. Leucopenie. Aplazie medular (idiosincra- zic),
independent de doz, apare de obicei dup 12 sptmni de tratament, uneori dup
luniani, este ireversibil i intratabil. Anemie aplastic reversibil, dependent de
doz, dispare la circa 2 sptmni dup oprirea administrrii. Anemia aplastic are o
inciden de 1/30 000 50 000. A fost semnalat i dup aplicarea local a unei sol.
0,5% cloram- fenicol i ung. 1%. Efectele adverse hematologice apar mai ales dup
administrare prelungit i repetat. SNC. Confuzii, halucinaii, delir, astenie, pareza
acomodaiei.
FARMACOTERAPIE
Cloramfenicolul are utilizare restrns, limitat, n cazurile cnd, pe baza testelor de
sensibilitate, este AB cel mai activ. Dac testele indic i alte substane cu activitate
egal dar mai puin toxice, vor fi folosite acestea (Goodman, Gilman, 1975).
Cloramfenicolul are efecte clinice foarte bune n febra tifoid, febrele paratifoide,
salmoneloze, dizenteria bacilar, meningite cu bacili gram-negativi sensibili, infecii
grave cu anaerobi. n febra tifoid tratamentul cu eloramfenicol n doz de 12 g/zi,
timp de 1415 zile (doza total 2030 g), este urmat de apariia recderilor n circa
25Vo din cazuri. Acest procent poate scdea la 5,56% dac, imediat dup sistarea
administrrii cloramfenicolului (2448 ore) se ncepe vacci- noterapia cu vaccin
antitifoparatific (0,51,01,5 ml la 7 zile interval). Aciune bun n meningite
purulente cu bacili i coci gramnegativi. n infecii cu stafilococ penicilinorezistent.
Infecii urinare cu bacili gram- negativi rezisteni la sulfamide. Infecii pulmonare cu
bacili gramnegativi si virusuri mari. Rickettsioze (tifos exantematic, febra Q). n tuea
convulsiv are efecte favorabile dac este administrat precoce.
78

FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cloramfenicolul nu va fi recomandat n cazuri tratabile cu alte AB sau CT sau n
situaii nedefinite. Nu se vor face serii repetate de tratament cu cloramfenicol. n cursul
tratamentului se vor face frecvent examene hematologice i se va opri administrarea la
primele semne de deprimare medular (Goodman, Gilman, 1975).
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. CloramfenicolT, flacon cu cte 12 drajeuri sau capsule cu 125 mg
(pentru copii) sau 250 mg (pentru aduli). Cloramfenicol hemi- succinai1, flacon
injectabil cu echivalentul a 1 g substan activ.
Mod de admin., posol. Calea de elecie pentru administrare este oral. Doza uzual
pentru aduli 24 g/zi, pentru copii 50100 mg/kg/zi. Doza total zilnic se mparte
n 4 prize, care se administreaz la intervale de 6 ore. Rectal, n supozitoare, se prescriu
doze cu 25% mai mari dect cele crale. Local n unguente 1-12% (stabilitate un an).
Pentru administrare injectabil se dizolv pulberea din flacon n soluie clorurosodic
izoto- nic: n 5 ml pentru i.m, (sol. 20%); n 1020 ml pentru i.v. (sol. 10 5%), n
20 ml pentru aplicare local sau aerosoli (sol. 5%). Pe cale paren- teral doza zilnic la
aduli 12 g, n 34 prize, la 86 ore.
Soluie oftalmic de cloramfenicol (F.R. IX): Cloramfenicol 0,5 g, Acid boric 1,6 g,
Tetraborat de sodiu 0,3 g, Sol. de borat fenilmercuric 0,2%.
0, 5 g Ap distilat la 100 g. Soluia este stabil 3 sptmnL
* INTERACIUNI
Cresc efectele cloramfenicolului, paracetamol (toxicitate), cimetidina (anemie
aplastic). Scad efectele cloramfenicolului, barbituricele, feni- toina. Cloramfenicolul
crete efectele barbituricelor, anticoagulantelor cu- marinice, sulfonilureelor
hipoglicemiante, fenitoinei (toxicitate), etomida- tului (anestezie prelungit). Asocierea
cloramfenicol-alcooZ produce efecte de tip disulfiram. Alte interaciuni posibile cu
contraceptive orale, fier.

3*

79

INCOMPATIBILITI N SOLUIE
Hemisuccinatul de cloramfenicol cu adrenalina, aminofilina, ampicilina, atropin,
barbiturice, carbenicilina, cefalotina, clorpromazina, difen- hidramina, ergometrina,
fenotiazine, fenitoina, gentamieina, heparina, hi- drolizate de proteine, hidrocortizon
hemisuccinat, hidroxizina, metilpred- nisolon, novobiocina, pentobarbital, polimixina
B, procaina, proclorpera- zina, prometazina, promazina, soluii acide, soluii alcaline,
succinilcolina, sulfadiazina, sulfizoxazol, tetraciclin, tiopental, trometamina, vancomicina, vitamina B complex, vitamina B2, vitamina C. Soluiile n glucoza 5% i n clorur
de sodiu 0,9% snt stabile 24 ore la temperatura camerii. Soluiile snt incompatibile la
pH n afara intervalului 5,57,5.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete eozinofilele (T), methemoglobina (T, hemoliz Ia deficieni G-6PD). Pot scdea hematocrit, hemoglobina, nr. eritrocite, nr. leucocite, nr. trombocite (T,
pancitopenie). Plasm. Poate crete timpul de protrombin (T). Ser. Pot crete
bilirubina, retenie BSP, fosfataza alcalin, GOT, GPT, timol (T, hepatotoxicitate i
colestaz), fier (T), uree ,(L, cu r. Nessler). Poate scdea ureea (L, cu r. Berthelot).
Urin. Pot crete glucoza (L, met. cu reducerea cuprului), 17-cetosteroizi (L, unele
metode, nu cu m. Reddy). Poate scdea urobilinogenul (D, reducerea florei intestinale).
Fecale. Poate deveni pozitiv testul pentru hemoragii oculte (T). Poate scdea
urobilinogenul (D). L.c.r. Pot crete proteinele (L, cu r. Fo- lin-Cioclteu).

4.3. TIAMFENICOL
Sin. Thiamphenicolum (DCI), FlumucilR, ThiophenicolR, UrfamyeineR. Structur
chimic apropiat de cloramfenicol, grupul nitro fiind nlocuit cu metilsulfonil.
Absorbie oral. Legare de proteine 10%. Biotransfor- mare 510%. Eliminare urinar
9095% nemodificat. T /2 1,53 ore. Spectrul de activitate asemntor
cloramfenicolului inclusiv anaerobii. Unele enterobacteriacee pot fi mai sensibile la
cloramfenicol, n schimb unii coci piogeni, Klebsiella, Salmonella,, gonococul, pot fi
mai sensibili la tiamfenicol. Avantaj major fa de cloramfenicol prin faptul c nu produce aplazie medular ireversibil ci numai anemia reversibil. Acest fapt pledeaz
pentru nlocuirea total a cloramfenicolului cu tiamfenicol. Administrare oral, i.m., i.v.,
la aduli 1,53 g/zi, la copii 2030 mg/kg/zi.
1

5,
RIFAMPICINA, POLIPEPTSDE, ALTE ANTIBIOTICE

5.1. RIFAMPICINA
Sin. Rifampicinum (DCI), SinerdolT, Sinerdol EHT, RifadineR, Rimac-

ianR.
P. fiz.-chim. Activitate microbiologic de cel puin 950 fig/mg. Pulbere cristalin
roie-crmizie, fr miros sau cu miros foarte slab caracteristic, foarte greu solubil n
ap.
P. fcin. Absorbie bun digestiv. Stabil n mediul acid. Dup 150 300 mg oral,
concentraiile sanguine maxime se ating la cel mult 2 ore. Concentraiile active se
menin 812 ore. Legat de proteinele plasmatice 75%. Difuzeaz bine n esuturi i
intracelular. Biotransformare n ficat, 3060% prin deacetilare. Desacetilrifampicina
este activ terapeutic. Ty2
2 5 ore la normali i la ,fel cnd clearance-ul creatininei = 10 ml/min. n ciroza
hepatic Ty2 6 ore, n hepatita acut 6,5 ore. Eliminare prin bil i urin, unde realizeaz
concentraii ridicate, n form activ. Coloreaz urina n rou.
P. fdin. Bacteriostatic i bactericid pentru grampozitivi i bacilul Koch (la
concentraii de ordinul fraciunilor de microgram/ml.). Activ fa de virusul zonei
zoster. Mecanismul de aciune const n inhibarea ARN-poli- merazei, enzim implicat
n sinteza ARN bacterian. Prin acest mecanism rifampicina mpiedic biosinteza de
noi molecule de ARN. Are i aciune imunodepresiv.
P. ftox. AP- digestiv, greuri, vome, diaree, leziuni hepatice. Asocierea cu izoniazid
crete toxicitatea hepatic (Pessayre i colab., 1977). Snge, leucopenie. Rinichi, leziuni
renale.,
FARMACOTERAPIE
Antituberculos (cap. 7). Gonoree. Infecii cu germeni sensibili, respiratorii, ale
pielii, osteomielit, inf. genitale, urinare, biliare. n zona zoster, indiferent de localizare
(intercostal, cervico-brahial, lombo-fesier, ab- dominocrural, oftalmic, facial,
auricular) durerile, senzaia de arsur i nepturi diminu i apoi dispar n primele 2
4 zile de la administra

81

rea rifampicinei. Erupia cutanat se retrage mai repede dect cu medi- caia clasic.
Cazurile tratate nu mai prezint algii postzosteriene (Gheor- ghiu i colab., 1976).
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Insuficien hepatic sau renal, primele 3 luni de sarcin.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. SinerdolT, flacon cu 16 capsule de 150 mg rifampi- cin. Sinerdol
T
EH : flacon cu 16 capsule cu 120 mg rifampicin i etil- hexanoat de sodiu; plic cu 6 g
pulbere pentru uz intern (buvabil) cu 13,875 g rifampicin %; flacon cu 6 g pulbere
buvabil.
Mod de admin., posol. Ca antitbc cap. 7. In gonoree, o singur doz de 900 mg. n
zona zoster, doza medie este de 900 mg pe zi, ntr-o singur priz, timp de 6 zile.
Rareori este necesar o perioad mai lung (9 zile). Coninutul unui plic de Sinerdol
EH cu 600 mg substan activ se dizolv n 60 ml ap (10 mg/ml).
INTERACIUNI
Rifampicin scade efectele medicamentelor anticoagulante orale, barbi- lurice, betaadrenolitice, ciclosporina, contraceptive orale, corticosteroizi> dicizepam, digitoxina,
digoxina, clisopiramida, hipoglicemiante sulfonil- uree, mexiletin, chinidina, teofilina.
Cu izoniazida crete hepatotoxicita- tea. Cu metadona poate declana sindromul de
abstinen. Alte interaciuni posibile cu probeneeid.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete eozinofilele (T). Pot scdea hemoglobina, nr. leuco- cite, nr.
trombocite (T). Ser. Pot crete ac. uric, uree (T, nefrotoxicitate) bilirubina (L, coloraia
rifampicinei), bilirubina, retenia BSP (C, inhib excreia hepatic), fosfataza alcalin,
GOT, GPT, timol (T, hepatotoxici- tate). Pot scdea proteinele (T, hepatotoxicitate).
Testul Coombs direct i indirect pot deveni pozitive (T, la 8%, respectiv 33% din
bolnavi). Urina. Pot crete coloraia (L, datorit rifampicinei i metaboliilor), proteinele (T, nefrotoxicitate).

5.2. A.B. POLIPEPTIDICE


5.2.1.
POLIMIXINA B
Sin. Polymyxinum B (DCI), ApesporineB, AerosporinR. AB obinut din culturi de
Bacillus polymyxa. Nu se absoarbe digestiv. Absorbie bun dup injectare i.m. cu
excreie renal. Realizeaz concentraii serice ridicate n insuficiena renal. Activ fa
de bacili gramnegativi (Aerobacter, coli, Haemophilus, Klebsiella, salmonele, shigele).
Nu este activ fa de proteus, gonococ. Bactericid, neinfluenat de ser, puroi. Indicat n
infecii urinare, meningeale, pulmonare (injectabil). Infecii digestive (oral). Local, n
infecii conjunctivale i cutanate. Polimixina administrat parentera

L......

82

crete nefrotoxicitatea aminoglucozidelor i efectele de blocare neuromus- cular


ale curarizantelor. Administrare. Aduli i copii peste 5 ani, 3
4 comprimate de 4 ori pe zi. Copii de 25 ani 23 comprimate de 3 ori pe zi. Copii
sub 2 ani 12 comprimate de 3 ori pe zi.
Preparate magistrale. Rp. Polimixina B sulfat 100 000 u., Propilengli- col 2 ml,
Ap dist. fiart i rcit, ad 10 ml. DS. Soluie otic. Rp. Polimixina B sulfat 150 000
u., Clorur de sodiu 90 mg, Nitrat fenilmercuric ,2 mg, Ap dist. steril 10 ml. DS.
Colir. Stabil o lun.
Incompatibiliti n soluie. Ampicilina, cefalotina, cefazolina, hepa- rina,
hidrolizate de proteine, kanamieina, meticilina, nitrofurantoina, oxa- tilina,
oxitetraciclina, penicilina G, prednisolon, tetraciclin. Soluiile snt stabile 72 ore la
frigider.
5.2.2. COUST1N
Sin. Colistinum (DCI), ColimicinT, ColimycineN, polimixina E, colisti- methate.
P. fiz.-chim. AB obinut din culturi de Bacillus polymyxa, var. colis- tinus.
P. fcin. i felin. Dup inj. i.m. de 1 milion u. picul sanguin de 3,3 ig/ml (=100
uniti), dup 2 milioane 6 (jg/ml. Dup 812 ore dispare practic din singe. T1/2 1,53
ore la aduli cu funcia renal normal, 4872 n oligurie. Difuziune n toate esuturile,
cu concentraii pulmonare supe- ioare celor sanguine. Trece greu prin bariera ocular,
hematoencefalic, placentar. Eliminare renal 80% n primele 8 ore. Excreie n forma
activ realiznd 24 |ag/ml dup primele 2 ore de la inj. a 1 milion u. Absorbie digestiv
redus,. cu excreie n fecale. Efect bactericid pentru eolibacil, Klebsiella,
Enterobacter, Salmonella, Shigella, Haemophilus, Bor- detella, Pasteurella, piocianic.
CMI pentru germeni sensibili ntre 0,25
1 |Hg/ml. Rezistena apare greu, dar poate fi ncruciat cu polimixina B.
P. ftox. Apnee, dup inj. i.m., datorit efectului curarizant. Tulburri neuropsihice,
mai ales la vrstnici i cei cu insuf. renal. Nefrotoxicitate Ia doze de peste 10 mii. u. pe
zi i peste 10 zile. Rar greuri, vome, diaree, dup administrare oral.
FARMACOTERAPIE
Oral n gastroenterite eu germeni sensibili, profilaxia complicaiilor
hiperamoniemiei, pregtirea pentru intervenii chirurgicale pe colon. Injectabil n
septicemii, meningite, endocardite, infecii urinare, ginecologice, obsttricale,
hepatobiliare, ORL, bronhopulmonare, cutanate.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Alergie la colistin. Precauii. Ajustarea dozelor n insuficiena renal. Nu se
asociaz cu hidroxidiona. Atenie la asociere cu substane nefrotoxice.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. ColimicinT : cutii cu 30 comprimate de 250 000 u.i. sulfat de
colimicin; flacon injectabil cu 500 000 u.i. i cu 1 milion u.i. metansulfonat de
colimicin pulbere+solvent.
Mod de adrnin., posol. Oral. Aduli i copii peste 12 ani 1,53 milioane uniti la 8
ore. Copii 112 ani .1 milion u. la 8 ore. Sugari 100 000 u./kg/zi In 34 prize.
Prematuri i nou-nscui 50 000 u./kg/zi n 34 prize. Inj,.
i.
m. n infecii de gravitate medie, repartiznd doza zilnic n 23 prize.. Perfuzii
i.v. n infecii grave. Aduli 2 milioane u. la 8 ore. Local, comprese, pulverizri, instilaii,
injecii n caviti naturale sau patologice* cu soluii din 1 milion u. colistin i 2050
ml. sol. clorurosodic 9%83

INTERACIUNI
n administrarea parenteral colimicina are efecte aditive nefrotoxice cu
aminoglicozidele i poteneaz curarizantele.
INCOMPATIBILITI N SOLUIE
Cefazolina, cefalotina, clortetraciclina, eritromicina lactobionat, ,feno~ barbital,
hidrocortizon, hidroxizina, kanamicina, lincomicina, penicilina G, tetraciclin, vitamina
B complex.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot scdea nr. leucocitelor (T). Ser. Pot crete azotul neproteic, creatinina,
ureea (T, nefrotoxicitate). Urin. Pot crete proteinele (T, ne- frotoxicitate).
5.2.3.
BACITRACINA
Sin. Bacitracinum (DCI), BaciguentR, BacitinR. AB polipeptidic obinut din culturile
de Bacillus subtilis. Absorbie digestiv redus. Bactericid fa de germeni grampozitivi
(inclusiv stafilococ penicilinorezistent), go- noeoc, T. pallidum. Ceva mai puin activ
fa de Actinomyces i Fusobacterium. Inactiv pentru enterobacteriaeee, Pseudomonas,
Candida, Torula,, Nocardia. Aplicat local produce rar alergii. Nefrotoxic dup injecii.
Indicaii. Exclusiv local, singur sau asociat. n furunculoz, pioder- mite,
imptigo, abcese cu rezultate variabile. Mai util n eczeme infectate, ulcer cutanat
infectat, plgi traumatice i chirurgicale infectate- Efecte bune n conjunctivit i ulcer
cornean cu germeni sensibili.
Prod. farm. ind. Neobasept (a se vedea la Neomicin). Aplicaii locale
5.2.4. ALTE AB POUPEPTIDICE
Gramicidinum (DCI), sin. BafucinR i Thyrothricinum (DCI), sin. Tyro solvenR,
TyrozetsK, SolutricineR. Tirotricina este un amestec de gramici- din (2025%) i
tirocidin (6080%), polipeptide produse de Bacillus. brevis. AB active fa de
germeni grampozitivi. Folosite numai n aplicaii locale. Capreomycinum (DCI), sin.
CaprocinK, OgostalR. Amestec de- polipeptide antimicrobiene (capreomieina IA, I B, II
A, III B) produse de- Streptomyces capreolus. Antituberculos de rezerv mai puin activ
dect. streptomicina i rifampicina. Viomycinum (DCI), sin. ViocineR. Polipeptid- produs
de Streptomyces griseus var. purpureus. Antituberculos de rezerv,, mai puin utilizat
dect capreomieina. Amfomycinum (DCI), sin. Ecomy- trinR. AB produs de
Streptomyces canus, activ contra cocilor grampozitivi,.
utilizat topic (dermatite). Micamicine (sin. ostreogricina, streptogramina, vernamicina,
virginamicina, stafilomicina), active pe germeni grampozitivi i utilizate n aplicaii
locale.

5.3. AB CU STRUCTURI DIVERSE


5.3.1.

NOVOBIOCINA

Sin. Novobiocinum (DCI), AlbamycinR, BiotexinR, CardelmycinR, Ca- thomycinR,


InamycinR, SpheromycinR. AB obinut din culturile de Streptomyces spheroides.
Absorbie digestiv bun, rapid, variabil. Concentraiile active se menin 68 ore.
Difuzeaz slab n esuturi, pleur, pe- ritoneu, nu n l.c.r. In bil realizeaz concentraii
de 28 ori mai mari clect n snge. Eliminare prin fecale i prin urin (concentraii 5
20 txg/ml, asemntoare cu cele sanguine, ntruct nu se concentreaz n rinichi). Activ
84

fa de coci grampozitivi (inclusiv stafilococ) i negativi. Bacteriostatic i bactericid la


concentraii de 0,10,2 ug/ml pentru stafilococ; 0,10,4 ng/ml pentru pneumococ i
streptococ; 225 iig/ml pentru proteu. Rezistena se instaleaz rapid. Efecte adverse.
Alergii, febr, erupii, eozinofilie. Ap. digestiv: greuri, colici abdominale, diaree.
Snge: neutropenie. Rinichi: hematurie. Ficat: la cobai creterea GOT i GPT serice
dup novobiocin parenteral. Hiperbilirubinemie. Dispar dup 14 zile. Administrarea de
fenobarbital sodic 80 mg/kg, nainte i dup novobiocin scade tulburrile hepatice
menionate (Robles, 1969).
Indicat n infecii stafilococice rezistente la alte antibiotice, endocar- dit,
septicemii, pneumonie, abces pulmonar, enterit, panariiu, limfan- git, flegmon,
furunculoz, osteomielit, piodermit. Administrare. Aduli 24 g n 24 de ore,
repartizate n 416 prize, la 64 ore interval. Copii 2050 mg/kg/24 de ore, la aceleai
intervale.
Acidum fusidicum (DCI), sin. FucidinR. Produs de Fusidium coccineum. Utilizat
sistemic in infecii cu stafilococi rezisteni la alte AB. Vancomyd- num (DCI), sin.
VancocinR. AB de alternativ n infecii cu stafilococi i streptococi rezisteni la alte AB.
Perfuzii i.v. 500 mg la 68 ore. Risto- cetinum (DCI), amestec de 2 AB produse de
Nocardia lurida, medicament de rezerv n stafilococii, puin utilizat din cauza
toxicitii. Fosfomyci- num (DCI), sin. FosfocinR. AB de rezerv activ fa de stafilococ
auriu, enterobacteriacee, Neisseria sp., Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides sp.
Purornycinum (DCI), sin. Achromycin. Activ fa de tripanozome i amoebe dar toxic.

6.

CHIMI0TERAP1CE ANT MI CR OB IE NE

6.1. SULFAMIDE ANT1MICROBIENE


6.1.1. BAZE FIZICO-CHIMICE
Sulfamidele antimicrobiene snt substane obinute prin sintez, derivate ale
amidei acidului sulfanilic (suifanilamida sau sulfamida- mam), cu formula
general
)N-CeH4_S02-N<gi

Prin diferite substituiri, n aceast formul, se pot obine trei tipuri de derivai:
a) Nj derivai, obinui prin substituiri la gruparea amidic. Substanele se
denumesc cu prefixul sulfa, urmat de numele radicalului R t (ex. sulfatiazol).
Sulfamidele din aceast grup formeaz sruri de sodiu, solubile n ap, unele soluii
avnd pH intens alcalin (1011) i fiind iritante pentru esuturi. n aceast grup intr
sulfamidele sistemice din clasificarea de la cap. 6.1.2. i cele cu aplicaii locale
(sulfacetamida).
b) N4 derivai, obinui prin substituiri la gruparea aminic. Se denumesc prin
radicalul legat de azot, urmat de sulfamid (ex. acetil- sulfamid).
c) Nt i N4 derivai, obinui prin dubl substituire, la gruparea aminic i la cea
amidic. Denumirea lor se face prin indicarea radicalului legat la N 4, urmat de

cuvntul sulfa i de numele radicalului legat de Nj (ex.: ftalilsulfatiazol,


salazosulfapiridin). Sulfamidele din aceast grup au solubilitate redus, ceea ce
determin o absorbie slab din tubul digestiv i eficacitate n infecii digestive, de
aceea se numesc sulf- amide intestinale. Alturi de sulfamide, se folosete i un
omolog al acestora, mafenid.
6.1.2. BAZE FARMACOCINETICE
Exist deosebiri evidente ntre sulfamide, din punct de vedere far macocinetic,
foarte importante pentru farmacogralie.

86

1. Sulfamide sistemice cu aciune scurt. Absorbie bun digestiv. Concentraii


sanguine maxime dup 12 ore (sulfafurazol, sulfatiazol, tulfacetamida) sau 6 ore
(sulfadiazin). Transport n snge, legate de proteinele plasmatice (50o/0
suladiazina). Difuziune n toate esuturile nor- niale, realiznd concentraii
plasmatice de 38 mg%, iar n ficat i n rinichi concentraii cu 1040% mai mari
dect cele sanguine i n lichidul cefalo-rahidian 308O<>/0 din nivelul plasmatic.
Difuziune dificil n focare supurative ncapsulate. Sulfamidele traverseaz placenta,
trecnd in circulaia fetal. Biotransformare prin acetilare n ficat, metaboliii fiind
inactivi farmacodinamic i cu solubilitate n ap diminuat. Acetilare n proporii
diferite (2530% sulfatiazol, 2835%* sulfafurazol, 1540% sulfadiazina).
Eliminare renal (realiznd concentraii de 100 300 mg%) i biliar (cu
concentraii de 515 mg%), fiind reabsorbite parial din intestin. Proporiile de
metabolii acetilai n urin snt diferite, de exemplu la sulfafurazol 30%. Durata
eliminrii n urin este n jurul a 24 ore. n fecale sulfamidele realizeaz concentraii
de 35 mgo/0.
2. Sulfamide sistemice semiretard. Sulfametoxazolul se leag de proteinele
plasmatice 6070% i are TlJz 10 ore. Este acetilat n proporii ridicate.
3. Sulfamide sistemice retard. Absorbie bun i rapid din tubul digestiv.
Transport n snge legate de proteine n. proporii mari (98%). Acetilare n proporii
reduse (10%). Eliminare renal lent, realiznd n urin concentraii relativ mici (10
20 mg%). Timp de njumtire mare.
4. Sulfamide intestinale. Absoi'bie redus digestiv. Concentraii sanguine
reduse (12 mg%) insuficiente pentru aciune antibacterian sis- temic. Eliminare
predominant prin fecale, redus prin urin (5% din doza ingerat).
6.1.3.

BAZE FARMACOD1NAMICE

Sulfamidele nu difer ntre ele din punct de vedere farmacodinamic.


Spectrul de activitate (a se vedea tabelul 1). Aciunea antibacterian a
sulfamidelor este diminuat de puroi i de esuturi lezate. Alte efecte, diuretic,
hipotiroidian, hipoglicemiant.
Mod de aciune. Sulfamidele au efect bacteriostatic. Distrugerea microorganismelor se realizeaz prin forele fiziologice de aprare ale organismului. De
aceea, efectul substanelor este slab cnd organismul nu dispune de suficiente resurse
de aprare.
Mecanism de aciune. Sulfamidele, avnd structur apropiat de a acidului
paraaminobenzoic (APAB), acioneaz ea antagoniti competitivi ai acestuia. APAB
este un factor de cretere pentru microorganisme, acio- rind prin dou mecanisme:
a) Este coenzim necesar sintezei substanelor plasmatice microbiene; inhibiia
creterii bacteriilor prin lipsa APAB nu poate fi nlturat prin acid folie.
b) APAB intr n constituia acidului folie, factor de cretere care intervine n
sinteza acizilor nucleici.
Rezistena la sulfamide se instaleaz lent. Este frecvent la stafilococ, gonococ.
Este ireversibil sau foarte greu reversibil.
Clasificare. A. Sulfamicle sistemice. a) Cu aciune de scurt durat: sulfafurazol,
sulfadiazina, sulfadimidina, sulfamerazina, sulfametizol, sul- fapiridina, sulfatiazol.
b) Cu aciune de durat medie (sulfamide semi- retard): sulfafenazol, sulfametoxazol.
c) Cu aciune de lung clurat, (sulfamide retard sau de depozit): sulfametoxidiazina,
sulfalen (sulfame- topirazina, LongumR), sulfadimetoxina, sulfametoxipiridazina,
sulfado- xina. B. Sulfamide intestinale:
ftalilsulfatiazol,
salazosulfapiridina.
C. Sulfamide pentru aplicaii locale: sulfacetamida, mafenid.

6.1.4.

BAZE FARMACOTOXICOLOGICE

Efectele adverse snt relativ frecvente. Sulfamidele retard i cele intestinale snt
mai bine suportate. Incidena efectelor adverse este crescut la doze mari i
administrare prelungit. SNC. Astenie, ameeli, ce- falee, nevrite. Aparat digestiv
(apar la 12/0 din bolnavii tratai). Greuri, inapeten, vrsturi. Rareori
disbacterie intestinal, mai ales dup tratamente prelungite cu sulfamide
neabsorbabile. Snge. Cianoz (met- i sulfhemoglobinemie), tulburri de coagulare
(prin hipovitaminoz K, consecina disbacteriei). Anemia hemolitic apare la cei cu
deficit n glucozo- 6-fosfatdehidrogenaz sau poate fi de natur alergic. Cel mai
adesea anemia hemolitic apare n prima sptmn de tratament. Leucopenie i
agranulocitoz apar de obicei dup 34 sptmni de administrare a sulfamidelor.
Aparat excretor. Cristalurile (la unele sulfamide de scurt durat) eu albuminurie,
hematurie, blocaj renal. Metabolitul acetilat al sulfafurazolului are solubilitate n
urin mai mare dect alte sulfamide,, de aceea hematuria i cristaluria apare rar (0,2
O,3o/0). Totui este necesar administrarea unor cantiti suficiente de lichide.
Cristaluria poate aprea i la sulfametoxazol, ntruct este acetilat n proporii
ridicate, derivatul respectiv fiind puin solubil. Tulburri alergice (se nregistreaz la
5<>/o din bolnavii tratai cu sulfamide). In mod curent se observ erupii cutanate i
febr, rareori boala serului, oc anafilactic, dermatit exfo- liativ. Tulburrile
alergice snt mai frecvente dup aplicarea local, manifestate prin purpur, fenomene
de fotosensibilizare. Pentru a preveni sensibilizarea se va evita, pe ct posibil,
aplicarea sulfamidelor pe tegumente, iar administrarea pe mucoase se va face numai
pentru perioade scurte de timp.
6.1.5.

FARMACOTERAPIE

Utilizarea sulfamidelor n tratamentul antimicrobian s-a redus mult odat cu


introducerea antibioticelor, mai active. Asocierea sulfamide-tri- metoprim a
determinat o revenire a sulfamidelor. n ultimii ani, prin apariia noilor chinolone,
utilizarea sulfamidelor este din nou n regres, n prezent sulfamidele sistemice se
folosesc pentru tratamentul infeciilor urinare (sulfisoxazol i co-trimoxazol). n
nocardioz snt meclicaia de elecie. n infeciile cu Chlamydia constituie tratament
alternativ. n alte infecii bacteriene (cu streptococ, meningocoe, Shigella) snt mai
utile antibioticele. Local, aplicarea sulfamidelor pe piele i mucoase nu este
recomandabil datorit eficacitii reduse i efectelor adverse. Se poate folosi
sulfacetamida sodic (sol. 30y0 i ung. 10%) pentru conjunctivit, n tratamentul
arsurilor este util aplicarea cremei cu mafenid (10%). Dintre sulfamidele intestinale
se folosete salazosulfapiridina.
6.1.6.

FARMACOEPIDEMIOLQG1E

Cin. Sensibilizarea la sulfamide reprezint o contraindicaie absolut. Aceast


stare este indicat de existena, n antecedente, a unor reacii adverse ca leucopenie,
agranulocitoz, anemie hemolitic, purpur he- moragic, febr, icter, dermatit.
Contraindicaii relative: insuficiena hepatic, renal.
Sulfamidele nu se asociaz cu metenamina, producnd cristalurie. Precauii. In
tratamente prelungite se va efectua periodic un control hematologic.
6.1.7. INTERACIUNI
Sulfamidele
88

accentueaz

efectele

medicamentelor

anticoagulante

orale,

sulfoniluree hipoglicemiante, metotrexat (toxicitate), fenitoina, tiopentl. Efectele


sulfamidelor pot fi crescute de antiinflamatoare nesteroidiene i sczute de
anestezice locale. Alte interaciuni posibile cu contraceptive orale i proeainamid.
6.1.8. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete eozinofilele (T, sensibilizare), methemoglobina (T, n anemie
hemolitic), nr. leucocite (T, n hemoliz, mai ales sulfamidele retard), reticulocite
(T, n hemoliz). Pot scdea hematocrit, nr. eritrocite (T, anemie hemolitic i
aplastic), hemoglobina (T, la deficieni n G-6-PD), nr. leucocite (T, anemie
aplastic, agranulocitoz), nr. trombo- cite, reticulocite (T, anemie aplastic). Pot
deveni pozitive testele pentru celule L.E. (T, sindrom tip L.E.), corpusculi HeinzBody (T, n anemie hemolitic intens). Plasm. Poate crete hemoglobina (T,
hemoliz). Ser. Pot crete azotul neproteic (T, uremie), barbiturice (L, interf'er cu
met. de absorbie n U.V.), bilirubina, retenia BSP, colesterol, fosfataza alcalin,
GOT, GPT, timol (T, colestaz), uree (L. cu r. Berthelot i dimetilaminobenzaldehida i T, nefrotoxicitate). Pot scdea bilirubina (C, interaciune de
deplasare), calciu (L), haptoglobina (T, la deficieni n G-6-PD), captarea I131 (D,
circa 7 zile), PBI (D, diminu iodarea tirozinei), tiroxin (D, diminu biosinteza).
Poate deveni pozitiv testul Coombs (T, efect imuno- logic). Urin. Pot crete ac. uric
(D, efect uricozuric), ac. aminolevulinic, coproporfirina (T, porfirie acut), fosfataza
alcalin (T, nefrotoxicitate), glucoza (L, cu r. Benedict i clinitest), hemoglobina (T,
hemoliz), PAH clearance (L, met. Bratton-Marshall), porfobilinogen, porfirine (T,
porfirie acut), proteine (L, cu r. Folin-Cioclteu i ac. sulfosalicilic i T, nefrotoxicitate), turbiditate (C, asociere cu metenamina), urobilinogen (L, cu r. EhrJich
i T, la deficieni n G-6-PD). Pot scdea excreia PSP (C, competiie), urobilinogen
(T, colestaz). Fecale. Pot crete coproporfirina, pro- toporfirina (T, porfirie acut).
Poate deveni pozitiv reacia pentru hemoragii oculte (T). L.c.r. Pot crete proteinele
(L).

89

6.1.9. SULFAFURAZOL
Sin. Sulfafurazolum (DCI),
NeoxazoF, Sulfisoxazole, Amidoxal R, Gan- trisinR,
R
K
R
Soxomide , SuIfaiar , SulfasoI , SulfoxolR.
P. fiz.-chim. Pulbere cristalin alb sau alb-glbuie, fr miros, cu gust slab amar.
Se coloreaz la lumin. Solubil n 50 p. alcool, foarte greu solubil n ap. Se dizolv
n acizi minerali diluai i n soluii de hidroxizi alcalini.
P. jcin. Se absoarbe bine din tubul digestiv, atingnd concentraii sanguine
maxime dup circa 12 ore. Se distribuie numai n lichidul extra- celular. In l.c.r.
realizeaz o treime din concentraia sanguin. Biotrans- formare prin acetilare 28
35%, proporia respectiv fiind solubil n urin (risc mic de cristalurie). Eliminare
urinar, 95% n 24 de ore. TV2
3 9 ore la normali i 612 ore la un clearance al creatininei de 10 ml/min.

FA'RMACOTERAPIE
Pielita i pielonefrita acut, fr suferine urinare obstructive i n cistita acut,
produse curent de E. coli. In nocardioz, medicament de elecie.
F ARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Nou-nscui (primele sptmni). Gravide, cu o saptmn nainte de
termen. Insuficiena hepatic grav, insuficien renal evident. Pruden. Sugari
pn la 23 luni.
F ARMACOGR AFIE
Prod. farm. ind. Neoxazolr. Flacon cu 20 comprimate de 500 mg sul- fafurazol;
fiole de 5 ml cu soluie apoas injectabil 40% (2 g/fiol); flacon cu 100 ml
suspensie oral 10%, pentru uz pediatric.
Formule magistrale. Rp. Sulfafurazol 1,5 g, soluie clorurat fiziologic 10 ml
D.S. Colir. Cte 12 picturi de 23 ori pe zi.
Mod de admin., posol. Oral. Aduli, iniial 24 g, ulterior cte 0,5
1 g la 46 ore. Copii, 150 mg/kg/24 ore, divizat n prize la 46 ore (maximum 6
g/24 ore). Inj. i.m. sau i.v., n cazuri grave. Aduli, iniial
2 fiole, doza de ntreinere o fiol la 6' ore. Copii, iniial 1/4 fiol la 10 kg corp. La
copii sub 5 ani soluia se dilueaz 1:8 (se injecteaz soluie 5%). Suspensia pentru uz
pediatric, oral, iniial o linguri/10 kgcorp, doza de ntreinere 1/21 linguri la 6
ore. Tratament local (pleur, vezica urinar, plgi infectate) cu soluie obinut dintro fiol + 15 ml ap distilat.
INCOMPATIBILITI IN SOLUIE .
Clorur de amoniu, codein fosforic, fenitoin sodic, hidroxizina clor- hidric,
insulin, kanamicin, meperidin, metadon, morfin, noradrena- lin,
oxitetraciclin, procain, proclorperazin, prometazin, soluii acide, streptomicin,
tetraciclin, tiopental sodic, vancomicin, vitamin B complex cu vitamin C.
Soluiile de sulfafurazol n dietanolamin au pH 7,37,8.
6.1.10.
SULFAMETOXAZOL
Sin. Sulamethoxazolum (DCI), Sulfisomezole, GantanolR, MetoxalR. Sulfamid
semiretard. Circul n snge legat 6070% de proteinele plasmatice. Eliminare
urinar, cu posibilitatea de cristalurie. TV 2 10 ore la normali i 2050 ore cnd
clearance-ul creatininei=10 ml/min. Spectrul de activitate ca la alte sulfamide. Efecte
potenate prin asociere cu tri- metroprim (Co-trimoxazol, vezi ,cap. 6.2.). Indicaii n
tratamentul i profilaxia infeciilor genitourinare acute i cronice, dup intervenii
chirurgicale, cateterism, endoscopie. Administrare. Oral. Aduli, iniial 2 g, doza de
90

ntreinere 1 g la 12 ore. Pentru a evita cristaluria se va asigura o diurez de minimum


1,2 1/24 ore i eventual se va alcaliniza urina (n tratamente de mai multe zile). Copii,
iniial 40 mg/kg, doza de ntreinere 20 mg/kg la 12 ore.
6.1.11.

SULFAFENAZOL

Sin. Sulfaphenazolum (DCI), DepocidR, IsarolR, OrisulR, SulfazolR, SulforaP,


PlisulfanR. Absorbie digestiv bun. Legare 80o/0 de proteinele plasmatice. Dup 2 g
oral nivelul plasmatic de peste 100 |itg/ml se menine minimum 24 ore. Nu difuzeaz
n l.c.r. prin meningele neinflamat. Eliminare urinar, realiznd concentraii mari,
active. n primele 8 ore se elimin 21% din doza administrat. Indicat n infecii
urinare acute (pielonefrite, cistite), prostatit, uretrit. Infecii respiratorii acute. n
otit, sinuzit. Enterocolit. Administrare oral. Aduli. Un gram la 12 ore, n primele
23 zile, apoi 0,5 g la 12 ore. n infecii grave 1 g la 8 ore, primele 3 zile, apoi 0,5 g
la 12 ore. Copii: 15 ani, iniial 0,5 g, apoi 0,25 g la 12 ore; 614 ani, iniial 0,75
1 g, apoi 0,3750,50 g la 12 ore.
6.1.12.SULFAMETOXIDIAZINA
Sin. Sulfametoxydiazinum (DCI), SulfametinT, Sulfameter, Sulphamethoxydiazine, BayrenaR, DuradepotR, DurenatR, FortesulR, JuvoxinR, IvironR,
UltraxR.
P. fiz.-chim. Pulbere cristalin alb sau alb-glbuie, fr miros, cu gust slab amar.
Greu solubil n alcool i n acid clorhidric diluat, practic insolubil n ap. Se
dizolv n soluii de amoniac, hidroxizi i carbonai alcalini.
P. fcin. Absorbie bun n tubul digestiv cu picul plasmatic dup 4 ore. Transport
n snge legat 98% de proteinele plasmatice. Difuziune n
l.
c.r. cu concentraii de 1/3 fa de cele sanguine. Biotransformare prin acetilare
10%. Eliminare lent, renal, cu realizarea de concentraii urinare mici (1020 mg
%). 50/0 se excret ca atare, 20% ca derivat ace- tilat i glucuronid.
FARMACOTERAPIE
Infecii cu germeni sensibili la nivelul ap. respirator, excretor, biliar, n sfera
O.R.L.
Prod. farm. ind. Sulfametinr: flacon cu 8 comprimate de 500 mg; flacon de 40 ml
cu suspensie 5% pentru uz pediatric.
Mod de admin., posol. Oral. Aduli i copii peste 14 ani, prima doz (de atac) 30
40 mg/kg (12 g), apoi doza de ntreinere egal cu jumtate din cea iniial (0,5
1 g/zi). Doza zilnic se administreaz ntr-o priz, o dat la 24 ore. Copii: 610
ani, iniial un comprimat, ntreinere 1/2 comprimat; 1014 ani, iniial l*/ 2
comprimat, ntreinere 3/4 comprimat, Suspensie: 46 ani, iniial IV 2 linguri,
ntreinere o linguri;
2 4 ani iniial IV2 linguri, ntreinere V2 linguri; 3 luni2 ani iniial o
linguri, ntreinere y2 linguri.
6.1.13.

FTALILSULFAT1AZOL

Sin. Phthalylsulfathiazolum (DCI), Phthalazolum, Sulfaphthalylthiazol,


CremothalidineR, FtalazolR, Sulf'athalidineR, SulftalylR, TaleudronK. Sulfa- mid
intestinal. Absorbie redus din tubul digestiv, realiznd concentraii sanguine
mici (12 mgo/o), inactive ca antibacteriene. Eliminare .mai ales prin fecale.
91

FARMACOGRAFIE
Indicat n infecii digestive acute, inclusiv dizenteria bacilar. La purttorii cronici
de bacili dizenteriei, pentru nlturarea germenilor intestinali. Pregtirea tubului
digestiv pentru intervenii chirurgicale i tratament postoperator. Administrare. Oral.
U11 gram la 4 6 ore pentru aduli i 0,5 g la aceleai intervale, pentru copii. Sugari
0, 15 g/kg/zi, n prize la 6 ore.
6.1.14.SALAZOSULFAP5RID3NA
Sin. Salazosulfapyridinum (DCI), SulphasalazineR, Azopyrin, Salicylazosulfapyridine, AzulfidineR, SalazopyrinN, Colo-PleonR, SalisulfR, Sul- colonR.
P. fiz.-chim. Este un prodrog. Molecula are 2 componente, ac. amino- 5-salicilic
(mesalazina), care imprim aciunea farmacodinamic i sulfa- piridina, responsabil
de majoritatea efectelor adverse. Pulbere galben- brun, insolubil n ap, solubil n
mediu alcalin.
P. fcin. Puin absorbit digestiv. Ajuns n colon, sub influena enzi- melor
bacteriene elibereaz cele dou componente. Scindarea este aproape complet n
condiii normale. Sulfapiridina este absorbit aproape total. Dup 4 g oral picul ei
plasmatic de 26 jug/ml se atinge la 37 ore. TV 2 5,77, 6 ore. Eliminare urinar
1,710o/0, fr influenare prin modificarea pH-ului. Mesalazima se elimin n
mare parte n fecale. Dac tranzitul este accelerat sulfasalazina este eliminat n
scaun, fr a fi scindat.
P. ftox. Greuri, cefalee, hiposalivaie, insomnie, ameeli la ,20o/ 0. Anemie
moderat prin hemoliz. La administrare prelungit este accentuat prin carena de
acid folie, a crui absorbie este diminuat de salazosul- fapiridin. A fost
suspicionat de a produce sterilitate la bolnavi de sex masculin prin efect toxic
asupra spermatogenezei. Reacii de hipersensibilitate (exantem i/sau febr) la 1
5%.
Datorit afinitii pentru esutul conjunctiv reprezint un tratament specific n
colita ulceroas. Efecte bune n colopatii acute i cronice. Poli- artrita reumatoid.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Salazopyriri (Pharmacia, Suedia), flacon cu 100 comprimate
de 500 mg.
Mod de admin., posol. Oral. Aduli 12 g de 46 ori pe zi, timp de
3 sptmni. Reduce treptat la 0,5 g de 34 ori pe zi. Dozele se scad dac apar
greuri uoare. Tratamentul se oprete n cazul greurilor intense i se reia gradat,
dup 2 zile. Copii, iniial 150 mg/kg/zi, n 46 prize, ntreinere 2040 mg/kg/zi.
Se poate asocia cu corticosteroizi. Uneori se asociaz administrarea oral cu cea
rectal, n supozitoare.
INTERACIUNI
Salazopirina scade digoxinemia cu pn la 50/o*
6.1.15.

SULFACETAM1DA

Sin. Sulfacetamidum (DCI), OelucidR, SulfacidinR, UrosulfonR. Sare sodic:


AlbucidR, CetazinR, IsoptoR, SebizonR, SulamydR. Se folosete n aplicaii locale, n
infecii conjunctivale (conjunctivita cataral, cu bacili Morax-Axenfeld i Weeks,
gonococic, granuloas) i cutanate. Este bine tolerat de piele i mucoase.
Sulfacetamida sodic se poate prescrie magistral ca soluie apoas 1030o/0 sau ca
unguent 1030o/0. Colir, 12 picturi, n sacul conjunctival, la 3 ore sau mai
frecvent (n cazuri mai grave).
92

6.1.16. MAFENID
Sin. Mafenidum (DCI), Maphenidum, Homosulfamine. Derivatul aceti- iat:
SuIfamylonN. Derivatul clorhidrat: MarfanilR, MarprontilR, MesudinR.
P. fiz.-chim. Aminometil-4 benzen-sulfonamida sau amino-p-toluen sulfanamida,
deci omolog cu sulfanilamida.
P. fdin. Spectrul de activitate apropiat cu sulfamidele antibacteriene dar este mai
activ contra anaerobilor i unor germeni rezisteni la sul- famide. Nu acioneaz
competitiv cu APAB, deci nu este antagonizat de acesta i de procain.
P. ftox. La aplicare local ndelungat poate produce iritaii i alergii.
FARMACOTERAPIE
Este indicat n aplicaii locale, n .infecii la nivelul tegumentelor (plgi, arsuri
etc.) i mucoaselor. Este activ i n prezena puroiului i a esuturilor necrozateT
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. SulfamylonN (Winthrop-Anglia): flacon cu 500 g crem, un gram
coninnd 85 mg mafenid.
Mod de admin., posol. Se face mai nti curirea plgii, apoi se aplic crema,
aseptic, n strat subire, de 12 ori pe zi.
1. Sulfamide sistemice cu aciune de scurt durat. Suljadiazina (sin.
Sulfadiazinum DCI, AdiazineR, CremodiazineR, DebenalR, Eskadia- zineR).
Absorbie bun digestiv. Difuziune n spaiul intracelular i n
l.
c.r. Eliminare urinar putnd produce cristalurie. Administrare ca la
sulfafurazol. Sulfatiazol (sin. Sulfathiazolum DCI, AzoseptalR, Chemo- septR,
CibazolR EleudronR, ThiazomideR). Absorbie bun digestiv. Eliminare urinar cu
posibilitatea de cristalurie, care se previne prin asocierea de lichide multe i
alcalinizarea urinii. Administrarea ca la sulfafurazol.
2. Sulfamide sistemice cu aciune de lung durat. Sulfaclimetoxina (sin.
Sidfadimethoxinum DCI, DeposulR, MadribonK, MadroxinR). Sidfametoxipiriclazina (sin. Sulfamethoxypyridazinum DCI, Quinoseptyl,
DepovernilR, KinexR, LederkynR, LonginR, MidicelR, SultireneR, VolocidR).
3. Sulfamide sistemice cu aciune de foarte lung durat. Sulfadoxina (sin.
Sulfadoxinum DCI, Sulfametoxinum, Sulphorthodimethoxine, Fa- nasil R,
FanzilR). Indicat ndeosebi n meningita cerebrospinal, trahom i n profilaxia
holerei. Aciune de durat foarte lung. Oral. Aduli iniial
2 g, apoi 1 g pe sptmn. Copii, iniial 4050 mg/kg, apoi 25 mg/kg la apte zile.
n afeciunile acute poate fi suficient o singur doz.

6.2. TRIMETOPRIM
Sin. Trimethoprinum. (DCI), SyraprimR, TrimopanR, WellcoprimR.
P. fiz.-chim. Este diamino-2,4 (trimetoxi-3, 4, 5 benzil)-5 pirimidin. Pulbere
cristalin, galben-pal.
P. fcin. Absorbie rapid i bun digestiv. Concentraii sanguine maxime la 24
ore. Puin legat de proteinele plasmatice. Concentraii tisulare mai mari deet n
snge, mai ales n plmni i rinichi. Nivele sczute n l.c.r. dar active antibacterian.
Excreie renal, 405Oy0 n 24 ore, mai repede n urina acid. T /2 1015 ore la
normali i 24 ore cnd clea- rance-ul creatininei este 10 ml/min.
P. fdin. Spectrul de aciune (vezi tabelul 1). Inhib selectiv dihidrofolatreductaza bacterian mpiedicnd transformarea ac. dihidrofolic n ac.
tetrahidrofolic, precursorul ac. folinic. Aciunea antibacterian este potenat prin
asociere cu sulfamide. Asocierea trimetoprim-sulfametoxa- zol n proporie de 1/5
J

93

FARMACOGRAFIE
(co-trimoxazol) are aciune bactericid. Se poate instala rezistena la trimetoprim. Nu
se dezvolt rezisten ncruciat cu sulfamidele. Alte aciuni: antimalaric, antifolic.
P. ftox. Ap. digestiv: greuri, vrsturi, diaree, stomatit. Piele: erupii alergice.
Snge: pancitopenie (rar). Poate crete creatininemi-i independent de efectul
nefrotoxic. Meningit aseptic la bolnavi cu boli auto- imune.
FARMACOTERAPIE
n mod curent se asociaz cu sulfametoxazol, folosindu-se produsul cotrimoxazol n infecii ale cilor urinare, acute i c r o n i t E s t e activ n infecii
respiratorii, pneumonie, bronit cronic acutizai, broniectazie. Este util n otita
medie acut, inclusiv la copii ntre 3 luni 3 ani, produs de pneumococ sau H.
influenzae. n aceste cazuri, efectele snt egale cu
ale ampicilinei i amoxicilinei (Cooper i colab., 1976; Willner i colab., 1978). Cotrimoxazolul se rezerv pentru cazurile care nu rspund la ampicilina. Rezultate bune
se obin cu co-trimoxazol n tratamentul curativ al febrei tifoide i pentru sterilizarea
purttorilor de salmonele.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Ciid. Sarcin, persoane sensibilizate la sulfamide. Copii sub 2 luni. Precauii.
Atenie n insuficiena renal. Nu se folosete n tratamente prelungite la copii. n
tratamentele prelungite la bolnavi susceptibili de a prezenta deficien n folinai
(tratamente cu antiepileptice, pirimetamin) se controleaz periodic formula
sanguin. Tulburrile hematopoetice se corecteaz cu inj. i.m. de 36 mg/zi ac.
folinic, cteva zile.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. TagreminT, BiseptolN, (R. P. Polon) (sin. Co-trimoxazol,
SeptrinR, BactrimR, BertocidR, Co-moxazolR, EusaprimR): comprimate pentru aduli
cu 80 mg trimetoprim i 400 mg sulfametoxazol: comprimate pentru copii cu 20 mg
trimetoprim i 100 mg sulfametoxazol. Sumetrolinn (Egyt, R.P.U.): comprimate
pentru aduli; flacon cu 100 ml suspensie pentru uz intern cu 20 mg trimetoprim i
100 mg sulfametoxazol la o linguri-menzur (4 ml).
Mod. de admin., posol. Co-trimoxazol, la aduli i copii peste 12 ani, cte 2
comprimate de 2 ori pe zi (la 12 ore interval). n cazuri grave 6 comprimate/zi. Sub
12 ani, doza de 68 mg/kg trimetoprim i de 3040 mg/kg sulfametoxazol, pentru
24 de ore, divizat n 2 prize, la 12 ore interval. Suspensia: copii sub 2 ani, o
linguri-menzur de 12 ori pe zi; ntre
26 ani, 12 lingurie-menzur de 2 ori pe zi; ntre 712 ani, 24 lin- guriemenzur de 2 ori pe zi. Nu se vor depi 10 zile de tratament.
INTERACIUNI
Trimetoprim crete aciunea ciclosporinei (toxicitate), pirimetaminei (anemie
megaloblastic la doze mari). Co-trimoxazolul crete efectele sul- fonilureelor
hipoglicemiantet fenitoinei, anticoagidantelor orale.

6.3. CHINOLONE
6.3.1. BAZE FIZICO-CHIMiCE
Derivai ai acidului 4-oxo-3-chinolein carboxilic, numite curent 4-chi- nolone. n
94

anii 60 au aprut chinolonele clasice, din prima generaie, cu etil la azotul din poziia
1 i diferii substitueni n poziia 7: acid nalidi- xic, cinoxacina, acid oxolinic,
rosoxacina. La acetia se adaug acidul pipemdic, cu nucleu pirido-pirimidincarboxilic, apropiat de chinolone. n anii 80 s-au obinut noi derivai, fluorurai n
poziia 6, fluorochinolone, generaia a doua: flumechina, norfl ;xacina, pefloxacina,
enoxacina, oflo- xacina, ciprofloxacina.

95

Toate chinolonele se absorb bine din tubul digestiv. Cele din prima generaie
difuzeaz dificil n esuturi. Se elimin urinar, realiznd concentraii bune ale formei
active. Substanele din generaia a doua au difuziune tisular bun i eliminare
urinar.
6.3.2. BZE FARMACOC1NETICE
6.3.3. BAZE FARMACODINAMICE
Substanele din prima generaie snt active pe bacili gramnegativi. Cele din
generaia a doua au spectrul mai larg cuprinznd i grampozitivi.
n funcie de proprietile farmacodinamice i cinetice se disting
4 grupe de chinolone.
Grupul 1. Ac. nalidixic. Spectrul limitat, biotransformare rapid. Utilizare n
infecii urinare neinvazive. Rezisten frecvent.
Grupul 2. Rosoxacina, cinoxacina, ac. oxolinic, flumechina. Mai active dect ac.
nalidixic, administrare mai rar. Efecte adverse i rezisten mai puine. Indicate n
infecii urinare neinvazive.
Grupul 3. Ac. pipemidic, norfloxacina. Activitate mai intens. Efect pe coci
grampozitivi i Pseudomonas numai in vitro. Cinetica lor nu permite concentraii
active in vivo dect n urin. Folosite n infecii urinare i gonoree necomplicat.
Rezisten rar.
Grupul 4. Enoxacina, pefloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina. Activitate
bactericid pe germeni gramnegativi i grampozitivi. Concentraii serice i tisulare
active. Indicate n infecii cu localizri n toate esuturile organismului.
Mecanism de aciune. Inhib giraza ADN, enzim bacterian, tulbu- rnd
procesele de supraspiralizare, relaxare i desfacere a catenei duble a ADN.
Acioneaz bacteriostatic i bactericid. Rezistena apare rar la substanele din
generaia a doua.
6.3.4. BAZE FARMACOTOX1COLOG1CE
Efectele adverse snt mai reduse i mai puin grave dect la sulfamide. Gastralgii,
greuri, vrsturi, reacii alergice, cefalee, trombopenie (la doze mari).
6.3.5. FARMACOTERAPIE
A se vedea mai sus, baze farmacodinamice. Chinolonele din generaia a doua snt
indicate n infecii cu germeni sensibili, respiratorii, ORL, stomatologice, renale,
genitale, gastrointestinale, biliare, oculare, osteo- articulare, obstetricale, cutanate,
peritonite.
6.3.6. ACID NALIDIXIC
Sin. Acidum nalidixicum (DCI), Acid nalidixicT, NegramN, Nevigra- monR,
NalidixinR, WintomylonR.
P. fcin. Absorbie bun digestiv (8090*/o)- Dup 1 g administrat oral,
concentraia sanguin maxim la o or (510 ng/ml), care se menine 23 ore.
Legarea de proteinele plasmatice n proporii mari (95%), efectul in vivo fiind de 4
6 ori mai redus dect n medii de cultur artificiale, datorit concentraiei mici a
formei nelegate de proteine active. Concentraii tisulare ineficace, de 25 ori mai
mici dect n snge. Eliminare renal, 8090% n 24 de ore, realiznd concentraii de
25250 jug/ml. n urin 20% este nemetabolizat (activ), restul sub form inactiv. n
insuficiena renal eliminarea este diminuat (concentraii sanguine crescute).
Eliminarea redus prin fecale (4%), Ty2 la normali 1 8 ore i cnd clearance-ul
ereatininei = 10 ml/min, 1020 ore.
P. jdin. Spectrul de aciune (vezi tabelul 1). Afecteaz numai coci i bacili
gramnegativi. Este bacteriostatie, la concentraii sub 10 jug/ml fa de gonococ,
meningococ, colibacil, bac. tific, salmonele, shigele, Aerobac- ter, Friedlnder,
brucele. Pentru proteu este bacteriostatic ntre 2 20 jig/ml, pentru piocianic ntre 250
96

500 |ug/ml. Este bactericid la concentraii de 510 ori mai mari dect cele
bacteriostatice. Efectul este mai intens la pH 56 i de 24 ori mai redus la pH
alcalin. Rezistena se dezvolt repede. Nu se cunoate rezistena ncruciat. Nu
favorizeaz apariia de micoze.
P. /tor. Efecte adverse relativ rar (57%). Ap. digestiv: greuri, vrsturi, diaree,
dureri abdominale. SNC: cefalee, ameeli, tulburri vizuale (diplopie, diminuarea
acuitii, discromatopsie), manifestri psihotice. Pot aprea convulsii la cei predispui
(epileptici, parkinsonieni, cu ateroscle- roz). Hipertensiune intracranian la copii
mici. Ap. respirator: deprimarea respiraiei (mai ales la vrstnici). Tendin la
lipotimie. Reacii alergice: erupii cutanate, fotosensibilizare, icter, febr, leucopenie,
trombo- penie, anemie hemolitic. Supradozarea poate produce vome, diaree, hernoliz, convulsii, stare confuzional.
FARMACOTERAPIE
Exclusiv infecii urinare, acute, cronice, recidivante, cu bacterii gram- negative;
pielonefrite, nefrite interstiiale de origine ascendent; litiaz urinar infectat, cistite,
uretrite, tbc renal complicat cu infecii prin gramnegativi. Poate fi util n administrare
profilactic n perioada pre- i postoperatorie pentru nefrectomie, cistectomie,
adenectomie, uretero- p]astie, uretroplastie. La bolnavi cu sond demeure.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cin. Insuficiena renal sever, tulburri hepatice accentuate, epilepsie, sarcin
(primele 3 i ultima lun), femei care alpteaz, nou-ns- cui, insuficien
respiratorie, bolnavi cu deficit de G-6-PD. Precauii. Se evit expunerea la soare n
timpul tratamentului pentru a preveni eventuale fotosensibilizri. Tratamentul
supradozrii. Splturi gastrice. Respiraie asistat. Convulsiile se trateaz cu
diazepam i.v.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. inel. Acid nalidixic T: flacon cu 56 comprimate a 500 mg; flacon cu 40
ml suspensie oral 6o/0 pentru uz pediatric, o linguri-men- zur conine 300 mg
substan activ. NegramN, comprimate a 500 mg.
Mod de admin., posol. Aduli, pe cale oral, 1 g la 6 ore (4 g/24 ore),
: imp de 57-14 zile, continuat, dac este necesar, cu 0,5 g la 6 ore (2 g/24 ore).
Pentru bolnavi sub 60 kg doza este un comprimat pentru 10 kgcorp i pe zi, repartizat
n 34 prize. In insuficiena renal, la un clearance al creatininei sub 25 ml/min,
doza iniial este aceea ca mai sus, pentru ntreinere reducndu-se la jumtate. Copii,
50 mg;/kg/24 ore, repartizate n 4 prize, la 6 ore interval. Suspensia 6y se
administreaz n funcie de greutatea copiilor astfel: 5 kg 1/4 linguri-menzur la 6
ore; 10 kg 1/2 linguri la 6 ore; 15 kg s/ 4 linguri la 6 ore; 20 kg o linguri
la 6 ore. In tratamente care depesc 2 sptmni se vor face controale hepatice,
renale i hematologice i se va urmri eficacitatea prin examenul bacteriologic al
urinii.
0

INTERACIUNI
Ac. nalidixic crete efectul anticoagulantelor orale. Alte interaciuni posibile cu
deprimantele SNC (alcool, hipno-sedative, tranchilizante), fenitoina.
INFLUENA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete eozinofilele (T, sensibilizare), nr. leucocite (T). Pot scdea
hematocit, hemoglobina, nr. eritrocite (T, n deficit de G-6-PD), iar. trombocite (T).
Ser. Pot crete acid lactic (T), azot neproteic, creati- nina, ureea (T, retenie azotat),
bilirubina, fosfataza alcalin, GOT, GPT, timol (T, colestaz), glucoza (L. met. prin97
reducerea cuprului). Urin. Pot crete glucoza (L, cu r. Fehling, Benediet, clinitest, nu
cu clinistix), uro- bilinogen (T. colestaz), 17-cetosteroizi (L, cu r. Zimmerman),

Fecale. Pot deveni pozitive testele pentru hemoragii oculte (T). Poate scdea robilinogenul (T).
6.3.7. ALTE CHINOLONE
Rosoxacinuvi (DCI), sin. Acrosoxacine, Eracine R, EradacinR, WimuronR. Dup
300 mg oral pic plasmatic 6 |Ug/ml. Biotransformare intens. Eliminare urinar 4%
neschimbat. TV2 411 ore. Activ pe bacili gramne- gativi i gonococ. Indicat numai
n infecii urogenitale acute, necomplicate, cu gonococ. Oral, priz unic de 300 mg,
seara.
Cinoxacinum (DCI), sin. acid azolinic, CinobacR, CinobactinR. Oral 500 mg de 2
ori pe zi, 714 zile.
Acidara oxolinicum (DCI), sin. GramurinR, OxobidR, UritrateR, Uro- trateR. Oral
750 mg de 2 ori/zi, dup mese, 7 zile (1428).
Flumequinum (DCI), sin. ApuroneR, FlumuraP. Absorbie bun oral. Dup 400
mg pic seric 17 jjg/ml. Eliminare urinar lOo/o sub form activ. TV2 10 ore. Indicat
n infecii urinare cu gramnegativi. Oral 400 mg de 3 ori pe zi, 10 zile.
Acidum pipemidicum (DCI), sin. DeblastonR, PipramR. Dup 400 mg oral
concentraii sanguine mici (2 ng/ml). Difuziune n esuturi, nu n SNC. Eliminare
renal, 5070o/o n 24 ore, sub form activ. Bactericid pentru stafiloeoc i germeni
gramnegativi (coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus mirabiiis, Providencia,
piocianic, Serratia, Moraxella). Indicat n infecii urinare acute (efecte favorabile
90%) i cronice (succes 67o/ 0). Aciune optim la pH 59. Efecte adverse digestive,
alergice, cutanate. Doze la adult cte 400 mg dimineaa i seara, timp de 10 zile. Nu
se administreaz la copii.
Norjloxacinum (DCI), sin. FulgramK, NoroxinK, NolicinB, PrimoxinR, ZoroxinR.
Absorbie digestiv 3540%. Dup 400 mg oral picul plasmatic
1,4 |iig/ml la 11,5 ore. Legare de proteine serice 14o/ 0. Difuziune n ficat, bil,
amigdale, sinus maxilar, vezica biliar, prostat. Eliminare renal 80o/0, biliar 20%.
TV2 la normali 3,54,2 ore, n insuficiena renal avansat 6,5 ore. Activ pe
grampozitivi (stafilococ, enterococ), enterobae- teriacee. Anaerobii, Chlamydia i
Ureaplasma snt rezisteni. Indicat n infecii urinare acute. Oral 400 mg de 2 ori/zi,
3710 zile. Antagonism microbiologic cu nitrofurantoina i tetracielinele.
Pefloxacinum (DCI), sin. PflacineR. Absorbie digestiv 9Qo/c. Dup 400 mg
picul seric de 4 fxg/ml la o or. Legare se proteine 30%. Eliminare urinar 60% i
biliar. TV2 12 ore. n ciroz TV2 crete de 35 ori. Activ pe colibacil, Klebsiella,
Enterobacter, Serratia, Proteus, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Haemophilus,
stafilococ, gonococ. Oral 400 mg la 12 ore, la mese.
Ofloxacinum (DCI), sin. TarividR. Spectrul de activitate larg, asemntor
ciprofloxacinei. Oral 200 mg de 2 ori pe zi.
Ciprofloxacinum (DCI), sin. CiproR. Absorbie oral cu biodisponibi- litate 70
80%. Picul seric la 6090 minute. Legare de proteinele serice 30o/ 0. In esuturi
realizeaz concentraii superioare celor serice. Eliminare renal 75% i n fecale
14%. TV2 35 ore. Spectrul de aciune cel mai larg printre chinolone, colibacil,
Shigella, Salmonella, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus,
Providencia, Morganella, Yersinia, Vibrio, Aeromonas, Pasteurelia, Haemophilus,
Campylobacter, Neisseria, Acinetobacter, Staphylococcus, Corynebacterium,
Bacteroides, Fusobacterium., Clostridium, Chlamydia, Mycoplasma. Moderat
sensibile Pseudomonas, Str. jaecalis, Str. pneumoniae. CMI la majoritatea ilpinilor
sensibile ntre 0,012 (ug/ml. Bactericid la concentraii de 24 ori mai mari dect
cele bacteriostatice. Efecte adverse digestive, cefalee, erupii cutanate, creterea
transaminazelor serice. Oral n infecii urinare uoare 100 mg de 2 ori/zi, infecii
urinare
98 grave 250500 mg de 2 ori pe zi, alte infecii 500 mg de 2 ori pe zi, infecii
severe 750 mg de 2 ori/zi. Durata tratamentului 510 zile. n perfuzii scurte 100
200 mg de
2 ori/zi, n infecii severe sau intoleran gastric. Interaciuni cu sruri de aluminiu

i magneziu (scade absorbia ciprofloxacinei), cu teofilina (i crete concentraia


plasmatic).
Megalon, sin. Ra 23-6240. Este 4-chinolon difluorurat. Dup 400 mg oral
nivele plasmatice de 4,5 mg/ml, mult superioare CMI pentru germeni sensibili.
Spectrul asemntor ciprofloxacinei.

6.4. DERIVAI DE NITROFURAN


6.4.1.

NITROFURANTOINA

Sin. Nitrofurantoinum (DCI), NitrofurantoinT, FuradantinR, Furadan- toinR,


FurantoinR, ParfuranR, UrolongR, UrospasmonR.
P. fiz.-chim. Cristale sau pulbere fin, de culoare galben, fr miros, cu gust
amar. Solubil n 16 p. dimetilformamid, practic insolubil n ap.
P. fcin. Absorbie rapid, n proporii mari, din tubul digestiv. Transport n snge
legat n proporii mari de proteine, inactiv n snge i esuturi. Eliminare renal, 40
50%. netransformat, realiznd concentraii eficiente, de 2040 mg/100 ml. TVa
0,30,6 ore la normali i o or cnd clearance-ul creatininei este 10 ml/min.
P. fdin. Activ fa de E. coli, salmonele, Shigele, Aerobacter, stafilo- coc auriu,
streptococ piogen, Trichomonas. Aciune mai redus fa de Proteus, Pseudomonas.
Inactiv pentru virusuri i ciuperci. Este bacteriostatic in vitro la concentraii de 510
fxg/ml i bactericid la 100 500 ng/ml. Aciunea antibacterian optim apare la pH
56.
P. ftox. Ap. digestiv: greuri, vrsturi, hiporexie, diaree. SNC: poli- nevrite,
ataxie. Snge: anemie hemolitic (mai ales la cei cu deficit de G-6-DP), anemie
megaloblastic (dup administrare prelungit, se amelioreaz prin administrare de
acid folie). Reacii alergice: erupii cutanate, frison, febr, icter colostatic, leucopenie,
infiltrate pulmonare cu eozi- nofile.
FARMACOTERAPIE
Infecii acute, cronice i recidivante ale aparatului urinar cu colibacili, proteu,
pseudomonas (pielite, pielonefrite, cistite), ndeosebi cazurile rezistente la sulfamide
i antibiotice. Este util profilactic n cazurile de cateterizare a cilor excretorii
urinare. Tricomoniaz.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cin. Insuficiena renal accentuat, cu clearance creatinin sub 35 ml/min,
creatininemia peste 2 mgo/0. Anurie, oligurie, btrni, debili, anemici. Diabetici.
Sarcin (primele 3 luni i ultima perioad), nou-ns- cui (pn la 4 spt. produce
anemie hemolitic). Polineuropatie.
Asocieri interzise. Acid nalidixic (antagonism). Metenamina. .
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. NitrofurantoinR, flacon cu 30 comprimate a 100 mg.
Mod de admin., posol. Oral, dup mas. Comprimatele obinuite. La aduli, 510
mg/kg/zi, repartizat n 4 prize, la 6 ore, timp de 1014 zile (doze mai mari n cazul
germenilor mai puin sensibili, de ex. proteus i Pseudomonas). Se face controlul
sterilitii urinii i se administreaz produsul nc 23 zile dup ce se realizeaz
aceasta. Este recomandabil s nu se depeasc durata de 14 zile pentru o serie de
tratament. La copii
2-7 mg/kg/zi (mai mari de o lun). Profilactic, la aduli, 100 mg, o dat pe zi.
99
Instilaii vezicale, 100 mg la 200 ml (soluie izotonic). Perfuzie,
5 mg/kg n 500 ml, 60 pic./mim

INTERACIUNI
Absorbia digestiv a nitrofurantoinei este redus de trisilicat de mag- nezie (i
alte antiacide). Acestea trebuie administrate la 2 ore distan.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete eozinofilele (T, sensibilizare, peste 1%), methemo- globina (T,
hemoliz de deficieni G-6-PD). Pot scdea hematocrit, hemo- globin, nr. eritrocite,
VMH (T, hemoliz la deficieni G-6-PD), nr. leu- cocite (T), nr. trombocite (T). Ser.
Pot crete azot neproteic, creatinina, ureea (T, nefrotoxicitate), bilirubina (T, anemie
hemolitic, colestaz), retenia BSP, fosfataza alcalin, GOT, GPT, timol (T,
colestaz), LDH (T, anemie hemolitic). Pot scdea C02 (T, nefrotoxicitate),
tolerana la glucoz (D, rar). Urin. Pot crete coloraia (L, brun sau galben), glucoza
(L, cu r. Benedict). Pot scdea fosfataza alcalin, LDH (L), urobilinogen (T,
colestaz).
6.4.2.

FURAZOLIDONA

Sin. Furazolidonum (DCI), FurazolidonT, FuroxonR, TricofuranR, Tri- furanR,


FuroxaneR.
P. jcin. Absorbie redus din tubul digestiv, cu concentraii intestinale ridicate si
eliminare n cea mai mare parte n fecale. Excreie urinar
350/0.

P. fdin. Activ fa de Salmonella, Shigella, Enterococ, E. coli, Pro- teus,


Streptococcus, Trichomonas, Giardia, Entamoeba.
P. ftox. Efecte adverse. Frecvent. Greuri, vome. Ocazional. Reacii alergice
(inclusiv infiltraii pulmonare), cefalee, hipotensiune ortostatic, hipoglicemie,
polinevrit, febr, ras vezicular. Rar. Anemie hemolitic la deficieni n G-6-PD i
nou-nscui, reacia tip disulfiram cu alcool, interaciuni cu IMAO.
FARMACOTERAPIE
Infecii intestinale cu germeni sensibili (dizenterie, enterite, enteroco- lite,
toxiinfecii alimentare). Util n dispepsii la sugari. Trichomoniaz, lambliaz,
amibiaz.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Insuficiena renal accentuat. Nou-nscui (poate produce anemie
hemolitic). Precauii. Se interzic buturile alcoolice n timpul tratamentului i
cteva zile dup ntreruperea acestuia.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. FurazolidonT, flacon cu 20 compr. a 100 mg (pentru aduli);
flacon cu 20 compr. a 25 mg (pentru copii); flacon cu 100 ml suspensie pentru uz
pediatric cu 0,5%' furazolidon (o linguri=25 mg furazolidon).
Mod de admin., posol. Oral, la mese. La aduli, 100 mg de 4 ori/zi (la
6 0Ke). Copii: sub un an, 816 mg/zi de 4 ori/zi; ntre 15 ani 25 33 mg de 4
ori/zi; peste 5 ani 50 mg de 4 ori/zi. Suspensia: copii sub un an 1/31/2 linguri de
4 ori pe zi; ntre 15 ani, 1 linguri de 4 ori/zi; peste 5 ani 2 lingurie de 4 ori/zi; n
lambliaz ca tratament de alternativ, 710 zile cu 100 mg X 4/zi la aduli i 1,25
mg/kgX4/zi la copii.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete methemoglobina (T, hemoliz la deficieni G-6-PD), reticulocite
(fiziologic, n hemoliz). Pot scdea bematocrit, hemoglobina, nr. eritrocite (T, la
deficieni
G-6-PD). Ser. Poate crete bilirubina (T, la deficieni G-6-PD). Urin. Pot
100
crete coloraia (L, datorit metaboliilor), glucoza (L, cu r. Benedict).

6.5.

DERIVAI DE CHINOLEIN

6.5.1.
CLORCHINLDOL
Sin. Chiorquinaldolum (DCI), Dicloroxichinaldina, SaprosanT, Stero- sanK,
SiosteranR, AfungilR, QuesilR, SteroxinR.
P.fdin. Spectrul de aciune: stafilococ, streptococ, enterococ, fungi patogeni
(Candida), protozoare (Tricomonas). Nu influeneaz flora intestinal saprofit. Nu
se dezvolt rezisten. Efectul antibacterian nu este influenat de puroi sau de
substane organice. Local, pe tegumente, este cheratoplastic.
P.ftox. Ap. digestiv: greuri. SNC: ameeli, cefalee. Ca i pentru alte
hidroxichinoline halogenate, tratamentele prelungite pot duce la apariia unui sindrom
neurologic cu nevrite periferice, mielopatie i mai ales cu neuropatie mielooptic
subacut (SMON), o neuropatie senzorio-motoare a membrelor superioare i uneori
tulburri de vedere cu atrofie optic. Reacia advers este mai frecvent n Japonia. Sa observat c folosirea profilactic, n mod sistematic, a hidroxichinolinelor
halogenate, favorizeaz apariia salmonelozei, prin distrugerea unei pri a bacteriilor
intestinale saprofite (Suedia).
FARMACOTERAPIE
Administrat oral este activ contra infeciilor intestinale cu bacterii, protozoare
(Lamblia, Entamoeba) sau ciuperci patogene (enterocolite, dis- bacterioze,
candidoze, lambliaz, amebiaz). Indicaia principal o constituie gastroenterocolitele
nespecifice. Local n plgi infectate, eczeme infectate, infecii ale pielii (foliculit,
furunculoz, impetigo, intertrigo, sicoz), micoze cutanate, leziuni de decubit.
F ARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cinci. Insuficien hepatic, renal. Nu se aplic pe mucoase.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. SaprosanT: flacon cu 30 drajeuri a 100 mg clorchinal- clol;
flacon cu 30 microdraieuri a 10 mg; cutie cu 12 g pulbere coninnd 3% clorchinaldol.
Mod de admin., posol. Oral, dup mas. Aduli, 100200 mg de 3 ori/zi. Copii
10 mg/kg/zi. Local unguent sau pulbere 3-5%. Pulberea se prefer la sugari i n
micozele interdigitale la picioare. n clisme se pot administra; la aduli, 48 drajeuri
n 200 ml ap, la copii doza vrstei n 100 ml ap. Pentru a evita apariia SMON-ului,
se recomand ca administrarea sistemic s nu depeasc 4 sptmni.
6.5.2.
CLIOCHINOL
Sin. Clioquinolum (DCI), Iodeloroxichinoleina, Cloriodochina, Mexa- lorm R,
VioformR, BudoformR, EnteroseptolR, Entero-VioformR. Antibacterian mai ales
pentru bacterii gramnegative (bactericid). Fungicid. Amebi- cid. Slab inhibitor al
secreiilor digestive. n asociere cu fanchinona (En- tobex R), substan antibacterian
i amebicid, n produsul Mexaform T, acioneaz asupra bacteriilor patogene i
levurilor, fr a influena flora saprofit. Administrat timp ndelungat poate duce la
apariia de nevrite periferice, miolopatie, neuromielit optic subacut (SMON).
Produsele CifoformT i MexaformT nu mai figureaz n Nomenclator.
6.6.

DERIVAI DE FORMALDEHID

6.6.1.
METENAMINA
Sin. MetenaminT, HexametilentetraminaR, UrotropinaR.
P. fiz.-chim. Produs de condensare a formaldehidei cu amoniac. Pulbere101
cristalin, alb, solubil n ap.
P. fcin. Absorbie bun digestiv. 1030% din doza oral este descompus n
stomac. Circul n organism nemodificat. Eliminare prin bil i urin, elibernd

formaldehid, cel mai bine la pH sub 5,0. La acest pH, cu doze de 4 g/zi i o durez
de minimum 1,2 1/24 ore, se obine o concentraie urinar de formaldehid de 1/5
000.
P. felin. Antibacterian fa de colibacil, streptococ fecal, proteus. Concentraiile
obinute cu dozele menionate acioneaz bacteriostatic. Nu se dezvolt rezisten.
P. ftox. Iritarea mucoasei digestive, dup doze mari, oral. Iritarea cilor urinare
cnd debitul urinar este sczut. La doze mari (8 g/zi), administrate timp ndelungat (3
4 sptmni), pot aprea fenomene de cistit, uretrit, albuminurie, hematurie.
FAR1VIACOTERAPIE
Infecii urinare, care nu rspund favorabil la alte antibacteriene, produse de
germeni gramnegativi, ndeosebi colibacil. Este bine suportat de bolnavi cu
insuficien renal. Intravaginal n leucoree i vaginit nespecific.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm., ind. MetenaminT: flacon cu 20 comprimate a 500 mg; fiole de 5 ml
cu soluie 25% (1,25 g/fiol). Septovag'r, plicuri cu 3 g pulbere avnd 54%
metenamin i 46% clorur de zinc.
Mod de admin., posol. Aduli, oral 45 g/zi, repartizate n 4 prize egale. Snt de
preferat forme enterosolubile. Inj. i.v. 12 fiole pe zi. Copii, ora], ntre 115 ani,
cte 75 mg/kg/24 ore, repartizate n 4 prize (cel mult 1,5 g/24 ore). Pentru a asigura
acidifierea urinii, necesar activrii metenaminei, se poate asocia cu fosfat
monosodic, clorur de amoniu, metionin. SeptovagT. Splturi vaginale cu sol.
dintr-un plic la 1
1,5 1 ap cldu.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Plasma. Pot crete catecolaminele (L, met. cu fluoresceni). Urin, Pot crete
glucbza (L, cu r. Benedict), hemoglobina, proteine (T, iritaie renal), excreie PSB
(L, intensific coloraia), urobilinogen (L, interferen cu formaldehid), VMA (L,
met. fluorometrice), 17-oxicorticosteroizi (L, met. Porter-Silber i Reddy). Pot
scdea 5-HIAA (L, met. cu nitrozonaftol), estriol (L, met. cu hidroliz).
6.7.

ALTE STRUCTURI

6.7.1. ACID MNDELIC


Este acidul a-hidroxifenilacetic. Se folosete i mandelatul de calciu sau de
amoniu. Absorbie bun digestiv, eliminare renal, sub forma iniial
(netransformat), complet n 24 de ore. Antibacterian la nivelul cilor excretorii,
aciunea fiind optim cnd concentraia sa urinar este de cel puin O,5o/ 0 iar pH-ul
urinii este mai mic dect 5,5. Substana nsi contribuie la acidifierea urinii. Activ
contra germenilor gramnegativi, cu efecte mai slabe fa de Proteus i Pseudomonas.
Nu dezvolt rezisten. Poate produce iritaii ale mucoasei digestive, erupii alergice,
hematurie. Indicat n infecii urinare, mpreun cu alte chimioterapice. Administrat
oral, mandelat de calciu sau de amoniu, 1012 g pe zi, n 34 prize. Se va limita
ingestia de lichide la circa 1 litru pe zi, pentru a realiza concentraii bactericide.
6.7.2. TERIZIDONA
Sin. Terizidonum (DCI), TerivalidinR, UrovalidinN.
P. fiz.-chim. Produs de sintez coninnd dou molecule de cicloserin condensate
n structura l,4-bis-D-(3-oxo-4-isoxazolidinil-imino metil)- benzen.
P. fcin. Bine absorbit digestiv dnd, la doze egale, concentraii sanguine
102
superioare
cicloserinei. Pic plasmatic la 24 ore. Dup 24 ore concentraia
plasmatic este de circa 30/ 0 din valorile maxime. Eliminare urinar 34% n 24 ore,
realiznd concentraii active n primele 12 ore.

P. fdin. Activ fa de M. tuberculosis (CMI 1530 ug/ml), St. aureus (530


(.ig/ml), Klebsiella (3065), E. coli (20130), Salmonella (30260), streptococ
(30130).
P. ftox. Tulburri dispeptice, ameeli, somnolen.
FARMACOTERAPIE
Efecte bune n infecii urinare acute i cronice. Pentru prevenirea infeciilor
urinare secundare cistoscopiei, cateterismului. Pregtirea bolnavilor pentru intervenii
chirurgicale pe ap. excretor. Complicaii urinare dup radioterapie.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. UrovalidinN (Bracco, Italia), flacon cu 12 capsule cu 300 mg
terizidona i 50 mg fenazopiridina (cap. 14.11.2).
Mod de admin., posol. Oral. Aduli, n prima zi o capsul la 8 ore (cazuri medii)
sau la 6 ore (cazuri grave). Apoi 23 capsule pe zi, 5 10 zile.
6.7.3. DAPSOMA
Sin. Dapsonum (DCI), Diaphenylsulfone, Diphenason, Disulone B, Avlo- sulfonH,
UdoIacR. Absorbie digestiv. Dup administrare repetat concentraie sanguin
maxim se atinge n cteva zile. Circul 50% legat de proteine. Acetilare n ficat.
Circuit enterohepatic, cu meninerea n organism cteva sptmni dup oprirea
administrrii. Excreie urinar 7080%, ca atare, glucuronizi i sulfai. Eliminare
prin secreie lactat. Bacteriostatic pentru germeni grampozitivi i gramnegativi.
Activ fa de Mycobacterium leprae. Poate produce dermatit alergic, anorexie,
greuri, vome, cefalee, insomnie, tahicardie, tinitus, anemie, hepatit, agranulocitoz,
methemoglobinemie.
Medicament de elecie n lepr, forma lepromatoas i cea tubercu- loid.
Leziunile cutanate dispar n prima form n 15 ani, n a idoua form n 34 luni.
n forma lepromatoas se pot evidenia bacili n piele, cu modificri morfologice, mai
multe luni sau ani dup dispariia leziunilor. Bacili viabili pot persista n nervii
periferici. Tratamentul trebuie continuat 18 luni dup dispariia leziunilor cutanate n
forma tubercu- loid i mai mult timp nc n forma lepromatoas. Precauii la
cardiaci i pulmonari. Se reduce doza sau se ntrerupe administrarea la apariia
reaciilor oculare sau nervoase. Administrare. Oral. Aduli, iniial 25 50 mg X 2 pe
sptmn. Se crete treptat timp de 34 luni, pn la 400 mg X 2 pe sptmn. Se
poate trece la 100 mg/zi. Alt schem: 25 mg/sptmn, o lun; 100 mg/sptmn, o
lun; 100300 mg/sp- tmn. Copii sub 30 kg iniial, 37,5 mg/sptmn, peste 30
kg, 5062,5 mg/sptmn. Se crete treptat pn Ia doze de 4 ori mai mari, n
decurs de 4 luni.
6.7.4. MESALAZiNA
Sin. Mesalazinum (DCI), ColitofalkR (supozitoare). Ac. amino-5-salicilic. Puin
solubil n ap. Este constituentul activ al salazosulfapiridinei, eliberat n colon sub
influena enzimelor bacteriene. Se elimin n mare parte n fecale. Fraciunea
absorbit este excretat n urin. Dac se administreaz mesa- lazina oral este
absorbit repede n duoden i nu ajunge n ileonul terminal i colon. Legarea de
sulfapiridin n molecula de salazosulfapiridin mpiedic absorbia n poriunile
superioare ale tubului digestiv i face posibil aciunea local asupra mucoasei
intestinale inflamate, n colita ulceroas, boala Crohn, colopatii. Cunoscnd c
efectele adverse ale sala- zosulfapiridinei snt datorite sulfapiridinei se ncearc
administrarea me- salazinei sub dou forme: a) nlocuirea sulfapiridinei cu un alt
vector mai puin toxic; b) obinerea de preparate farmaceutice cu mesalazin, cu103
liberare progresiv (microgranule acoperite cu etilceluloz sau cu o rezin acrilic,
mesalazin asociat cu bicarbonat de sodiu ca tampon). Pentru procto-sigmoidit

mesalazina poate fi administrat n supozitoare sau clisme.

7.

MEDICAIA ANTITUBERCULOflSfl

7.1. FARMACOTERAPIE
Chimioterapia tuberculozei este reglementat de Ministerul Sntii prin Ordinul
nr. 1/4.1.1982, publicat n Buletinul Ministerului Sntii nr. 2/1982. Ordinul
precizeaz c Tratamentul tuberculozei n R. S. Romnia este standardizat i se
aplic de la nceput intermitent bispt- mnal (2/7) i strict supravegheat (TSS)
pentru majoritatea cazurilor i a formelor de boal. Prin acest tratament se realizeaz
negativarea rapid a bolnavilor i implicit asanarea focarelor. TSS const n
administrarea medicamentelor antituberculoase de ctre un cadru ganitar, care supravegheaz astfel fiecare priz de medicamente. Ordinul precizeaz medicamentele
utilizabile i dozele recomandate pentru administrarea 2/7. a) Medicamente uzuale.
Rifampicin ( R M P ) 750 mg pentru bolnavi cu greutate pn la 60 kg i ,900 mg
peste 60 kg. zoniazid ( I N H ) 15 mg/kg. Streptomicin ( S M ) 1 g. Etambutol
( E M B ) 2,5 g pn la 60 kg i 3 g peste 60 kg. Pirazinamida (PZM) 3 g pn la 60 kg
i 4 g peste 60 kg. b) Medicamente de rezerv. Kanamicin ( K M ) , etionamid
( E T M ) , Protionamid ( P T M ) , Cicloserin (CS), pentru toate doze zilnice de 1 g.
a) Chimioterapia iniial (primul tratament) n tuberculoza pulmonar a
adultului. Regimuri standard cu durata 3 -f- 6 luni, cu administrare 2/7. Se folosesc
trei regimuri. Regimul I: n primele 3 luni, INH+RMP + EMB, apoi urmtoarele 6
luni, INH-fSM sau INH + EMB. Se aplic n forme comune de tbc pulmonar cu bac.
Koch n sput, la examenul direct i la cei cu imagini cavitare cu diametrul de 2>,4
cm. Regimul II: n primele 3 luni, INI1 + SM + EMB; urmtoarele 6 luni, INH +
EMB sau SM. Se aplic pentru formele limitate de tbc pulmonar, paucibacilare (negative la examen direct) si pentru pleurezii tbc. Regimul III: 3 luni INH+RMPi+SM +
PZM, apoi 6 luni INH+SM+PZM. Este indicat n forme grave de ftizie (cavern cu
diametru mai mare de 4 cm, forme poli- cavitare, forme pneumonice, forme
diseminate hematogene, n cazuri de recderi sau recidive). Cnd nu se poate folosi
unul dintre medicamentele regimului standard se nlocuiete cu un alt medicament. In
locul INH sau

104

RMP se recomand ETM sau PTM, n locul SM se folosete KM, n loc de PZM se
utilizeaz EMB.
La bolnavii cu eec terapeutic (ex. cu bK+la 6 luni de tratament, cu repozitivare
sub tratament, dup o perioad de negativare, cu agravare radiologic i clinic) se
abandoneaz regimurile standard i se administreaz schem2le tratamentului de
reluare. Institutul de Ftiziologie experimenteaz n ultimii ani regimuri moderne (3 +
3). In cazurile patent bacilare administreaz 3 luni INH+RMP+SM+PZM i 3 luni
INR+ + RMP, toate 2/7. Un regim de alternativ are n primele 3 luni aceeai
compoziie, apoi 3 luni cu INH+PZM+SM sau EMB, 2/7. Cu aceste regimuri s-au
obinut negativri ale sputei la 9899%.
b) Tratamentul de reluare se aplic n cazul de eeo terapeutic cu regimurile
standard, n recderi, recidive. Toate cazurile eu recdere sau recidiv se trateaz cu
regimul III anterior.
c) TSS la copii i adolesceni (019 ani).
In tbc pulmonar benign INH (20 mg/kg)+EMB (40 mg/kg), 2/7, 8 luni, apoi
INH (20 mg/kg), 2/7, 3 luni. n tbc pulmonar cu complicaii endotoracice i
pleurezia tbc INH (20 mg/kg)+EMB (40 mg/kg)+SM (0,020,03 g/kg i max. 1
g/zi), 2/7, 3 luni, apoi INH (20 mg/kg) -f EMB (40 mg/kg), 2/7, 3 luni i INH (20
mg/kg), 2/7, 3 luni. n tbc primar grav INH (10 mg/kg) + RMP (10 mg/kg), 7/7,3
luni, apoi INH (20 mg/kg) -f RMP (15 mg/kg), 2/7, 3 luni, i INH (20 mg/kg), 2/7, 6
luni.
d) Tuberculoza extrarespiratone. Se aplic scheme individualizate dup forma
de boal i de localizare administrate TSS.
e) Chimioprofilaxia tuberculozei. Sg folosete pentru persoanele cu risc de
mbolnvire de ex.: copii i tineri (024 ani), contaci cu bolnavi avnd bK + ; copii
i tineri cu viraj tuberculinic n ultimele 12 luni, fr a fi vaccinai BCG n perioada
respectiv; persoane cu leziuni pulmonare fibroase apicale; foti bolnavi de tbc
avnd diabet, silicoz, boli psihice etc. Se folosete INH (15 mg/kg), 2/7, T.S.S., 6
luni.
7.2. 1ZONIAZ1DA
Sin. Isoniazidum (DCI), IzoniazidaT, AzurenT, CotinazinR, DinacrinR, DitubinR,
NeotebenR, RimifonR, NidrazidR, TubazidR.
P. fiz.-chim. Izonicotinoilhidrazina. Cristale aciculare, incolore sau pulbere
cristalin alb sau slab glbuie, fr miros, cu gust slab amar. Insolubil n ap, puin
solubil n alcool.
P. fcin. Absorbie bun digestiv. Concentraie sanguin maxim (1
5 M-g/ml) la 13 ore dup ingestie. Concentraiile eficiente se menin 1024 ore
(variaii individuale). Este legat de proteine 30%. Difuziune bun n toate esuturile
(inclusiv n ganglioni i leziuni cazeoase), n l.c.r. i intracelular. Traverseaz
placenta fiind detectat n circulaia fetal la 15 minute dup administrare oral.
Poate da la ft concentraii superioare celor din sngele matern. Trece n laptele
matern (doze de
5
10mg/kg dau concentraii n lapte de 612 (ag/ml). Volumul de distribuire 60%. Parial biotransform (acetilare) cu diferene individuale, condiionate
genetic. Eliminare predominant urinar. La persoane cu funcia renal normal se
elimin 5070% n primele 24 ore, netransformat, ca derivat acetilat i mai puin
sub alte forme. T1/? la normali este 0,5
1,5 ore (acetilatori rapizi) sau 24 ore (acetilatori leni). TV 1,4+0,7 la inactivatori
rapizi dup terapie prelungit cu PAS i 8,8+1,2 la inacti-. vatori leni n aceleai
condiii. In ciroza hepatic Ty 16,5 ore.
105
P. fdin. Aciune electiv fa de Mycobacterium tuberculosis, bacte- riostatic (la
concentraii 0,010,05 xg/ml) i bactericid (10 ng/ml), activ contra bacililor extra
i intracelulari. Aciunea bactericid se exercit numai asupra bacililor n stare de
2

multiplicare logaritmic (circa 80' 8 50/0) nu i asupra celor cu multiplicare lent


sau intermitent. Rezistena B.K. apare repede, dup prima lun la circa 50% din
bolnavii tratai exclusiv cu izoniazid. Asocierea cu alte antituberculoase reduce frecvena i ntrzie apariia rezistenei. Alte efecte: inhibitor de monoamino- oxidaz,
antiinflamator, ganglioplegic (n anumite condiii de administrare).
P. ftox. Efecte adverse la circa 30% din cei tratai cu doze terapeutice. SN
vegetativ: constipaie, disurie, transpiraii, hiposalivaie, hipotensiune postural,
hiperglicemie; tulburrile dispar spontan sau prin tratament simptomatic. SNC i
periferic: nervozitate, somnolen sau insomnie, ameeli, parestezii, convulsii,
creterea frecvenei acceselor la epileptici, modificri de caracter, tulburri psihice;
asocierea barbituricelor poate fi util; pentru tulburri polinevritice se administreaz
vitamina Bs (60 mg/zi). Sensibilizare: prurit, eozinofilie, leucopenie, febr. Ap.
digestiv: grea, vrsturi, anorexie, hepatit toxic, uneori letal. Efectul hepatotoxic este mai evident la persoane n vrst de peste 35 de ani i la cei care consum
zilnic alcool (Mitchell, 1976). Izoniazida crete transami- nazele serice la 1020%
din cei tratai. Uneori enzimele revin la normal fr a se ntrerupe tratamentul
(Mitchell i colab., 1975). Printre fenomenele care trebuie luate n considerare pentru
oprirea administrrii s-au recomandat: simptome clinice de hepatit; creterea
transaminazelor serice la valori de 3 ori mai mari dect cele normale; creterea
transaminazelor serice nsoit de hiperbilirubinemie i creterea fosfatazei alcaline,
n general, cnd efectele adverse snt intense se ntrerupe tratamentul pentru 710
zile, relundu-se cu doze mai mici (dar eficiente), n mai multe prize zilnice. Dac
tulburrile reapar se renun la izoniazid.
FARMACOTERAPIE
Toate formele de tuberculoz pulmonar i extrapulmonar (urogenital, ocular,
laringian, osteoarticular, intestinal) indiferent de stadiu,, dac B.K. este sensibil la
substan. Indicaie deosebit n tuberculoza miliar, meningita tbc i n general
diseminrile bronhogene i hemato- gene proaspete. Izoniazida produce scderea
febrei, revenirea apetitului* creterea greutii corporale, scderea tusei i expectorai
ei. Dispariia bacililor Koch din sput nu nseamn vindecarea bolnavului, pentru,
aceasta fiind necesar intervenia mecanismelor fiziologice de aprare aleorganismului. n profilaxia tuberculozei izoniazida se pare c este singura substan
activ.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
C. ind. Epilepsie, psihoze maniacale. Pruden. Hemoptizii,' insuficien hepatic
i renal, alergii.
Prod. farm. i n d . IzoniazidaT: flacon cu 100 comprimate de 50 mg i de 100 mg;
fiole de 10 ml cu soluie apoas injectabil 2,5% (2(50 mg pe fiol) i 5<>/o (500
mg pe fiol).
Mod de admin. posol. A se vedea cap. 7.1. In tratamente locale se folosesc soluii
22,5%, n pleurezii purulente, abcese reci, artrite tbc. Pentru chimioprofilaxie a se
vedea cap. 7.1.
INTERACIUNI
PAS accentueaz efectele izoniazidei crescndu-i concentraia sanguin i
prelungindu-i semiviaa, ca urmare a interferrii metabolizrii ei. Di- minu efectele
izoniazidei, etanolul (accentueaz biotransformarea la alcoolicii cronici), derivaii de
aluminiu (diminu absorbia, se administreaz izoniazida cu cel puin o or nainte
de antiacid). Cresc incidena i gravitatea efectelor toxice hepatice: rifampicina
(fenomene
toxice grave, uneori letale, la cei cu antecedente hepatice), etanolul.
106
Izoniazida accentueaz efectele fenitoinei (toxicitate), anticoagulantelor orale,
carbanwze- pinei (toxicitate), diazepamului (i.v.). In asociere cu disu firam produce
tulburri psihotice i ataxie prin tulburarea metabolismului dopaminei. In asociere cu

FARMACOGRAFIE
cicloserina produce ameeli i somnolen.
INCOMPATIBILITI
Cloral hidrat, glucide, aldehide, cetone, ioduri, hipoclorii, sruri de fier,
substane oxidante.
INCOMPATIBILITI N SOLUIE
Soluia injectabil 2,5% are pH 5,57,0. Nu se asociaz cu sol. cu pH alcalin,
pentetrazol, pirazoli, <pantocain.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete eozinofile, nr. leucocite (T, sensibilizare), methemo- globina (T,
rar), VMH (T, n anemie megaloblastic). Pot scdea hema- tocrit, hemoglobina, nr.
eritrocite (T, anemie hemolitic, an. megaloblastic, rar), nr. leucocite, nr. trombocite
(T, rar), pH (T, acidoz la doze mari). Pot aprea celule L.E. (T, la acetilatori leni).
Plasm. Poate crete amoniacul (T, rar). Ser. Pot crete amilaza (T), bilirubina,
retenia BSP, fosfataza alcalina, GOT, GPT (T, colestaz intrahepatic), guanaza,
izo- citric-dehidrogenaza, ornitilcarbamiltransferaza (T, citotoxic hepatic), glucoza
(D, glicogenoliz), potasiul (T, n supradozare). Pot scdea colesterol (T, citotoxic
hepatic), folat (C, diminuarea absorbiei), I131 (D), PBI (D, diminu sinteza
tiroidian). Pot aprea anticorpi antinucleari (T, pn la 78% din bolnavi). Urina.
Poate scdea ac. 5HIA (C, inhibiia decarboxi- lazei). Pot crete cetone (T), FIGLU
(T, n anemie megaloblastic), glucoza (T, n hiperglicemie i L. fals pozitiv cu r.
Benedict i cliniteste), proteine (T, nefrotoxicitate), vitamina B6 (T).
7.3. ETMBUTOL
Sin. Ethambutolum (DCI), EtambutolN, DexambutolR, MyambutoiR, MycobutoIR,
SuralR, TibutoloR.
P. fiz.-chim. Diclorhidratul de etambutol, folosit n terapeutic, este o pulbere
cristalin alb, fr miros, cu gust amar, rcoritor, uor solubil n ap, greu solubil
n alcool.
P. fcin. Absorbie bun digestiv (7580%), atingnd concentraia sanguin
maxim (10 |Ug/ml dup doza de 50 mg/kg) la 24 ore. Dup
8 ore concentraia sanguin se reduce la 50% fa de cea maxim, dup 24 de ore la
10%. Circa 80% din substana administrat oral se excret prin urin i 20% n fecale.
Eliminare maxim n primele 48 ore. TV
4 6 ore la o funcie renal normal, 8 ore cnd clearance-ul creatininei scade sub
10 ml/min.
P. fdin. Activ fa de Mycobacterium tuberculosis var. hominis la concentraii de 1
juig/ml, pentru 75% din tulpini. Substana este fixat de microorganisme, n cantitate
maxim, la 2 ore dup contact. Inhib creterea bacililor dup 24 de -ore de contact i
le oprete multiplicarea dup alte 24 de ore. In vivo, dup administrare parenteral,
aciunea etambu- tolului este superioar streptomicinei. Experimental indicele su
terapeutic este apropiat de cel al izoniazidei. Bacilii bovini au aceeai sensibilitate ca
var. hominis dar cei aviari snt mai puin afectai. Nu influeneaz alte
microorganisme. Rezistena se dezvolt lent in vitro.
P. f t o x . O c h i . Tulburri ale vederii apar la circa 10% din cei tratai cu doze de
2550 mg/kg zilnic, timp de 17 luni. Tulburrile dispar dup ntreruperea
administrrii. Nevrita optic produs de etambutol apare rar la doze de 15 mg/kg
8 zilnic.
Farmacoteraple practic, voi. I.
107
Ap. d i g e s t i v . Hiporexie, greuri, vome, dureri abdominale, tulburri
hepatice cu creterea reteniei BSP i creterea valorilor GOT, GPT. S N C. Cefalee.
P i e l e . Erupii, prurit. Alte .efecte adverse: fenomene alergice, nevrite, creterea

acidului uric sanguin.


FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Sensibilizare la etambutol. Nevrita optic. Precauii. Gravide. Cataract,
retinopatie. Bolnavii tratai cu etambutol trebuie examinai lunar oftalmologie
(acuitate vizual, discriminare rou-verde). Nu se va folosi la copii mici care nu pot
face diferenierea menionat.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. EtambutolT, flacon cu 50 comprimate de 250 mg.
Mod de admiri., posol. Oral. Aduli 2025 mg/kg/zi n scheme 7/7 i 40
mg/kg/zi n scheme 2/7. Copii, 1520 mg/kg/zi n tratament zilnic i 40 mg/kg/zi de
2 ori/sptmn.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
S e r. Pot crete GOT, GPT (T), ac. uric (D).

108

7.4. PIRAZINAMIDA
Sin. Pyrazinamidum (DCI), PirazinamidaT, AldinamidR, TebrazidR, Ti- samidR,
ZinamideR, PiraldinaR.
P. f iz.-chim. Pulbere cristalin alb, fr miros, cu gust slab amar, puin solubil
n ap, insolubil n acizi diluai i n soluii de hidroxizi alcalini.
P. fcin. Se absoarbe bine din tubul digestiv. Dup 1 g oral picul sanguin (45
ng/ml) se atinge n 2 ore. Dup 15 ore concentraia sanguin este de 10 ;|mg/ml. Ti/ 2
916 ore. Excreie renal, 30% ca ac. pirazinoic, 4% nemodificat, n 24 ore.
P. fdin. In vitro nu are aciune tuberculostatic la pH neutru dar acioneaz contra
bacililor tbc intracelulari (fagocitai) la pH 55,5 i concentraii de 12,5 Mg/ml.
Influeneaz i bacilii moderat rezisteni la izoniazid. Aciunea tuberculostatic in
vivo este mai slab dect a strep- tomicinei i izoniazidei dar mai intens dect a PAS,
cicloserinei i vio- micinei. Rezistena se instaleaz rapid (68 sptmni) dac
substana este administrat singur. Asocierea cu izoniazid ntrzie apariia
rezistenei.
P. ftox. F i c a t : tulburri diverse, la doze de peste (3 g pe zi incidena lor
atingnd 15%, cu rare cazuri de necroz hepatic. Ap. dig e s t i v : anorexie, greuri,
vome. Hepatotoxicitate (adiie cu izoniazida). Alte efecte adverse: artralgii, disurie,
febr, hiperuricemie, hiperglicemie.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Suferine hepatice. Precauii. Insuficiena renal, guta n antecedente,
diabet.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Pirazinamidar, flacon cu 20 comprimate de 0,5 g.
Mod de admin. poso. Oral, dup mas, iniial 1 g/zi, n dou prize. Se crete ntro sptmn pn la 3 g pe zi (2 comp.x3/zi) (2550 mg/ kg/zi), in schema 2/7 60
mg/kg/zi.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot scdea hematocrit, hemoglobina (T, rar anemie). Plasma. Pot crete
fibrinogen (T), timp protrombin (T, scade protrombina). Ser. Pot crete ac. uric (C,
diminu secreia tubuIar), bilirubina, retenia BSP, fosfataza alcalin, GOT, GPT,
timol (T, hepatotoxicitate, 3%), PBI (D, dup 14 spt.). Pot scdea albuminele,
globulinele, proteinele (T, hepatotoxicitate). Urina. Pot scdea ac. uric (C), 17cetosteroizi (C, diminu excreia).
7.5. ETfONAMJDA
Sin. Ethionamidum (DCI), IridocinB, RigenicidR, Trector11. Pulbere cristalin
galben, insolubil n ap. Se absoarbe bine din tubul digestiv. Administrat oral sau
rectal, n doz medie de 0,751 g/zi, la adult, d
o concentraie sanguin eficace (3080 ng/ml), n multe forme clinice de
tuberculoz. Se elimin prin urin. TV 2 24 ore. In vitro, aciunea tuber- culocid se
manifest la concentraii de 10 jug/ml. In vivo aciunea este de 10 ori mai intens
dect in vitro, ceea ce sugereaz c substana acioneaz printr-un produs intermediar.
Rezistena bacililor Koch la etiona- rnid se dezvolt repede, uneori dup 68
sptmni de tratament. Rezistena apare mult mai ncet dac se asociaz cu alte
tuberculostatice. Este activ i fa de bacilii rezisteni la celelalte tuberculostatice. n
afar de tiosemicarbazone. Nu produce rezisten ncruciat cu izoniazid. Produce
relativ frecvent efecte adverse gastrice (inapeten, tulburri dispep- tice, vrsturi)
care oblig uneori ntreruperea administrrii. Aceste tulburri snt reduse prin
3*
administrarea
substanei sub form de drajeuri enterosolubile. Uneori, ele dispar fr 109

a fi necesar modificarea posolo- giei. La nevoie ise pot asocia antivomitive,


antispastice, neuroleptice. Mai rar produce astenie, polinevrite, erupii cutanate
acneiforme, tulburri menstruale, psihoze. Nu afecteaz funciile ficatului, rinichilor,
sistemului hematopoietic.
Etionamida se administreaz n tuberculoz: la formele incipiente, care nu
rspund satisfctor la tratamentul cu tuberculostatice obinuite; formele cronice,
cavitare, plurirezistente la tuberculostatice majore; meningita tuberculoas; fistule i
plgi tuberculoase. Efectul produs de etio- namid asupra febrei, strii generale,
vitezei de sedimentare a eritroci- telor se manifest treptat. Iniial, greutatea corporal
poate scdea datorit anorexiei trectoare care dispare n cteva sptmni, dup care
curba ponderal revine la valoarea iniial sau poate nregistra valori mai mari.
Rezultatele tratamentului cu etionamid snt cu att /mai bune, cu ct afeciunea este
mai recent, dei se obin uneori vindecri i n forme vechi. Negaivarea sputei se
obine dup 23 luni de tratament cu etionamid. Precauii. Bolnavi cu stri
depresive, alcoolism cronic, epilepsie Diabet (poate produce hiperglicemie, agravnd
un diabet preexistent). Sarcin. Insuficien hepatic. Asocierea cu cicloserin
favorizeaz apariia unor fenomene depresive. Poate diminua efectul
hipoglicemiantelor. Administrare oral, n 2 prize pe 24 ore. Aduli i copii peste 10
ani, 0,71 g n 24 de ore. Copii pn la 10 ani, 200.250 mg/kg/24 ore.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Ser. Pot crete bilirubina, fosfataza alcalin, GOT, GPT (T, toxicitate hepatic).
Poate scdea tiroxina (D).
7.6. CICLOSERIN
Sin. Cycloserinum (DCI), TebemicinT, CiclovalidinB, ClosinaR, Oxamy- cinE,
SerociclinaR.
P. fiz.-chim. AB obinut din mediile de cultur ale microorganismelor
Streptomyces garifalus, Streptomyces lavandulae sau Streptomyces orchi- daceus. Se
obine i pe cale sintetic. Este un acid slab, termolabil, solubil n ap, stabil n soluii
slab alcaline.
P. fcin. Este activ dup administrare oral i parenteral. Absorbia digestiv este
bun. Dup ingestia a 0,5 g de 2 ori pe zi se obin concentraii sanguine de 2030
iig/ml. Difuzeaz n toate esuturile, n lichidul cefalorahidian, la nivelul pleurei,
pericardului, traverseaz placenta. Se elimin prin urin (unde realizeaz concentraii
de 200500 fxg/ml), prin bil i lapte. Ty2 812 ore (oral).
P. felin. Spectrul de aciune cuprinde bacterii grampozitive, bacilul Koch,
rickettsii, virusuri mari, unele protozoare. iEste inactiv fa de piocianic, proteus,
gonococ. Poate aciona sinergie cu penicilina, tetra- ciclinele, cloramfenicolul,
izoniazida. Rezistena la cicloserin, se instaleaz lent.
P. ftox. Astenie, somnolen, ameeli, cefalee, tremurturi, tulburri de
comportament, stare depresiv. Hiperreflectivitate, convulsii (la doze peste 1 g pe zi).
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Psihoze, epilepsie. Precauii. Insuficiena hepatic i renal.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Tebemicin?, flacon cu 40 comprimate de 250 mg.
Mod de admin., posol. Aduli. Iniial 12 comprimate pe zi, n 2 prize. Se crete
treptat,
110 doza de ntreinere fiind 24 comprimate pe zi, n 4 prize. Copii, 2025
mg/kg/24 ore n 2 prize.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR

Snge. Pot scdea hematocrit, hemoglobina, nr. eritrocite, nr. leuco- eite, nr.
trombocite, VME (T) Ser Pot crete bilirubina, retenia BSP, fosfataza alcalin, GOT,
GTP, timol (T, hepatotoxicitate).
7.7. ALTE TUBERCULOSTATICE
Ac. para-aminosalicilic, sin. PAS, Aminosalylum, OripasB, AminoxR, PasalonR.
Oral 1014 g/zi n 46 prize. I.v. perfuzie, 1015 g sare sodic. Kanamicina
(KM), zilnic 1 g sau cte 2 g/zi n schema 2/7. Protio- namida, sin. Protionamidum
(DCI), EktebinR, PetehaR, TrevintixR. Propil- piridin-carbotioamid. Bine absorbit
digestiv cu pic seric dup 12 ore Concentraii semnificative se menin 6 ore.
Excreia urinar mai ales ca metabolii. Aciune asemntoare etionamidei ca anti tbc
i efecte adverse dar mai bine tolerat. Rezisten ncruciat ntre ele. Viomicina
(VM),
1 g/24 ore. Tioacetazona (TBj), iniial 10 mg, crescnd gradat pn 1* 150 mg/24
ore. Tiocarbanilida (TiocarlidR, IsoxilR), 57 g/24 ore.

Bibliografi
ANASTASATU C. Produse farmaceutice, 1975, sept., pg. 3. ANASTASATU C. Tuberculoza
pulmonar, n Medicina intern, sub red. I. BRUCKNER, Ed. Medical, Bucureti, 1979. *
* *
BuletinulMinisterului Sntii, 1982, nr. 2.
MITCHELL j. R. i colab. Clin. Pharmacol. Ther., 1975, 18, 70. MITCHELL J. R Alin. Intern.
Med., 1976, 84, 181.

8.

ANTIVIROTICE

8.1. BAZE MICROBIOLOGICE


Virusurile snt cele mai simple structuri dotate cu proprietile organismelor vii,
reproducerea i continuitatea genetic. Snt formate dintr-un acid nucleic (RNA sau
DNA, nu ambele), nconjurat de un nveli proteic, capsid. Unele virusuri au i un
strat lipoproteic exterior, peplos, puine au i alte structuri. ;Nu au ribozomi i sisteme
metabolice. Se deosebesc de bacterii i rickettsii prin lipsa peretelui celular cu acid
muramic, prin coninutul unui singur acid nucleic i prin modul de reproducere.
Ptrunderea virusurilor n celule se face mai nti prin aderarea la suprafaa
membranei celulare, la nivelul unor receptori (glicoproteine) recunoscui de unele
molecule specifice de la suprafaa virusului. Se formeaz un complex virus-receptor
care este endocitat. Virusurile snt parazii intra- celulari strici, replicarea lor
depinznd de procesele metabolice ale celulei gazd. Particula viral matur existent
n afara celulelor se numete vi- rion. Replicarea virusurilor se face n mai multe
etape: a) adsorbia i ptrunderea n celul; b) sinteza proteinelor nestructurale, ex.
nucleic acici polimeraza; c) sinteza RNA sau DNA; d) sinteza proteinelor structurale;
e) maturarea particulei virale i eliberarea din celul.
Clasificarea virusurilor se face dup: structur, a) izometric, cu simetrie cubic,
b) helicoidal, c) complex, asocierea celorlalte dou; dup acidul nucleic (RNA sau
DNA); prezena sau absena peplosului. Pentru om virusurile snt ageni patogeni a
numeroase boli printre care gripa, ru- jeola, rubola, parotidita epidemic, varicela,

herpes, herpes zoster, hepatita, poliomielita, sindromul de imunodeficien dobndit


(SIDA).

8.2. BAZE FARMACODINAMICE


Tratamentul unor infecii parazitare necesit substane cu toxicitate selectiv
pentru agenii patogeni. Aceasta nseamn capacitatea de a inhiba procese eseniale
ale biologiei parazitului care snt absente sau ne

112

eseniale pentru gazd. Cunoscnd particularitile replicrii virale apare evident


dificultatea de a se gsi antivirale selective. Din aceast cauz n contrast cu numrul
mare de substane antibacteriene exist puine medicamente antivirotice utilizabile n
terapeutic.
Clasificarea antiviroticelor se face n funcie de influenarea, etapelor replicrii,
a) Inhibitoare ale adsorbiei i ptrunderii virusurilor n celule: gama-globuline,
amantadin. b) Inhibitoare ale sintezei proteinelor ne- structurale: guanidina,
hidroxibenzilbenzimidazol. c) Inhibitoare ale sintezei acizilor nucleici, i) Ribavirin.
ii) Analogi purinici i pirimidinici:
5fluorouracil,
idoxuridina,
trifluorotimidina,
azidotimidina,
bromvinil- deoxiuridina, citarabina, vidarabina. iii) Alte structuri: ac. fosfonoacetic,
aciclovir, interferoni. d) Inhibitoare ale sintezei proteinelor structurale: puromicina,
metisazona, 2-deoxi-D-glucoza. e) Inhibitoare ale maturrii virale: 5-fluoro-2'deoxiuridina, rifampicina.
n funcie de structur, a) Tiosemicarbazone (ex. metisazol). b) Benzi- midazoli.
c) Guanidin i analogi, d) Analogi purinici i pirimidinici i derivaii lor. e) Amine
triciclice (ex. amantadina, rimantadina, tromanta- dina). f) Analogi glucidici. g)
Fotosensibilizatori (rou neutru, proflavina). i) Interferoni.
8.3.

FARMACOTERAPIE

Farmacoterapia virozelor este nc puin satisfctoare. Pe lng dificultatea de a


avea suficiente medicamente selective exist i situaia deosebit c n anumite
infecii virale (ex. influenza A, hepatit, poliomielit, rabia) replicarea virusului
atinge valori maxime nainte de apariia simptomelor clinice. Chiar dac ar exista
medicamente antivirale active efectele lor asupra cursului bolii ar fi reduse. Efecte
bune pot fi obinute prin administrarea preventiv sau foarte precoce, ex. amantadina
n gripa cu virusuri din grupa A. n alte viroze (ex. herpes, zoster) replicarea continu
i dup apariia simptomelor clinice. n aceste cazuri se obin rezultate terapeutice
favorabile cu medicamentele cunoscute. Faptele menionate scot n eviden utilitatea
profilaxiei prin imunizare.
8.4.

GAMA-GLOBUL1NE

Sin. Imunoglobuline.
P. biochimice. Proteine serice cu structuri specifice de anticorpi.
P. fdin. Active contra antigenilor de suprafa a virusurilor care au declanat
formarea lor. Interfer cu intrarea n celule a particulelor virale,
FARMACOTERAPIE
Imunoglobulinele specifice se administreaz ct mai precoce n perioada de
incubaie, putnd ameliora evoluia ulterioar. Efectul protector dureaz 23
sptmni. n infecii cu incubaie lung injeciile se repet la 23 sptmni. Fiolele
de gama-globulin snt utile n infecii virale (rujeol, hepatit), n cele bacteriene
grave.
Prod. farm. Imunoglobuline umane specifice antiherpeticeT. Imuno- globuline
umane specifice cmtiparotidit epidemica1'. Imunoglobuline umane specifice
antirabieT. Imunoglobuline umane specifice antirubeola? Imunoglobuline umane
specifice antirujeolT. Gama-globulina?. Snt produse ale Centrului de Hematologie,
condiionate n fiole de 2 ml cu 10% imunoglo buline.
Mod de admin. Exclusiv i.m. 0,2'0,3 ml/kg.
113

8.5.

AMANTADINA

Sin. Amantadium (DCI), AtarinR, MantadixR, SymmetrelR, ViregytN? VirosolR.


P.
fcin. Absorbie bun din tubul digestiv, cu atingerea picului plasma- tic la 14
FARMACOGRAFIE
ore. Biotransformare redus. Excreie urinar 90%. Ty2 12 ore. n insuficiena renal
se acumuleaz i produce nivele toxice.
P. fdin. Aciune antivirotic evideniat din 1960. Activ fa de virusul gripal
grupa A2 i unele virusuri tumorale (experimental). Acioneaz prin mpiedicarea
ptrunderii virusurilor n celulele gazd i prin blocarea primei etape de replicare a
virusului. De aceea este mai eficace dac se administreaz profilactic sau n primele
24 de ore de la apariia simpto- melor clinice. Aciune antiparkinsonian,
P. ftox. Efectele adverse snt mai frecvente la vrstnici. Tulburri digestive.
Hiperexcitabilitate, insomnie, cefalee, ameeli, halucinaii vizuale, stri confuzionale
(mai ales n supradozare sau la bolnavi cu antecedente psihiatrice). Edeme ale
membrelor inferioare, fr afectare renal sau cardiac (diminu n decubit sau cu
ciorapi elastici). La doze mari: produce efecte embriotoxice i teratogene, la
obolani.
FARMACOTERAPIE
Ca antivirotic, pentru profilaxia i tratamentul gripei cu virusuri din grupa A.
Profilaxia se practic mai ales la bolnavi cu risc crescut. Administrat n doz de 200
mg pe zi, nainte sau imediat dup contactul cu virusul gripal, previne infecia la 70
100% din cei tratai (Jackson, 1977). Efectul este mai evident la persoane
vaccinate anterior. Nu este stabilit n ce msur amantadina diminu letalitatea prin
grip i incidena pneumoniei bacteriene, la bolnavi cu .risc crescut. S-au obinut
rezultate bune, de ameliorare a respiraiei, la bolnavi cu rezisten crescut a cilor
pulmonare la circulaia aerului, n timpul gripei (Douglas, 1976). Ca antiparkinsonian, aciunea este evident din primele zile de tratament. Snt ameliorate mai
ales hipokinezia i tremurturile, eu efecte mai slabe asupra altor tulburri.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Sarcin. Sindrom parkinsonian produs de neuroleptice. Precauii. Bolnavi
cu antecedente psihiatrice. Insuficiena renal (dozare diminuat). Epileptici.
Prod. farm. ind. ViregytN (Medimpex, R.P.U.), flacon cu 50 capsule de 100 mg.
Mod. de adm,in., posol. Dozare identic pentru prevenirea i tratamentul .gripei.
23 capsule (200300 ,mg) pe zi, n 12 prize. La nevoie se este pn la 5
capsule pe zi (500 mg). Nu se administreaz dup orele 17. Cnd se administreaz
profilactic tratamentul se menine pn la stingerea epidemiei (Muldoon i colab.,
1976). n tratamentul curativ al gripei, administrarea se continu nc 2448 de ore
dup vindecarea clinic.
8.6.

IDOXURIDIN

Sin. Idoxuridinum (DCI), DendridN, HerpetilN, HerplexR, IdexurR, Idu- viranR,


KerecidR, StoxilR.
P. fdin. Dup administrare, intr n structura unui ADN nou format, nlocuind un
nucleozid normal. Noul ADN fiind anormal, face imposibil replicarea virusului.
Este activ contra virusului herpetic.
P. ftox. Aplicat local produce fenomene iritative cu prurit, fotofobie. Pe cale
general, influeneaz sinteza ADN din celulele macroorganismu- lui i produce
efecte toxice, mai ales pentru mduva hematoformatoare.
FARMACOTERAPIE
Herpex simplu cornean,
114

forma

epitelial,

recent.

Conjunctivit

keratoconjunctivit virotic. Vaccina ocular. Succesul este condiionat de aplicarea


precoce a medicaiei. Efecte slabe n herpes cutaneo-mucos. In zona zoster, aplicat
local, scurteaz stadiul vezicular i durata perioadei dureroase, vindecarea fcndu-se
maiFARMACOGRAFIE
repede (Dawber, 1974).
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Precauii. La vrstnici i debili, cu fragilitate cornean i risc de su- prainfecii,
tratamentul cu idoxuridin se face cu pruden, asociind eventual antibioterapie
local sau sistemic.
FARMACOTERAPIE
Prod. farm. ind. DendridN (Alcon, S.U.A.), flacon pictor cu 15 ml soluie
oftalmic izotonic, coninnd 0,ly0 idoxuridin (conine i acid boric, clorur de
benzalconiu, fenilmercurinitrat).
Mod de admin., posol. n sacul conjunctival. n prima zi cte o pictur la fiecare
or (i noaptea). n zilele urmtoare, cte o pictur la
2 ore. Se vor ine pleoapele nchise, sub pansament steril. Tratamentul continu o
sptmn dup epitelizare, fr a depi 21 de zile. n zona zoster se poate aplica
sol. 5% n DMSO (dimetilsulfoxid).
8.7.

INTERFERONI

Sin. Interferonum (DCI). Glicoproteine cu greutate molecular mic produse de


celule umane sau animale dup expunerea la virusuri. Se

115

cunosc trei tipuri de interferoni: a) interferon-a (IFN-a), Le interferon, tip I,


derivat din leucocite. b) Interferon-j3 (IFN-fS), F interferon, tip I, derivat din
fibroblati. c) Interferon-^ (IFN-y), tip II sau II F sau imun, derivat din limfocite T
stimulate imunologic. Interferonii se obin i prin biotehnologie. Interferonul a-2b
(sin. Intron AR) se obine utiliznd E. coli ca organism gazd i este apropiat de
interferonul oc uman. Este un poli- peptid cu 165 acizi aminai. Interferonii snt
inactivai la administrare oral. Dup inj. s.c. au i.m. snt absorbii. Inactivai de ser,
urin, saliv. Nu ptrund n l.c.r. T1/2 26 ore. Au aciune antivirotic indirect, legndu -se pe receptori specifici de pe membrana celular i inducnd producerea de
enzime care blocheaz reproducerea viral. Eficacitate fa de virusurile influenza,
herpes implex, h. zoster, yaricela. Nu snt utile n hepatita B. Au fost investigai i n
boli autoimune (ca imunomodulatori) i cancer. Ca efecte adverse s-au descris febr,
astenie, ameeli, ataxie, confuzie, nervozitate, insomnie, cefalee, durere i eritem la
locul injeciei, Jeucopenie, trombopenie, hipotensiune, creterea transaminazelor
serice, anorexie, grea, vrsturi, diaree, mialgii, stomatit, alopecie, aritmii cardiace, parestezii, artralgii, tulburri de vedere, dispnee.
8.8. ALTE ANTIVIROTICE

Rimantadinum (DCI), sin. Rimantadine. Derivat de adamantan cu aciuni


asemntoare amantadinei. Doze de 150200 mg de 2 ori pe zi. Vome, anxietate.
Tromantadinum (DCI), sin. Viru-MerzR. Derivat al amantadinei. Gel 1% n
infecii cu herpes simplex pe piele i conjunctiv.
Ribavirinum (DCI), sin. VirazoleB, VilonaR, ViramidR. Interfer cu formarea
guanidinmonofosfatului i sinteza RNA i DNA. In vitro este activ fa de virusuri
DNA i RNA (herpes simplex, influenza A i B, Lassa). n concentraii mari inhib
proliferarea HIV (agentul SIDA). Administrat n aerosoli realizeaz concentraii mici
sistemice dar de 100 ori mai mari n secreiile respiratorii. n administrare sistemic
se acumuleaz n eri- trocite unde persist sptmni. n aerosoli limiteaz replicarea
virusului sinciial respirator i severitatea bolii. Util i n tratamentul influenzei cu
virus A i B. Oral 1 g/zi. n aerosoli (particule mici) cu sol. 20 mg/ml, cu masca de
oxigen, 1218 ore/zi, timp de 37 zile.
Trifluridinum (DCI), sin. Trifluorotimidina, Bephen R, ViropticB, T.F.T.OphtioleR. Analog trifluorat al timidinei. Activ fa de herpes simplex. Folosit ca i
idoxuridina i vidarabina n keratita herpetic. O pictur sol. 1% se instil n sacul
conjunctival la 2 ore (pn la de 7 ori pe zi) pn la reepitalizare complet, apoi o
pictur la 4 ore timp de 8 zile. Cel mult 21 zile. Produce efecte mai bune dect
idoxuridina sol. 0,1% dar este mai scump.
Azidotimidina, sin. AZTR. Analog sintetic al timidinei. Este ncorporat n DNA
prin DNA polimeraza (transcriptaza) HIV (virusului imunodefi- cienei umane,
agentul SIDA), mpiedicnd sinteza lanului terminal al DNA viral. Transcriptaza
HIV este de 100 ori mai susceptibil la inhibiie prin azidotimidin dect DNA
polimeraza celulelor mamiferelor. Azidotimidina este bine absorbit digestiv, cu pic
seric egal dup 2,5 mg/kg perfuzie i.v. ntr-o or i 5 mg/kg oral. Metabolizare rapid hepatic, eliminare renal.
TV2 o or. Eficace temporar n SIDA scznd mortalitatea. Produce anemie sever la
2550% din cei tratai, reversibil la oprirea administrrii. Granulopenie,
trombopenie (5%). Cefalee, agitaie, insomnie. Oral, 200 mg la 4 ore. Se reduce la
116100 mg la 4 ore n anemie, dar efectele snt mai slabe. Toxicitatea sa este crescut de
cotrimoxazol i paracetamol.

Vidarbinum (DCI), sin. Ara-A, Vira-AK, Adeninarabinozid sau (3D


arabinofuranozil-9 adenina. Inhib sinteza ADN. In vitro este activ fa de virusul
herpetic, al zonei zoster i fa de virusul citomegalic. Se utilizeaz sub form de
unguent oftalmic n Keratita herpetic i n inj. i.v. n encefalita herpetic (n care
scade evident mortalitatea numai dac este administrat naintea instalrii deficitului
neurologic sever). Nu are aciune, chiar dac este aplicat local, n herpesul genital
(Adams i colab., 1976). Se administreaz 15 mg/kg/zi, i.v., la 1224 ore, timp de
10 zile. Se folosesc 2,22 ml vehicul pentru 1 mg substan. Efecte adverse: greuri,
ameeli, tremor, ataxie, confuzie. Anemie, leucopenie, trombopenie. Toxicitatea
vidarabinei este crescut de alopurinol.
Citarabinum (DCI), sin. Arabinosylcytosine, Citozinarabinozid, Aracy- tin R,
CitarabinaR, CytosarR. Citostatic (cap. 15.13.6). n zona zoster, inj. i.v. 25 mg/m 2
zilnic, 5 zile, determin dispariia durerii n 12 ore
3 zile de la prima injecie, oprirea apariiei de noi leziuni cutanate i vindecarea ntro sptmn (Fortuny i colab., 1973). Efecte mai puin bune au comunicat ali autori
n zona oftalmic, n herpes simplu, n varicel.
Aciclovirum (DCI), sin. Acicloguanozina, ZoviraxR. Este fosforilat de
timidinkinaza viral n compusul trifosfat activ care inhib selectiv DNA polimeraza
virusului herpetic (de 1030 ori mai intens dect polimeraza DNA celular). Activ
specific fa de virusul herpetic tip I (HVS-1) i II (HVS-2) i herpes zoster. Inj. i.v.
lente 10 mg/kg la 8 ore n infecii her- petice la bolnavi cu depresiune imun. n
unguent 3% n keratita herpetic, de 5 ori pe zi, la 4 ore, cel puin 3 zile dup
vindecare. Oral 200 mgX5/zi are efect egal cu i.v. n herpes genital primar. Nu
diminu frecvena i intensitatea recderilor. Poate precipita n tubii renali cu
creterea ureei i creatininei serice. Soluia are pH alcalin, produce inflamaii grave
n inj. paravenoase. Efecte adverse encefalopatie, deprimarea mduvei oaselor,
tulburri hepatice. Probenecidul crete toxicitatea aciclo- virului.
Moroxidinum (DCI), sin. BimolinR, FlumidinR, VirugonR, VirustatR. Morfolinoiminometilenguanidina sau morfolinobiguanid. Indicat n zona zcster, herpes,
varicel, aftoz, pitiriazis rozat Gibert. Oral, preventiv 200300 mg pe zi, curativ
6001 600 mg pe zi. Trebuie administrat ct mai precoce i cel puin 7 zile.
Eficacitatea real nu a fost nc dovedit.
Methisoprinol, sin. Isoprinosine, ViruxanR. Complex 1 :3 molar de inozin i
dimetilaminoizopropanol p-acetamidobenzoat. Antivirotic experimental fa de
virusul gripal A2. La om nu a fost nc probat obiectiv eficacitatea.
Metisazonum (DCI), sin. Methisazone, Marboran R. Derivat de tiosemicarbazon. Utilizat n profilaxia variolei. Previne replicarea virusului, in- hibnd
sinteza proteinei virale. Doza profilactic la adult 3 g de 2 ori pe zi (dimineaa i
seara), la copii pn la 3 ani 0,75 g de 2 ori pe zi, ntre 310 ani 1,5 g de 2 ori pe zi.
Util pentru prevenirea complicaiilor vaccinrii (200 mg/kg iniial, apoi 50 mg/kg la
68 ore, n total 8 doze). Efecte adverse digestive. Contraindicat n insuficiena
hepatic, sarcin. Nu se asociaz cu alcool.
Acidum xenazoicum (DCI), sin. XenovisR, Xenalamina. Efecte n grip^ varicel,
rujeol. Doze la aduli 1,5 g pe zi, la copii 50 mg/kg/zi. Poate produce icter ..

Bibliografie
ADAMS H. G. i colab. J. Infect. Dis., 1976, 133, suppl. A, 151. DAWBER R. Brit. Med. J., 1974,
2, 526. DOUGLAS R. G. Hosp. Practice, 1976, 11, 43. FORTUNY I. E. i colab. Lancet, 1973, 1,
38. JACKSON G. G. J. Infect. Dis., 1977, 136, 301. MULDOON R. L. si colab. Amer. Rev.117
Resp.
Dis., 1976, 113, 487. WHITLEY R. J. i colab. N. Engl. J. Med., 1977, 297, 289.

MED1CAIA ANTILUETIC

9.1. FARMACOTERAPIE
Tratamentul luesului este reglementat, n ara noastr, prin Ordinul nr.
132/31.111.1979 al Ministerului Sntii, publicat n Buletinul M.S. din 1979, voi.
31, nr. 4. Snt prevzute mai multe scheme n raport cu forma clinic. Tratamentul
abortiv (epidemiologie), efectuat n dispensarul policlinic sau n spital se face
difereniat, a) n prima sptmn de incubaie, n primele 4 zile, se injecteaz zilnic,
ntr-o singur administrare, cte 1 200 000 u.i. Efitard T i ziua a 5-a 1 200 000 u.i.
MoldaminT, de asemenea ntr-o singur injecie, b) Din sptmn a doua de
incubaie se administreaz cte 1 200 000 u.i. Moldamin T la 3 zile interval (cu 2 zile
de pauz), n total 5 injecii deci 6 milioane uniti. Pentru bolnavii care nu suport
benzatinbenzilpenicilina se pot folosi 2 scheme: benzilpenicilina crist. 400 000 u.i. la
6 ore (deci 1 600 000 u.i. zilnic), timp de 12 zile (n total 19 200 000 u.i.) sau
EfitardT, cte 1 200 000 u.i. zilnic, timp de 12 zile.
n sifilisul primar seronegativ tratamentul se efectueaz n spital. n prima zi se
administreaz benzilpenicilina crist. 200 000 u.i. repartizate n 4 prize, la 6 ore astfel:
25 000 u.i.+ 25 000 u.i.+ 50 000 u.i.+ 100 000 u.i. n ziua a doua nu se administreaz
medicamente ci se urmrete o eventual reacie Herxheimer. Din ziua a 3-a se
administreaz cte 1 200 000 u.i. Moldamin T la 3 zile interval (cu 2 zile de pauz), n
total 5 injecii deci 6 milioane uniti. Externarea din spital se face dup
epidermizarea i resorbia sifilomului. Bolnavii care nu suport benzatinpenicilina
vor primi benzilpenicilina crist. 1 600 000 u.i. zilnic (400 000 u.i. la 6 ore), timp de
20 zile sau EfitardT 1 200 000 u.i. zilnic, 20 zile. Dac nici aceste forme de penicilin
nu snt suportate se administreaz tetraciclin 1 g pe zi sau propionat de eritromicin
1 g pe zi, timp de 20 de zile. Bolnavii vor fi supravegheai clinic i serologic timp de
2 ani, eu examinare trimestrial n primul an i semestrial n al doilea.
Sifilisul primar seropozitiv se trateaz n spital. In primele 2 zile se procedeaz
ca la sifilisul primar seronegativ. Din ziua a 3-a se administreaz Mo:ldaminT, 1 200
000 u.i. la 3 zile (cu 2 zile de pauz), n total 10 injecii (=12 000 000 u.i.). Pentru
cazurile care nu suport Moldamin T se administreaz benzilpenicilina crist. 1 600
000 u.i. zilnic, timp de 24 zile sau Efitard 1, 1 200 000 u.i. zilnic, 24 zile. Bolnavii cu
intoleran la penicilin vor primi tetraciclin sau propionat de eritromicin, cte 1 g
pe zi, timp de 30 zile. Supravegherea bolnavilor ca n forma precedent. Dac
serologia se menine pozitiv se fac serii de penicilin la fiecare
6 luni, cu dozele de mai sus, asociate cu probenecid 34 comprimate pe zi.
Sifilisul secundar (toate formele) sifilisul latent (toate formele) i sifilisul teriar
cutanat, osos, hepatic, se trateaz n spital, pentru prima serie. In primele 2 zile se
procedeaz ca la sifilisul primar. Din ziua a 3-a se administreaz Moldamin T, cte 1
200 000 u.i. la 3 zile, n total 15 injecii (=18 000 000 u.i.). Dup o pauz de 2
sptmni se repet seria de 15 injecii Moldamin T. Cazurile de intoleran la
Moldamin se trateaz cu benzilpenicilina crist. 1 600 000 u.i. zilnic (400 000 u.i. la 6
ore) timp de 40 zile. Dac penicilina nu este suportat se administreaz tetraciclin
sau propionat de eritromicin cte 1 g pe zi, n 3 serii de 30 zile separate prin pauze
de 20 zile. La bolnavi cu persistena serologiei pozitive se fac serii de tratament la
fiecare 6 luni, cu 12 000 000 u.i. Moldamin T sau 32 000 000 u.i. benzilpenicilin 1

600 000 u.i. zilnic, cte 20 zile asociat cu probenecid 3 comprimate pe zi.
Sifilisul visceral cardiovascular i renal necesit tratament n spital pentru prima
serie. Iniial fenoximetilpenicilina, 1/2 comprimat zilnic n prima sptmn i 3
comprimate pe zi n sptmn a 4-a, urmrindu-se
o eventual reacie Herxheimer. Din luna a doua se aplic tratamentul indicat la
sifilisul teriar cutanat.
Sifilisul nervos se trateaz n spital, iniial cu 100 000 u.i. benzilpenicilin pe zi
(cte 25 000 u.i. la 6 ore), 3 zile. Urmeaz 200 000 u.i. pe zi (50 000 u.i. la 6 ore) alte
3 zile i 400 000 u.i. pe zi (100 000 u.i. la 6 ore) urmtoarele 3 zile. Din ziua a 10-a
se injecteaz 1 600 000 u.i. zilnic (400 000 u.i. la 6 ore), timp de 20 zile, urmat de
MoldaminT 1 200 000 u.i. la fiecare 2 zile, 10 injecii. Cazurile de intoleran la
MoldaminT se trateaz cu benzilpenicilina 1 600 000 u.i. zilnic, nc 20 zile.
Sifilisul gravidelor, fenoximetilpenicilin, ziua 1, 1/2 comprimat, ziua a 2-a 1
comprimat, ziua a 3-a 2 comprimate. Din ziua a 5-a Moldamin'1', doza total 12 000
000 u.i., repetat dup o pauz de 2 luni.
Ordinul Ministerului Sntii prevede i scheme de tratament al sifilisului la
copii.

ANTITRICOMONAZICE, ANTILAMBLIAZI6E,
ANTILEISHMANIOZICE

10.1. METRONIDAZOL ,
Sin. Metronidazolum (DCI), MetronidazolT, FlagylR, ClontR, EfloranR, EntizolR,
KlionR, TrikacideR.
P. fiz.-chim. Pulbere cristalin, slab galben-verzuie, fr miros, cu gust amar,
foarte puin solubil n alcool, greu solubil n ap.
P. fcin. Absorbie digestiv 100% cu pic seric dup 12 ore. Absorbie rectal
60% cu pic seric la 4 ore. Dup 250 mg oral conc. seric 58 |ng/ml, dup 500 mg
11,5 |Ug/ml. Administrarea repetat produce acumulare n primele trei zile, cnd se
atinge conc. seric 1330 jig/ml dup 500 mg/zi. Dup 2 g oral, picul seric este 30
50 mg/ml, la 48 ore concentraia seric este de 0,9 ng/ml, substana disprnd din
snge la 72 de ore. Legare de proteine 020%. Difuzeaz bine n toate esuturile,
inclusiv n creier. Realizeaz concentraii terapeutice n bil, l.c.r. (1114 (iig/m),
lapte, abcese, lichid de empiem. Difuziune bun n saliv, os. Traverseaz placenta.
Excreie urinar 1520% ca atare, 2040% ca metabolii inactivi i 615% n
fecale. TV2 69 ore.
P. fdin. Activ fa de Trichomonas (conc. inhibitoare medii 0,25 8 ag/ml),
Lamblia (2,510 iig/ml), Entamoeba histolytica (2040 iiig/ml) i asociaia
fuzospirilar care produce angina Vincent (4 ug/ml). Nu influeneaz speciile de
Candida. Se cunoate rezistena unor tulpini de Trichomonas la metronidazol. Este
bactericid fa de microorganismele anaerobe, bacili gramnegativi i clostridii, la
conc. 0,51,212,5 mg/ml. Are aciune de tip disulfiram (antabuz), oprind
metabolizarea alcoolului la stadiul de acetaldehid. Are efect activator asupra EEG i
proprieti epileptogene (Toma, Perju, 1970).
119
P. ftox. Aparat digestiv: greuri, anorexie, diaree, vrsturi, colici abdominale,
constipaie, hiposalivaie, gust metalic, stomatit. SNC: cefalee, ameeli, insomnie,

astenie, parestezii, ataxie, convulsii. Alte efecte adverse. Poate favoriza dezvoltarea
unor micoze, ndeosebi candidoze ale mucoaselor, predominant bucale. Este carcinogen la obolani i oareci i muta- gen pentru
bacterii. Erupii cutanate. Urini hipercrome. Neutropenie. Tromboflebit dup i.v.
FARMACOTERAPIE
Uretrite i vaginite cu tricomonas (tratament de elecie). Vaginite nespecifice de
obicei produse de Haemophilus vaginalis, anaerob facultativ. In lambliaz (tratament
de alternativ) produce rezultate pozitive la circa 90o/0 din cei tratai timp de 7 zile.
Rezultatele ar fi superioare celor obinute cu antimalarice de sintez. n angina
Vincent se poate obijie vindecarea dup trei zile de tratament cu metronidazol.
Spirochetele dispar din exsudatul faringian n 24 de ore. M'etronidazolul are efecte
bune n infecii cu anaerobi n SNC, pulmoni, peritoneu, tract genital femei, oase,
articulaii, endocardit.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Sarcin. Psihoze. Precauii. Bolnavii eu antecedente de tulburri sanguine.
n timpul tratamentului cu metronidazol i 24 de ore dup administrarea lui nu se vor
consuma buturi alcoolice. Pruden la epileptici.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Metronidazolr, flacon cu 20 de comprimate filmate orale, avnd
250 mg substan activ. Tricomiconr, cutie cu 15 comprimate vaginale coninnd
metronidazol 0,225 g, cloramfenicol 0,10 g, nista- tin 0,075 g. MeclozolT, cutie cu 6
comprimate vaginale coninnd metronidazol 0,5 g, clotrimazol 0,15 g, neomicin
0,20 g, hexestrol 1 mg, azu- lene 2 mg. FlagylR, flacoane de 100 ml cu 500 mg
metronidazol n sol. injectabil (5 mg/ml).
Mod. de admin., posol. MetronidazolT. Femei cu uretrite i vaginite cu
tricomonas. Oral. Cte un comprimat de 250 mg, de 3 ori pe zi, dimineaa, la prnz i
seara, la mese, timp de 710 zile. Se poate face i o singur administrare de 2 g.
Intravaginal, concomitent cu tratamentul oral, cte 12 comprimate/zi Tricomicon T
sau ClotrimazoF (inclusiv n timpul menstruaiei). Brbai cu uretrite cu tricomonas.
Tratament oral ca la femei. Dac tratamentul nu este eficient se face o nou serie de
10 zile, dup o pauz de 10 zile. Dozele se reduc cu 2550% n insuf. hepatic i la
bolnavi peste 60 ani. Copii, 15 mg/kg/zi oral, n 3 prize, 7 zile. Lambliaz. Aduli.
Cte un comprimat de 250 mg de 3 ori pe zi, timp de 5 zile. Copii 5 mg/kg de 3 ori pe
zi, timp de 5 zile. Dac rezultatul este negativ se repet seria dup o pauz de 10 zile.
n infecii cu Blastocystis hominis 750 mg de 3 ori pe zi, 10 zile. La copii 3550
mg/kg/zi, n 3 prize, 10 zile. Amibiaz. Aduli cte 2 comprimate de 34 ori pe zi.
Copii 40 mg/kg/24 ore, repartizate n 34 prize. Tratamentul dureaz 57 zile. n
infecii au anaerobi, oral, 400 mg de 3 ori pe zi sau 7,5 mg/kg la 6 ore, cel puin
7 zile. Rectal, n supozitoare, 1 g la 8 ore, 3 zile, apoi la 12 ore, pn la trecerea la
calea oral. La copii, oral, 7,5 mg/kg de 3 ori/zi. Cnd filtrarea glomerular este sub
10 ml/min. prizele se stabilesc la 12 ore. I.v. iniial 15 mg/kg (1 g/70 kg) perfuzie o
or. ntreinere cu 7,5 mg/kg la 6 ore, perfuzie o or. Se obine concentraia seric de
25 mg/ml. Preventiv n chirurgia ginecologic. Oral, iniial 1 g, apoi 200 mg de 3
ori/zi pn la operaie, apoi 200 mg de 3 ori pe zi postoperator pn la 7 zile. Tricoini cort1'. Intravaginal, comprimatele umectate cu ap timp de 30 secunde nainte. In
vaginite acute (cu tricomonas, micoze, bacterii), 2 comprimate pe zi, dimineaa i
seara, timp de 35 zile, urmate de un comprimat/zi. In vaginite cronice un
comprimat/zi. MeclozolT. Intravaginal, n prima zi cte un comprimat dimineaa si

seara apoi unul seara timp de 712 zile.


INTERACIUNI
Metronidazol crete efectul anticoagulantelor orale. Cu alcoolul produce efecte
de tip disulfiram. Cu disulfiram produce tulburri nervoase grave (stri
confuzionale, psihoze acute). Fenobarbitalul scade efectul metronidazolului (se
dubleaz doza acestuia cnd fenobarbitalul este indispensabil ca anticonvulsivant).
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Ser. Poate ntri efectul hipoprotrombinemic al anticoagulantelor orale. Urin.
Poate accentua culoarea.

10.2.TINIDAZOL
Sin. Tinidazolum (DCI), FasigynR, AmpliumR, GlongynR, PletiF, Sim- plotanR,
TricolamR, TiniginR.
P. fcin. Absorbit oral, 100%. Dup doza de 2 g la 48 de ore se realizeaz
concentraia sanguin de 4,2 jug/ml iar la 72 de ore de 1,3 iig/ml. Difuzeaz n
esuturi n concentraii eficace, traverseaz bariera hemato- encefalic, placenta, trece
n laptele matern. Perfuzia i.v. cu 800 mg realizeaz concentraii plasmatice de 12,5
23 ng/ml cu TV2 de eliminare
14 ore. Dup 24 ore nivelul plasmatic este 4,3 ug/ml. Perfuzia cu 1 600 mg tinidazol
produce nivel plasmatic maxim de 32 jug/ml, 2,1 ug/ml dup 48 ore i 0,5 fig/ml
dup 72 ore. Excreie urinar 25% nemodificat.
P. felin. Activ fa de Trichomonas vaginalis, Giardia, Entamoeba his- tolytica,
anaerobi (Bacteroides fragilis i alte specii), Fusobacterium sp., Peptococcus,
Peptostreptococcus, Clostridium, Eubacteria, Veillonella.
P. ftox. Ameeli, cefalee, incoordonare motorie. Greuri, vome, diaree, constipaie.
Leucopenie.
FARMACOTERAPIE
In tricomoniaza vaginal secreia, senzaia de arsur i disuria diminua dup
prima zi i dispar dup 24 zile de la tratament. Controlul de laborator confirm
vindecri la 9498% din femeile tratate cu tinidazol. Intravenos n profilaxia i
tratamentul infeciilor cu anaerobi i n carurile cnd nu se poate administra oral, n
septicemie, sinuzit, pneumonie, empiem, abces pulmonar, osteomielit, avort septic,
peritonit. Prevenirea infeciilor postoperatorii cu anaerobi, ndeosebi dup
intervenii pe colon, gastrointestinale, ginecologice.
Cind. Bolnavii cu discrazii sanguine n antecedente. Boli neurologice. Primele
trei luni de sarcin. Perioada de alptare. Asociere cu alcool.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. FasigynT, cutie cu 4 comprimate filmate de 500 mg (o doz).
FasigynP- (Pfizer, S.U.A.), flacon cu sol. injectabil de 200 ml i 400 ml, cu 400 mg
respectiv 800 mg, tinidazol (2 mg/ml).
Mod de admin., posol. Oral, imediat dup mas. Tricomoniaz i giar- diaz.
Aduli. O doz unic de 2 g. Copii 5075 mg/kg ntr-o doz unic. Amebiaz.
Aduli. Doza unic zilnic de 2 g, timp de 23 zile. Copii 5060 mg/kg/zi, n doz
unic timp de 3 zile. In infecii cu anaerobi iniial 800 mg i.v., apoi 800 mg/zi
121 i.v.
ntr-o priz sau n 2 prize, urmat de administrare oral 1 g/zi priz unic sau 500 mg
de 2 ori/zi. Durata medie 57 zile. Preventiv 1,6 g ntr-o perfuzie peroperator sau n

2 prize, prima nainte de operaie, a doua dup, n primele 12 ore. Perfuzia de 400 mg
(200 ml) dureaz 20 minute, cea de 800 mg (400 ml) 40 minute. Diluarea se face cu
glucoza 5o/o sau 20%, clorur de sodiu 9%0.

10.3.ALTE ANTTR1COMONAZICE
Arninitrazolum (DCI), sin. Acinitrazol, Pleocide R, Trichoman11, Gyno- fonR.
Nifuratelum (DCI), sin. InimurR, MagmilorB, OmnesR, PoimirorR. Nimorazolum
(DCI), sin. ActerolK, NaxoginB, NulogylR. Ornidazolum (DCI), sin. TiberalR.
Proprieti asemntoare cu tinidazol. Tenonitrozolum (DCI), sin. AtricanR.

10.4. PENTAMIDIN
Sin. Pentamidinum (DCI), LomidineR.
P. fdin. Tripanocid. Activ n leishmanioz.
P. ftox. Greuri, hipotensiune, lipotimii, albuminurie.
Farmacoterapie. Boala somnului. Este activ pentru profilaxie i tratamentul fazei
limfaticosanguine. Kala-azar. Efecte bune n mielom multiplu.
Farmacografie. LomidineN (Specia, Frana), fiole de 3 ml cu 120 mg pentamidin.
Administrare i.m., pe nemncate, bolnavul fiind culcat. Boala somnului. Curativ. Cte
o injecie la 2 zile, cu doza de 2,53 mg/kg, n serie de 810 inj., eventual repetat
dup o lun pauz. Preventiv. Doza de 4 mg/kg, ntr-o injecie, la interval de 56
luni. Kala-azar, serie de 1215 inj., cte una la 2 zile. Aduli 2,53 mg/kg. Copii 2
2,5 mg/kg. La tratamente de durat lung se controleaz glicemia.

Bibliografie
DELLENBACH, P., MULLER P Curr. Med. Res., 1974, 2, 142. LOOKE F. M HARVEY IC
Austr. Prescr., 1987, 10, 35. .MILEK E., NEDEKOVA E. Curr. Med. Res., 1974, 2, 169. MONRO A. M.
Curr. Med. Res., 1974, 2, 130. SCHMR. J. Curr. Med. Res., 1974, 2, 138. TOMA O., PERJU AL.
Neurol. Psih. Neurochir., 1970, 15, 159. WEIDENBACH A., LEIX H. Curr. Med. Res, 1974, 2,
147.

11

SMa

ANTIMALARICE

11.1. BAZE PARAZITOLOGICE


Agentul patogen al malariei este un protozoar din clasa Sporozoare, genul
Plasmodium i patru specii, PI. vivax, PI. malariae, PI. falciparum, PI. ovale. Numit
i hematozoar palustra, agentul malariei evolueaz n dou gazde, omul i narul
anofel, ultimul avnd rol de vector. Evoluia hematozoarului cuprinde trei cicluri, din
care dou asexuate, la om i unul sexuat, n femela anofelului.
a) Ciclul schizogonic exoeritrocitar (tisular, preeritrocitar) ncepe prin
introducerea sporozoiilor de ctre narul care neap gazda uman. Sporozoiii
trec, n decurs de 3060 minute, n endoteliul capilarelor hepatice i n hepatocit.
Aici cresc i se divid asexuat n 8001 000 organisme noi, merozoii. Acetia trec n
snge i intr n eritrocite sau paraziteaz alte hepatocite. Ciclul exoeritrocitar
dureaz ntre 620 zile, perioadele fiind diferite pentru fiecare specie de
Plasmodium.
b) Ciclul schizogonic eritrocitar ncepe cu ptrunderea merozoilor n eritrocite.
Parazitul trece prin stadii evolutive, divizndu-se n 1024 noi organisme care, prin
ruperea hematiei, trec n snge, momentul cores- punznd accesului malarie. Durata
ciclului schizogonic este de 48 ore la PI. vivax (malaria ter) i PI. falciparum
(malaria tropic) i 72 ore la PI. malariae (malaria cuart). Dup 810 cicluri
asexuate n snge apar grneii, maerogametocii (femele) i microgametocii
(masculi).
c) Ciclul sporogonic (sexuat) se produce n organismul narului. Din fecundare
rezult un ou (zigot) care se multiplic i d natere la sporo- zoii. Acetia ajung n
glandele salivare ale insectei, de unde snt inoculai la om.

11.2. BAZE FARMACODINAMICE


Antimalaricele (antipaludice) acioneaz asupra agentului patogen al malariei n
diferitele sale stadii evolutive (exoeritrocitar, eritrocitar, ga- metocit). innd seama
de aceste stadii antimalaricele pot fi clasificate n trei grupe: 1. Schizontocicle
tisulare: primachina, proguanil, pirime- tamina, antibiotice. 2. Schizontocicle
eritrocitare: clorochina cap. 11.13 amodiachina, proguanil, pirimetamina,
dapsona, sulfadoxina, sulfalen, chinina, meflochina, halofantrina, artemisinina
(qinghaosu), artesunat (derivat hemisuccinat al artemisininei), teracicline. 3.
Game'tocide: clorochina, pamachina, primachina, proguanil. n funcie de structura
chimic i mecanismul ele aciune se disting 12 grupe: 1. 4-aminochinoleine: clorochina, amodiachina. 2. 8-aminochinoleine: primachina. 3. Inhibitori ai
dihidrofolatreductazei: proguanil, clorproguanil, cicloguanil, pirimetamina,
trimetoprim. 4. Sulfamide: sulfadoxina, sulfalen. 5. Sulfone: dapsona. 6. Antibiotice:
tetraciclin, doxiciclina, minociclina, clindamicina, eritro- micina. 7.
Chinolilcarbinoli (arii aminoalcooli): chinina, meflochina. 8. Fe- natrilcarbinoli:
halofantrina. 9. Piridincarbinoli: W.R. 180409. 10. Lactone sesquiterpenice:
9*

123

artemisinina (quinghaosu), artemeter (metileterul artemisininei), artesunat. 11.


Acridine: mepacrina, floxacrina. 12. Diverse: piro- naridina, hidroxipiperachina,
dabechina, menoctona.

11.3. FARMACOTERAPIE
n malaria acut se folosete clorochina oral pentru P. vivax, P. ovale, P. malariae.
P. falciparum este rezistent n Asia de Sud-Est, America de Sud, Africa de Est i de
Vest. Alternative primachina, amodiachina, sulfadoxina. Malaria sever cu P.
falciparum necesit chinin perfuzie i.v. n forme mai puin severe chinin oral,
singur sau asociat cu tetraciclin. La femei nsrcinate se folosete clorochina.
Chimioprofilaxia se face cu clorochin 300 mg sptmnal, amodiachina 300400
mg spt- mnal, sulfadoxin 500 mg+pirimetamin 25 mg sptmnal.

11.4. CHININA
P. fiz.-chim. Alcaloid obinut din coaja diferitelor specii de Cinchona.
P. fcin. Absorbie aproape complet din tubul digestiv. Pentru meninerea
concentraiei sanguine active (0,51 mg/100 ml) este necesar administrarea a 0,5 g
de 24 ori n 24 ore (12 g pe zi) la intervale regulate. Eliminare prin urin, ca
atare i sub form de metabolii, 90% n primele 24 ore (din care 2040%
nemodificat), restul n 23 zile. Circa 510% se elimin prin fecale.
P. fdin. Ca antimalatic este schizontocid hematie. Medicament de rezerv fa de
P. falciparum rezistent la clorochin. Alte efecte: stimuleaz SNC la doze mici,
deprim la doze mari; slab analgezic; poteneaz alte deprimante SNC (codeina,
barbiturice, cloralhidrat); antipiretic; efect cronotrop, inotrop, dromotrop i batmotrop
negativ, antiheterotop mai slab dect chinidina, stimuleaz secreia gastric i apetitul;
accelereaz i ntrete contraciile uterului; accentueaz deficitul muscular n miastenia gravis i amelioreaz fenomenele de miotonie; i.v. n conc. mari produce iritaii
locale, urmate de sclerozarea venelor.
P. ftox. Ap. digestiv: greuri, dureri epigastrice, vome, diaree, SNC: cefalee, delir,
convulsii, astenie. Ochi: ambliopie, discromie, foto fobie, diplop'ie, cicloplegie.
Ureche: congestia timpanului, scderea acuitii auditive, tinitus. Alte efecte adverse:
erupii cutanate, colaps, paralizia centrului respirator, alergii (cinconism).
FARMACOTERAPIE
Chinina este utilizat n tratamentul malariei cu P. falciparum. Ca antitermic i
analgezic, de obicei asociat cu alte substane analgezice- antipiretice (n grip,
diferite nevralgii, mialgii, cefalee), ca stimulator al apetitului i ca sclerozant n
tratamentul medical al varicelor.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Sarcin, insuf. cardiac, miastena gravis, anemie hemolitic, deficit de G6-PD.

124

FARMACOGRAFIE
Prod. farm, ind. Chininr, drajeuri de 0,25 i de 0,5 g.
Mod de admin., posol. Aduli. Antimalaric oral 600 mg la 8 ore timp de 37 zile.
Copii 10 mg/kg la 8 ore, 37 zile. n cazuri cu com, convulsii, vome, diaree se inj.

n perfuzie i.v., ntr-o ven mare, diluat n soluie clorur de sodiu sau glucoz 5%
(10 mg/kg). Aduli i copii 10 mg baz/kg perfuzat n 24 ore i repetat la 812
ore. Cnd devine posibil administrarea oral se trece la aceast cale. Antipiretic 0,25
1 g pe zi. Copii 1020 mg/kg/24 ore sau 100 mg/an vrst/24 ore, n 34 prize
zilnice, dup mas. Se poate prescrie i magistral.
INTERACIUNI
Chinina crete efectele anticoagulantelor orale i digoxinei.

11.5. MEPACRINA
Sin. Mepacrinum (DCI), MepacrinT, AtebrinR, QuinacrinR, MetoquinR.
P. f iz.-chim. Pulbere galben, fr miros, cu gust foarte amar, solubil n ap
(1/40), soluia avnd reacia neutr. Soluiile diluate snt fluorescente.
P. fcin. Se absoarbe repede din tubul digestiv. Este reinut mult timp n esuturi.
n lumina ultraviolet, datorit fluorescenei sale, poate fi pus n eviden n unghii
la un an dup ntreruperea tratamentului. Se elimin ncet, mai ales prin urin.
Eliminarea poate fi grbit prin acidifierea urinii. O alt cale de eliminare este cea
biliar, mepacrina trecnd n bil n forma activ, util n lambliaz.
P. fdin. Antimalaric schizontocid eritrocitar. Activ i n lambliaz, trichomonaza
intestinal, teniaz, botriocefaloz. Are aciune inhibitoare asupra unor enzime dintre
care cea mai important este colinesteraza. La doze mari produce bradicardie,
prelungirea conducerii atrioventriculare, scderea forei de contracie a inimii i a
debitului cardiac, vasodilataie,

125

Mpotensiune. Este antipiretc asemntor cu chinina dar nu influeneaz dinamica


uterului.
P. ftox. Prin administrare prelungit se acumuleaz n organism. Uneori apar
efecte adverse (grea, vrsturi, colici abdominale, diaree), nervoase (cefalee,
insomnie, ameeli), transpiraii, mialgii, artralgii, febr, prurit. Beia mepacrinic
se manifest prin excitaie motoare, logoree, pierderea orientrii, psihoze, inhibiia
libidoului. Tulburri psihice apar mai ales la copii.
FARMACOTERAPIE
Mepacrina este indicat n tratamentul malariei, n combaterea acceselor clinice.
Rezultate pozitive se obin cu mepacrina n lambliaz, n care substana pare a fi un
agent chimioterapie specific. Mepacrina este un tratament de elecie n lambliaz i
infestarea cu Taenia saginata i are efecte mai reduse n himenolepidoz. Este
indicat n tratamentul oxiuriazei. Substana este activ n unele aritmii cardiace
(fibrilaie atrial, tahicardie paroxistic) refractare la alte antifibrilante. Este util
uneori n tratamentul lupusului eritematos.
FARMACO EPIDEMIOLOGIE
Cind. Insuficiena renal, afeciuni psihice, tulburri nervoase. Tratamentul
teniazei cu mepacrin este contraindicat la bolnavii cu boal ulceroas, emotivitate
exagerat, tulburri cardiovasculare i n timpul menstruaiei sau graviditii.
Tratamentul fenomenelor toxice produse de mepacrin const n administrare de
glucoz i.v., sedative ale SNC, lichide multe.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Mepacrinr flacon cu 100 comprimate de 100 mg.
Mod. de admin., posol. Antimalaric la aduli, 8 compr. n prima zi,
4 a doua zi, apoi cte 3 comprimate pe zi n zilele 35. Lambliaz, 100 mg de 3
ori/zi, timp de 5 zile. Copii 2 mg/kg de 3 ori/zi (max. 300 mg/zi). Lupus eritematos,
12 comprimate pe zi timp de 34 luni. Copii 115 ani, 20 mg/an vrst/zi.
INTERACIUNI
Asocierea cu alcool determin fenomene de tip ,,disulfiramK (antabuz).
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot scdea hematocrit, hemoglobina, nr. eritrocite (T, hemoliz la
deficieni n G-6-PD), nr. leucocite, nr. trombocite (T). Poate crete methemoglobina
(T). Plasma. Poate crete hidrocortizonul (L, met. cu fluo- rescen). Ser. Pot crete
bilirubina (T, hepatotoxicitate, hemoliz la deficieni n G-6-PD), retenia BSP,
fosfataza alcalin, GOT, GPT, timol (T, hepatotoxicitate). Urina. Poate crete
coloraia (L, galben nchis la acidi- fiere).

11.6. PIRIMETAMSNA

126

Sin. Pyrimethaminum ,(DCI)( DaraprimR, MelocideR, TindurinR. Utilizat n


atacurile acute de malarie cu P. falciparum rezistent la cloroehm. Toxoplasmoz.
Util n policitemia vera. n malaria acut la aduli este suficient o singur doz de
pirimetamin 75 mg asociat cu sulfadoxin
1, 5 g. Copii 1215 ani pirimetamin 50 mg+sulfadoxin 1 g; 4-11 ani 25
mg+0,5 g; 13 ani 12,5 mg + 0,25 g. Toxoplasmoz. Aduli 25 mg zilnic timp de 3

luni. Policitemie, zilnic 25 mg timp de peste 2 sptmni, apoi zilnic 50 mg alte 2


sptmni.

11.7.

PROGUANIL

Sin. Proguanilum (DCI), PaludrinRf BigumalR. Dup administrare oral, se


absoarbe n proporie de 7090%, din care jumtate n primele 3 ore, cnd se obine
concentraia plasmatic maxim. Concentraia sanguin scade mai repede. Substana
dispare din snge n 24 de ore. n snge, proguanilul jcircul n parte legat de proteine
i concentrat n eritro- cite. In ficat se gsete mai mult declt n alte organe.
Antimalaric activ n toate cele trei cicluri evolutive ale hematozoarului palustru.
Acesta poate dezvolta rezisten. Comparativ cu alte antimalarice proguanilul este
cel mai puin toxic. Dozele terapeutice produc rar efecte adverse. Doze mari (de 5
15 ori doza terapeutic) influeneaz nefavorabil tubul digestiv (scad volumul i
aciditatea secreiei gastrice, produc vrsturi, diaree, dureri abdominale), tractul
urinar (produc hematurie, cilindrurie) i sngele (leucopenie). Folosit ca antimalaric
curativ i profilactic, mai puin activ dect clorochina. Doza supresiv 100300
mg/zi. Profilactic .100200 mg/zi, continund nc 4 sptmni dup prsirea zonei
periculoase. Copii pn la 6 ani 2550 mg/zi, ntre 612 ani 50100 mg/zi.

11.8.ALTE ANTIMALARICE
Amodiaquinum (DCI), sin. BasoquinR, CamoquinB, Flavoquine11. Bine absorbit
oral. Transformat repede ntr-un metabolit activ excretat lent n urin (minim 7 zile
dup o doz). Spectrul asemntor clorochinei dar mai activ fa de unele tulpini
rezistente de P. falciparum. Utilizat singur n malaria acut cu P. malariae i P.
falciparum sensibil. Eliminarea P. vivax i P. ovale necesit tratament ulterior cu
primachin pentru formele persistente intrahepatice. Aduli prima zi 800 mg (600 mg
iniial + 200 mg dup 8 ore), ziua 2 i 3 cte 400 mg ntr-o priz. Copii 15 mg/kg n
23 doze prima zi, apoi 5 mg/kg/zi n zilele 2 i 3. Nu se folosete profilactic
datorit toxicitii la administrare prelungit (agranulocitoz, hepatit, neuropatie
periferic). Efecte adverse: cefalee, dispepsie. Primachinum (DCI), sin. PrimaquineR.
Bine absorbit oral. Pic plasmatic la 6 ore. Biotransformare nalt n ficat, excreie
urinar. TVs
5
10 ore. Folosit pentru eliminarea formelor intrahepatice de P. vivax i P.
ovale dup terapia cu clorochin. Aduli 0,25 mg/kg sau 15 mg/zi pentru 14 zile dup
elorochin. Copii peste 4 ani 0,5 .mg/kg/zi, 14 zile. Intr-o singur doz 0,050,75
mg/kg folosit pentru a elimina gametociii de P. falciparum dup tratament cu un
schizontocid sanguin. Mefloqui- num (DCI). Absorbie rapid oral. Ty2 21 zile.
Folosit n malaria acut cu P. falciparum rezistent la alte antimalarice. Aduli 1820
mg/kg (750
1 200 mg) ntr-o priz sau 750 mg n 2 prize. Copii 25 mg/kg ntr-o priz.
Halofantrinum (DCI). Eficace fa de P. falciparum la doza de 1 000 mg urmat la 6
ore de 500 mg. Artemisinina (qinghaosu) este substana activ din Qinghao,
Artemisia annua din China. Planta este folosit n China de peste un mileniu n
tratamentul malariei. Principiul activ a fost izolat n 1972. Puin solubil n ap i
uleiuri. Oral 1,5 g sol. uleioas n 2 zile sau 1,2 g suspensie apoas n 3 zile, are
efecte bune n malaria cu P. falciparum.
127

ANTIMiCOTICE

12.1. BAZE MICROBIOLOGICE


Fungii snt ciuperci microscopice, protiste eucariote, uni- sau pluricelu- lare,
aparinnd regnului vegetal i fiind lipsite de clorofil. Se hrnesc prin absorbie. Se
multiplic asexuat ,sau sexuat.
Fungii patogeni aparin la 4 clase, a) Clasa Actinomycete, cuprinde ciuperci
filamentoase septate sau nesegmentate. Ordinul Actinomycetales are dou
f a m i l i i : i ) A c t i n o m y c e t a c e a e cu miceliul septat. Din genul
Actinomyces, specia Actinomyces israelii, este anaerob;
i i ) S t r e p t o m y c e t a c e a e , cu miceliul nesegmentat. Gen Strepto- myces i
gen Nocardia (N. asteroides), aerobi, b) Casa Phycomycete, cu tal filamentos,
nesporulat. Spori flagelai. Reproducerea sexuat. Ordinul Monoblepharidales cu
genul Coccidioides i specia C. immitis. Ord. Mu- corales. c) Clasa Ascomycete, are
ascospori formai din asc. Ord. Endo- mycetales cuprinde ciuperci levuliforme ce
pot prezenta miceliu, artro- spori, pseudoconidii. In f a m . E n d o m y c e t a c e a e
snt genurile Epidermophyton, Trichophyton, Microsporum, Blastomyces, Candida,
Cryptococcus. d) Clasa Adelmycete, fungi imperfeci, ciuperci filamen- tcase. Gen
Histoplasma (II. capsulatum, H. duboisii).
Dup aspectul microscopic fungii snt: levuri (drojdii), unicelulare, uneori
filamentoase, cu reproducere asexuat, prin nmugurire; mucegaiuri, pluricelulare,
filamentoase, saprofite sau parazite, cu multiplicare asexuat sau sexuat.
Mieozele, afeciuni datorate infeciei cu ciuperci patogene, pot avea diferite
localizri. 1) Micoze superficiale, a) Dermato- sau epidermomicoze. i) M i c o z e
f o l i c u l a r e, localizate pe zonele acoperite cu pr, dar i pe pielea glabr si la
unghii, snt produse de genurile Achorion, Microsporum, Trichophyton, ii)
M i c o z e a l e p i e l i i g l a b r e produse de Epidermophyton, Malassezia. b)
Micoze ale mucoaselor, produse de Candida. 2) Micoze profunde, ex. actinomicoza,
produs de Actinomyces. Mieozele viscerale, sistemiee se manifest de obicei la
bolnavi cu capacitate sczut de aprare, datorit unor bpli de lung durat,
administrrii
de imunodepresive sau de antimitotice. n mod curent ele snt produse de diferite
specii de Candida, Aspergillus, Mucor, Cryptococcus neoformans. Coccdioides
immitis i Histoplasma capsulatum produc micoze ale aparatului respirator, putnd
migra i la alte organe uneori.

12.2,BAZE FARMACODINAMICE
Substanele din aceast grup snt capabile s mpiedice multiplicarea ciupercilor
patogene sau s le omoare. Unele snt nocive pentru macroor- gaaism, putnd fi
administrate numai extern, local, n micoze cu localizare cutanat. Altele, mai puin
toxice, snt utilizate att pentru tratament local ct i general.
Clasificarea antimicoticelor se face dup mai multe criterii.
I. Dup structura chimic. 1) Derivai de imidazol. Clotrimazol, mico- nazol,
econazol, ketoconazol, bifenazol, sulconazol. 2) Antibiotice, a) Griseofulvina. b)

lVlacrolide polienice. i) Tetraenice. Nistatina, natamicina, amfotericina A. ii)


Heptaenice. Hachimicina, candicidina, amfotericina B.
iii) Alte poliene. Pecilocin, fumagilin. 3) Antimetabolii. Flucitozina. 4) Alte
structuri. Buclosamida, clorfenesina, hexetidina, tolnaftat, acizi grai, fluconazol.
II. Dup agentul patogen (iniial snt indicate medicamentele de prim alegere, n
parantez cele de alternativ). Candidoze superficiale. Clotrimazol, nistatin
(econazol, miconazol, natamicin). Candidoze sistemice. Amfotericina B+flucitozina
(ketoconazol). Dermatomicoze. L o c a l . Clotrimazol, miconazol (elorfenesin,
econazol, haloprogin, pecilocin, tolnaftat). S i s t e m i c . Griseofulvina. Aspergilaz.
Amfotericina B. Blastomicoz. Amfotericina B, ketoconazol. Chromomicoz.
Flucitozina (ketoconazol). Coccidioidoz. Amfotericina B (ketoconazol, miconazol).
Histoplasmoz. Amfotericina B (ketoconazol).
III. Dup modul de utilizare. 1) Exclusiv local. Clotrimazol, econazol, bifenazol,
sulconazol, candicidin, tolnaftat. n plus, iod, ac. salicilic, resoreina, beta-naftol (cap.
14). 2) Exclusiv sistemic. Griseofulvina, flucitozina, amfotericina B. 3) Local i
sistemic. Celelalte substane.

12.3. CLOTRIMAZOL
Sin. Clotrimazolum (DCI), Clotrimazol7, MeclozoF, CanestenR, Gy- no-LotriminR,
EmpecidR, LotriminR, MycosporinR.
P. fiz.-chim. Derivat de imidazol. Pulbere cristalin, incolor. Insol. n ap, sol. n
alcool.
P. fcin. Absorbie redus din tubul digestiv. Produce inducia enzi- melor
microzomale hepatice, ceea ce la administrare repetat, determin obinerea de nivele
sanguine greu controlabile (Hoeprieh i Huston, 1975). Biotransformat n metabolii
inactivi. Eliminare n fecale i urin. Absorbie redus dup administrare de tablete
vaginale. Aplicat pe piele ptrunde n epiderm dar nu se produce absorbie sistemic.
p. fdin. Acioneaz pe membrana celular a fungilor. Spectrul de activitate
cuprinde Epidermophyton, Microsporum, Tricophyton, Coccidioi- des immitis,
Histoplasma capsulatum, Aspergillus, Candida, inhibate (efect fungistatic) la 1
(mg/ml in vitro i peste 6 |ug/ml in vivo. La peste 10 (.ig/ml efectul este fungicid la
majoritatea speciilor. Pentru Candida
2 |ag/ml pot fi fungicide. Mai puin sensibili snt Cryptococcus, Malassezia furfur,
Paracoccidioides, Sporothrix. Snt sensibile unele tulpini de Staphylococcus aureus
i Streptococcus pyogenes. Trichomonas vaginalis este inhibat la peste 100 jag/ml.
P. ftox. Prurit local. Dup administrare oral produce frecvente tulburri gastrointestinale intense, leucopenie, cistit, disurie, creterea transaminazelor hepatice,
depresie, dezorientare, halucinaii.
FARMACOTERAPIE
In aplicaii locale este activ n micoze cu ageni sensibili. Candkioza cu localizare
cutanat i mucoas (vaginit, vulvit, balanit). Tricomo- niaza vaginal.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. C'lotrimazolT: plachete cu 6 i cu 12 comprimate vaginale cu 0,1
g clotrimazol; tub cu 20 g crem cu 1% clotrimazol; flacon cu 25 ml soluie pt. uz
extern avnd 1% clotrimazol.
Mod de admin. Soluia i crema se aplic pe zonele afectate, depind marginile
acestora. Se fac 23 aplicaii zilnice, continund tratamentul cel puin 2 sptmni
dup vindecarea clinic. Comprimatele vaginale se administreaz de 12 ori 129
pe zi

(seara, eventual si dimineaa), timp de


6
12 zile.

12.4. MICONAZOL
Sin. Miconazolum (DCI), MiconazolT, BrentanR, DaktarB, Daktarinp% GinoDaktarK, MonistatR.
P. fcin. Absorbie digestiv incomplet. Dup 1 g picul seric 1 ng/ml la 4 ore.
Excreie 50% neschimbat n fecale. Dup perfuzie i.v. cu 9 mg/kg se realizeaz
concentraia plasmatic 1 ug/ml. Excreie 1020/0 n urin, mai ales ca metabolii,
n 6 zile. Absorbie redus dup aplicare pe piele i mucoase.
P. fdin. Tulbur permeabilitatea membranei celulare a fungilor. Inhib la conc. 0,1
1 jig/ml: Epidermophyton, Microsporum, Tricophyton, Blastomyces, Histoplasma,
Cryptococcus, Malassezia, Streptomyces. La
1
10 ]Ug/ml inhib Candida, Cladosporium, Coccidioides, Sporothrix. Inhib i
stafilococul, streptococul, Bac. anthracis, Bacteroides fragilis.
P.ftox. Oral, fenomene dispeptice. Local, iritaii, sensibilizare. I.v., flebit, greuri,
vome, diaree, prurit, febr, hiperlipemie, anemie, trom- bocitoz, tahicardie, psihoze,
artralgii.
FARMACOTERAPIE
In perfuzie i.v. n infecii fungice sistemice severe cu Candida, Coccidioides,
Cryptococcus. Oral n candidoza oral i intestinal. Topic n candidoze, pitiriazis.
Intravaginal n candidoz.

F ARM ACOGR AFIE


pTod. farm. ind. MiconazoV, flacon eu 10 compr. vaginale cu 150 mg miconazol
nitrat.
Mod de adm. n micoze vaginale un comprimat zilnic, pin la dispariia
tulburrilor i nc cteva zile. n micoze sistemice p e r f u z i i i. v. cu 0,21,2 g X
3/zi. Doza se dizolv n 200 ml ser fiziologic sau glucoza 5y a i se perfuzeaz n 30
60 minute. Copii 2040 mg/kg/zi, cel mult
15 mg/kg o dat. O r a l 250 mg X 4/zi, comprimatele inndu-se n gur pentru
dizolvare lent. Topic crem 2y0.
INTERACIUNI
Miconazol scade efectul anticandidozic n asociere cu amfoterina B si crete
efectul anticoagulantelor orale.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Ser. Pot crete colesterolul, trigliceride (T). Urina. Poate produce falsa
cretere a proteinelor (L, met. turbidimetrice).

12.5. GRISEOFULVINA
Sin. Griseofulvinum (DCI), GriseofulvinT, GrifulvinR, GrisactinR, Fulvicin11,
BiogrisinR, FulcinR, GricinR, GrisovinR, LikudenB.
P. fiz.-chim. Antibiotic obinut din mediile de cultur de Penicilliun
griseofulvum. Se obine i sintetic. Activitatea microbiologic este de cel puin 900 fi
g/mg. Pulbere alb sau alb-glbuie, fr miros i fr gust. Diametrul particulelor
trebuie s fie de cel mult 5 |Lim. Se admit rare particule cu diametrul de cel mult 30
uni. Solubil n dimetilformamid, greu solubil n alcool absolut, foarte greu
solubil n ap (F.R. IX).
P. fcin. Absorbie digestiv lent i incomplet. Dup 1 g administrat oral,
concentraia sanguin (1,52 |Ug/ml) se realizeaz la 45 ore. Nivelul sanguin
ncepe s scad dup 810 ore, substana meninndu-se n snge timp de 72 ore.
Timp de njumtire n snge 24 de ore. Difuzeaz i n piele, putnd fi evideniat n
straturile epidermului din profunzime spre suprafa, n zile succesive, respectiv ntre
ziua 212. Eliminare predominant renal, ndeosebi ca metabolii. Este inductor enzimatic, interfernd cu alte medicamente. TV2 1824 ore, dup administrare oral.
P.fdin. Antibiotic antifungic, cu efect fungistatic i fungicid, activ fa de agenii
epidermomicozelor. Fungistatic fa de Trichophyton (0,150,45 fig/ml la 72 ore),
Microsporum (0,20,5 |ng/ml la 72 ore), Epidermophyton (0,4 |ug/ml la 72 ore),
Achorion. Celulele fungice cu metabolism activ snt omorte de griseofulvin, pe
cnd celulele n repaus metabolic snt numai inhibate. Se cunosc cazuri de rezisten
a ciupercilor fa de griseofulvin. Inactiv fa de bacterii, levuri din genurile Candida, Histoplasma, fungi imperfeci din genul Actinomyces, pitiriasis. Mecanismul
de aciune const n inhibiia sintezei acizilor nucleici i scderea fosforilrii
oxidative. Are i aciune antiinflamatoare.
P. ftox. Ap. digestiv: hiposalivaie, colici abdominale, diaree. Rin i c h i :
fenomene iritative, albuminurie. P i e l e :
fotosensibilizare,
erupii alergice, edeme. S n g e : leucopenie, anemie (dup tratamente prelungite).
G l a n d e s e x u a l e : doze mari, administrate parenteral, produc modificri
reversibile ale epiteliului germinativ la obolani masculi. Spermatogeneza este
afectat pentru o perioad de 10 zile dup administrarea substanei. Dup
administrarea oral de doze mari timp de peste un an nu s-au observat modificri ale
131

glandelor sexuale la masculi sau femele. La om nu au fost observate modificri ale


spermatogenezei.
FARMACOTERAPIE
Activ n micoze ale pielii capului (tricofiie, microsporie, favus), oni- comicoze,
epidermofiii.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Gravide, porfirie.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Griseofulvin?, cutie cu 60 comprimate de 125 mg.
Mod de admin., posol. Oral. Aduli 500 mg de 12 ori pe zi timp variabil n
funcie de localizarea micozei. Tratamentul trebuie continuat nc 24 sptmni
dup vindecarea clinic, pentru a prentmpina recderile. In principiu, tratamentul
dureaz 48 sptmni pentru mico- zele pielii, 68 sptmni n localizrile pe
zonele acoperite de pr, 3
6 luni pentru unghii. Copii 10 m.g/kg/24 ore.
INTERACIUNI
Asociat cu alcool grisofulvina determin apariia de efecte de tip antabuz. Cu
anticoagulante, scade efectul acestora datorit induciei en- zimeior microzomale.
Barbituricele pot diminua efectele griseofulvinei prin inducia enzimelor care o
metabolizeaz.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete limfocite, monocite (T), porfirine (T, poate produce porfirie
acut). Pot aprea celule L.E. (T, poate produce sindrom tip L.E.). Poate scdea nr.
leucocitelor (T, leucopenie, neutropenie). Ser. Pot crete fosfataza alcalin, GOT,
GPT (T, hepatotoxicitate). Poate scdea ac. uric (D). Urin. Pot crete ac.
aminolevulinic, coproporfirin, porfobilinogen (T, porfirie acut), proteine (T,
nefrotoxicitate). Fecale. Pot crete coproporfirin, protoporfirina (t).

12.6.NISTATIN
Sin. Nystatinum (DCI), StamicinT, MycostatinPv, FungistatinR, Diasta- tinR,
NilstatR, MoronalR.
P. fiz.-chim. AB obinut din culturile de Streptomyces noursei, cu structur
polienic. Are activitate microbiologic de cel puin
3 500 u.i./mg. Pulbere galben sau galben-cafenie, cu miros slab de cereale. Are
proprieti amfotere, este termostabil, higroscopic, sensibil la lumin i aer. Este
foarte puin solubil n ap (300600 jug/ml), puin sol. n alcool i
dimetilformamid. Stabil sub form de pulbere, puin stabil n suspensie apoas la
temperatura obinuit, relativ stabil la 4C (o sptmn). Nu este inactivat de
sucurile digestive.
P. fcin. Administrat oral se absoarbe n cantiti mici din tubul digestiv, realiznd
concentraii sanguine reduse (29 unit/ml), insuficiente pentru eficien terapeutic
132n micoze viscerale. Se elimin n mare parte prin fecale, netransformat. Nu se
absoarbe dup aplicarea pe piele sau pe mucoase.

P. fdin. Spectrul de activitate cuprinde levuri i fungi imperfeci care produc


micoze superficiale. Este foarte activ fa de Candida albicans, acionnd fungistatic
la 3 jug/ ml (1,56 jug/ml) i fungicid la 100 fi g/ml n 20 de ore sau la 1 mg/ml n 5
ore. Ali ageni afectai snt Criptococ- cus neoformans, Histoplasma capsulatum,
Microsporum Audouini, Epi- dermoptyton, Tvichophyton. Este inactiv fa de
actiomicete i bacterii. Nu se dezvolt rezistena fungilor la nistatin.
P. ftox. Produce rar reacii adverse. Dup administrare oral poate produce uneori
greuri, vrsturi.
FARMACOTERAPIE
In tratament curativ i aplicaii locale, este indicat n infecii cu Candida, cu
localizare buco-faringian, vulvo-vaginal, digestiv, n micoze cutanate ale pielii
capului, n tricofiie, pitiriazis. Ciupercile dispar din scaun dup 57 zile de
tratament. In tratament profilactic este util fa de micozele bucale i intestinale n
cursul administrrii antibioticelor cu spectru larg (tetracicline, eloramfenicol) i cu
metronidazol, mai ales la debili, operai, la cei ce fac tratamente ndelungate cu
corticosteroizi. In scop profilactic asocierea nistatinei se face n cazurile n care
tratamentele cu substanele menionate depesc 710 zile.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Nu este activ n micoze profunde (viscerale), nefiind absor- babil.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. StamicinT, flacon cu 12 drajeuri cu 500 000 u.i. nista- tin.
NistatinT (pulbere pentru suspensie oral), flacon cu 6 g pulbere, co- iespunznd la 2,4
milioane u.i. nistatin (=0,48 g); flacon cu 15 comprimate vaginale coninnd 0,066 g
nistatin (=200 000 u.).
Mod de admin., posol. Oral. Aduli, 500 0001 milion uniti (0,25 0,5 g) de 3
-6 ori pe zi (312 drajeuri), minimum 7 zile. Copii, 24 drajeuri pe zi, divizat n
3 prize Profilactic se administreaz jumtate din dozele curative. NistatinT, pulbere
pentru suspensie oral. Se administreaz dup prepararea suspensiei, la nevoie. n
acest scop, n flacon se introduc 20 ml ap distilat i se agit pn se obine o
suspensie omogen. Aceasta conine 100 000 u.i./ml i i pstreaz activitatea timp
de
7 zile. Pentru administrare se folosete pipeta gradat care nsoete fla

133

conul. Suspensia se aplic din pipet pe limb, inndu-se n gur ct mai mult timp
posibil (n cazul micozelor bucale). Doze. Aduli, sugari i copii mici 100 000 u.i. (1
ml) de 4 ori pe zi. Nou-nscui 25 000 u.i. de 4 ori pe zi. Intrcwaginal se introduc cte
12 compr./zi, cel puin 2 sptmni. Administrare local (prescripii magistrale).
Aplicaie pe tegumente de unguent, gel, crem, pulbere, cu 10 000100 000 u/g). n
sacul conjunctiva! se poate administra o suspensie cu pulbere fin de nistatin cu 30
000 u/ml.

12.7.NATAMICINA
Sin. Natamycinum (DCI), PimafucinN, NatafucinR, MyprozineR, Nata- cvnR,
Pimaricin.
P. fiz.-chim. AB polienic amfoter obinut din mediile de cultur de Streptomyces
natalensis. Pulbere alb, fr gust i miros. Activitate de 900 ug/mg. Solubil n ap
si alcool, insol. n uleiuri. Sol. apoas 1% are pH 5-7,5. Soluiile i suspensiile cu
pH 59 i pstreaz activitatea cteva sptmni, ferite de aer i lumin.
P. fcin. Puin absorbit din tubul digestiv.
P. jdin. Spectrul de activitate asemntor nistatinei. n plus Tricho- monas
vaginalis. CM 125 ng/ml.
P. /tor. Greuri, vome, anorexie, diaree la administrare oral. Local, rareori
iritaii.
FARMACOTERAPIE
Local n candidoz, tricomoniaz, keratit fungic. Aspergiloz. Oral in
candidoz intestinal. Inhalator n micoze respiratorii.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. PimafucineN (Gist-Brocades, Olanda): flacon cu 30 dra- jeuri
enterosolubile cu 100 mg natamicin; flacon cu 20 ml suspensie pentru uz extern cu
25 mg natamicin i 0,2 mg benzalconiu clorur/ml.
Mod de admin., posol. Oral. n candidoza intestinal, 100 mg de 3
4 ori/zi. In candidoza oral, la copii, 4 picturi suspensie 1% sub limb, dup
fiecare mas. La aduli 10 pic. Local, pe piele i unghii, crem 2y 0. Suspensie 5%
pentru uz oftalmic. In inhalaii suspensie cu 0,5 mg natamicin la o edin de
aerosoli, de 3 ori/zi, timp de 4 sptmni.

12.8.AMFOTERICINA B
Sin. Amphotericinum B (DCI), AmphozoneK, FungilineR, FungizoneR, WypicilR.
AB cu structur poliemic, obinut din culturi de Streptomyces nodosus. Puin
solubil n ap. Absorbie oral redus. Dup injectarea i.v. a 1 mg/kg n perfuzie se
ating concentraii ele 34 ng/ml, care scad treptat, ajungnd la 12 |ig/ml dup 24
de ore i meninndu-se cteva zile la nivele de 0,25 ng/ml. Difuziune mic n l.c.r.
(0,46 ng/ml). Eliminare renal, lent, regsindu-se 40%, din doza perfuzat i.v. n
urinile din urmtoarele 7 zile. T1/2 1824 ore la funcia renal normal i 40 ore la
cl. creatininei 10 ml/min. Fungistatic fa de levuri. Activ contra agenilor patogeni:
Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Cocci- dioides immitis, Histoplasma
capsulatum, Blastomyces dermatitidis, As- pergillus fumigatus, Mucor. Inactiv134
fa
de bacterii, protozoare, virusuri Acioneaz prin fixare la nivelul membranei

celulelor fungice i creterea permeabilitii acesteia. Efecte adverse numeroase,


frecvente: cefaiee, frison, febr. Greuri, vome, anorexie, gastro-enterit hemoragic,
leziuni hepatice, tulburri electrolitice, hipokaliemie (necesit frecvent administrare
de sruri de potasiu), hipomagneziemie, scderea rezervei alcaline. T. sanguine,
anemie, trombopenie, agranulocitoz. oc anafilactic. Trom- boflebite la locul
injectrii. Incidena tromboflebitei poate fi sczut adugind 1 000 uniti heparin
la 500 ml sol. amfotericin n glucoz 5%. Aritmii cardiace, hipotensiune arterial.
Cel mai grav efect advers este afectarea renal, dependent de doz i reversibil n
cteva luni, dac se iau din timp msurile adecvate. n administrare intravenoas are
aciune n candidozele viscerale, blastomicoze, histoplasmoz etc. Precauii.
Insuficien renal (se va folosi numai n cazurile absolut indispensabile diminund
dozele i mrind intervalul dintre perfuzii). Pentru tratamentul efectelor adverse se
folosesc analgezice-antipiretice i antihistaminice. Poate fi util adugarea a 2550
mg hidrocortizon n perfuzie. Tratamentul n supradozri. Oprirea administrrii
amfotericinei i instituirc;a unui tratament simptomatic.
Administrare. Perfuzie i.v. cu durata de 810 ore n soluie de glucoz 5%, cu pH
peste 4,2 i coninnd 0,1 mg amfotericin pe ml (50 mg/ 500 ml). Iniial 0,25 mg/kg.
Se crete pn la 1 mg/kg. Perfuziile se fac una la 2 zile, timp de 48 sptmni.
Soluia se folosete imediat dup preparare i nu se amestec cu nici un alt
medicament. Se protejeaz de lumin. In toruloz meningeal se introduce
intrarahidian o soluie n ap distilat, coninnd 0,25 mg/ml, n doz pn la 0,7 mg.
Inhalaii, ele 3 ori pe zi, cu 10 mg amfotericin n 12 ml ap distilat. Tratamentul
se face numai n spital, sub supraveghere medical. Se vor urmri: funciile renale
(dozare sptmnal a ureei i creatininei); elementele figurate sanguine; echilibrul
electrolitic. La apariia tulburrilor renale se reduce doza sau se ntrerupe
administrarea. La reluarea tratamentului dup mai mult de 7 zile se ncepe din nou cu
doze mici.
Interaciuni. Asocierea cu curarizante determin creterea efectului relaxant
muscular, urmare hipokaliemiei. Cu aminoglicozide crete nefro- toxicitatea.
Amfotericin B crete toxicitatea digitalicelor ca urmare a hipokaliemiei i scade
efectul anticandidozic al miconazolului.
Incompatibiliti n soluie. Clorur de calciu, gluconat de calciu, car- benicilin,
clorpromazin, gentamicin, kanamicin, metaraminol, nitro- furantoin,
benzilpenicilin potasic, polimixina B, clorura de potasiu, clorura de sodiu,
tetraciclin, sol. trometamin.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot scdea hematocrit, hemoglobin, nr. eritrocite, nr. trombo- cite (T,
deprimarea mduvei hematoformatoare, anemie hemolitic). Ser. Pot crete
bilirubina, retenia BSP, fosfataza alcalin, GOT, GPT, timol (T, hepatotoxicitate),
creatinina, potasiu, uree (T, nefrotoxicitate). Pot scdea magneziul (T, rar), potasiul,
sodiul (T, frecvent). Urin. Pot crete magneziul (T, dup perfuzie i.v.), potasiul (T,
nefrotoxicitate). Pot scdea clearance creatinin (T, pn la 36%), filtrarea
glomerular (T, frecvent).

12.9.

ECONAZOL

Sin. Econazolum (DCI), EcostatinB, Gyno-PevarylR, PevarylR, Epi-Pe- varylK,


MycopevaryR. Nitratul este o pulbere alb, f. sol. n ap. Derivat imidazolic apropiat
de miconazol, cu aciune antifungic i antimicro- bian asemntoare. Absorbit oral,
7 Farmacoterapie practic, voi. I.

135

nu prin piele i mucoasa vaginal. Local, conc. 1% (crem, loiune, pudr, spray) n
candidoze, pitiriasis versi- color, epidermofiie, tricofiie. Comprimate vaginale cu
150 mg econazol.

12.10. FLUCITOZNA
Sin. Flucytosinum (DCI), AlcobonH, Ancobon, AncotilR. Este fluoro-5 citozina.
Bine absorbit oral. Dup 2 g pic seric 3040 ug/ml la 24 ore. Difuziune n toate
esuturile, inclusiv n l.c.r. Excreie urinar 90% nemodificat. TV2 este 36 ore
pentru funcia renal normal i 70 ore cnd clearence-ul creatininei este 10 ml/min.
Spectrul de activitate mai mic dect amfotericina B. Activ n infecii sistemice i
urinare cu Candida, Cryptocoecus (la 0,58 |iig/ml), Cladosporium, Torulopsis.
Acioneaz numai fungistatic i rezistena se instaleaz repede. Are eficacitate redus
cnd se administreaz singur. Oral 150 mg/kg/zi n 4 prize. I.v. perfuzii cu sol. lo/ ff
timp de 2040 minute. Doze de 2550 mg/kg la 6 ore la funcia renal normal, 25
mg/kg la 12 ore cnd clearance-ul creatininei este 1550 ml/min i 25 mg/kg la 24
36 ore cnd clearance-ul cr. este sub 15 ml/min. Efecte adverse: diaree,
pancitopenie, hepa- totoxicitate. Toxicitate mare la concentraii sanguine peste 100
125 g/ml. Asocierea de 150 mg/kg/zi cu amfotericin B 0,3 mg/kg/zi are efecte
sinergice n meningit cu Cryptococcus.

12.11. KETOCONAZOL
Sin. Ketoconazolum (DCI), NizoralR. Derivat de imidazol. Absorbie oral
incomplet, sczut cnd aciditatea este redus. Dup doza de 200 mg pic seric 2,9
6,9 ug/ml la 2 ore. Trece puin n l.c.r. Intens me- tabolizat cu excreie biliar i n
fecale (metabolii) i urinar (neschimbat). TV2 69 ore. Activ fa de dermatofii,
Candida, Coccidioid.es, His- toplasma, Blastomyces. Snt moderat sensibile
Cryptococcus i Aspergil- lus. Poate dezvolta rezisten. Indicat n afeciuni cu ageni
sensibili i localizare pe piele, pr, unghii, cnd tratamentul local este impracticabil
sau a euat. n infecii recidivante cu Candida pe tub digestiv, vagin. Mi- eoze
sistemice localizate sau diseminate, ca histoplasmoz pulmonar, coccidioidomicoz
diseminat, candidoz sistemic. Inactiv n meningoencefalite. Oral, aduli, 200
400 mg/zi, ntr-o priz, la mese. Copii 3 mg/ kg/zi. Durata tratamentului 28 spt.
n dermatomicoze i pitiriazis, 3 12 luni onicomicoze cu candida, 46 spt. n
micoze digestive, 5 zile n candidoza vaginal, tratament acut i 6 luni pentru
prevenirea recderilor. Asocierea de antiacide, anticolinergice, antiHj se face la 2 ore
dup ketoconazol. Efecte adverse: greuri, vome, dureri abdominale, constipa- ie sau
diaree, erupii, prurit, cefalee, fotofobie, afectare hepatic, gineeo- mastie, reacii
anafilactice. Tulburrile hepatice merg de la creteri pasagere ale transaminazelor la
necroz hepatic acut, uneori fatal. Riscul acestor tulburri este 1/15 000 i apar n
zilele 11168 de tratament. Snt mai frecvente la femei peste 40 ani. Efectul
ketoconazolului este sczut de antiacide i cimetidin (scad absorbia).

12.12. ALTE ANTIMICOTICE


136

Bifenazolum (DCI), sin. MyeosporR. Derivat imidazolic. Aplicat pe piele, sub

pansament ocluziv, se absoarbe sub 1%. n prezena inflama- iei se absoarbe 24%.
Activ fa de multe ciuperci patogene (dermato- fite, levuri, Aspergilus, Malassezia),
unii coci grampozitivi i corynebac- terii. Folosit local, crem 1% i loiune 1%, n
micoze superficiale ale pielii glabre i balanit cu Candida. O aplicaie zilnic, seara,
timp de
2 4 sptmni. Buclosamidum (DCI), sin. JaditR. Spectrul asemntor cu
clotrimazol. Produce reacii de fotosensibilizare cu dermite eritema- toase i buloase,
motiv care a determinat reducerea prescrierilor. Aplicaii locale 10% n
dermatofitoze, candidoz cutanat, pitiriazis versicolor. Butoconazolum (DCI), sin.
FemstatR. Derivat imidazolic. Crem 2% (5 g/zi). Rezultate superioare n
vulvovaginita candidozic fa de mico- nazol i clotrimazol. Candicidinum (DCI),
sin. CandeptinK, VanobidR. An- tifungic heptaenic produs de Streptomyces sp.
Activitate asemntoare nistatinei, mai intens fa de Candida sp. Local ung. 0,06%,
compr. va- ginale cu 3 tng. Chlorphenesinum (DCI), sin. MycilR, KolpicortinR, SoorphenesinB. Activ fa de Epidermophyton floccosum, Trichophyton sp., Candida
albicans, Trichomonas vaginalis. Local unguent 0,5/ i pulbere 1%.
Hachimycinum (DCI), sin. Trichomycinum, Nipotracin R, Trichomy- cineR. AB
polienic produs de Streptomyces hachijoensis. Slab absorbit digestiv. Activ fa de
Aspergillus, Candida, Trichophyton, Trichomonas vaginalis. Comprimate vaginale n
tricomoniaz i candidoz. Halo- proginum (DCI), sin. MycandenR, MycilanR.
Substan de sintez, iodat. Dup aplicaii pe piele n conc. 15%. se elimin n urin
5 zile. Utilizat ca soluie i crem 1% n epidermofiie, microsporie, tricofiie,
candidoze, pitiriazis. Hexetidinum (DCI), sin. Collu-HextrilR, DrossadinR, GlypesinR,
OraldeneR. Derivat de pirimidin. Antibacterian, antiprotozo- aric, activ fa de
Candida albicans. Sol. 0,1% n gingivit, faringit, ton- silit. Isoconazolum (DCI),
sin. TravogynB. Crem 1%, aplicat pe regiunea anogenital de 2 ori/zi. Compr.
vaginale cu 300 mg, de 2 ori/zi. Me- patricinum (DCI), sin. TricandilR. Derivat al
patricinei, AB polienic produs de Str. aureofaciens. Neabsorbit oral, prin piele i
mucoase. Activ fa de Candida i Trichomonas. Comprimate vaginale cu 25 000 u
sau crem, o dat pe zi, 1530 zile. Pecilocinum (DCI), sin. VariotinR, Leo-

7 Farmacoterapie practic, voi. I.

137

fungineR, SupralR. AB polienic activ fa de Blastomyces, Cryptococcus,


Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, nu pe Candida. In derma- tofiii, local,
ung. cu 3 000 u/g sau sol. cu 1 500 u/ml. Sulconazolum (DCI), sin. ExeldermR.
Derivat de imidazol. Absorbit 10/ dup aplicare pe pielea intact. Activ fa de
dermatofii, levuri, Aspergillus, Malassezia, coci grampozitivi, corynebacterii. 12
aplicaii zilnice, crem 1%, n micoze ale pielii glabre. Tolnaftatum (DCI), sin.
TinadermR, FocusanK, SporidermK, TinactinR, TonoftalR. Produs de sintez activ fa
de Epidermophyton, Microsporum, Tricophyton, Malassezia, nu Candida. Folosit ca
sol., pudr, crem 1% n dermatofiii i pitiriazis. Nu este util n infecii profunde
unghiale sau foliculare. Fluconazolum (DCI), sin. DiflueanR. Derivat de bis-triazol.
Absorbie oral, neinfluenat de alimente, cu nivele plas- matice de 90% din cele
obinute dup i.v. fie plasmatic, jeun, 0,51,5 ore. T 1/2 30 ore. Difuziune bun,
inclusiv n l.c.r. (80% din nivelul plasmatic). Excreie renal, 80% neschimbat.
Candidoza vaginal, 150 mg oral, doz unic. Candidoza orofaringian, 50 mg/zi, 7
14 zile sau mai mult (la imunodeprimai). Candidoza sistemic 400 mg prima zi,
apoi 200 mg/zi. Meningita criptococozic 400 mg prima zi, apoi 200 mg/'zi, n priz
unic, 68 sptmni. Doze mai mici n insuf. renal.

ANTIHELMINTICE

13.1. BAZE PARAZITOLOGICE


Helmintiazele sau verminozele snt boli datorite prezenei viermilor parazii
(helmini) n organismul uman. Viermii parazii fac parte din dou subncrengturi:
1) Plathelmini, cu corpul turtit dorsoventral, format din 1n segmente i cu organe
de fixare (ventuze, crlige, spini). Se dezvolt prin gazde intermediare fiind ageni de
biohelmintoze. 2) Nemat hei mini, au corp cilindric cu extremitile ascuite, sexe
separate. Transmiterea este mediat prin sol, fiind ageni de geohelmintoze. Subncrengtura Plathelminilor cuprinde dou clase: a) Cestode, cu corpul format din
mai multe segmente, lipsite de tub digestiv, se hrnesc prin osmoz. Au un cap
(scolex) i multe segmente (proglote), fiecare cu organe de reproducere proprii.
Cestodele importante pentru om snt indicate n tabelul 13. b) Trematode, cu un
singur segment, form foliacee. Paraziii din aceast clas snt: Fasciola hepatica (2
3 cm), Dicrocoelium lanceatum (1 cm), Opisthorchis felineus (816 mm).
Fasciola i Dicrocoelium snt parazii ai cilor biliare la bovidee, ovine i accidental
la om. Opistorchis este parazit la pisic, cine, vulpe, porc, accidental la om.
Subncrengtum Nemathelmini are o singur clas, Nematode, cu familiile i
speciile indicate n tabelul 14.

13.2. BAZE FARMACOCINETICE


Absorbia antihelminticelor din tubul digestiv este diferit. In general,
medicamentele clasice (mepacrina, piperazina, timolul, metilrozani- lina) se absorb
parial, eliminndu-se prin urin i prin fecale. Absorbia digestiv este favorizat de
grsimi i alcool. Medicamentele moderne (niclosamida, pirvinium) se absorb foarte
10*

puin din tubul digestiv, reali- znd concentraii intestinale nalte.

13

139

Cestode importante pntril offl


Familia

Taeniide

Lungimea
parazitului
adult

Taenia
solium.

Intestin subire
(f. adult)

Taenia
saginata
T. echinococcus

Hymenolepidae

Diphylobotriidae

Tabelul 13
Localizarea la om

Specii

Denumirea bolii
la om

Mai multe odat,


pasiv cu scaunul

Om

Teniaz

Cte un proglot, ntre


scaune

Om

Teniaz

Cine
Pisic
Vulpe
(intestin)

Hidatidoz

obolan
Om
(acciden
tal)

Hymenolepidoz

Denumirea
formei
larvare

Eliminarea proglotelor
la om

46 m

Porcine

Cisticerc

Intestin subire
(f. adult)

610 m

Bovidee

Cisticerc

Ficat
Plmn
(larva)

46 mm

Ovine
Bovidee
Porcine
Om

Hidatid
Chist
hidatic

Hymenolepis
diminuta

Intestin
adult)

H. nana

Intestin subire
(f. adult)

Diphylobo- trium
latum
(Botriocefal)

Gazda
formei
adulte

Gazda
intermediar

(f. 3040 cm

Gn dacul de
fin
Fluturele de
fin Puricele de
obolan

34 cm

Nu are (parazit Cisticerexclusiv al omu- coid


lui)

Om

Hymenolepidoz

1012 m
(20 m)

Crustacee
Coraci
(Ciclops,
dium
Diptomus) Peti, Procercoid
rpitori (tiuca, bi- Plerocerban, mihal)
coid

Om, Cine,
Pisic,
Vulpe, Porc

Diphylobotrioz

Nematode importante pentru om


Familia

Genul

Specia

Ascarididae

Ascaris

A. lumbricoides

Oxyurldae

Enterobius

Trmhinellidae

Trichuris

Rhabditidae
Ankylostoniidae

Trichinella
Strongiloides
Ankylostoma

E. vermicularis
(oxiuri)
T. trichiura
(trichocefal)
T. spiralis
S. stercorlis
A. duodenale

Denumirea bolii la om

Ascaridioz
Tabelul 15
Oxiuriaz
Trichocefaloz
Trichineloz
Strongiloidoz
Anchilostomiaz

13.3. BAZE FARMACODINAMICE


Pentru terapeutic snt utile substanele care au o aciune etiotrop, c.t mai
specific asupra anumitor parazii i efecte toxice ct mai reduse asupra gazdei, deci
substane cu un indice terapeutic ct mai ridicat. IJnele antihelmintice acioneaz
vermifug, inhibnd motilitatea paraziilor prin afectarea formaiilor neuromusculare
ale acestora. Uneori faza de paralizare este precedat de o faz de stimulare a
motilitii paraziilor. Acetia pot fi mai uor eliminai prin scaun, spontan sau prin
administrarea de purgative. Alte antihelmintice acioneaz vermieid, alternd cutcula
viermilor i producnd tulburri de permeabilitate, apoi omornd paraziii, care snt
eliminai fragmentai sau snt digerai sub aciunea sucurilor digestive. Unele
antihelmintice produc, funcie de doz, stimularea motilitii paraziilor, paralizia i
apoi moartea acestora.
Clasificare. Se face avlnd drept criteriu grupa de viermi afectai. 1) Substane
active contra cestodelor. Niclosamida. Mepacrina. 2) Substane active contra
trematodelor. Emetina. 3) Substane active contra nematodelor. Piperazina. Timolul.
Metilrozanilina. Pirvinium. Dietilcar- bamazina. Levamisol. Mebendazol.
Tiabendazol. Pirantel.

13.4. FARMACOTERAPE
Majoritatea viermilor parazii pentru om au localizare intestinal. Pentru a asigura
eficiena maxim terapeutic i efecte minime asupra ma- croorganismului uman
toate antihelminticele snt administrate oral, i- nnd seama de cteva criterii: 1.
Substanele trebuie s acioneze ct mai repede asupra paraziilor, ntr-o concentraie
ct mai ridicat. Pentru aceasta, cu o zi nainte de administrarea antihelminticului,
bolnavul va consuma o diet uor digestibil; cu o sear nainte se poate administra
un purgativ; antihelminticul se administreaz dimineaa, pe nemncate.
Antihelminticele trebuie eliminate din tubul digestiv ct mai repede dup ce au
acionat asupra paraziilor. n acest scop la un anumit interval, funcie de antihelmintic
se administreaz un purgativ. 3. Se va evita ct mai mult posibil absorbia
antihelminticului din tubul digestiv. Pentru aceasta se interzice asocierea cu purgative
uleioase i alcool.

141

Tabelul 14
Farmacoterapia unor paraziteze (Med. Let., 1986, modificat)
Infecia

1
Ankylostoma
duodenale
Elecic

Medicamente

2
Mebendazol
Pirantel

Alternativ

Dietilcarbamazina
Befenium
Levamisol

Ascaris
Elecie

Ca la Ankylostoma
Piperazin

Alternativ

Levamisol
Befenium

Blastocystis
hominis
Elecie

Metronidazol

Enterobius
Elecie

Pirantel

Doze aduli

s
100 mgx2/zix3 zile
11 mg/kg o dat (max. 1
g)
15 mg/kg/zi o priz, 4
zile

75 mg/kg (max. 3,5


g)/zi X 2 zile

750 mgx3/zi 10 zile

Doze copii

100 mgX2/ziX 3 zile


peste 2 ani
Idem aduli
Idem aduli

Idem aduli

3-550 mg/kg/zi, n 3
prize X'10 zile

11 mg/kg o dat (max. 1


g), repet dup 2 spt.
100 mg o dat, repet
dup 2 spt.

Idem aduli

Idem aduli Idem aduli

Pirvinium

25 mg/kg x2/zi (max. 3


g/zi) x 2 zile 5 mg/kg o
dat

Niclosamid

2 g o dat

Praziquantel
Paromomicina

1020 mg/kg o dat 1


g/15 min.x4 doze

1134 kg 1 g p dat
peste 34 kg 1,5 g o dat
Idem aduli 11 mg/kg la
15 min. X4 doze

Mebendazol

Idem aduli (peste 2 ani)

Pirvinium

Stromcjyloides
Elecie
Alternativ
Taenia, Diphyllobotrium
Elecie

Alternativ

142

Tiabendazol

Hymenolepis nana Elecie Praziquantel


Niclosamid

Alternativ

25 mg/kg o dat 2 g o
dat/zi X 7 zile

Paromomicina

TrichineUa spiralis Elecie Steroizi pt. simptome


severe + tiaben- zadol
Mebendazol
Alternativ

THchuris trichiura Elecie Mebendazol


Alternativ

Pirantel

Idem aduli 1134 kg:


1 g- prima zi; 0,5 g/ziX
6 zile peste 34 kg: 1,5 g
prima zi; 1 g/ztX 6 zile
1

Idem adulii

45 mg/kg/zi x 57 zile

25 mg/kgX2/zi X5 zile
(max.
3 g/zi)
200400 mgX3/zi X3
zile apoi 400500
mgx3/zi X10 zile

25 mg/kg x2/ziX 5 zile

100 mgx2/zix 3 zile


11 mg-/kg o dat

Idem aduli

13.5. N1CLOSAM1D
Sin. Niclosamidum (DCI), NiclosamidT, Atenase11, RadevermN, KontalR LintexB,
Tredemine, YomesanR, VermitinR.
P. fcin. Absorbie digestiv practic nul. Nu este degradat de sucurile digestive.
Dup administrare oral se elimin integral prin scaun.
P. fdin. Spectrul de aciune cuprinde cestode cu localizare n lumenul intestinal:
Taenia solium, Taenia saginata, Diphyllobotrium latum, Hyme- nolepis nana.
Acioneaz asupra metabolismului glucidic al paraziilor blocnd ciclul citric, ceea ce
determin creterea acidului lactic la concentraii care produc moartea acestora.
ntruct nu se absoarbe, nu poate lealiza concentraii eficiente contra larvelor de
cestode cu localizare ex- traintestinal (cisticercoz, echinococoz). Dintre cestodele
sensibile, viermii tineri snt mai rezisteni la aciunea niclosamidei. Are aciune
vermi- cid, efectul manifestndu-se la circa 2 ore dup ingestie. Paraziii omo- ri
snt digerai parial sau total de enzimele digestive i ale florei mi- crobiene
intestinale. Nu acioneaz asupra oulor coninute n interiorul proglotelor. Este
inactiv contra viermilor cilindrici (ascarizi, oxiuri, tri- cocefal).
P. ftox. Efecte adverse reduse datorit absorbiei limitate. Ap. digestiv: greuri,
colici abdominale, vome, datorite mai ales endotoxinelor eliberate prin digestia
intraintestinal a viermilor omori de substan. Piele: erupii pruriginoase.
FARMACOTERAPIE
Infestri cu Taenia solium. T. saginata, Diphyllobotrium latum, Hyme- nolepis
nana. Eliminarea cestodelor n scaun, n ntregime sau fragmentate se face de obicei
n primele 36 de ore dup administrarea medicamentului.
143

FARMACOEPIDEMIOLOGIE
C. ind. Nu exist. Poate fi administrat la bolnavi cu tuberculoz, ciroz, la femei
care alpteaz. Precauii. Dei nu exist dovezi despre aciunea teratogen la animale
de laborator iar datele din literatur referitoare la utilizarea niclosamidei la gravide nu
menioneaz astfel de efecte la om, exist opinii pentru evitarea administrrii
substanei n timpul sarcinii dat fiind posibilitatea absorbiei ei digestive, n anumite
mprejurri.
FARMACQGRAFIE
Prof. farm. ind. NiclosamidT, flacon cu 4 compr. de 0,5 g. RadevermN, (VEBArzneimitt R.D.G.), flacon cu 4 compr. de 0,5 g.
Mod de admin., posol. Exclusiv oral. Pentru cestodele mari. Aduli i copii peste 8
ani 2 g. Copii ntre 28 ani 1 g. Copii pn la 2 ani 0,5 g. Doza, stabilit n funcie de
vrst, se mparte n 2 pri egale, care se administreaz dimineaa pe nemncate, la
interval de o or. Comprimatele se sparg n gur i se amestec cu saliv pn se
formeaz o past care se nghite cu o cantitate minim de ap. La copiii mici
comprimatele vor fi pulverizate. Cu o sear nainte bolnavii consum o diet uoar,
lichid, fr alcool. La 3 ore dup ultima priz de medicament bolnavii pot mnea i
bea. n general, niclosamida nu necesit asocierea cu un purgativ. Totui, pentru a
mpiedica absorbia toxinelor paraziilor digerai, este util a grbi eliminarea viermilor
prin administrarea unui purgativ. n cazul infestrii cu Taenia solium, asocierea
niclosamidei cu purgativ este obligatorie pentru a elimina viermele intact,
mpiedicnd eliberarea oulor n intestinul gazdei. Dac se administreaz purgativ,
bolnavii pot mnca la 2 ore dup acesta. Pentru cestodele mici tratamentul dureaz 7
zile. Aduli i copii peste 8 ani. Prima zi 4 comprimate, repartizate la mese. n
urmtoarele 6 zile cte 2 comprimate la sfritul uneia din mese. Copii 28 ani,
jumtate din doza adulilor. Copii sub
2 ani, un sfert din doza adulilor. La bolnavii cu Hymenolepis nana se vor administra
multe sucuri de fructe acide, care contribuie la ndeprtarea secreiilor mucoase, cu
rol protector pentru parazit. Tratamentul cu niclosamid se efectueaz ambulator,
interzicndu-se buturile alcoolice. In caz de insucces, se poate repeta dup o
sptmn.

13.6. MEPACRINA

A se vedea cap. 11.5.


P. felin. Aciune vermifug contra cestodelor mari (Taenia solium., T . sa~ ginata,
Diphyllobotrium) i mici (Hymenolepis).
FARMACOGRAFIE
Mod de admin., posol. In teniaz, mepacrina se administreaz pe cale oral, pe
nemncate, n doz total de 0,100,60 g, dup vrsta bolnavului. Aceast doz se
poate da o singur dat sau n 2 prize (una seara la cul-i care, cealalt a doua zi
dimineaa sau n ziua tratamentului, la 30 de minute interval). Aciunea tenifug a
produsului ar fi intensificat prin asociere cu bicarbonat de sodiu (soluie 23/o,
luat o dat cu mepacrina). La 26 ore dup mepacrin se administreaz un purgativ
(ulei de ricin sau sulfat de magneziu 30 g n 200 ml ap). Pentru a evita aciunea direct a mepacrinei asupra mucoasei gastrice se recomand administrarea prin sond
144duodenal. Doza util de mepacrin este pentru aduli de 0,40,6 g. La 5 minute
dup administrarea mepacrinei, se adaug purgativul (sulfat de sodiu 40 g), dizolvat
ntr-o cantitate mic de ap (4 ml pentru flecare gram de sulfat de sodiu). De cele mai
multe ori, dup 2030 de minute de la administrarea purgativului, bolnavul are un
scaun n care elimin tenia vie cu scolex. n tratamentul himenolepidozei i al
infestrii cu ces.tode mari, mepacrina se administreaz dimineaa pe nemncate, dup

pregtirea obinuit a bolnavului. n vederea tratamentului cu mepacrin bolnavul


trebuie pregtit prin administrarea unui purgativ salin n seara precedent i cu 10
15 minute dup introducerea antihelminticului. n caz de insucces tratamentul poate fi
repetat dup o lun. In lambliaz, medicament de elecie, la aduli 100 mg de 3 ori ! pe
zi, 5 zile, la copii 2 mg/kg de 3 ori pe zi (max. 300 mg/zi).

13.7. PIPERAZINA
Sin. NematoctonT. Preparate cu adipat de piperazin, Antivermnie R, EntacylB,
NometanH, PiavermintR, VermicomprenB. Preparate cu citrat de piperazin: Bryrel R,
PipizanR, SantobanR. Preparate cu hexahidrat de piperazin: AntelminaR, EravermR,
HelmizinR, UvilonB.
P. fiz.-chim. n ara noastr se folosesc adipatul i hexahidratul de piperazin.
Adipatul apare ca o pulbere cristalin alb sau cristale incolore, fr miros, cu gust
acru, slab amar, solubil n ap, insolubil n alcool. Hidratul de piperazin exist sub
form de cristale incolore, transparente, delicvescente, fr miros sau cu slab miros de
amin, cu gust leios, rcoritor. La aer absoarbe bioxid de carbon. Este f. uor solubil
n ap i alcool.
P. fcin. Hidratul de piperazin se absoarbe bine din tubul digestiv i se elimin
lent, pe cale renal, netransformat. Adipatul de piperazin are absorbie digestiv
redus, realiznd concentraii intestinale nalte.
P. fdin. Vermifug activ fa de nematode (oxiuri, ascarizi, trichina intestinal,
filaria). Viermii paralizai snt eliminai prin scaun, spontan sau

145

dup un purgativ. Aciunea este reversibil, motilitatea paraziilor putnd reveni


dup trecerea efectului substanei. Nu influeneaz oule paraziilor.
P. ftox. Efectele adverse apar la doze mai mari de 100 mg/kg. Ap. digestiv:
greuri, vrsturi, colici abdominale, diaree. S.N.C.: ameeli, pa- restezii, cefalee,
astenie, somnolen, disritmii pe electroencefalogram. Rinichi: albuminurie,
hematurie, cilindrurie. Fenomene alergice: urtica- rie, edem. Ochi: tulburri vizuale.
FARMACOTERAPIE
Ascaridoz, oxiuraz.
FARMACOEPIDEMOLOGIE
C. nd. Insuficiena hepatic i renal, bolnavi neuropsihici.
FARMACOGRAFIE
'Prad. farm. ind. Nematoctori1': flacon cu 20 comprimate de 0,3 g adipat de
piperazin; flacon cu 50 ml i cu 100 ml soluie 10% i flacon cu 100 ml soluie 20%,
hidrat de piperazin.
Mod de admin., posol. Ambele preparate se administreaz exclusiv oral, nainte
de mas. Aduli. Cte 2 comprimate de 3 ori pe zi. Cite 12 lingurie sol. 10% de 3
ori pe zi sau cte o linguri sol. 20% de 23 ori pe zi. Copii: pn la 6 ani, cte un
comprimat pe an de vrst i pe zi; peste 6 ani, comprimate ca la aduli, din sol. 10%
doza de piperazin de 5075 mg/kg/zi, repartizat n 3 prize. n ascaridoz dozele
menionate se administreaz timp de 57 zile. n oxiuraz se recomand 2 serii de
tratament, fiecare durnd 7 zile, ntre serii fcndu-se o pauz de 10 zile.

13,8. PIRVINIUM
Sin. Pyrvinii chloridum (DCI), Pyrvinum. Produse care conin pamoat. sin.
Pyrvinium embnate (DCF), Viprynium Embnate (BAN), VermigaF, HelviniR,
Molevac?, PovanR, PyrconR, VanquinR.
P. fiz.-chim. Derivat de ehinolein. Substan cristalizat roie, stabil Ia cldur,
lumin i aer, greu solubil n ap.
P. fcin. Neabsorbabil din tubul digestiv. Eliminare integral prin fecale, pe care
le coloreaz rou.
P. fdin. Activ fa de oxiuri i strongiloides.
P. ftox. Ap. digestiv: grea, vrsturi.
FARMACOTERAPIE
Oxiuroz i strongiloidoz, unde produce vindecri la 96100% din bolnavi, n
urmtoarele 2 sptmni, dup o singur administrare.
FARMACOGRAFIE
Proci. farm. ind. VermigaF, flacon cu 25 ml suspensie avnd 1% pamoat de
pirvinium (10 mg/ml).
Mod de admin., posol. Oral, ntr-o singur doz, de 5 mg/kg. O linguri = 5 ml
suspensie = 50 mg substan activ, deci doza pentru circa 10 kgcorp. Doze medii:
aduli, un flacon cu 25 ml suspensie; copii de 510 kg, o linguri; copii de 5 kg, 1/2
linguri.
13.9.

DIETILCARBAMZINA

146
Sin. Diethylcarbamazinum (DCI), Carbamazine, LoxuranN, BanocideR,
CarbilazineH, HetrazanR, NotezineR.
P. fdin. Spectrul de activitate cuprinde filariile, Ascaris, Ankilostoma, tricocefal.
P. ftox. Cefalee, somnolen, fenomene dispeptice. Tulburri alergice.

FAKMACOTERAPIE

FARMACOTERAPIE
Filarioz cu Wuchereria Bancrojti, Loa Loa, Onchocerca volvulus. As- caridoz.
Anchilostomiaz. Tricocefaloz. Trichinoz.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Precauii. Fenomenele alergice pot fi diminuate sau pot disprea dac dozarea se
instituie progresiv. La nevoie ele se trateaz prin administrarea concomitent de
corticosteroizi.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. LoxuranN (Medimpex, R.P.U.), cutie cu 10 sau 500 comprimate
de 50 mg.
Mod de admin., posol. Oral. Filarioz. Doza medie 26 mg/kg/zi, repartizat n 3
prize, la mese.
Dou serii de cte 10
zile, separate de o
pauz de 10 zile. n ascaridoz este
utili doza
de
15 mg/kg/zi, ntr-o
singur priz zilnic, repetat timp de 4 zile.
13.10.

LEVAMISOL

Sin. Levamisolum (DCI), Levo-TetramisoleR, DecarisN, Citarin LR, Er- gamisolR,


KetraxR, LevasoleR, LevoripercolR, SolaskilR, TramisolR,
P. fiz.-chim. Izomerul levogir al tetramisolului.
P. fcin. Absorbie digestiv. Dup 150 mg pic plasmatic de 500 jug/m la 2 ore.
Mult metabolizat n
ficat.Trece n lapte. Excreie n urin i
fecale, complet n 2 zile. T1/2 4
ore.'
P. fdin. Antihelmintic fa de Ascaris, Ankylostoma, Necator, Strongi- loides.
Ineficace fa de Trichuris. Puin activ fa de Enterobius. Imuno- modulator. Inhib
acumularea ac. hialuronic n articulaiile inflamate. Acioneaz asupra
polimorfonuclearelor, macrofagelor i limfocitelor, restabilind funcionalitatea
celulelor imunocompetentev
P. ftox. Greuri, vome, dureri abdominale, cefalee, ameeli, confuzie insomnie,
febr, artralgii, mialgii, hipotensiune arterial, leucopenie, trom- bopenie, erupii
cutanate, fotosensibilizare, ulcer bucal, tremor.
Antihelmintic n infeciile cu parazii sensibili, cu o singur specie sau n
poliparazitoze (de ex. Ascaris, Ankylostoma i Neccitor). In poliartrit reumatoid
(cap. 11.13).
FARMACOEPIDEMIQLOGIE
Cinci. Insuficien hepatic, renal. Nu se asociaz cu tetracloretilen, ulei de
chenopodiu, eter.
FARMACOGRAFIE
Prad. farm. ind. DecarisN (Richter, R.P.U.): plic cu 2 comprimate de 50 mg
(pentru copii); flacon cu 250 drajeuri de 150 mg (pentru aduli).
Mod de admin., posol. Oral. n ascaridoz: la aduli 120150 mg, la copii 3
mg/kg, ntr-o singur doz. n ankilostomiaz i necatoroz 2,5
5 mg/kg/zi, timp de 3 zile sau de 3 ori la interval de o sptmn. n poli artrit
reumatoid 150 mg pe zi pn la ameliorare, apoi 150 mg 3 zile consecutiv, la fiecare
2 sptmni. Dup alt schem 2,5 mg/kg o dat pe sptmn.
13.11.

MEBENDAZOL

147
Sin. Mebendazolum (DCI), VermoxN, NemasoleR, VermiraxR.
P. fcin. Absorbie redus digestiv. Dup 100 mg de 2 ori/zi oral, nivel plasmatic
0,03 /g/ml. Metabolii inactivi. Excreie n principal prin fecale. Cantiti mici (2%)

eliminate n urin, ca metabolit.


P.fdin. Activ fa de nematode: Enterobius, Ascaris, Trichuris, Tri- chinella,
Ankylostoma, Necator. Efect mai redus fa de Taenia.
P. ftox. Diaree, rareori, la copii cu muli parazii.
FARMACOTERAPIE
Oxiuroz, trichuriaz, ankilostomiaz, ascaridoz, teniaz.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Primele trei luni de sarcin.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. VermoxN (G. Richter, R.P.U.), flacon cu 6 comprimate
de 100 mg.
Mod de admin., posol. n oxiuroz, o singur doz de un comprimat. Se repet
dup 2 sptmni. n teniaz i ceilali viermi sensibili la substan, cte un comprimat
de 2 ori pe zi, dimineaa i seara, timp de 3 zile consecutiv.
13.12.

TSBENDZOL

Sin. Tiabendazolum (DCI), MintezoF. Bine absorbit digestiv cu pic sanguin dup 1
2 ore. Excreie urinar, 90% n 48 ore, mai ales ca meta- bolii. Medicament de
elecie n trichineloz i strongiloidoz. Activ contra oxiurilor. Moderat activ fa de
Ankylostoma, Ascaris, Necator. Poate produce anorexie, greuri, vome, epigastralgii,
diaree, ameeli, prurit, cefalee, astenie, hipoglicemie, xantopsie, bradicardie,
hipotensiune, febr, adeno- patie, cristalurie. Urina bolnavilor tratai cu tiabendazol
poate avea un miros caracteristic. Contraindicat n insuficiena renal, hepatit, la alergici. Aduli, 50 mg/kg/zi, cel mult 3 g/24 ore, divizate n 2 prize zilnice, una dup
micul dejun, alta dup cin, timp de 23 zile. Nu snt necesare prescripii dietetice
speciale. Tiabendazol poate produce creterea glicemiei, GOT, GPT.
INTERACIUNI
Tiabendazol crete toxicitatea teofilinei.
13.13.

P1RANTEL

Sin. Pyrantelum (DCI), CombantrinR, HelmexR, StrongidR. Activ fa de


Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Ankylostoma duodenale, Necator
americanus, mai puin pentru "Trichuris trichiura (tricocefal). Acioneaz prin
blocare neuromuscular i afecteaz formele mature i imature ale paraziilor. Produce
rar vome, diaree. Indicat n oxiuroz, ascari- doz, ankilostomiaz, necatoroz. Efecte
mai slabe n tricocefaloz (pn la 60% rezultate pozitive). Doza de 11 mg/kg, ntr-o
singur administrare, indiferent de mese. Comprimatele se sparg n gur nainte de a fi
nghiite. Nu este necesar asocierea de purgativ.
13.14. ALTE ANTSHELMINTICE

Albendazolum (DCI), sin. ZentalR. Absorbie oral rapid, metabolizare nalt,


excreia urinar mai ales cu metabolii. T y 2 89 ore. Activ fa de ascarizi,
148Strongiloides, Trichuris, oxiuri, Ankylostoma. Oral 400 mg ntr-o priz sau 200 mg de
2 ori ntr-o zi. In strongiloidoz 400 mg/zi
3 zile.
Bephenium hydroxynaphthoate (DCI), sin. AlcoparR. F. puin absorbit digestiv. O
singur doz de 5 g n ankilostomiaz, ascaridoz. Bitoscana- tum (DCI). Derivat de

FAKMACOTERAPIE
izotiocianat.
Parial absorbit digestiv, cu excreie lent. T V 2 26 zile. Activ fa de
Ankylostoma i Necator. O singur doz oral 150 mg. Hycanthonum (DCI), sin.
EtrenolR. Metabolit activ al lucan- tonei. Schistosomicid. Lucanthonum (DCI), sin.
Lucanthone. Derivat de tioxanten. Schistosomicid. Niridazolum (DCI), sin.
AmbilharR. Derivat de nitrotiazolimidazolin. Schistosomicid. Imunosupresor.
Oxamniquinum (DCI), sin. VancilR. Derivat de chinolin. Schistosomicid. Oxantelum
(DCI). Absorbia parial digestiv. Eliminarea urinar 8% din doza inge- rat. Activ
fa de Trichuris trichiura. O singur doz 1020 mg/kg, repetat, eventual, dup 10
14 zile. Praziquantelum (DCI), sin. Biltri- cideR, CesolR. Derivat de izochinolinpirazin. Absorbit oral 80%. Dup 50 mg/kg pic seric de 1 fig/ml la 12 ore. Trece n
l.c.r., realiznd conc. de 1420% ; fa de snge. n bil conc. de 3 ori mai mari dect
n snge.

149

Txece n lapte. Metabolii inactivi. Excreie renal 80o/ 0 ca metabolii, n 24 ore. T 1/2
ore. Trematodele absorb dar nu metabolizeaz praziquantel. Imediat dup expunere se
produce contractura paraziilor urmat de dezintegrarea rapid. Activ fa de Taenia
solium, T. saginata (inclusiv cisti- cercoz cerebral i subcutanat), Hymenolepis,
Diphyllobotrium, Schistosoma sp. Doza ntre 1030 mg/kg n funcie de parazit.
Efecte adverse ocazionale, sedare, fenomene dispeptice, febr, eozinofilie, cefalee.
Tetra- misolum (DCI). Form racemic a levamisolului. O singur doz oral de 2,5
5 mg/kg este activ fa de Ascaris. Folosit mai ales n medicina veterinar.

ANTISEPTICE I DEZINFECTANTE

14.1. BAZE FARMACODNAMICE


Antisepticele snt substane care omoar (aciune bactericida) sau inhib
creterea microorganismelor (aciune bacteriostatic) aflate pe un esut viu (piele,
mucoase, caviti naturale, plgi). Dezinfectantele snt substane care distrug
microorganismele patogene din mediul extern (diferite obiecte i instrumente,
pansamente, mbrcminte, mobil, perei, excrete). Antisepsia se realizeaz numai
cu mijloace chimice, nu sterilizeaz esutul viu ci numai reduce, n grade variabile,
numrul de germeni. Dezinfecia se realizeaz cu mijloace chimice, fizice, mecanice.
Un dezinfectant poate produce sterilizarea (distrugerea complet a oricrei forme de
via, ndeosebi a microorganismelor). In practic se folosesc i termenii: germicid,
cu sens larg, pentru substanele care distrug microorganismele; bactericid; fungicid;
virulicid; amebicid etc. Este de dorit ca antisepticele s fie bactericide.
Bacteriostaticele au efect antiseptic n anumite condiii de utilizare. Aciunea
bactericid trebuie s apar repede (15 minute), la concentraii ct mai mici i s
se manifeste asupra unui numr ct mai mare de specii de microorganisme, fr a
afecta macroor- ganismul (toxicitate selectiv). Efectul bactericid s nu fie influenat
de pH, ioni i substane organice din mediul de aciune. Substana s fie stabil
chimic, s nu pteze obiectele, s nu aib miros dezagreabil i s fie economic.
Aceeai substan poate aciona ca antiseptic sau dezinfectant dup modul de
ntrebuinare, concentraie, timp de contact etc. Mecanismul de aciune al
antisepticelor i dezinfectantelor poate consta n: precipitarea proteinelor celulelor
microorganismelor; modificarea permeabilitii membranei germenilor; intoxicarea
sau interferarea cu enzimele germenilor.
Condiiile care influeneaz aciunea dezinfectantelor depind de substan, de
microorganism i de mediu. Structura substanei condiioneaz capacitatea de a fi
adsorbit sau absorbit de celula microorganismului, de a modifica tensiunea
superficial. De structura substanei depinde coeficientul de repartiie, gradul de
disociere, stabilitatea moleculei. Pentru aciunea dezinfectant este important specia
microorganismului, numrul germenilor, virulena lor, obinuina la antiseptice. Formele vegetative snt
afectate mai evident, sporii mai greu. Unele dezinfectante snt active n mediu acid
(metenamina, cloramina). Creterea temperaturii accentueaz aciunea fenolilor i
oxidanilor, mrind disocierea. La 0C majoritatea dezinfectantelor snt inactive sau
slab active. Creterea temperaturii cu 10C are ca efect mrirea aciunii biclorurii de
mercur de trei ori i a fenolului de apte ori. Prezena anumitor substane n mediul
de aciune al dezinfectantelor diminu efectul acestora. De exemplu, proteinele
reduc aciunea halogenilor, a formaldehidei i a metalelor grele. Evaluarea intensitii aciunii dezinfectantelor se face prin determinarea concentraiei minime
inhibitoare (CMI) sau determinarea indicelui fenolic, adic a raportului dintre
aciunea antibacterian a substanei i aceea a fenolului, folosind culturi standard de
Eberthella typhosa sau Staphylococcus aureus.

Clasificare. Se cunosc urmtoarele grupe: substane oxidante, halogeni, alcooli,


fenoli, derivai carbonilici, acizi, uleiuri eterice, colorani, detergeni (tenside),
metale grele, alte structuri.

14.2. FARMACOTERAPIE

Antisepticele, alturi de antibioticele


14i chimioterapicele aplicate local, snt utile
n tratamentul rnilor mici, n prevenirea unor infecii chirurgicale, n prevenirea i
8ia&
tratamentul infeciilor pielii. Dezinfectantele
snt folosite pentru omorrea agenilor
patogeni de pe obiecte, instrumente, lenjerie, mobilier, din dejecii etc.

14.3.PEROXID DE HIDROGEN
Substana pur este un lichid incolor, care se descompune violent n prezena
substanelor poroase sau fin divizate. n farmacie se utilizeaz perhidrolul, care
conine 30% per oxid de hidrogen i apa oxigenat, de 10 ori mai diluat dect
perhidrolul. Apa oxigenat pierde oxigenul spontan, lent, mai viu la lumin, cldur,
n prezena substanelor organice, a esuturilor i sngelui (care conine catalaza).
Oxigenul (atomic i molecular) format prin descompunerea peroxidului, acioneaz
asupra gruprilor -SH ale proteinelor, omornd microorganismele. n acelai timp
oxigenul degajat ptrunde n anfractuozitile plgilor, ndeprtnd detritu- surile i
celulele bacteriene prin aciune mecanic. Aciunea antiseptic a apei oxigenate este
slab, indicele fenolic fiind 0,0120,014. Aceast aciune se manifest numai att
timp ct se degaj oxigen. n prezena substanelor organice are loc eliberarea rapid
a oxigenului, deci aciunea dureaz puin. Substana este activ asupra unor germeni
grampozitivi i anaerobi. Acioneaz i ca dezodorizant i dcolorant. Perhidrolul
este caustic pentru esuturi. Apa oxigenat nu irit esuturile. Dac este folosit timp
ndelungat pentru antisepsia cavitii bucale poate produce hipertrofia papilelor
linguale, reversibil dup ntreruperea administrrii.
Apa oxigenat se utilizeaz extern pentru dezinfecia plgilor (ca atare) i a
cavitii buco-faringiene (dup diluare n ap). Peroxidul de hidrogen 20% n pomezi
este utilizat n dermatologie pentru aciune dcco- lorant n petele pigmentare. Apa
oxigenat (sol. apoas cu 3% jseooxid de hidrogen) se prepar din perhidrol i ap (1
+ 9). Se folosete ca atare n contact cu plgile. Pentru mucoase, canalul auditiv,
pulpa i canalele dentare se folosete apa oxigenat diluat cu ap (1/1 sau 1/2,
pentru a obine soluii 1,5 sau 1% perhidrol).

14.4. CLOR l SUBSTANE ELIBERATOARE DE CLOR


Toate aceste substane acioneaz, datorit clorului eliberat, prin dou mecanisme:
oxidarea grupelor -SH ale enzimelor i proteinelor bacteriene; halogenarea grupelor
-NH2 ale proteinelor. Snt active fa de bacterii, protozoare, virusuri. Clorul este
puternic antiseptic i dezinfectant, avnd coeficientul fenolic 150300. Clorul este
iritant pentru mucoase (conjunc- tival, nazal, laringian), la concentraii peste 1/10
000. Concentraii mai mari pot produce acidoz, edem pulmonar acut, colaps, moarte.
Derivaii clorului se utilizeaz pentru dezinfecia apei de but, a piscinelor, apelor
infectate din spitale, a instrumentelor, lenjeriei, sputei, puroiului, urinei, sngelui,
fecalelor, ncperilor i pentru antisepsia tegumentelor, plgilor, mucoasei vaginale
etc. Se mai ntrebuineaz ca deco- lorani, dezodorizani i detoxifiani.
151
14.4.1. CLORAMINA
Sin. Cloramina BT, ChloraminR, ChlorseptolB. Elibereaz 25% clor activ. La
adpost de lumin, aer, umiditate, eliberarea este de 0,1% clor activ pe an. Se dizolv
n ap 1/10. Soluiile snt mai stabile dect cele ale hipocloriilor. n mediu acid

degajarea clorului este mai rapid. Soluia 0,5% omoar colibacilii n 35 minute i
stafilococii n 30 de minute. Soluia 510% omoar bacilul Koch n 4 ore.
Cloramina este bine suportat de esuturi, nu irit plgile, nu deterioreaz obiectele (5
10%), mirosul su nu este prea ptrunztor, nu decoloreaz (35%). Produsul
Cloramina BT, flacon cu 20 i cu 100 comprimate a 0,5 g benzensulfon- cloramida
sodic. Pentru aciune dezinfectant se folosesc soluii 12 5%, pentru cea
antiseptic soluii 0,21%. Soluiile se pot prepara cu ap comun.

14.

14.4.2. ALTE SUBSTANE ELIBERATOARE DE CLOR


8ia&

CloraminaT, dicloraminaT, halazona, clorazodina (azocloramida), hipo- corii.

14.5. IOD
La temperatura obinuit are forma unor cristale lamelare, brune, cu aspect
metalic, care degaj vapori. Este puin solubil n ap dar iodura de potasiu i mrete
solubilitatea. Se dizolv n solveni organici. Dup aplicare pe piele 90% se pierde
prin evaporare, 14% ptrunde n organism n primele ore. Acioneaz ca antiseptic
(cu coeficient fenolic asemntor clorului), antimicotic i amebicid. Inactiveaz unele
virusuri. Fa de organismul gazd are aciuni minore. In soluii alcoolice de 57%
este revulsiv. Soluii mai concentrate dect 57%, aplicate pe piele, au efect iritant.
Iodul este coroziv pentru mucoase, iar vaporii irit cile respiratorii. Iodul prezint
riscul sensibilizrii. La persoanele sensibilizate pot apare accidente de iodism,
manifestate prin coriz, faringit, edem glotic, conjunctivit, acnee, erupii cutanate.
Ingerat n cantiti mari produce iritaii ale mucoasei digestive (cu vrsturi, colici
abdominale, diaree) i hipotensiune pn la colaps. Folosit pentru antisepsia cutanat
preopera- tor (2%). Antifungic. Pe mucoase, ca soluie 2% n glicerin. Iodul se utilizeaz sub form de soluie apoas de iod iodurat (Lugol), soluie alcoolic (2 i
6,5%), glicerin (2/) sau n benzin. Foarte eficace este soluia 2/o ele iod n
propilenglicol (V/V cu ap) care se folosete ca antiseptic al pielii, preoperator, fiind
germicid n 35 minute. Excesul se ndeprteaz cu tampon steril.
Prescripie magistral. Soluie antifungic: Rp. Iod, Ac. salicilic, Ac. benzoic
1 g, Alcool 70 100 g. M . f . sol. D.S. Extern.
14.5.1. IODOFORI
Snt combinaii complexe ale iodului cu un agent tensioactiv solubili- zant,
neionic (n mod curent), cationic sau anionic (mai rar). Miscibili cu apa. Tensidul are
rol de purttor (phoros) al iodului. n iodofori iodul se gsete sub dou forme,
aflate ntre ele n echilibru dinamic: liber (cu aciune caracteristic); legat
(inactiv, elibernd iod n soluie, pe msur ce partea liber scade). Complexul
organic de iod are avantajul c pstreaz iodul n soluie i l elibereaz lent, n
contact cu esuturile. Se poate ndeprta de pe piele prin splare cu ap. Aciunea
aparine iodului. Efect germicid cu laten de 16 minute i durat prelungit.
Activi i n prezena materiilor organice (snge, ser, puroi, esut necrozat). Activi pe
bacterii grampozitive i gramnegative, antimicotice, dezodorizante. Nu au aciunea
iritant a formelor clasice de iod (pH neutru) i nu pteaz. Produc sensibilizri prin
iodul coninut. Folosii pentru antisepsia preoperatorie a pielii i mucoaselor
(excepie conjunctiva), splturi ale plgilor infectate, arsuri, mbibarea meelor i
compreselor, bi locale, antisepsia pentru puncie venoas, injecii s.c. Nu este
necesar aplicarea local repetat, avncl efect de lung durat. Produsul SeptozolT,
flacon de 500 ml cu nonil-fenol-polietoxilat (tensid neionic) i iod n soluie apoas.
Aciune
152 antiseptic prin iodul disponibil (1,6 g/100 ml sol.). Pentru antisepsie se
prepar o soluie cu o parte Septozol + 9 p. ap distilat (nu potabil). Se aplic cu
un tampon pe mucoase, 3 minute. Pentru splturi snt necesare 3 minute, pentru bi
10 minute. Se folosete i ca mee sau comprese mbibate cu sol. diluat.
WescodyneR (compleci ai iodului cu polieterglicol); Betadineu, IsodineR (compleci
ai iodului cu poli- vinilpirolidona). Aplicaii locale.

14.6. ETANOL
Este un lichid incolor, cu miros agreabil i gust arztor, miscibil cu apa, eterul,
cloroformul. Acioneaz ca antiseptic fa de bacterii grampozitive i gramnegative,
efectul fiind maxim pentru concentraia de 70%, care asigur cea mai bun
ptrundere a substanei n celula bacterian i la concentraie eficient. Pentru a i se
asigura eficacitatea este necesar s se menin la locul aciunii cel puin 2 minute. Nu
distruge sporii bacteriilor i nici 14
virusul hepatitei epidemice. Are aciune
antimicotic. Aciunea antiseptic se datorete precipitrii proteinelor i efectului
8ia&
deshi- dratant. Efectul de solubilizare
a lipidelor pielii contribuie la ntrirea
efectului dezinfectant al altor substane dizolvate n alcool. Aplicat local n
concentraii mici, este revulsiv pe tegumente dar este uor iritant pentru mucoase. n
concentraii de 5070% este suportat de piele ns aciunea iritant asupra
mucoaselor este intens. Prin evaporare reduce temperatura cutanat i produce
senzaie de rece. Pe plgi acioneaz astrin- gent. Alcoolul de 70%:, administrat
repetat local, poate produce uscarea pielii i iritaii. Folosit n aplicaii locale 70
96%.

14.7. FENOL
Sin. Acid fenic. Acid carbolic. Se gsete sub form de cristale acicu- lare, albe,
cu miros caracteristic, ptrunztor i gust caustic. Cu o cantitate de ap (1/10)
formeaz un lichid omogen. Fenolul este foarte solubil n alcool, eter, glicerin,
lipide, mai puin n ap. n concentraii mici (0,21% 0) acioneaz ca bacteriostatic
iar la 35% este baetericid, prin precipitarea proteinelor. Legtura fenolului cu
proteinele este labil, fenolul favoriznd ptrunderea antisepticului n profunzime.
Fenolul distruge formele vegetative ale microorganismelor n 3090 de minute.
Germenii grampozitivi snt mai sensibili dect cei gramnegativi. Sporii pot rezista
mai multe zile la concentraii de fenol de 1%. Fenolul nu distruge bacilii Koch. La
temperatur sczut i n mediu alcalin efectul antiseptic este redus. Aplicat local, n
concentraii 2% fenolul este anestezic local, sc- znd excitabilitatea nervilor
periferici. n soluii 5% este iritant i caustic. Puterea sa mare de ptrundere
determin leziuni profunde, care se vindec greu. Aciunea local este diminuat prin
glicerin i ulei (ntruct fenolul are afinitate mai mare pentru aceti solveni dect
pentru esuturi) dar este mrit prin alcool, care-i uureaz ptrunderea.
Fenolul se utilizeaz ca dezinfectant (25%) pentru dejecii, pardoseli, sput.
Sub form de soluii n ulei sau glicerin se recomand ea medicaie antiseptic de
depozit, fenolul fiind eliberat lent n faza apoas.
14.7.1. CRESOLI
Snt metilfenoli. Se folosete un amestec de cei trei cresoli (o, m, p), lcihid puin
solubil n ap. Se solubilizeaz cu ajutorul alcalilor sau spunurilor, obinndu-se
produsele Lisol i Creolin. Aciune dezinfeciant de 25 de ori mai intens dect a
fenolului. Pentru dezinfecia dejeciilor creolina se folosete sub form de emulsie 5
10% n ap. n medicina veterinar ca antiseptic.
14.7.2.BETA-NAFTOL
Cristale lamelare, incolore sau roz pal, miros slab de fenol. Puin solubil n ap.
Solubil n alcool, eter. Puin solubil n glicerin, uleiuri grase, vaselin. Se coloreaz
la153
lumin. Antiseptic, antiparazitar. Aplicat pe suprafee mari, se absoarbe n cantiti
corespunztoare i poate produce iritaii renale. Folosit n pitiriazis versicolor, acnee,
alopecie. Psoriazis.'Antipruriginos. Aplicaii locale ale pomezilor 510%.
Prescripie magistral. Ung. pentru pitiriazis versicolor: Rp. Beta-Naf- tol,
Spun verde 10 g, Vaselin 80 g. M . f . ung. D.S. Extern.

14.7.3.RESORCfNA
Cristale aciculare, roz pal. Se brunific sub aciunea luminii. Bine solubil n
ap, alcool. Insolubil n glicerin, ulei de vaselin. Are aciune dezinfectant
comparabil cu a fenolului. Este i antimicotic. n aplicaii locale, n soluii 12o/ 0
acioneaz ca antiseptic i cheratoplastic. Soluiile 35% snt cheratolitice. Soluii
sau pulberi concentrate au efect caustic. Folosit n dermatologie, n tratamentul
micozelor i eczemelor impetiginizate. Se prescrie magistral n soluii, suspensii,
14
unguente.
Prescripii magistrale: S u s p e n8ia&
s i e : Rp. Resorcin 2,5 g, Sulf precipitat,
Oxid de zinc, Talc, Ac. boric 5 g, Glicerin 1,5 g, Alcool 70 ad 50 g. D.S. Extern.
P a s t contra piodermitelor stafilococice: Rp. Resorcin 1 g, Sulf precipitat, Iehtiol
2 g, Past zincat ad 30 g. D.S. Extern.

14.7.4.HEXACLOROFEN
Insolubil n ap, solubil n alcali diluai. Aplicat pe pielea normal se absoarbe
repede i trece n snge. Absorbia este mai rapid pe pielea sugarilor i la ari. Este
intens bacteriostatic. Acioneaz bactericid numai dup timp lung de contact. Este
mai activ fa de germeni gram- pozitivi (ndeosebi stafilococ) dect pe gramnegativi.
Fa de ultimii nu ofer protecie, putnd apare pe piele n locul celor grampozitivi.
Inhib creterea fungilor. Nu se dezvolt rezisten fa de hexaclorofen. Aciunea
este diminuat n prezena puroiului i sngelui. Toxicitatea general este dependent
de concentraia sanguin i timpul de expunere. Marginea de siguran ntre
concentraiile sanguine netoxice i toxice este mic. Au fost semnalate edem cerebral
i leziuni cerebrale cu exitus, mai ales la sugari..
Se folosete pentru dezinfecia instrumentelor i obiectelor prin contact cteva
ore. Este mult utilizat ca antiseptic n loiuni, unguente, pudre, spunuri, ampon,
deodorante. Efectul maxim al hexaclorofenului este de tip cumulativ, cnd realizeaz
un film la nivel cutanat, dup administrarea repetat, timp de cteva zile. Este
interzis folosirea hexaclorofenului n produsele care se aplic pe mucoasa bucal,
buze, conjunctiv, plgi. Preparatele cu 3% hexaclorofen se elibereaz cu prescripie
medical i trebuie s ipoarte eticheta nu se folosesc pentru profilaxia de rutin. Se
folosete n aplicaii locale. Pentru a evita reaciile adverse, concentraia trebuie
limitat la: 0,1% pentru produsele care vin n contact cu mucoasele i pentru pudrele
destinate sugarilor; 0,5% pentru produsele care se aplic pe piele i nu se
ndeprteaz imediat; 2% pentru spunuri cu alcalinitate mare (pH>7).

14.8. FORMALDEHIDA

Este un gaz solubil n ap. Se folosete n mod curent formolul (for- malina),
soluie apoas care conine 35% formaldehid. Formolul este un lichid incolor, cu
miros caracteristic i gust caustic. Paraformaldehida (trioximetilen) este un produs
de condensare a formaldehidei, obinut n soluii mai concentrate de 50%. Este o
substan solid, inodor. La nclzire elibereaz formaldehid. Formaldehida este un
antimicrobian energia prin blocarea gruprilor NH 2 din proteine. La concentraii
mai mari produce precipitarea proteinelor. Formaldehida omoar majoritatea microorganismelor dup un contact de 612 ore, chiar n prezena substanelor organice.
Este activ i contra sporilor (1/1 0001/100) dup 12100 de ore de ^contact. La
temperatura de 40C capacitatea dezinfectant este cie 15 ori mai intens dect la
2C. Formaldehida are capacitate mic de ptrundere. Aceasta este mrit prin
asociere
154 cu yapori de ap. Formal- dehida inactiveaz toxinele microbiene, care pierd
proprietile toxice dar le pstreaz pe cele antigenice. Prin inhalare formaldehida
este iritant pentru mucoase. Tegumentele suport contactul cu formaldehid n concentraii 12%. Concentraii mai mari snt astringente i produc diminuarea secreiei
sudorale.
Formaldehida se utilizeaz pentru dezinfecia instrumentelor chirurgicale, a

ncperilor, pentru conservarea pieselor anatomice, pentru prepararea anatoxinelor. In


aplicare local, soluie 210%, este util n hiperhidroza plantar, datorit aciunii
astringente i tanante. Formal- dehida se futilizeaz sub form gazoas i n soluii (2
5%). Trioximeti- lenul, pentru dezinfecia ncperilor, se evapor prin nclzire pe
o plit electric. Pentru dezinfecia cateterelor i instrumentelor folosite n endoscopie se folosete un container bine nchis, n care trebuie s se menin
temperatura de minimum 16C i umiditatea de 75% pentru cel puin 20 de ore.

14.

14.8.1.
NOXITiOLIN
8ia&
Sin. Noxytiolinum (DCI), GynaflexB, NoxyflexK. Pulbere cristalin alb, sol. ap
'1/10. Elibereaz lent formaldehid, acionnd antibacterian i antifungic. Se folosesc
soluii apoase proaspete 12,5%, pentru irigarea cavitilor organismului i
fistulelor.

14.9. ACID BORIC


Substan cristalizat sau amorf, alb, solubil n ap. Aciune antiseptic slab.
Este suportat bine de piele i de mucoase. Au fost semnalate accidente grave dup
aplicarea unguentului cu acid boric sau substane pulverizate pe arsuri sau plgi cu
suprafa mare, datorit absorbiei. Ac. boric este interzis pentru copii sub 3 ani. Jtil
n intertrigo, pio- dermite, hiperhidroz.
Se prescrie magistral sub form de soluie apoas 3%, n comprese sau splturi,
ca unguent 10% sau pulbere, asociat cu oxid de zinc.
Sin. Borax, Natrium boraeicum, biborat de sodiu. Substan cristalizat sau
amorf, inodor, stabil la temperatura ordinar. Este solubil n ap, cu reacie
alcalin i n glicerin, soluia avnd reacie acid. Aciune antiseptic slab. Indicat
n afeciuni inflamatoare ale pielii. Seboreea feii i pielii capului. Eczematide.
Stomatit. Se prescrie magistral. Se folosete sub form de soluie apoas 3/o,
aplicat local cu ajutorul compreselor. Soluii de borax n glicerin (24%) se
prescriu pentru aplicat pe mucoase, prin tamponament. Boraxul poate fi utilizat i n
alte forme farmaceutice (gargarisme, comprimate cu aciune asupra mucoasei
bucale, pulbere pentru dini).
14.9.2.

ACID BENZOIC

Substan cristalizat, puin solubil n ap rece (1/350), mai bine n ap cald


(i/20). F. solubil n alcool ,(1/3). Ca i ali acizi, acidul benzoic are o aciune
nespecific, datorit modificrii pH-ului mediului i o aciune specific, proprie. In
concentraii 1/1 000 este bacteriostatic. Dup un contact de 5 zile bacilul difteric
este omort de o soluie 0,04% de acid benzoic, iar stafilococul de o soluie 0,08%.
Acidul benzoic are i aciune antitermic slab i antipruriginos. Aplicat local este
slab iritant. Concentraii 0,1% au aciune conservant moderat pentru preparate
farmaceutice, la pH sub 5. Extern, pe piele, este antimicotic. Se prescrie magistral.
14.9.3.

ACID SALICILIC

Substan cristalizat, puin solubil n ap. Solubilitatea sa crete n mediu


alcalin. Solubil n alcool. Antiseptic, antienzimatic, antimicotic. n aplicaie local,
pe tegumente, are aciune cheratoplastic, la concentraii mici (0,51%) i
cheratolitic, la concentraii mari (1030%)- Este i analgezic i antipiretic
155
(sistemic).
Puternic iritant pentru mucoase. Concentraiile cheratolitice, aplicate pe
pielea normal, produc necroz. Pentru aciunea cheratolitic este indicat n
hipercheratoze, psoriazis, btturi. Cheratoplastic n ulcere cutanate. Micoze
cutanate. Eczeme. Se prescrie magistral n unguente, soluii alcoolice, pulberi.
U n g u e n t a n t i m i c o t i c : Rp. Ac. salicilic 1 g, Ac. benzoic 2, g Vaselin 30
g. D.S. Extern. Aplicaii locale. S o l u i e a n t i m i c o t i c : Rp. Ac. salicilic,

Iod 1 g, Alcool 70 100 ml. D.S. Extern. Aplicaii locale. Sol u i e c o n t r a


b t t u r i l o r : Rp. Ac. salicilic, Ac. lactic 2 g. Aceton 3 g, Colodiu 4% 3 g.
D.S. Extern. P u l b e r e a n t i s u d o - r a 1 : Rp. Ac. salicilic 2 g, Oxid de zinc,
Acid boric 5 g, Talc 40 g. D.S. Extern. Aplicaii locale.
14.9.4.

ESTERII ACIDULUI p - OXIBENZOIC


R

Esterul metilic (Nipagin ) i cel propilic (NipasolR) snt pulberi puin solubile n
14 Aciune antiseptic mai intens dect
ap (NipaginR 0,2% la 15C, 3% la 10QC).
acidul salicilic. Toxicitate mai redus 8ia&
dect ac. salicilic. Ageni de conservare pentru
unele preparate farmaceutice (siropuri,
hidrolate, unguente, creme) i pentru alimente. Nu influeneaz proprietile
substanelor conservate (miros, gust, culoare). Se adaug n concentraii finale de 1
3%0 la produsul de conservat, fie ca atare (dac se poate dizolva), fie dizolvat n
ap fierbinte i soluia astfel obinut se amestec cu produsul.
14.9.5. ACID UNDECILENIC
Acid gras nesaturat, n stare solid la temperatura ordinar, cu punct de topire 25
27C. Se folosete i ca undecilenat de calciu sau de zinc, substane solide albe,
insolubile n ap i solveni organici, .solubile n ac. acetic. Aplicat pe tegumente
contribuie la restabilirea pH-ului normal (circa 4), mpiedicnd dezvoltarea
bacteriilor i ciupercilor patogene. Folosit n micoze cutanate. Impetigo. Se folosete
ca atare sau ca undecilenat de zinc i de calciu n unguente (1020%). -Rp. Ac.
undecilenic, Un- decilenat de zinc a 3 g, Etilenglicol 10 g, Lanolin anhidr 40 g,
D.S. Extern. Rp. Undecilenat de zinc, Undecilenat de calciu 1 g, Talc 8 g.
D. S. Extern.

14.10.ULEIURI VOLATILE
Sin. Uleiuri eterice, uleiuri eseniale, esene aromatice. Amestecuri de substane
de natur terpenoid, cu miros i gust caracteristic. Majoritatea snt lichide la
temperatura ordinar. Incolore sau slab glbui, transparente. Unele snt colorate (ex.
uleiul de tim, de mueel). Puse pe hrtie de filtru formeaz o pat translucid, care
dispare relativ repede, fr a lsa urme. Densitatea 0,8500,950 pentru majoritatea.
Unele (scorioar, cuioare) au densitatea mai mare dect 1. Foarte puin solubile n
ap, solubile n alcool concentrat. Din punct de vedere chimic snt: monoterpene
aciclice (linalol, geraniol, citronelol, ci trai); monoterpene ciclice (mentol, cineol,
terpinen); monoterpene biciclice (borneol, camfora); sescviterpene aciclice
(farnesol, neridol), sescviterpene ciclice (azulene); compui din seria aromatic
(timol, carvacol, anetol, aldehida cinamic); compui cu sulf (izotiocianatul de alil).
Absorbie digestiv bun, eliminare renal i/sau respiratorie. Antibacteriene cu
intensitate diferit. Indicele fenolic: timol 2030; ol. foenicul 13; eugenol 9; ol.
scorioar 8; geraniol 7; camfor 6,2; eucaliptol 2,2; ol. lavand 1,6; mentol 0,9; ol.
anason 0,4; Fungicide (aciunea cea mai intens pentru timol, cea mai slabei pentru
eugenol). Antispastice, carminative. Aplicate local, pe tegumente i mucoase, unele
uleiuri volatile produc hiperemie i, la concentraii mai mari, iritaii puternice.
14.10.1. ULEI DE TIM
156
Sin. Oleum thymi. Se obine din Thymus vulgaris. Conine 2030% timol
(metil-izopropilfenol). Lichid galben-rocat sau slab brun. Antibacterian intens,
fungicid, antihelmintic. Anestezic local i antipruriginos. Stimuleaz SNO. Local, n
soluii alcoolice 1%, unguente 15%, ape de gur. Oral, ca pulbere.
Sin. Oleum caryophyllorum. Se obine din mugurii plantei tropicale Eugenia
caryophyllate. Conine 7095% eugenol (propenilgajacol). Cu oxidul de zinc

formeaz eugenat de zinc, past care se ntrete lent n prezena salivei.


Antiseptic, anastezic local (datorit liposolubilitii i afinitii pentru fibrele
nervoase). Stimuleaz dezvoltarea odontoblatilor. In stomatologie ca bacteriostatic
i analgezic. La prepararea pastelor de dini. Ca eugenat de zinc n obturaii.
14.10.3. ULEI DE SCORIOARA

Sin. Oleum cinnamomi. Se obine din scoara plantei Cinnamomum ceylanicum.


14Antibacterian, fungicid. Antiseptic al canalelor
Conine 70o/0 aldehid cinamic.
8ia&
radiculare. n pulberile pentru dini.
14.10.4.ULEI DE EUCALIPT
Sin. Oleum eucalypti. Se obine din frunzele de Eucalyptus globulus. Conine
eucaliptol, pinen. Bacteriostatic. Hiperemiant. In inhalaii, pur sau n soluie
alcoolic 4%. Intr n preparatul InhalanHr (cu ulei de pin, ment, lavand,
terpineol), folosit ca antiseptic al mucoasei respiratorii. Se toarn cteva picturi in
circa 250500 ml ap fierbinte. Vaporii se inhaleaz printr-un cornet de hrtie.
Produsul AeroseptT spray, flacon de 150 ml cu mentol, camfor, timol, eucaliptol.
Folosit pentru dezinfecia aerului din spaii nchise (n spitale, locuine, coli,
birouri, sli de spectacole). Se face o pulverizare de 5 secunde la un volum de 40
m3. Se repet n funcie de necesiti.
14.10.5. ULEI DE MENT
Sin.- Oleum menthae. Se obine din frunzele plantei Mentha piperita. Conine
mentol, aldehide, acizi, terpene. Antibacterian i antifungic. Anestezic local i
antipruriginos. Antispastic i carminativ. Aplicat pe tegumente produce senzaie de
rece, datorit stimulrii bulbului lui Krause. Intern, carminativ i colagog. Extern, n
micoze interdigitale cu Candida albicans. n stomatologie ca antiseptic al canalelor
dentare, singur sau n amestec cu camfor, fenol i un anestezic local. In ape de gur,
paste de dini. Se prescrie magistral n conc. 12% n soluii uleioase sau alcoolice,
pulberi compuse, unguente. P u l b e r e a n t i p r u r i - g i n o a s : Rp. Mentol 2
g, Anestezin 5 g, Oxid de zinc, talc 25 g, P..S. Extern. Aplicaii locale.
S o l u i e p e n t r u n e v r a l g i i i n ~ t e r e o s t a l e : Rp. Mentol,
Camfor 1 g, Alcool 20 g. D.S. Extern In micoze interdigitale se fac badijonri
locale cu uleiul pur.

14.11.

COLORANI UTILIZAI CA ANTISEPTICE

Se folosesc: derivai de acridin (etacridina); colorani azoici (fenazo- piridina);


derivai de trifenilmetan (metilrozanilina sau cristal violet); derivai de fenotiazin
(albastru de metilen). Acioneaz ca bacteriosta- tice sau bactericide prin efect direct
sau dup transformarea, n organism, n metabolii activi. Unele substane colorante
au i aciune ame- bicid i antihelmintic. Mecanismul de aciune al coloranilor
este variat i poate consta n competiia cu enzimele pentru ionii de hidrogen, n
tulburarea schimburilor ionice ale celulelor microorganismelor etc.
14.11.1. ETACRIDINA
Sin. Ethacriclinum (DCI), Acrinolum, RivanolR, AntidiarR, MetifexR. Se
utilizeaz lactatul, pulbere galben, amar, inodor, solubil n ap. Are aciune
157asupra bacteriilor grampozitive (streptococ, stafilococ). Indicele fenolic este de 80 in
vitro i 800 in vivo, deci aciunea sa este accentuat n prezena sngelui. Este
puternic antibacterian i la suprafaa tegumentelor, fiind bine suportat de acestea.
Nu influeneaz activitatea fagocitar a leucocitelor. Dac se administreaz timp
ndelungat pe plgi poate ntrzia cicatrizarea. Extern, n piodermite, eczeme
infectate, gingi- vite. Intern n infecii amebiene, fiind bine suportat n tratamente de

scurt durat. Extern, aplicaii locale a soluiei apoase 1%Q, pulbere, unguente.
14.11.2.

FENAZOPIR1DINA

Sin. Phenazopyridinum (DCI), GastrotestR, PyridacilR, PyridiumK, UrospasmonR.


Pulbere roie, puin solubil n ap. Se absoarbe din tubul digestiv i se elimin pe
cale renal. Bactericid fa de stafilococ, bacilul tific, piocianic. Activ n mediu acid
i alcalin. Local, stimuleaz epiteli- zarea. Indicat n infecii urinare. Preparatul
UrospasmonR, comprimate cu 14
nitrofurantoin 50 mg, sulfadiazina 150 mg,
8ia&
fenazopiridina 50 mg. Iniial 3 comprimate
pe zi, la mese; ntreinere 2 comprimate
pe zi. Trebuie asigurat o diurez de minimum 1,5 l/zi.

14.11.3.

METLROZANfLINA

Sin. Methylrosanilinii cfoloridum (DCI), violet de geniana, cristal violet,


pentametil p-rozanilina, pyoctaninum coeruleum, BadilB. Pulbere verzuie cu lueiu
metalic, solubil n ap (1/200), alcool, glicerin. Aciune antibacterian,
antimicotic, antihelmintic. Acioneaz ca bactericid n concentraie 1/1 000 000
fa de germenii grampozitivi dar nu are efect fa de cei gramnegativi i
acidorezisteni. Efectul este mai intens n faza de nmulire a germenilor. Aciunea se
datorete fixrii pe nucleopro- teine. Efectul este diminuat n prezena substanelor
organice. Folosit n plgi infectate, escare, ulcere, dermatite, dermatomicoze,
stomatite. Local, n soluie apoas 0,5/o.
14.11.4.METILTIONINA
Sin. Methylthioninii chloridum (DCI), albastru de metilen, ceruleum methyleum,
methylenblau. Pulbere verzui-brun nchis, higroscopic, solubil n ap (1/40),
alcool (1/110). Soluia apoas 1% are pH 34,5. Se absoarbe din tubul digestiv i se
elimin pe cale renal, colornd urina n albastru. Are aciune antiseptic local sau la
nivelul cilor urinare.
Au fost descrise i alte aciuni, dup administrare pe cale general, de stimulare a
metabolismului, excitant al centrului respirator, analgezic, hiperglicemiant,
antimethemoglobinizant. Indicat n infecii urinare. Methemoglobinemie. In teste
funcionale renale. Pentru detectarea fistulelor. Local, antiseptic pe mucoase i
tegumente. Extern, sol. 25%, badijonaj. Oral, 50300 mg pe zi. I.v., 14 mg/kg,
n soluie 1%. Produsul Metoseptr se aplic local, prin badijonare, de 12 ori pe zi.
Prescripii viagistrale. Rp. Metiltionin 1 g, Glieerin, Alcool 70c a 10 g, D.S.
Extern. Badijonarea mucoasei faringiene. Soluii pentru tratarea piedermitelor
trenante: Rp. Metiltionin, Azotat de argint 0,20 g, Ap distilat 20 g. D.S. Extern.
Tamponamente locale.

14.12.DETERGENI
Sin. Tenside, ageni tensioactivi, ageni activi de suprafa, ageni de curire. Au
molecula format din dou pri: o grupare hidrofil, polar (OH; COOH;
S03H; NHJ) i o grupare hidrofob, lipofil, nepolar (un lan de atomi de carbon
ramificat sau neramificat sau un nucleu aromatic alkilat). Detergenii, formeaz
micele, grupndu-se n complexe cu o anumit structur, sub influena forelor
intermoleculare. Detergenii care disociaz dau micelelor o sarcin,electric,
pozitiv sau negativ. Micele de detergeni pot fixa particule solide (pulberi), lichide
158 (uleiuri) sau gazoase, ncrcate electric sau neutre, solubilizndu-le. In acest fel
intervin ca ageni de curire i ageni emulsionani. Micelele pot traversa multe
membrane fiziologice, fcnd posibil absorbia unor substane (vitamine
liposolubile i micelele de sruri biliare) sau mijlocind transportul altora. Detergenii
au proprietatea de a umezi i nmuia suprafeele. Apa care conine detergeni, avnd
tensiunea superficial mic, acoper suprafeele i ptrunde n neregularitile

acestora. Detergenii se mpart n trei categorii, dup structur: anionici, cationici


i neionici.
14.12.1.DETERGENI ANIONICI
Sin. Spunuri propriu-zise. Snt sruri ale acizilor grai superiori cu metale
alcaline. Mai puin utilizai snt unii esteri sulfonici ai alcoolilor grai (formula
general RCII20SOsONa, ex. laurii sulfatul de sodiu cu R=12 C) i spunurile
alchil sau arilsulfonate (formula14
general RSOoOH). Spunurile propriu-zise au
formula general RCOOMe, 8ia&
R fiind un lan de 1220 atomi fde carbon. Se
utilizeaz att spunurile tari, de sodiu, cit i cele moi, de potasiu. Soluiile apoase de
spun au pH 9,510. n contact cu stratul cornos al pielii l nmoaie i ndeprteaz
murdria. Aciunea maxim apare la concentraia 1 g/litru. Aciunea spunurilor
asupra microorganismelor este n primul rnd de ,Jordin mecanic, ndeprtnd
microorganismele existente pe piele. Splarea obinuit cu ap i spun ndeprteaz
aa-numita flor de pasaj, n timp ce germenii staionari, care se gsesc
ndeosebi mai profund, n foliculii piloi, se menin. Splarea cu spun favorizeaz
ns efectele aplicrii ulterioare a unui antiseptic. Substanele acioneaz i direct,
bactericid, funcie de substan, germeni, concentraie, temperatur, pH etc. Astfel,
pneumococul i streptococul snt omori repede n soluii diluate de spunuri, n
timp ce stafilococu este mai rezistent, ca i germenii gram- negativi. Sporii nu snt
afectai de aciunea spunurilor. Datorit aciunii locale, dup introducere
intrarectal (n clisme, supozitoare) stimuleaz defecaia. Spunul de potasiu are
aciune keratolitic datorit hidroxidului de potasiu pe c-are-1 conine. Spunurile au
aciune iritant asupra mucoaselor. Dup ingerare pot produce vrsturi (aciune
utilizat uneori n intoxicaii cu acizi).
Spunurile snt indicate pentru curirea i antisepsia minilor, n chirurgie. De
asemenea intr n compoziia pastelor de dini n concentraie 525%, avnd efect de
diminuare a vscozitii mucinei i uurnd eliminarea particulelor interdentare.
Esterii sulfonici ai alcoolilor grai snt folosii ca detergeni i emulgatori n
amponuri i spunuri menajere. Srurile lor de calciu snt solubile n ap, pot fi
folosite cu apele dure.

14.12.2.DETERGENI CATONICI
Sm. Spunuri inverse. Au molecula format dintr-un lan lung hidro- carbonat, cu
818 atomi de carbon (gruparea hidrofob, lipofil) i o grupare de amoniu
cuaternar (hidrofil). n structura lor mai intr i ali doi radicali alkilici, cu lungime
mai mic, care pot fi aceiai sau diferii. Aciunea maxim apare la produii avnd 16
atomi de carbon la gruparea hidrofob. Detergenii cationici au aciune
antimicrobian, anti- micotic i virulicid. Aciunea este mai intens la pH alcalin.
Efectul este bactericid la concentraii de 0,11% 0 i bacteriostatic la concentraii de
1/100 0001/1 milion. Nu afecteaz bacilul tuberculos, piocianicul i sporii
germenilor. Mecanismul de aciune const n scderea tensiunii superficiale,
creterea permeabilitii membranelor i liza celulelor mi- crobiene. Concentraii
mici de detergeni cationici inhib unele sisteme enzimatice, pe care se fixeaz prin
adsorbie sau datorit sarcinilor electrice. La concentraii mari pot precipita
proteinele. Aciunea detergenilor cationici este inhibat de aciunea detergenilor
anionici, cu care formeaz complexe macromoleculare inactive. Folosii ca
antiseptici pentru piele i plgi superficiale. Dezinfectani pentru instrumente,
podele, perei, mobilier.
14.12.2.1. DEQUALINIUM
Sin. Dequalinii chloridum (DCI), DecadermT, EfisolR. Pulbere slab glbuie, puin
sol. n ap rece, solubil 1/30 n ap fierbinte i 1/200 n propilenglicol. Antibacterian
fa de grampozitivi i negativi, bacili acido- rezisteni. Antifungic fa de Candida,
Trichophyton. Este bacteriostatio i bactericid, efectul aprnd repede i fiind puin
influenat de serul sanguin. Are aciune sinergic cu penicilina, streptomicina,

159

tetracicline, cu care se poate asocia.


FARMACOTERAPIE
Antiseptic n infecii bacteriene i fungice din: O.R.L. (angine, farin- gite,
laringite); stomatologie (gingivite, stomatite bacteriene i micotice); chirurgie
(pansamente, badijonare); dermatologie (piodermite, impetigo, intertrigo, arsuri,
ulcere varicoase); ginecologie (colpite). Produsul Deca- dermT. Tub cu 20 g unguent
coninnd 0,4% dequalinium. Flacon
14cu 20 ml soluie coninnd 0,5% dequalinium n
propilenglicol. Unguentul se aplic
local, o dat pe zi. Soluia, aplicaii sub form de
8ia&
pansamente sau badijonri, de 34 ori pe zi.

14.12.2.2. BENZALCONIUM
Sin. Benzalkonii chloridum (DCI), Dezinfectant cationicT, CapitolR, CetanormR,
DrapoleneR, EmpigenR, RoccalR, ZephirolR, ZephiranR. Pulbere alb sau glbuie, f.
sol. n ap, alcool. Sol. apoas este slab alcalin. Efecte asemntoare altor detergeni
cationici. Folosit pentru antisepsia pre- i postoperatorie a pielii i mucoaselor, plgi
infectate. Dezinfectant pentru instrumente chirurgicale, vesel. Produsul ind.
Dezinfectant ca- tionic1', flacon cu 1 000 ml sol. 20%. Pentru piele intact sol. 0,2%,
pentru mucoase i piele denudat 0,1%, ca dezinfectant sol. 12%, pentru irigarea
vezicii urinare i uretrei 0,005%.
14.12.2.3. CETiLPIRIDINIUM
Sin. Cetylpyridinii chloridum (DCI), MerocetR. Pulbere alb, sol. ap (1/20), f.
sol. n alcool. Soluia apoas 1% are pH 55,4. Proprieti ten- sioactive. Activ fa
de germeni grampozitivi, mai slab fa de gram- negativi. Inactiv fa de spori, fungi,
virusuri. Aciune mai intens la pH neutru sau slab alcalin. Antagonism cu detergeni
anionici. Antiseptic pentru rni mici i arsuri (0,1% sol. apoas). Antisepsia
preoperatoare a pielii (1%) i a mucoaselor (0,010,02%). Dezinfectant pentru bi,
instrumente etc. (12%o).
14.12.2.4. CETRIMONIUM
Sin. Cetrimonii bromidum (DCI), Cetrimide, CetavlonK, SavlonR. Are aciuni i
utilizri similare cu cetilpiridinium.
14.12.3.DODICIN
Sin. Tego-103 SR, Tego-103 GR, Tego-SprayR, dodecildiaminoetilglicina,
DeriphatsB. Tensid amfolitic. Bactericid, antifungic. Antiseptic pentru mini.
Dezinfectant pentru lenjerie, ncperi, instrumente. Tego-103-G. Soluia din flacon se
dilueaz de ,100 de ori (10 ml la 1 litru ap). Tego- 103-S, pentru antisepsia minilor
se iau circa 5 g soluie, se ntind pe mini circa 2 minute i se continu splarea cu
ap. Pentru dezinfecia instrumentelor se folosete o soluie obinut din 1 parte
Tego-103-S i 99 pri ap.

14.13.SUBSTANE CARE CONIN METALE GRELE


UTILIZATE CA ANTISEPTICE l DEZINFECTANTE
Se utilizeaz derivai anorganici i organici, care conin mercur, argint, cupru,
zinc. Aciunea este dependent att de cation ct i de anion. Datorit metalului din
molecul substanele acioneaz asupra microorganismelor dar i asupra esuturilor.
160Asupra microorganismelor acioneaz n general bacteriostatic (la concentraii mici,
afectnd diferite sisteme enzimatice care conin grupri sulfhidril) i bactericid (la
concentraii mari, precipitnd proteinele protoplasmatice). Aciunea asupra esuturilor
este, de asemenea, dependent de concentraie. La concentraii mici se produce
frecvent un efect astringent, reversibil, limitat la suprafa, n timp ce concentraiile
mari produc un efect profund, caustic sau necrozant. In ce privete anionii din

structura acestor substane, dac snt acizi slabi au aciune moderat astringent, dac
snt acizi tari, au efect mai intens, uneori caustic.
14.13.1.

DERIVAI DE MERCUR

Se utilizeaz sruri anorganice care disociaz electrolitic i compui organici,


care nu disociaz, ntruct metalul este legat covalent i acioneaz prin structura
ntreag. Efectul acestor substane este bactericid, fungistatic, paraziticid. Derivaii
14ntreaga molecul. Efectul lor este mai lent i de
organici de mercur acioneaz prin
8ia&anorganici. Intoxicaia cu derivai de mercur
durat mai lung dect al derivailor
apare mai frecvent dup ingerarea compuilor anorganici. n intoxicaia acut se
distinge un sindrom digestiv (simptome de gastroenterocolit) i un sindrom renal
(poliurie, oligurie, anurie, albuminurie, cilindrurie, hematu- rie). Tratamentul const
n administrarea de dimercaptopropanol, penicil- amin, efectuarea de splturi
gastrice i instituirea unei medicaii simptomatice. Experimental, doze mari de
vitamin C acioneaz ca antidot n intoxicaii cu doze 100% letale de sruri de
mercur. n intoxicaia sub- acut predomin tulburrile de la nivelul cavitii bucale
(gust metalic dureri i inflamaii ale gingiilor, cderea dinilor). De asemenea, apar
tulburri digestive i renale. Intoxicaia cronic se produce mai ales n anumite
condiii de lucru. Se observ stomatit, tulburri ale sistemului nervos (tremurturi,
insomnie, iritabilitate).

14.13.1.1.

FENILMERCURIBORAT

Sin. Phenylhydrargyri boras (DCI), FenoseptT, MerfenB. Compus echimolecular


de borat de fenilmercur i hidroxid de fenilmercur. Antibacterian i antifungic. Este
bine suportat de mucoase (0,01%0) i chiar dup aplicare pe plgi superficiale (2% 0).
Nu precipit proteinele ntruct nu elibereaz ioni de mercur. Administrarea local
repetat timp ndelungat poate duce la efecte alergice. Antiseptic pentru mucoase
(stomatit, faringit, laringit, gingivit), pielea intact i plgi. Dezinfectant pentru
instrumente de metal (nu cele de aluminiu) i de cauciuc. Produsul FenoseptT, flacon
cu 100 ml soluie apoas 2%0 i flacon cu 20 compr. de 0,3 mg. Soluia se folosete
extern, n aplicaii locale, dup diluare de 540 de ori, cu ap. Comprimatele se sug,
unul la 26 ore (210/zi).
14.13.1.2. TIOMERSAL
Sin. Thiomersalum (DCI), MerthiolateR, MerseptyP. Antibacterian puternic
(indice fenolie 200). Antiseptic pentru piele i mucoase. Dezinfectant pentru
instrumente. Utilizat i pentru conservarea serurilor i vaccinurilor, n locul fenolului.
Extern, n soluie apoas 1/10 000 pentru mucoase i 1%0 pentru piele i instrumente.
14.13.1.3. BICLORURA DE MERCUR
Sin. Sublimat corosiv. Bacteriostatic (1/300 000) i bacteridd (1/20 000). In
concentraie 1/1 000, folosit n terapeutic, omoar majoritatea microorganismelor
existente pe mini. Soluia este bine suportat de piele. In contact cu mucoasele are
aciune astringent sau caustic, funcie de concentraie. De aceea nu se aplic dect
pe tegumente. Clorura de sodiu crete solubilitatea i scade disocierea, deci diminu
aciunea antibacte- rian. Aceast aciune scade n prezena spunului, a alcalilor, a
substanelor sulfurate i proteinelor. Creterea temperaturii accentueaz efectul
antibacterian. Dezinfecia lenjeriei, a obiectelor nevopsite cu ulei. Folosit ca soluie
161apoas 12%0.
14.13.2.

DERIVAJI DE ARGINT

Se folosesc sruri de argint (azotat) i preparate de argint coloidal (protargol,


colargol etc.). Argintul metalic introdus n ap acioneaz bac- tericid dup cteva

ore, prin trecerea n ap a ionilor de argint n cantitate foarte mic (1/20 milioane,
aciune oligodinamic). Srurile de argint precipit proteinele microbiene i tisulare.
In preparatele eoloidale argintul nu este disociat i nu precipit proteinele.
14.13.2.1. AZOTATUL DE ARGINT
Sin. Argentum nitricum. In concentraii mici acioneaz ca bacteriostatic iar n
concentraii mari ca bacteridd. Distruge majoritatea microorganismelor la
14esuturi este caustic, aciunea sa nefiind prea
concentraia de 1%0. Aplicat pe
8ia& i formeaz clorura de argint n contact cu
profund, ntruct precipit proteinele
clorura de sodiu. Pielea se nnegrete dup contactul cu azotatul de argint datorit
argintului redus care se formeaz sub influena luminii. Antiseptic n oftalmologie i
dermatologie. Eficace, local, n infeciile arilor. Colir (1%). Splturi (1/100 000).
Prescripie magistral. Rp. Azotat de argint 0,1 g, Ap distilat 10 g.
D. S. Ext. Cte o pictur n sacul conjunctival.

14.13.3.

SULFAT DE CUPRU

Sin. Piatr vnt. Cristale albastre, solubile n ap (1/3), alcool (1/500).


Antistafilococic. Astringent (sol. diluate), corosiv (sol. concentrate). Util n
conjunctivite. In asociere cu sulfatul de zinc, local, n eczeme, impetigo, intertrigo.
Colir i alte soluii de uz extern 0,51%.

14.14.CLORXEXIDIN
Sin. Chlorhexidinum (DCI), ClorhexidinT, AbacilR, CorsodylR, Hibi- taneR,
NolvasanR, SoretolR. Se folosesc diferite sruri (diacetat, gluconat,

162

clorhidrat). Diacetatul este substan semisolid, alb sau pulbere microeristalin, amar. Solubil n ap (1/55), alcool (1/15). F. sol. n glicerin. Activ fa
de formele vegetative a numeroi germeni grampozitivi (efect mai intens) i
gramnegativi (efect mai slab). Pseudomonas, Serratia, Pro- teus snt puin influenai.
Soluia 4% are efect imediat de reducere a florei de pe piele, mai accentuat dect unii
iodofori. Inactiv fa de bacilii acidorezisteni, spori, fungi, virusuri. Aciunea este
mai mare la pH neutru sau slab alcalin i prin asociere cu alcool i detergeni
cationici. Este antagonizat de detergeni anionici. Aplicat repetat pe piele poate persista mai mult timp avnd efect cumulativ. Rareori efecte alergice locale. Soluiile
concentrate snt iritante. Folosit pentru antisepsia tegumentelor preoperator. Plgi
cutanate. Antisepsia ureterelor, irigaii ale vezicii urinare. Dezinfecia cateterelor,
instrumentelor. Ca dezinfectant, se poate asocia cu cetrimida. Conservant pentru
colire (0,01%), pentru probele de urin n vederea dozrii glicozuriei (0,5 mg % 0).
Produsul Clorhexidin- sprayr, flacon de 120 ml cu clorhexidin diacetat 1% n alcool
izopropilic. Pulverizare local. Produsul BetaginT spray, flacon de 80 ml cu clorhexidin gluconat 20% 0,587 g, tegobetain L 7 30% 2, 720 g, azulen 0,45 mg. In vulvovaginit acut i cronic (bacterian, cu Candida, Trichomonas),, o aplicaie zilnic
timp de 45 zile, apoi de 12 ori/sptmn.

ANTITUMORALE

15.1. BAZE MORFO- I FIZIOPATOLOGICE


Celulele canceroase pot aprea n oricare din esuturile organismului, la orice
vrst. Dei se vorbete de cancer ca de o boal unic, n realitate snt circa o sut de
boli diferite ca localizare, ritm evolutiv, grad de malignitate, forme clinice, cu circa
270 tipuri histologice de tumori maligne. Aceste boli au ca trsturi comune: creterea
autonom, anarhic, teoretic indefinit a unei populaii celulare; invadarea locoregional a esuturilor i organelor normale; proprietatea de a forma focare secundare
la distan (metastaze) prin diseminare pe cale limfatic sau sanguin; morfologie
celular mai puin difereniat. Celulele neoplazice se deosebesc histologic de cele
normale, dar diferenele metabolice snt mici (diminuarea enzimelor respiratorii, a
citocromilor i citocromoxidazei, predominarea glicolizei anaerobe n celulele
tumorale). De o importan fundamental pentru studiul substanelor citostatice snt
cunotinele privind cinetica celular. Ciclul celular al tuturor celulelor, normale i
neoplazice, are 4 faze: a) Gt, n care se produce sinteza enzimelor necesare funciilor
celulare i sintezei ADN; b) S, n care are loc-sinteza ADN;
c) G2, urmnd fazei S, n timpul ei fcndu-se pregtirile pentru mitoz;
d) M, faza de mitoz. Majoritatea celulelor organismului uman au aceeai durat a
ciclului celular, de 17 1/223 ore. Durata fazelor: Gj 810 ore;
S 67 ore; G2 35 ore; M 3040 min. n esuturi unele celule nu se gsesc n nici
una din fazele active menionate. Aceste celule snt n G 0, nu se divid. ntre aceste
celule (compartimentul neproliferativ) i cele aflate n faze active (compartimentul
proliferativ) exist o interdependen i un raport constant, fix, pentru fiecare esut.
Trecerea din G0 n Gi se face n funcie de nevoile esutului. n esutul hematopoetic la
om 85% din celule snt n faze_active i 15% n G 0. Durata fazei G0 este lung, uneori
ani.

Clasificarea tumorilor pe criterii anatomice i histologice este fundamental


pentru abordarea multidisciplinar a terapiei. n tabelul 16 snt menionate diferenele
ntre tumorile benigne i maligne, iar tabelul 17

3 Farmaeoterapie practic, voi. I.

164

Tabelul 16

Diferene ntre tumori benigne i maligne (Terry, 1978)

Tumori benigne

Tumori maligne

Structura i diferenierea

Tipic esutului de origine, ca Atipic, ca celule i esuturi


celule i esuturi

Creterea

De obicei lent

Progresiunea

Lent progresiv (poate rmne De obicei progresiv i fatal,


staionar sau regresa)
dac nu este tratat

Mod de cretere

Expansiv (adesea ncapsulat)

Infiltrativ i expansiv (de obicei


slab ncapsulat)

Metastaze

Absente

Frecvent prezente

Recidiv dup ndeprtare

Rar

Comun

Vascularizare

Slab

Necroz i ulcerare

Neobinuit

Obinuit

Efecte generale

Neobinuite

Obinuite

Citologic:
Raport nucleu-citoplasm Raport
nucleol-nucleu Coloraie nuclear
Coloraie citoplasmatic Numr
mitoze Tipuri de mitoze

Normal
Normal
Normal
Normal
De obicei puine
Normale

Crescut
Crescut
Crescut
Crescut
Adesea frecvente Frecvent
anormale

Ultrastructur: Membran nuclear


Mitocondrii
Reticul endoplasmic Citoplasm

Aparat Golgi Membrana celular

78

Rapid sau f. rapid

Moderat sau marcat

Frecvent neregulat Numr


sczut (adesea simplificate i
uneori anormale)
Diminuat i n general neted
Particule ARN adesea mprtiate
Incluzii de compoziie
necunoscut Diminuat sau
crescut, adesea cu
microvezicule Adesea
simplificat

Tabelul 17
Clasificarea tumorilor (Terry, 1978)
esut da origine

Tumori benigne

Adenom

Adenocarcinom

Epiteliu glandular
2. Tumori de esut
conjunctiv
esut fibros
Cartilagiu
Os
esut adipos
Vase sanguine
Vase limfatice
Muchi neted
Muchi striat

Fibrom
Chondrom
Osteom
Lipom
Hemangiom
Limfangiom
Leiomiom
Rabdomiom

Fibrosarcom
Chondrosarcom
Osteosarcom
Liposarcom
Hemangiosarcom
Limfangiosar com
Leiomiosarcom
Rabdomiosarcom

3. Tumori de esut
nervos

Meningiom
Neurom
Ganglioneurom
Nev (nevocitom)
Carcinom

1. Tumori epiteliale
Epiteliu de suprafa

esut glial Meninge


Cel. nervoase
Neuroectoderm
Papilom
Retina
Medulosuprarenal
Teci nervoase
4. Tumori ale mai
multor esuturi
Gland
mamar
Rinichi embrionar
5. Alte tumori
Melanoblati
Placenta
Ovar
F
eocromocitom

Neurilenom

Fibroadenom
Retinoblast
om
Feocromoci
tom Sarcom
neurilemic

Melanom
Neuroblastom
Neurolofon
Cel. scuamoase sau
epidermoide
tranziionale
Cistosarcom
Nefroblastom

Secretoare
mucus

Astrocitom
Apudom
Carcinom medular
Carcinoid

(Schwannom)

Melanom
Choriocarcinom
Carcinom

(Wilms)

Disgerminom

Timus

Tumora
Brenner
Arrhenoblastom
Ginandroblastom
Tumor
interstiial

Observaii

de

Nev pigmentar Mola


hidatiform

Testicul

12*

Gliom
Sarcom meningeal

Tumori maligne

(Seros, mucos,
anaplastic)

Seminom
Carcinom
Choriocarcinom
Timom

179

cuprinde clasificarea tumorilor. Incidena tumorilor maligne difer dup sex, vrst,
zon geografic (Rubin, Bakemeier, 1978) (tabel 18). Semnele iniiale ale unei
tumori maligne snt (Rubin, Bakemeier, 1978): nodul, n orice esut, nedureros,
crescnd lent; sngerri la orificiile naturale; durere repetat, neexplicabil; febr
repetat; scderea ponderal; infecii repetate. Diagnosticul cert se stabilete prin
biopsie sau excizie. Din punct de vedere clinic snt utile stadiile TNM.
Clasificarea TNM are n vedere extinderea anatomic, folosind notaia T pentru
tumora primar (i extinderea direct), N pentru prinderea ganglionilor limfatici
regionali (extinderea pe cale limfatic), M pentru metastaze (diseminare pe cale
sanguin). Fiecare din acest compartiment poate fi notat cu indici diferii: Tl T2,
T3, T4, pe msura extinderii directe; N0, Nlt N2, N3, corespunztor lipsei de prindere
ganglionar sau avansrii acesteia; M0 i M+, corespunztor absenei sau prezenei
metastazelor. Definirea extinderii cancerului n cele trei compartimente (TNM) se
poate face n mai multe stadii (Rubin, Bakemeier, 1978). 1) Stadiul I, Tj, No, Mo.
Tumoarea existent numai n organul iniial, fr extindere limfatic i sanguin.
Poate fi operat, cu ansa de supravieuire 7090%- 2) Stadiul II, T 2, Nt, Mo.
Tumoarea a invadat esuturile vecine i snt prini primii ganglioni. Este operabil,
dar nu se poate garanta excizia complet a esutului tumoral. Pot exista diseminri
reduse n capsul i limfatice. ansele de supravieuire snt 50%. 3) Stadiul III, T 3,
N2, Mo. Tumoarea iniial s-a extins i s-a fixat pe structurile profunde, a invadat
osul i limfaticele. Este operabil, dar rezecia total nu este posibil. anse de
Tabelul S

incidena tumorilor maligne (%) dup localizare i sex (Rubin, Bakemeier, 1978)

Localizare

Brbai

Femei

Prostat

5
22
14

2
6
26
15

12

Ovar
Urinar
Uter
Leucemie,
limfoame
Alte localizri

Piele
Bucal
Plmn
Mamar
Colon i rect

Alte localizri digestive


Tabelul 19

Localizare

Brbai

Femei

17
____

4
14
7

12

11

____

Posibiliti de diseminare a cancerului


(Patterson, 1978)

1. Rar extins la distan de focarul central.


Aproape totdeauna vindecabil prin extirpare
chirurgical
2. Tendin de extindere gradat i
metastazare tardiv
3. Neprevzut: poate invada i metastaza
timpuriu
4. De obicei diseminare timpurie
Carcinom cu celule bazale

Tumor mixt de parotid


Carcinom epidermoid de cervix i intraoral de
tip histologic lent
C. mamar i pulmonar
Melanom
Adenocarcinom de colon, stomac etc. Sarcom
anaplastic Clioriocarcinom
Cancer
pulmonar
cu
celule
mici
______________________________________

supravieuire 20%- 4) Stadiul IV, T4) Ns, M + . Apariia metastazelor. Tumoarea


inoperabil. ansa de supravieuire sub 5%. Tendina de diseminare a tumorilor
maligne este diferit, aa cum se arat n tabelul 19.
15.2.

BAZE FARMACOCINETICE

Pentru ca un medicament s acioneze antitumoral, trebuie s realizeze o


concentraie eficace (C) la nivelul localizrii-int i s se menin acolo un timp (T)
suficient pentru a-i exercita aciunea specific. Aceste aspecte se exprim n mod

curent prin CxT optim, determinat aproximativ pentru om prin extrapolarea


cercetrilor de la animale, pentru anumite organe sau esuturi (OMS 1977). Este
important a corela CxT optim cu fazele ciclului celular i a asigura valori CXT
suportabile de ctre mduva hematoformatoare i alte esuturi normale.
Printre aspectele importante care intervin n eficacitatea citostaticelor trebuie
menionat absorbia pe diferite ci i difuziunea in esuturi. Ca exemple menionm
traversarea barierei hematoencefalice de ctre nitro- zouree i metoxielipticina, dar
nu de ctre metotrexat. Un aspect farma- cocinetic nc incomplet cunoscut, dar care
ofer perspective interesante, este tropismul tisular al citostaticelor. Se tie, de ex., c
bleomicina are tropism cutanat, c unele epipodofilotoxine (VM 26) au tropism
pentru esuturile mezoteliale (pleur, peritoneu), altele (VP 16213) pentru monocite, fluorouracilul pentru mucoasele digestive.
15.3.

BAZE FARMACODINAMICE

Substanele antitumorale (citostatice, anticanceroase, antimitotice) mpiedic


multiplicarea celulelor neoplazice, producnd oprirea evoluiei, limitarea sau
(rareori) vindecarea procesului malign. n prezent, medicina dispune de cinci tipuri
de tratament antitumoral, chirurgie, radioterapie, chimioterapie, hormonoterapie,
imunoterapie. n obinerea substanelor antitumorale se urmrete ca acestea s aib
aciune electiv l specific. Electivitatea definete un efect intens, evident asupra
celulelor tumorale i lipsa efectelor toxice pentru gazd. n general, citostati- cele au
o electivitate mai mic n comparaie cu bacteriostaticele, ceea ce se explic prin
existena unor diferene metabolice importante ntre bacterii i celulele organismului
gazd, deosebiri puin evidente n cazul celulelor tumorale. Specificitatea
citostaticelor le confer aciune asupra diferitelor tipuri de tumori, putndu-se vorbi,
ca i la bacteriostatice, de spectrul de aciune. Pentru simplificarea textelor privind
citostaticele n multe lucrri se folosesc prescurtri, indicate n tabelul 20. Exist
opinia c substanele citostatice, chiar cele foarte active, folosite n condiii optime,
la dozele cele mai mari, nu omoar toate celulele tumorale ci numai fraciuni din
numrul acestora. Efectele citostaticelor se produc dup o cinetic de ordinul unu.
Fiecare doz omoar o fraciune din celulele sensibile, egal sau mai mic dect doza
precedent, niciodat superioar. Rezult c, prin scderea numrului absolut de
celule int, la administrarea repetat a citostaticelor snt omorte treptat tot mai
puine celule

ADR
A1K
Ara-C
L-Asp
Androg
BCNU
BLM, Bleo
Bu
CF
CCNU
CLB
CDDP
CTX
DACT
DAUN
O, p-DDD
DBD
DTIC
Est
5 FU
FTO
HNa

Prescurtri ale denumirilor substanelor antitumorale Prescurtarea D.C.I.


Adriamicin
5 HP
5-hidroxipjrinaldehidAlchilante
Citarabin
Asparaginaz
Hormoni androgeni
Carmustin
Bleomicin
Busulfan
Factor Citrovorum
(ac. folinic)
Lomustin
Clorambucil
Cis-Platinum (II)
diamindiclorid
Ciclofosfamid
Dactinomicin
Daunorubicin
Dibromdulcitol
Dacarbazin
Hormoni estrogeni
Fluorouracil
Ftorafur
Clormetin
(Mecloretamin)

HC
HEXA
MF
Mith
MMC
Me-CCNU
6 MP
MTX
NFX
PDN
PCZ
Prog
RT
STZ
TMX
TSPA
Surg
6TG
VCR
VDS
VLB
VP-16
VM-26

tiosemicarbazon
Hidroxicarbamid
Hexametilmelamin
Melfalan
Mitramicin
Mitomicin C
Semustin
Mercaptopurin
Metotrexat
Nafoxidin
Prednison
Procarbazin
Progestative
Radioterapie
Streptozotocin
Tamoxifen
Tiotepa
Chirurgie
Tioguanin
Vincristin
Vindesin
Vinblastin
Etapodozid
Tenipozid

Ca urmare, citostaticele singure nu pot vindeca un organism canceros. Vindecarea este


ns posibil dac, n urma aciunii lor, rmne un numr relativ mic de celule tumorale,
capabile a fi eradicate prin mecanismele imunitare. Rezult c, dat fiind faptul c
citostaticele i imunoterapia snt active n perioade diferite ale ciclului celular, cele
dou metode nu snt competitive ci complementare (Math, 1978). Efectele
imunoterapiei au la baz un fenomen supus legii tot sau nimic. Imunoterapia poate
aeradica un pumr de celule tumorale egal sau mai mic dect IO 5' {100 000), dar nu are
efect dac acest numr este egal sau mai mare dect IO6. n prezent snt studiate metode
de imunoterapie specific (anti- geni tumorali identici cu formele tratate i sterilizai
prin iradiere) i imunoterapie nespecific ndeosebi BCG viu) (Math, 1978). Printre
achiziiile foarte importante privind farmacodinamia citostaticelor trebuie- menionate
faptele urmtoare, n legtur cu relaia dintre aciune i fazele ciclului celular (Math,
1978): i) nu toate citostaticele acioneaz, n aceleai faze ale ciclului; ii) fiecare
substan acioneaz selectiv pe una sau mai multe faze; iii) nici un citostatic nu este
activ fa de celulele n Go.
Terapia hormonal preocup n mod deosebit cazurile- de tumori hor- monaldependente. Se folosesc patru categorii terapeutice, a) Prin sup r i m a r e , ex.
ovariectomie, surenalectomie. b) Inhibiie, ex. agoniti LHRH, danazol,
aminoglutetimida, testolacton, trilostan, bromocriptina. c) Adiie, ex. estrogeni,
progestative, androgeni, glucocorticoizi. d) Competiie, ex. antiestrogeni,
antiprogestative, antiandrogeni.
Rezistena la citostatice antit umor ale. n tumorile umane compartimentul
proliferativ este redus. Pentru a fi eficace, chimioterapia trebuie repetat la intervale
prelungite. Aceasta poate contribui la apariia far-- maeorezistenei. Mecanismele
rezistenei snt multiple: absorbia insuficientei a chimioterapicului de ctre celula
tumoral (MTX, Daun); activarea insuficient a medicamentului (Ara-C, 5FU);
inactivare crescut (6 MP); concentraie crescut a unei enzime int (MTX); nevoie
redus a unui metabolit specific (LAsp); utilizarea crescut a unei ci biochimice
diferite (antimetabolii); repararea rapid a unei leziuni provocate de medicament

(alchilante) (OMS, 1977).


O problem de ordin farmacodinamic, de mare actualitate, o constituie asocierile
citostaticelor i interaciunile posibile. n cadrul acestora, pe baza aciunilor
difereniate asupra fazelor ciclului celular, un loc aparte l ocup noiunea de
recrutare prin sincronizare celular (Mathe, 1978). Un citostatic blocheaz
numeroase celule ntr-o anumit faz (de ex. vincristina, n metafaz). Celulele
neomorte reiau concomitent fazele urmtoare, ntr-un numr mai mare (^recrutare)
i pot fi supuse unui alt citostatic, cu aciune pe alt faz (de ex. metotrexat). n
afar de aspectul menionat, asocierile citostaticelor snt supuse legilor generale ale
interaciunilor medicamentelor, putnd rezulta adiie, potenare, antagonism. De
aceea, trebuie evitate asocierile ntmpltoare.
Clasificarea substanelor antitumorale (Chiricu, 1978 i 1983; OMS, 1977;
Katzung, 1987).
I. Citostatice de sintez. 1) A l c h i l a n t e . a) Beta-cloretilamine.
Clormetina. Manomustina. Clorambucil. Melfalan. Ciclofosfamida. IOB 82.
b) Etilenimine. Tretamina. Trenimon. Fosforamide (TEPA, TIOTEPA).
c) Esteri sulfonici. Busulfan. d) Nitrozouree. Carmustina. Lomustina. Semustina.
Streptozocina. e) Alte substane de sintez acionnd ca alchilante. Procarbazina.
Decarbazina. Hexametilmelamina. Cisplatin. 2) Ant i m e t a b o l i i . a) Ai bazelor
purinice. Mercaptopurina. Azotioprina. Tioguanina. b) Ai bazelor pirimidinice.
Fluorouracil. Ftorafur. Citarabina. Azacitidina. c) Ai ac. folie. Metotrexat. d) Ai
aminoacizilor. Azaserina. Etionina. 3) Alt e s u b s t a n e d e s i n t e z . Uretan.
Hidroxicar- bamida. Mitotan. Amsacrina. Mitoxantron. Razoxan.
II. Antibiotice anticanceroase. Antracicline (Doxorubicina. Daunorubi- cina.
Epirubicina). Dactinomicina. Olivomicina. Carminomicina. Mitomi- cina.
Bleomicina. Riaval. Mitramicina.
III. Antimitotice (cistostatice de origine vegetal). Vinblastina. Vincristina.
Tenipozid. Etopozid. Mitopodozid.
IV. Enzime. L-asparaginaza.
V. Hormoni i subst. antihormonale. 1) C o r t i c o s t e r o i z i . Pred- nison.
Prednisdon (cap. 16). 2) E s t r o g e n i . Dietilstilbestrol. Etinil- estradiol (cap. 17).
Stilbostat. Clorotrianisen. Poliestradiol. Estramustin. 3) A n t i e s t r o g e n i .
Nafoxidin. Tamoxifen. 4) P r o g e s t a t i v e . Hidroxiprogesteron.
Medroxiprogesteron. Gestonoron. 5) A n d r o g e n i . Testosteron. Testolacton.
Fluoximestrona. Drostanolon. Calusteron. 6) A n t i a n d r o g e n i . Flutamid.
Ciproteron. 7) A g o n i t i a i h o r m o n u l u i g o n a d o t r o f i n r e l e a s i n g . Leuprorelin. Buserelin. 8) A n t i s t e r o i d e (inhibitori ai sintezei
hormonilor corticosuprare-

nali i estrogeni). Aminoglutetimida. 9 ) S u b s t a n e c a r e d i m i n u a


m e t a s t a z e l e . Modipamol.
In literatur snt i alte clasificri, dup mecanismele biochimice de aciune (tabel 21),
dup aciunea specific, asupra fazelor ciclului celular sau aciunea nespecific (tabel 22).
Tabelul 2$
Mecanisme biochimice de aciune ale s. antitumorale
Modificatoare ale biosintezei acizilor nucleici
Inhibitoare ale sintezei proteice
Mercaptopurin
Asparazinaz
Tioguanin
Metotrexat
Inhibitori mitotici
Fluorouracil
Vincristin
Hidroxicarbamid
Vinblastin
Citarabin
Inhibitori metabolici specifici
o, p-DDD
Streptozotocin
Modificatoai ~e ale ADN
nterfer cu structura ADN
Alchilante
Nitrozouree
Cisplatin
Dacarbazin
Procarbazin

Interfer cu funcia ADN


Dactinomicin
Daunorubicin
Doxorubicin
Mitramicin
Mitomicin
Bleomicin
Tabelul 22

Relaiile citostaticelor cu ciclul celular


(Katzung, 1987)
Aciune specific asupra fazelor ciclului celular

Aciune nespeeific

Antimetabolii (azacitidin, citarabin, fiuorouracil, Alchilante (busulfan, ciclofosfamid,


mercaptopurin, metotrexat, tioguanin)
mecloretamin, meifalan, tiotepa) Antibiotice
Bleomicin, antibiotice peptidice Alcaloizii
(dactinomicin, daunorubicin, doxorubicin,.
podofilinici (etopozid, teni- pozid)
mitramicin,
Alcaloizi din Vinca (vincristin, vin- blastin, mitomicin)
vindesin)
Cisplatin
Nitrozouree (carmustin, lomustin, semustin)

15.4 BAZE FARMACOTOXICOLOGICE


Citostaticele produc frecvent efecte adverse, uneori de mare intensitate. n general,
ele snt toxice pentru acele celule ale organismului gazd oare se multiplic intens.
Greuri, vome, anorexie, diaree, stomatit, u 1- .ere digestive. Leueopenie,
trombopenie. Amenoree, azoospermie. Scdere poderal, alopecie, suprainfecii
bacteriene sau virale datorate aciunii imunodepresive, efecte teratogene. Dup 45
84

ani de tratament cu citostatice pot aprea tumori secundare (leucoze, cancer cutanat,
bronic, al vezicii urinare). Frecvena acestor tumori secundare este variabil, 28% la
bolnavi cu Hodgkin, 24% cu mielom multiplu, .14% *cu cancer ovarian, 10% cu c -.
rnamar, 7% cu artrit reumatoid, 6% cu glomerulo- nefrit. Substanele citostatice i
dozele medii care au generat tumori secundare au fost ciclofosfamid 47 g,
clorambucil 2,5 g, azotiperit 0,04 g, busulfan 0,6 g, tiotepa 0,15 g, melfalan 1,5 g,
azatioprina 108 g (Schmhl i colab., 1983).

15.5. FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Sarcina, procreare n perioada tratamentului. Leucopenie sub
3 000/mmc. Trombopenie sub 100 000/mmc. Insuficien grav hepatic, renal,
cardiac. Hepatit acut. Ulcer gastro-duodenal. Boli infecioase. Stadii terminale,
emaciere, bilan azotat negativ evident. Iradierea anterioar a mduvei hematopoetice.
Metastaze masive la nivelul mduvei. Precauii. Supraveghere medical. Control
hematologic regulat, cu o frecven diferit, n funcie de substanele administrate.

15.6. FARMACOTERAPIE
a. Principii de tratament. Au fost formulate de numeroi autori. Redm, dup
Rubin i Bakemeier (1978), pe cele mai importante. Detectarea clinic timpurie denot
adesea un cancer localizat. Tumorile localizate mici, de :23 cm, snt frecvent
vindecabile cu terapia actual. Prima decizie n tratamentul cancerului hotrte adesea
dac rezultatul va fi reuit. Rareori poate fi salvat un bolnav dac apare o recidiv. Cei
mai importani factori n aceast decizie snt definirea extinderii anatomice reale a bolii
i o abordare multidisciplinar, dup confirmarea tipului histologic i gradul
cancerului. Decizia ct de radical trebuie s fie tratamentul este determinat de
factorii: agresivitatea cancerului; prevederea privind extinderea lui; morbiditatea i
mortalitatea procedeului terapeutic; proporia de vindecare a procedeului terapeutic
preconizat. Selecia tratamentului trebuie s se fac pe o baz multidisciplinar,
ntruct tratamentul combinat este mai activ dect un singur procedeu, n majoritatea
cazurilor. ,,Cu ct ansele de vindecare scad, cu att apare mai justificat tendina de a
fi mai radical. Dac vindecarea este virtual imposibil, trebuie s se urmreasc un
efect paliativ.
b. Eficacitatea citostaticelor actuale. Exist diferene evidente ntre variatele tipuri
de tumori. Acestea snt redate sintetic n tabelul 23.
c. Asocierea cito staticelor. Ca urmare a experienei acumulate, au fost formulate
principii ale asocierii de citostatice, care snt redate n tabelul 24. n funcie de
localizarea iniial, se folosesc diferite asocieri. Tabelul 25 red unele din asocierile cu
eficacitate probat.
d. Modul de administrare. n prezent, n loc de doze mici, zilnice, se prefer doze
mari, intermitente. n acest fel fee asigur o eficacitate su~
Boii neoplazice care rspund la chimioterapie (Krakoff, 1977)

185

Tabelul 23
(C) = asocieri de chimioterapice par a fi eficace; (A)=chimioterapie adjuvant
pare a fi eficace

Tip de cancer

Medicamente utile

Rspun
suri

Supravieuiri <%) '

<%)
Supravieuire prelungit
Tumori trofoblastice
gestaionale Tumor Burkitt
Tumori testiculare
Seminom
Altele

T. Wilm Neuroblastom

'au vindecare
MTX, Dact, VLB
CTX
CTX, RT
CLB, MTX, Bleo
Dact, Mith, CPDD, VLB
(C) (A)
Dact, Chir, RT VCR (C) (A)

Leucemie limfobastic acut

CTX, Adria, Procarb, VCR


(C)
Limfosarcom (copii)
B. Hodgkin (stadii IIB, IIIB,
IV)
6MP, MTX, Daun, PDN, LAsp, BCN, VCR (C)
Ca leucemia limf. ac.
HN2, Adria, Bleo, PDN
DTIC, Procarb, VLB, VCR
(C)

Atenuare i prelungire a

vieii

Est, castrare Alk, 5FU,


MTX,
Adria, Androg, Est, PDN,
NFX, TMX, VCR (C) (A)
Ara-C, 6TG, Daun, PDN
Leucemie mieloblastic acut
(C)
Leucemie limfocitar cronic
Alk, PDN
Limfosarcom (aduli) Sarcom
Alk, NU, PDN MTX-CF,
osteogen
Adria (C) (A)
Carcinom prostatic Carcinom
mamar

Atenuare cu prelungire n
Leucemie granulocitar
cronic Mielom multiplu
Ovar
Endometru

186

70
50
9095
9095
3040
. 80
90
>50

Vindecare
Vindecare
5060 vindecare (1530
remisiuni prelungite)
vindecare (st. avansat)
vindecare (st. iniial)'
(st. avansat) supravieuire
prelungit, funcie de stadiu
70 peste 5 ani
Cretere clar 40 peste 5 ani

580
90
>90
70
70
6080

Oarecare cretere Cretere

Cretere
65
50
50
20

esigur a vieii Alk, 6MP,

90

HC
Alk, PDN, BCNU, VCR (C)
Alk, CPDD
Prog

60
3040
25

Probabil cretere
Probabil cretere Cretere
(st. avansat) Cretere
marcat cu RT (stadiu iniial)

Control n timpul tratamentului

*
Tabelul 23 (continuare)

Atenuare nesigur
Plmn
Cap i gt
Colon
Stomac
Pancreas
Ficat
Cer vi x
Melanom
Cortex suprarenal
Sarcom esuturi moi

Alk
Alk, MTX-CT, Bleo,
CPDD
Ara-C, 5FU, Mito, Me
CCNU (C)
Ara-C, 5FU, Mito (C)
5FU
5FU
Alk, Bleo
Alk, OT'IC, VLB
o'p'-DDD
MTX-CF, Adria

Chimioterapie local
inj. intracavitare pentru tratat, AIK, 5FU, Chinacrina
recidivelor
Inj. intratecale pt. leucemie Ara-C, MTX
meningeal
Perfuzie extracorpo- real A1K
pentru cancer de extremitti

3040
2030

Rspunsuri scurte
Rspunsuri scurte

3050
30
10
10
20
20
20

Uurarea sindr.
Cushing

50

Controlul recidivelor

80

Ameliorat pentra 2 luni


Neregulat, nesigur

Perfuzie continu pt. cancer de 5FU, MTX-CF


cap i gt, ficat, pelvis

Neregulat, nesigur

Principii ale asocierilor de citostatice (Krakoff, 1977)

Tabelul 24

Se folosesc substane care snt active n administrare izolat


Se asociaz substanele care au o baz biochimic pentru un presupus sinergism
Se asociaz substane active specific asupra fazei S cu substane avnd aciune nespecific asupra
ciclului celular
Se folosesc substane care produc fenomene toxice n organe diferite
Se asociaz substane ale cror efecte toxice apar la intervale diferite dup administrare
Se folosesc serii scurte, repetate, pentru a diminua ct mai mult efectele imuno- depresive
Se asociaz substane cu mecanisme de aciune diferite.

Chimioterapia bolilor neoplazice diseminate


Localizare iniial

C. mamar Carcinoid

Tabelul 25

(dup Bakemeier, 1978; Katzung, 1987)

Asocieri recomandate

Est si Androg pentra metastaze osoase i esuturi moi. CTX, CLB, 5 FU,
MTX, Adria 5 FU, Alk

187

Asocieri recomandateTabelul 25

Localizar Iniial

(continuare)

Choriocarcinom
(femei)
Colon
Cap i gt
(epidermoid)
Leucemie mieloid
acut
Leucemie limfatic
acut
Leucemie mieloid
cronic
Leucemie limfatic
cronic
Plmn

MTX, Dact, VLB

Limfom-Hodgkin

VLB, VCR, A1K, BCNU, Procarb, PDN. Singure sau asociate. Intermitent,
n forme diseminate, care nu rspund la radioterapie. Remisiuni complete
7080%
MF+PDN intermitent (efecte bune 60%)
CTX, VCR, Dact.
MF, 5 FU, efecte bune 3550+; CTX + CDDP
5 FU (1015%)
Est, rareori Prog
Adria, CTX+VCR+Dact. Doze mari de MTX
5 FU, (1015%). Mito. Doze mari intermitente de CTX

Mieiom multiplu
Neuroblastom
Ovar
Pancreas
Prostat
Sarcom
Stomac
Testicul
Cel. embrionare
1 Seminom
Rinichi
Vezica urinar
Uter
Endometru
Cervix
Tumora Wilm

5 FU, MeCCNU
MTX (doze mari, intermitente) Bleo
Ara-C+6MP; 6 TG-f Daun + CTX+VCR (remisiuni com
plete 50%); ADR+VCR + Ara-C + PDN
Inducie VCR+PDN. ntreinere 6 MP, MTX, CTX. Daun.
(singure sau asociate) (remisiuni complete 90%)
BU, HC, MF, CTX (efecte bune 7080%)
Alk, PDN
CTX singur, intermitent sau cu CCNU (cancer cu celule mici anaplazice).
A1K, MTX, ocazional active n alte* forme

Mith, Bleo, VLB, CDDP


Alk, MTX, Dact.
Prog. HC
Efecte reduse cu Adria i dif. asocieri
Prog. (25%)
Bleo+MTX sau Bleo + Mito-f VCR (50%)
Dact. VCR. CTX (80%)

perioar i se permite refacerea tabloului sanguin. Acest ultim fenomen este posibil,
cunoscnd c circa 20% din celulele tmduvei oaselor snt puin difereniate i se gsesc
n Go. Administrarea intermitent are i avantajul c este mai puin imunodepresiv. In
funcie de existena rnie- osupresiei dozele se regleaz astfel (Beretta, 1983): a) Pentru
ADR, BCNU, CTX, DACT, DBD, 5FU, CCNU, HN 2, MTX, MMC, PCZ, Me~ CCNU,
TSPA, FTO, VLB, VDS, VP-16,
VM-26: se administreaz
100% din doza recomandat cnd leucocitele > 4 000/mm 3 i trombocitele > 120
000/mm3;
50% din doz cnd leucocitele snt ntre
3 9002 500/mm3 i trombocitele ntre 119 00075 000/mm3; se ateapt refacerea
prin analize sanguine sptmnale cnd leucocitele snt sub 2 500/'mm 3 i trombocitele
sub 75 000/mm3. b) Pentru CDDP, DTIC, HEXA, VCR: 100% din doza recomandat
cnd leucocitele > 3 500/mm3, i trombocitele > 100 000/mm 3; 50o/0 din doz cnd
leucocitele snt ntre
3 4002 000/mm3 i trombocitele ntre 99 00060 000/mm3; se ateapt cnd
leucocitele snt sub 2 000 i trombocitele sub 60 000/mm 3. n cazuri cu tulburarea
funciei renale sau hepatice dozele se modific dup indicaiile din tabelul 26.
Modificarea dozelor antitumorale n suferine renale i hepatice (Beretta, 1983)

188

Clearance

Creatinina

Uree

creatinin
(ml/min/1,73)

senca
(mg/dl)

sanguin
(mg/dl)

>70

<1,5

<20

7050
<50

1,52
>2

2050
>50

Dozarea citostaticelor

Tabelul 26

CDDP

MTX

Altele (1)

100%

100%

100%

50%

50%)
25%

75%
50%

Bilirubina

Dozarea citostaticelor

seric
(mg/dl)

Alte teste

<9

<1,2

<2XN

100%

100%

915
>15

1,23
>3

25XN
>5XN

50%
25%

75%
50/o

ADR, DAUN

Altele (2)

1) BLM, VP-16, VM-26, CTX, PCZ, MMC, DTIC, HEXA


2) MTX, CCNU, BCNU, Me-CCNU, VCR, VLB, VDS, VP-16, VM-26, DTIC.

e. Exprimarea rezultatelor. Pentru exprimarea rezultatelor metodelor terapeutice n


cancer se (folosesc diferii parametri. Adesea se utilizeaz proporia de supravieuire
timp de 5 ani, raportndu-se cazurile fr recidive sau fr simptome. Valoarea acestui
indicativ este diferit, in funcie de localizarea tumorii i de stadiul evolutiv.
f. Urmrirea evoluiei. Snt necesare examene periodice i adoptarea de msuri
corespunztoare. n tabelul 27 snt indicate, ca exemplu, cteva cazuri.
Tabelul 27
Urmrirea cancerului (Patterson, 1978)
Situaii n care
Locali Localizri ale Ex. radiologie i
Posibiliti paliative
este posibil
zarea recidivelor
alte examene
vindecarea
cancerului
Carcinom
intraoral

Ganglioni
locali,
cervicali

Mamar

Perete toracic, La 6 luni Itx. os


plmni, ficat, Mamogram la 1
os, ganglioni
2 ani

Plmn

La 612 luni

Plmn, ficat, La 6 luni


os, creier

Recidive locale
Metastaze
cervicale

Radioterapie
Chirurgie
Chimioterapie

Rar recidive locale Radioterapie


cutanate
Hormonal
Citostatic
Chimioterapie
Ooforectomie
Adrenalectomie
Hipofizec- tomie
Rar, recidive
neateptate

Alte
localizri
primare
Oriunde n
ap. respirator, inclusiv in- traoral

1015%
sau n
glanda
opus
i

Chimioterapie

189

Locali

zarea
cance

rului
Colon

Localizri
ale
recidivelor

Ficat,
plmn,
peritoneu

Ex. radiologie i alta


Situaii in care este posibil
examene
vindecarea

Ex. la 1
2 ani
Sigmoidoscopie anual Test
digital la 3 luni

Tabelul
25 (continuare)
Alte
Posibiliti
paliative

Recidive anastoChimioterapie
motce. Rar
Chirurgie
recidive perineale i
metastaze solitare
n plmn, ficat

localizri
primare

Snt comune
leziuni
adiionale n
colon

15.7, INTERACIUNI ALE CITOSTATICELOR


Cu ciclosporina apare imunodepresie excesiv cu risc de pseudolimfom. Cu
vaccinuri vii atenuate exist risc de boal generalizat, eventual letal.

15.8. BETA-CLORETILAMINE
15.8.1.CLORAMBUC1L
Sin. Chlorambucilum (DCI), LeukeranN, AmbocIorinR, Chloramino- phenR,
LinfolysinR, ChlorbutinR.
P. fiz.-chim. Pulbere alb, solubil n ap.
P. fcin. Este absorbit i este activ oral.
P. fdin. Antimitotic alchilant, cu aciune de acelai tip cu clormetina. Afecteaz
cu oarecare electivitate seria limfoid. Aciune imunodepresiv.
P. ftox. Efecte adverse mai puin pronunate dect la alte alchilante. Aplazie
medular rar, dar grav la doze excesive. Azoospermie pasager sau definitiv.
Amenoree.
FARMACOTERAPIE
Tulburri maligne n seria limfoid. n leucemia limfoid cronic poate produce
remisiuni de mai muli ani. Boala Hodgkin. Limfo i reti- culosarcom. Tumori
testiculare i de ovar, carcinom mamar. Psoriazis. Boala Kaposi. Policitemia vera. n
asocieri, n tumorile solide. Ca imuno- depresiv n ciroz hepatic, astm bronic,
sindrom nefrotic, poliartrit reumatoid, scleroza in plci.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Precauii. Controlul leucocitelor zilnic pentru dozele mari, de 12 ori' pe
sptmn, la doze obinuite i la 1'2 sptmni dup terminarea administrrii, pn
la atingerea valorilor normale.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. LeukeranN (Burroughs-Wellcome, Anglia), cutie cu 50
comprimate de 2 mg.

190

Mod de admin., posol. Oral. Dozele snt cuprinse ntre 212 mg/zi. Doza uzual, n
tratamentul iniial este 0,2 mg/kg/zi sau 48 mg/m 2/zi, pentru 36 sptmni. n fazele
de remisiune se scade la 0,03 0,1 mg/kg/zi sau 1015 mg/m 2 la 2 sptmni.
Tratamentul cu clorambu- cil se ncepe numai dup cel puin 4 sptmni de la
roentgenterapie. In cazurile cnd administrarea clorambucilului urmeaz corticoterapiei,
aceasta se continu nc 23 luni, reducnd treptat dozele.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot scdea lknfocite (D, scdere accentuat), neutrofile, nr. eritrocite, nr.
leucocite, nr. trombocite (T, deprimare medular). Ser, Poate crete GPT (T,
hepatotoxicitate).
15.8.2.MELFALAN
Sin. Melphalanum (DCI), LevofoianT, AlkeranR, Sarcolysinum (DCI), Racemelfalan,
MerophanR, SarcoclorinR, SarcolysineR.
P. fiz.-chim. Melfalan este p-di (cloro-2 etil) amino L-fenilalanin, izo- merul
levogir. Sarcolizina este DL-p-di (cloro-2 etil) amino fenilalanin, racemicul.
P. fcin. Activ oral. Are electivitate marcat pentru celulele maligne i efecte reduse
asupra celor normale. Este metabolizat n celulele maligne eliberind cloretilamina. TV 2
13 ore. Eliminare urinar 1113% n
24 ore.
P. ftox. Mielotoxic. Greuri moderate. Fibroz pulmonar.
FARMACOTERAPIE
Tumori ovariene, mamare, seminom. Limforeticulosarcom, ascit n tumori
ovariene. Sarcom al esuturilor moi. Tumori ale oaselor. Mielom multiplu.
Macroglobulinemia Waldenstrom.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Precauii. Examene hematologice de 2 ori n prima sptmn, ulterior Ia fiecare 2
sptmni. Oprirea administrrii la valorile: leucocite 2 500 pe mm 3, granulocite 1
500/mm3, trombocite 100 000/mm3. Reluarea administrrii posibil la valori pentru
granulocite 2 000/mm3 i trombocite 150 000/mm3.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. LevofoianT (Inst. Oncologic Bucureti), fiole de 10 ml cu 10 mg
melfalan dizolvat n un ml sol. acid clorhidric 0,5 N; fiole cu
9 ml solvent. SarcolysineN (Medexport, U.R.S.S.), tub cu 20 comprimate de 10 mg.
Mod de admin., posol. Levofalan T. Intravenos 10 mg zilnic, doza total 100120
mg sau 20 mg o dat la 23 zile, doza total 120140 mg. Intraarterial 1020 mg o
dat la 23 zile, doza total 140160 mg. Intraperitoneal 3050 mg la 710 zile,
doza total 150200 mg. Intra- pleural 30 mg la 710 zile, doza total 150200 mg.
Introducerea intra- cavitar dup evacuarea lichidului pleural sau ascitic. Soluia se
prepar strict nainte de injectare introducnd solventul n fiola cu substana activ. Se
administreaz n cel mult urmtoarele 20 de minute. Pentru perfuzie soluia menionat
se dilueaz cu 300500 ml sol. glucoz 5% sau clorurosodic 0,9%. n insuficiena
renal sever se reduce doza la jumtate. SarcolysinN. Oral, dup mese. Aduli peste 60
kg doz unic 0,020,05 g (25 compr.). Aduli sub 50 kg i copii, doz unic 0,5
191 (la
0,7 mg/kg. Administrare o dat/spt., serie de 47 doze. Dozele snt des- crescnde
aduli iniial 0,040,05 g apoi 0,030,02 g, uneori 0,01 g). Doza total pentru un
tratament 0,100,25 g.

INTERACIUNI
Asocierea melfalan + ciclosporin are efecte nefrotoxice crescute.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot scdea hematocrit, hemoglobin, nr. eritrocite, nr. leuco- cite, nr.
trombocite (T). Ser. Pot crete bilirubina (T, anemie hemoli- tic), uree (T). Poate deveni
pozitiv testul Coombs (T, rspuns imunologic). Urin. Poate crete 5-HIAA (D, efect
citostatic). F e c a l e Poate deveni pozitiv testul pentru hemoragii oculte.
15.8.3.CICLOFOSFAMIDA
Sin.
Cyclophosphcimidum
(DCI),
CyclophosphamidN,
CyclophosphanR,
CytophosphanR, EndoxanR, SendoxanR, CytoxanR.
P. jiz.-chim. Se obine prin condensarea azotiperitei cu un compus fosfamidic.
Pulbere alb, solubil n ap 1/25. Sol. 2% are pH 46.
P. fcin. Absorbie digestiv incomplet. Picul plasmatic la o or. n ficat citocrom P450 oxidaza transform ciclofosfamida n 4-hidroxiciclo- fosfamida, care se gsete n
echilibru cu aldofosfamida, ambii metabolii activi. Aldofosfamida este transformat
neenzimatic, n tumori i esuturi normale, n acrolein i fosforamid iperit, ambele
substane citotoxice. Excreie urinar, unii metabolii fiind iritani. Ty2 511 ore.
P. ftox. Dup injectare pot aprea greuri (dup 618 ore), vome, ce- falee, astenie.
Toxicitate medular i general mai mic dect alte alchi- lante. Nr. leucocitelor i
granulocitelor atinge valori minime la 1012 zile de la administrarea ciclofosfamidei i
revin la normal dup 21 zile. Cis- tit necrotic hemoragic (se oprete administrarea).
Se previne asigurnd
o bun diurez timp de 2448 ore dup administrare. Alopecie.
FARMACOTERAPIE
Limfo i reticulosarcom, cancer pulmonar, testicular, ovarian, mamar, intestinal,
leucemia limfoid i mieloid cronic, leucemia acut, boala Hodgkin. Neuroblastom.
Sarcom al esuturilor moi. Imunodepresiv.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Precauii. Controlul leucocitelor sptmnal. Dup o serie, trei determinri la 4 zile.
h

Prod. farm. ind. CyclophosphamidN (Veb Ankerwerk Rudolfstadt, R.D.G.): cutie cu


50 drajeuri de 50 mg; flacoane injectabile cu 100 mg i cu 200 mg substan activ.
Mod de admin., posol. Oral 50200 mg/zi. I.v. n doze intermitente, 4060 mg/kg,
doze unice, la 3 sptmni sau 3,55 mg/kg/zi, 10 zile. Poate fi administrat mult timp.
Pentru prepararea soluiei injectabile se folosete ca solvent apa bidistilat (10 ml pt. un
flacon substan). Se agit flaconul pn la dizolvarea substanei i se ateapt
clarificarea soluiei. Injectarea trebuie fcut n urmtoarele 23 ore dup preparare.
INTERACIUNI
Alopurinol crete toxicitatea ciclofosfamidei. Efectul digoxinei este diminuat de
ciclofosfamid. Ciclofosfamida prelungete efectul curarizant al succinilcolinei.
192 INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot scdea nr. leucocite, nr. trombocite (T). Plasm. Poate crete timpul de
protrombin (T, hipoprotrombinemie). Ser. Pot crete bilirubina, retenia BSP, fosfataza

alcalin,
GOT, GPT, timol (T, hepato- toxicitate), colesterol (T). Pot scdea albumina
FARMACOGRAFIE
(T, hepatotoxicitate), co- linesteraza (T), captarea I 131 (T). Urin. Poate aprea
hemoglobina (T). Fecale. Poate aprea pozitiv testul pentru hemoragii oculte (T).
15.8.4.IFOSFAMIDA
Sin. Ifosfamidum (DCI), HoloxanR. Izomer de tructur al ciclofosfamidei.
Biotransformat intens. Metaboliii excretai renal. Acioneaz dup biotransformare n
ficat. Alchilant. Imunodepresiv. Indicaiile ciclofosfamidei. Efecte adverse. Cistit
hemoragic, necroz tubular acut, greuri i vome (survin la cteva ore de la
administrare i dureaz pn la 3 zile dup finele tratamentului), leucopenie (maxim
dup 512 zile, reversibil n 23 spt), alopecie reversibil, alterarea gametogenezei,
tulb. hepatice. Perfuzie i.v., 5060 mg/kg/zi, 5 zile consecutiv. Repet dup 46 spt.
15.8.5.I.O.B.82
P. fdin. Alchilant cu afinitate pentru esuturile tumorale.
P. ftox. Efecte adverse sanguine (leucopenie, trombopenie) mai redus clect la alte
alchilante.
FARMACOTERAPIE
Neoplasm ovarian, mamar, epiteliom, sarcom, mielom, boala Hodgkin. Neoplasm
pulmonar, hepatic.

13 Farmacoterapie practic, voi. I.

193

FARMACOGRAFIE
Proci. farm. ind. I.O.B.82 (Inst. Oncologic Bucureti), flacoane cu 50 mg i cu 100
mg substan activ, dizolvat n 5 ml i respectiv 10 ml poli- etilenglicol. Se livreaz
mpreun cu fiole coninnd clorur de sodiu (60 sau 120 mg) i bicarbonat de sodiu (40
sau 80 mg).
Mod de admin., posol. Pentru prepararea soluiei se dizolv ciorura de sodiu i
bicarbonatul de sodiu din fiol n 5 ml ap distilat, sol. gluco- zat 5% sau sol.
clorurosodic 0,9%. Soluia obinut se trage ntr-o sering steril n care, ulterior, se
aspir soluia de I.O.B.82 n polietilen- glicol. Administrare strict intravascular, pentru
a evita necroza. I.v. se administreaz 50 mg zilnic sau 100 mg la 2 zile, doza total 800
1 200 mg. Intraarterial: n injecie regional, 100 mg la 23 zile, total 800
1 200 mg; sau perfuzie 100150 mg la 23 zile, total 1 500 mg. Intra- pleural 150
200 mg la 710 zile, total 1 0001 200 mg. La bolnavi supui concomitent
roentgenterapiei, dozele de I.O.B.82 i de raze vor fi egale cu dou treimi din cele
utilizate singure. Bolnavii tratai cu asocieri de citostatice vor primi jumtate din dozele
substanelor singure.
15.8.6.CLORMET1NA
Sin. Chlormethinum (DCI), Azotiperita, EmbihinaR, Mustine, Caryofy- sineR,
DichlorenH, DimitanR, MustargenR, Onco-ImineR, Nitrogen-Mustard, Mecloretamina.
Pulbere alb, higroscopic, f. sol. n ap. Sol. 0,2% are pH 35. In mediul apos
substana sufer o transformare intramolecular i trece ntr-un derivat ciclic
(etilenimoniu), compus cuaternar de amoniu, foarte, reactiv i nestabil, care furnizeaz,
ntr-o etap ulterioar, un derivat carboniu, cu proprieti alchilante, reacionnd cu
grupri active (-SH, -COOH) din constituia enzimelor i acizilor nucleici. Aceeai
molecul reacioneaz, n continuare, n alte dou etape asemntoare, prin cea de-a
doua grup cloretil. Alchilant, producnd modificri ale structurii ADN. Tulbur
creterea, mitoza i diferenierea n toate esuturile n multiplicare. Aciunea citotoxic
este optim pentru structura cu dou grupri alchilante. Substana afecteaz evident
evoluia limfosarcomului, ieucozei mieloide cronice. Uneori, la circa o or dup injecie
se manifest greuri, vome, frison. Fenomenele pot fi prevenite prin administrarea
prealabil a unui barbituric. Indicat n reticuloze, carcinom bronic i pleuropulmonar,
ascit neoplazic. Metastaze. In perioada tratamentului cu clormetina se controleaz
numrul leucocitelor anterior fiecrei prize i se face hemoleucograma complet,
sptmnal. Leucopenia atinge valori minime n zilele 1215. Dup terminarea unei
serii de tratament acest control se face pn la revenirea la valori normale (n medie dup
42 zile). Administrarea clormetinei se face la cel puin dou luni dup radioterapie,
pentru a evita apariia agranulocitozei. Picturi din soluia de clor- metin, venite n
contact cu pielea (medic, sor, bolnav) trebuie splate imediat cu ap i spun. Doza
medie pentru o serie, 0,1 mg/kg/zi, timp de
4 zile consecutiv. Pauz de o lun ntre serii. Nu se injecteaz, ca atare, soluia din fiola
de 2 ml ci numai dup diluare. Se folosesc seringi de sticl. Injeciile se fac strict i.v.,
lent (diluare n 20 ml sol. clorurosodic izotonic) sau n perfuzii cu debit rapid. ...

15.9. ETILENiMINE

15.9.1. TIOTEPA
Sin. Thiotepum (DCI), GirostanT, LedertepaR, OncotiotepaR, ThifosylB.
P. fiz.-chim. Derivat de fosforamid, respectiv de etilenimin. Lamele albe, solubile
n ap 1/8.
P. ftox. Mielotoxicitate. Fenomene dispeptice.
194

FARMACOTERAPIE
Leucoze cronice, boala Hodgkin, limfosarcom. Neoplasm ovarian, ma- mar,
bronhopulmonar, cutanat, al aparatului excretor i SNC. Policitemia vera.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Precauii. Controlul leucocitelor nainte de fiecare priz i la 2 zile dup
o serie, pn la revenirea la valori normale. Hemoleucograma complet sptmnal.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. GirostanT (Inst. Oncologic Bucureti), fiole de 1 ml cu soluie
apoas injectabil 1% de tiotepa.
Mod de admin., posologie. I.v.,
0,81 mg/kg doz unic sau*
0, 2 mg/kg/zi, 45 zile.

15.10.ESTERJ SULFONIC1
15.10.1. BUSULFAN
Sin. Busulfanum (DCI), CitosulfanT, Mielucin11, MyeleukonR, MyleranR, MiIecitanR,
MyelosanR.
P.fiz.-chim. Pulbere alb, solubil n ap 1/750.
P. fcin. Activ oral. Trece repede n esuturi. Excreie urinar.
P. fdin. Alchilant din grupa esterilor metansulfonici. Aciune citosta- tic limitat la
mduva hematoformatoare. Dozele mici deprim selectiv granulocitopoeza i
trombocitopoeza.
FARMACOTERAPIE
Una dintre cele mai active eitostatice n leucemia mieloid cronic. Policitemia vera.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. CitosulfanT, flacon cu 50 comprimate de 2 mg.
Mod de admin., posol. Oral 48 mg/zi pn cnd leucocitele ajung la 30 000/mm 3.
ntreinere cu 13 mg/zi sub controlul hemogramei.
Snge. Pot scdea hematocrit, hemoglobina, nr. eritrocite (T, pancito- penie, anemie
hemolitic), nr. leucocite, nr. trombocite (T) Ser. Pot crete ac. uric (D, catabolism
proteic), bilirubina (T, n anemia hemolitic), uree (T, afectare renal prin cristalurie
uric).

15.11. NITROZOUREE
15.11.1. LOMUSTINA
Sin. Lomustinum (DCI), CCNU, NipalkinT, BelustineB, CeeNUR.
P. fcin. Absorbie oral rapid. Pic plasmatic la 14 ore. Difuziune n
l.
c.r. (3040% din concentraia plasmatic). Eliminare urinar 60o/ 0 n 48 ore,
practic complet n 5 zile, n cea mai mare parte ca metabolii. Bio- transformare rapid.
P.fin. Alchilant. Produce tulburri de structur ADN i inhib sinteza ADN.
P. ftox. Hematotoxicitate mare, crescnd la repetarea administrrii. Efectul,
predominant pe seria trombocitar, atinge intensitatea maxim n zilele 2535 i se
menine
23 sptmni. Tulburri digestive (70%), prevenite prin antiemetice.
3*
195

INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR


FARMACOTERAPIE
Tumori cerebrale primitive i secundare. Neoplasm pulmonar, gastric, pancreatic, de
colon. Tumori de sn, ovar, uter. Tumori osoase si n sfera ORL.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. NipalkinT (I.O.B.), Belustine (Roger Bellon, Frana), flacon cu 5 capsule
de 40 mg.
Mod de admin., posol. Oral, 100130 mg/m2, ntr-o singur priz, repetat la 6
sptmni sau 75 mg/m2 i pe priz, repetat la 3 sptmni. n asocieri cu alte citostatice
70100 mg/m2, la fiecare 6 sptmni.
INTERACIUNI
Asocierea lomustin + teofilin poate provoca hemoragii.
15.11.2. CARMUSTINA
Sin. Carmustinum (DCI), BCNU, BiCNU, LeuceromT, NitrumonR.
P. fiz.-chim. Este bis(cloro-2 etil)-l,3 nitrozo-.l uree. Liposolubilitate mare.
P.fcin. Activ oral. Difuzeaz n l.c.r. n concentraii mari. TVa 1
2 ore.
P. fdin. Alchilant.
P. ftox. Ca lomustin. Poate produce fibroz pulmonar interstial, uneori fatal.
Trombopenia poate aprea dup 4 sptmni de la administrarea carmustinei i dureaz 2
7 sptmni. Leucopenia, mai puin

196

accentuat, atinge valorile minime dup 6 sptmni, leucocitele revenind la valorile


iniiale dup 6 sptmni. Greuri i vome apar n primele
2 ore dup administrare i dureaz circa 6 ore. Diminu cu antiemetice. Carmustina are
efecte embriotoxicei teratogene.
FARMACOTERAPIE
Ca lomustina. n Hodgkin remisiuni complete n 3651,6y 0 din cazuri. Mielom
multiplu. Limfom.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. Leucerovir (Inst. Oncologic Cluj-Napoca), capsule entero- solubile cu
25 mg carmustin.
Mod de admin., posol. Doza de 100 mg zilnic sau la 24 zile, pn la' cantitatea
total de 300 mg/m2 pe serie. Pauz de minim 4 sptmni ntre 2 serii, n total 29
serii.
INTERACIUNI
Asocierea carmustin + cimetidin are toxicitate medular ridicat.
15.11.3.

STREPTOZOCINA
R

Sin. Streptozocinum (DCI), Zanosar .


Derivat natural de nitrozouree cu o molecul glucidic. Efect specific asupra
celulelor insulelor pancreatiee. Permite controlul efectelor hipogli- cemice la bolnavi cu
tumori productoare de insulin. Inhib i tumorile careinoide. Nu este medulotoxic.
Leziuni renale. I.v. 1 g/m2/spt. X4. Se continu tratamentul dac se observ efect.

15.12. ALTE ALCHILANTE


15.12.1.

PROCARBAZINA

Sin. Procarbazinum (DCI), Ibenzmethyzine, NatulaneR, NatulanN.


P. f iz.-chim. Pulbere galben, solubil n ap.
P. fcin. Absorbie bun digestiv. Bio transform are accentuat. Excreie renal, 5%
neschimbat.
P. fdin. Aciune asemntoare cu alchilantele i radiaiile ionizante. Influeneaz
interfaza, cu prelungirea ciclului mitotic. Citostatic activ i n unele cazuri radio- sau
chimiorezistente. Are slab efect de tip IMAO.
P. ftox. Frecvent efecte adverse digestive (hiporexie, greuri, vome).
FARMACOTERAPIE
Boala Hodgkin (forme locale, radiorezistente i forme difuze), limfo- i
reticulosarcom. Neoplasm cerebral i pulmonar, asociat cu alte citosa- tce i utilizat pe
cale i.v.
Precauii. Control hematologic. Se oprete administrarea cnd leuco- citele scad
la 3 000 i trombocitele la 100 000. Se reia cnd elementele figurate revin la valori
normale. Nu se asociaz cu IMAO, barbiturice, alcool.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. NatulanN (Roche, Frana), flacon cu 50 capsule de 50 mg.
19T

FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Mod de admin., posol. Oral, 50 n prima zi, se crete cu 50 mg pe zi pn la doza
zilnic de 250300 mg. Se continu cu aceast doz pn la cantitatea total, pe
serie, de 68 g.
INTERACIUNI
Pi-ocarbazina scade efectul digoxinei. Cu alcool apar efecte de tip di- sulfiram.
15.12.2.DACARBAZINA
Sin. Dacarbazinum (DCI), DIC, DTIC-Dome, DeticeneR, Imidazol-carboxamida. In organism se transform ntr-un metabolit (diazometan) cu efecte
alchilante. Dup doza de 4,5 mg/kg i.v. substana dispare din snge la 6 ore. Ty2 75
minute. Difuziune slab n l.c.r. Eliminare urinar, 30% n 6 ore, complet n 24 ore.
Citostatic neciclodependent. Inhib sinteza ADN. (ca antimetaboliii) i se combin
cu ADN existent (ca alchilantele). Produce febr, mialgie, tulburri hepatice i
renale. Indicat n neoplasm pulmonar, renal, de colon. Melanom (regresiune 22
25%). DeticeneR (Roger Bellon, Frana), flacon injectabil cu 100 mg decarbazin
pulbere i fiole de 10 ml cu solvent (ap distilat steril). Soluia se prepar la nevoie
i se folosete n maximum 8 ore urmtoare. Inj. i.v. n perfuzie, uneori intraarterial.
n timpul perfuziei flaconul se ferete de lumin. Administrat singur, serii de 45
zile cu 150250 mg/m2/zi i pauze de 21 zile. n asocieri, serii de 45 zile cu 100
mg/m:2/zi i pauze de 21 zile. Dup o alt schem 24 mg/kg/zi, 10 zile.
15.12.3.CISPLATIN
Sin. Cisplatinum (DCI), PlatidiamN, CisplatylR, NeoplatinR, PlatistineR, PlatinexR,
PlatinolR.
P, fcin. Difuziune slab n l.c.r. Eliminare renal, n parte nemctabo- lizat. T 1/2 1
60 ore.
P. din. Inhib sinteza ADN i produce tulburri de structur a ADN.
Imunosupresiv i radiosensibilizant.
P. ftox. Renotoxic (cu reducerea excreiei ureei, creatininei, ac. uric).
Ototoxicitate (tinitus, diminuarea acuitii pentru frecvenele nalte, uneori
ireversibil. Copiii snt mai sensibili). Loucopenie, trombopenie (maxime ctre ziua
20, reversibile). Reacii anafilactice. Hiperuricemie (maxim spre ziua 5-a, redus de
alopurinol. Litiaza uric se previne prin aport lichidian i alcalinizarea urinii).
Hipomagneziemie. Neuropatie periferic, uneori ireversibil, favorizat de administrri repetate. Greuri, vome (ncep
ntre orele 124 de la administrare, pot persista o sptmna. snt puin influenate de
doze medii de antiemetice).
FARMACOTERAPIE
Tumori testiculare (nu seminom) (carcinom embrionar, teratom malign,
eariocarcinom), asociat cu vinblastina i bleomicina. Sarcom osteo- genetic. Carcinom
vezical. Tumori ovariene (asociat cu doxorubicina sau cu tiotepa i metotrexat)
(Bruckner i colab., 1977). Tumori epidermoide. Tumori-ntinse sau metastatice ale
capului i gtului. Cancer pulmonar exceptnd cel cu celule mici.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Romcisr, flacoane inj. cu 5 mg. PlatidiamN, flacon inj. cu 10 mg
cisplatin + 100 mg manitol + 90 mg clorur de sodiu, pulbere liofilizat.
Mod de admin., posol. I.v. n perfuzii de cte 68 ore. n tumori testiculare 20
198

mg/m2 zilnic, cinci zile, la fiecare 3 sptmni sau 100 120 rng/m a n doz unic, 3
4 serii, la 35 spt. n tumori ovariene 50 mg/m 2, o singur doz la fiecare 3
sptmni, n asociere.. Nefrotoxici- tatea este diminuat prin hidratare prealabil i
asigurarea diurezei prin manitol. Cisplatin este nestabil n soluie apoas. Stabilitatea
crete n prezena ionilor CI. Soluiile cu 1 mg/ml n ap snt stabile 2024 ore la
temperatura ordinar, la adpost de lumin. Nu se in la frigider. Cisplatin este
compatibil cu soluii coninnd clorur de sodiu, glucoz, manitol. A se feri de
contactul cu aluminiu.
INTERACIUNI
Asocierea cisplatin + aminoglucozide (parenteral) are efecte aditive nefro- i
ototoxice.

15.13. NTIMETBOLII
15.13.1.
MERCAPTOPURIN
Sin. Mercaptopurinum (DCI), IsmipurR, MerealeukinR, PurinetholN, Puri-NetholR,
LeukerinB, LeupurinR, MercapureneR.
P. fiz-chim. Este purinotiol-6. Rezult de la adenin, prin nlocuirea gruprii NH 2
cu SH.
P. fcin. Activ oral. Biotransformat prin intervenia xntinoxidazei. T1/2 1,5 ore.
P. fdin. Antimetabolit al adeninei i hipoxantinei, interfernd eu bio- sinteza de
novo a inelului purinic i mpiedicnd interconversiunea bazelor purinice.
P. ftox. Efecte adverse asupra mduvei hematopoetice (leucopenie, trombopenie).
Hemoragii. Fenomene dispeptice, ulcer.

199

F ARM ACOTERAPIE
In leucemie acut efectul apare n 14 sptmni. Remisiunea dureaz 28 luni.
La reluarea tratamentului efectele snt mai mici datorit instalrii rezistenei. Util n
leucemie mieloid cronic cu tendin la acui zare.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Precauii. Control hematologic la 2 sptmni.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. PurinetholN (Burroughs-Wellcome, Anglia), cutie cu
25comprimate de 50 mg.
Mod de admin., posol. Oral, 2,5 mg/kg/zi. Aceast doz se reduce la jumtate n
cazul asocierii cu alopurinol, pentru reducerea hiperuricemiei (intruct biotransformarea
mercaptopurinei implic intervenia xantinoxi- dazei).
INTERACIUNI
Alopurinol crete toxicitatea mercaptopurinei.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot scdea hematocrit, hemoglobin, nr. eritrocite, nr. leucocite, nr.
trombocite (T, deprimare medular). Plasm. Poate crete timpul de protrombin (T,
diminu sinteza factorilor coagulrii). Ser. Pot crete ac. uric (L, la 1 mmol/1, metode
automate i D, catabolismul ac. nucleici), amilaza (T, pancreatit hemoragic, rar),
bilirubina, retenia BSP, fosfa- taza alcalin, GOT, GPT, timol (T, hepatotoxicitate),
glucoza (L, la
1 mmol/1, met. automate). Urin. Poate crete ac. uric (D).
15.13.2. AZATIOPRINA
Sin. Azathioprinum (DCI), AzamunR, ImuranN, ImurekR, ImurelR.
P. fiz.-chim. Pulbere alb, insolubil n ap.
P. fcin. Absorbie bun digestiv. n organism se transform lent n mercaptopurin.
TV2 3 ore.
P. fdin. Citostatic i imunodepresor, antimetabolit al adeninei. Aciu- n.ea citostatic
este suprimat de substane cu grupri -SH (glutation, cistern) care nu inhib efectul
teratogen al substanei.
FARMACOTERAPIE
Citostatic n leucemii acute i cronice. Imunodepresor n transplante de organe,
colagenoze (P.C.E., lupus eritematos), boli cronice autoimune (hepatit cronic,
sindrom nefrotic rezistent la steroizi, anemie hemoli- tic, trombocitopenie).
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Imurann (Burroughs-Wellcome, Anglia), flacon cu 100 comprimate
de 100 mg.
Mod de admin., posol. Iniial 35 mg/kg o dat pc zi. ntreinere 1
4 mg/kg o dat pe zi.
INTERACIUNI
Alopurinol crete toxicitatea azatioprinei.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot scdea hematii (T), neutrofile (T), reticulocite (T, scdere treptat),
trombocite (T). Plasm. Poate scdea timpul de protrombin (T). Ser. Pot crete ac.
uric (D, catabolismul nucleoproteineor), amilaza (T, pancreatit, rar), bilirubina (T,
200

hepatotoxicitate, moderat), fosfataza alcalin (T, hepatotoxicitate sau staz biliar


valori mari), GOT, GPT (T). Pot scdea albumina (T), ac. uric (D, la gutoi), colesterol
i fosfataza alcalin (D, crete excreia biliar n ciroza biliar), IgM (D, n ciroza
biliar). Urin. Poate scdea ac. uric (D, la gutoi scade excreia). Fecale. Pot crete
grsimile (T, steatoree).
15.13.3.TIOGUANINA
Sin. Tioguaninum (DCI), Thioguanine, LanvisR, TabloidR. Amino-2 pu- rin-tiol-6.
Antagonist al purinelor. Este incorporat n ADN. Aciunea este potenat prin asociere
cu hidroxicarbamida. Activ n leucemie mieloid acut i cronic. Oral, doza medie 2
mg/kg/zi sau 80100 mg/m2/zi.
15.13.4.FLUOROURACIL
Sin Fluorouracilum (DCI), FtoruracilN, EfudexR, EfudixR, Fluoro- plexR.
P. fiz.-chim. Pulbere alb, puin solubil n ap.
P. fcin. Absorbie digestiv inegal. Absorbie prin piele 20%. Nu difuzeaz n l.c.r.
Excreie renal, 2Qo/0 nemodificat. T>/2 1020 minute.
P. fdin. Antimetabolit al bazelor pirimidinice (uracil). Inhib timidi- lat-sintetaza,
enzim care particip la metilarea ac. deoxiuridilic n ac. ti- midilic, interfernd cu
sinteza ARN i ADN.
P. ftox. Ameeli accentuate n timpul injeciei.
FARMACOTERAPIE
Neoplasm gastric, de colon, rectal, pancreatic, mamar, cerebral, hepatic.
Adenocarcinom pulmonar. Cancer al vezicii urmare. Cancer cutanat (tratament local).
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Precauii. Controlul leucocitelor naintea fiecrei doze. Hemoleuco- grama
sptmnal. Dup 6 sptmni de la nceputul administrrii controlul fosfatazei
alcaline, transaminazelor, ureei.
FARMACOG RAFIE
Prod. farm. ind. FtoruracilN (Medexport, U.R.S.S.), fiole de 5 ml cu soluie
injectabil avnd 0,25 g.
Mod de admiri., posol. Perfuzie i.v. eu sol. preparat prin diluarea coninutului unei
fiole cu 500 ml sol. glucoz 5%. Zilnic 0,51 g fluoro- uracil (n funcie de toleran)
i 35 g doza total pe serie. *Se repet la
4 6 sptmni.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot scdea nr. eritrocite, nr. leucocite, nr. trombocite (T, inhibiie medular).
Ser. Poate creste biliru'bina (T, rar). Urin. Poate creste
5HIAA (D).
15.13.5.TEGAFUR
Sin. Tegafurum (DCI), FtorafurN.
P. fcin. Lent metabolizat n fluorouracil.
P. fdin. Efecte asemntoare cu fluorouracilul.
P. ftox. Efecte adverse ca la fluorouracil. Mielodepresia mai redus.

201

FARMACOTERAPIE
Neoplasm mamar i digestiv.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. FtorafurN (Medexport, U.R.S.S.), fiole de 10 ml cu sol. inj. 4% (40
mg/ml).
Mod de admin., posol. I.v. 60 mg/kg n 2 prize la 12 ore. Doza total pe serie 30
40 g. Dup alt schem 13 g/m2/zi pentru 5 zile, la 2
4 sptmni.
15.13.6.CiTARABINA
Sin. Cytarabinum (DCI), CytosarK, AlexanR, Arabitin, Aracytin R, Ci- tarabinaK,
CyclocideR, Citozin-arabinozida. Arabinosylcytosine. Nucleo- zid pirimidinic.
Inhib ADN polimeraza i produce tulburri n sinteza ADN acionnd ca antagonist al
citidinei. Blocheaz reducerea ribotidulu i inhib ADN polimeraza. Tromboflebit,
efecte toxice renale, febr. Indicat n leucemie acut, limfoid, mieloid (remisiune
complet 21%), mo- nocitar, limfosareom. Control zilnic al leucocitelor i
trombocitelor. Sp- tmnal, examen hematologic complet, teste hepatice. Administrare
i.v.,
1 3 mg/kg/zi, 1020 zile.
15.13.7.METOTREXAT
Sin. Methotrexatum (DCI), AntifolanT, MethotrexatN, AmethopterinR, LedertrexateR.
P. fiz-chim. Pulbere galben, insolubil n ap.
P. fcin. Nu este biotransformat. Nivelele sanguine snt proporionale cu doza cit
timp funcia renal i hidratarea snt adecvate. Pn la 90% dintr-o doz oral se elimin
urinar n 12 ore.
P. fdin. Antagonist al ac. folie, cu efecte deprimante asupra mduvei
hematoformatoare. Inhib dehidrofolatreductaza, enzim care catalizeaz reducerea
folatului i dihidrofolatului la tetrahidrofolat. Diminua astfel ac. tetrahidrofolic, care
transport radicalii cu un carbon necesar sintezei inelului purinie i metilrii ac.
deoxiuridilic la ac. timidilic, component principal al ADN. Legarea metotrexatului de
enzim este puternic, la pH-6 complexul respectiv nu disociaz. Constanta de inhibiie
1 nmol/I.
P. ftox. Ulceraii orale i gastrointestinale. Deprimare medular (leu- copenie,
trombopenie, hemoragii). Toxicitatea crete n insuficiena renal.
FARMACOTERAPIE
In corioepiteliom, la femei, produce frecvent vindecri definitive. Este primul tip de
tumor malign vindecat numai prin chimioterapie. n leucemii acute la copii produce
remisiuni n 40o/0 din cazuri, efectul ap- rnd dup 410 zile i durnd 16 luni.
Tratamentul poate fi repetat dar dup 24 serii se instaleaz rezistena. Alte indicaii:
tumori ale esuturilor moi, ale capului i gtului. Cancer mamar. Cancer de colon.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Precauii. Controlul leucocitelor naintea administrrii fiecrei prize sau zilnic
(pentru
doze mari). Hemoleucograma complet sptmnal. Control renal sptmnal.
202
Fosfataza alcalin, GOT, bilirubina la 2 sptmni.

FARMACGGRAFIE
ProcL. farm. ind. Antif olari? (I.O.B.), flacon inj. cu 5 mg metotrexat. MethotrexatN
(Lederle, S.U.A.), cutie cu 100 comprimate de 2,5 mg; fiole cu 5 mg i cu 50 mg
substan activ.
Mod de admin., posol. 2,5-5 mg/zi oral sau 15 mg/m 2/zi i.v. timp de 45 zile
(doza total maxim 25 mg) (doze mai mici dac se folosesc asocieri). 1520 mg/m 2
i.v. rapid de 2 ori pe sptmn sau 60 mg/m2/ sptmn i.v.
INTERACIUNI
Cresc toxicitatea metotrexatului: peniciline, fenilbutazcma, probenecid, salicilai,
sulfamide. Kanamicina crete toxicitatea metotrexatului dar i scade eficacitatea.
Hepatotoxicitatea metotrexatului este crescut la alcoolici cronici.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot scdea hematocrit, hemoglobin, nr. hematii (T, antifolic), nr. leucocite
(T, limfopenie, agranulocitoz), nr. trombocite (T, n anemie megaloblastic),
reticulocite (T). Poate crete VMH (T). Ser. Pot crete ac. uric (D, liza rapid a
celulelor tumorale i la bolnavi cu gut), bilirubina, retenia BSP, GOT, GPT, guanaza,
ICD, OCT, timol (T, he- patotoxicitate), fosfataza alcalin {T, la 5o/ 0 din psoriazici),
LDH (T, la 40/o din psoriazici), uree (T, nefropatie). Poate scdea folatul (D, inhibiia
folatreductazei). Urin. Pot crete FIGLU (T, antifolic), hemoglobina (T, hematurie).
Fecale. Poate deveni pozitiv testul pentru hemoragii oculte (T, diaree sanguinolent).

203

15.14.

ALTE SUBSTANE DE SINTEZ

15.14.1.
URETAN
Sin. Urethanum (DCI), Etiluretan.
P. fiz.-chim. Carbamat de etil. Cristale incolore sau pulbere cristalin a] b, fr
miros sau cu miros slab, cu gust srat, rcoritor. F. solubil n ap, alcool, glicerin, puin
solubil n uleiuri grase.
P. fdin. Citostatic prin intervenie n metabolismul acizilor nucleici, ca urmare a
inhibiiei unei fosfochinaze. Se fixeaz electiv pe celulele n diviziune intens. Efect
sedativ i hipnotic.
P. ftox. Tulburri digestive prin iritarea mucoasei gastrice. Poate produce brusc
leueopenie sever i aplazie medular.
FARMACOTERAPIE
Leucemia mieloid cronic.
FARMACOGRAFIE
Mod de admin., posol. Oral. Doze de 0,30,5 g de 46 ori pe zi. Se prescrie
magistral.
15.14. 2. HIDROXICARBAMIDA
Sin. Hydroxycarbamidum (DCI), HydroxycarbamidN, Hidroxiuree, Bio- supressinR,
HydreaR, LitalirR, Onco-CarbideR.
P. fiz.-chim. Este N-hidroxi uree. Pulbere alb, higroscopic, solubil n ap.
P. fcin. Absorbie bun digestiv. Eliminare renal, 80% n 12 ore.
P. fdin. mpiedic sinteza ADN prin blocarea ribonucleoziddifosfat re- ductazei.
FARMACOTERAPIE
Activ n leucemia mieloid cronic, melanom.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. HydrQxycarbamidN (Polfa, R.P.P.), flacon cu 100 capsule de 500
mg.
Mod de admin., posol. Oral. Doze de 2030 mg/kg/zi ntr-o priz sau 50 mg/kg la
fiecare trei zile.
15.14.3. AMSACRINA
Sin. Amsacrinum (DCI), AmsidineR. Deriyat de acridin. Se intercaleaz n
molecula de ADN i i inhib sinteza. Aciune identic cu antibioticele antraciclinice.
Este i imunosupresor. Difuziune redus n SNC. Legare de proteine 50%. Ty 2 69
ore. Biotransformare n ficat, metabo- liii excretai biliar (80%) i urinar (20%). Activ
n leucemia mieloid acut refractar la antracicline i citorabin, carcinom ovarian
avansat, limfom. Mielodepresie cu leueopenie maxim dup 1015 zile, reversibil.
Tulburri cardiace pn la oprirea inimii n timpul perfuziei. He- maturie, anurie, insuf.
renal acut. Hepatotoxicitate. Perfuzie i.v. 90 mg/m^/zi, 58 zile. Se repet dup
cteva sptmni cu doze mai mici.
204

15.15. ANTIBIOTICE
15.15.1.

DOXORUBICINA

Sin. Doxorubicinum (DCI), Adriamicina, Hidroxi-14 daunomycine, Aclriblastine N,


AdriacinB, AdriablastinaK.
P. f iz.-chim. Antibiotic obinut dintr-un mutant al speciei Streptomy- ces
pauceticus, derivat de naftacen. Se deosebete de daunorubicina avnd o grupare
glicoloil la poziia 3 a nucleului naftacenic, n loc de acetil.
P. fcin. Difuzeaz repede n esuturi de unde este eliberat treptat. Dup
administrare i.v. nivelul sanguin scade cu 50% n primele 30 minute dar persist nivele
semnificative pn la 20 ore. Metabolizare n ficat prin reducere i hidroliz. Forma de
alcool este metabolit activ, agliconul este inactiv. Eliminare renal (1/6) i prin bil, cu
circuit en- terohepatic al componentei citotoxice.
P. fdin. Aciune asemntoare cu daunorubicina, dar de intensitate mai mare.
P. ftox. Toxic miocardic (mai ales la doze peste 550 mg/m 2), hepatic, renal.
Depresie medular la 66o/0 din tratai. Alopecie (90%).
FARMACOTERAPIE
Leucemie limfoid i mieloid acut, neoplasm tiroidian, pulmonar, mamar,
endometru, ovar, testicul, neuroblastom. Osteo- i limfosarcom. Cancer al vezicii
urinare. Aciune sinergic cu ciclofosfamida, cisplatin, nitrozouree.
JTARMACOEPIDEMIOLOGIE

Precauii. Interval de minimum 3 sptmni ntre 2 serii.


FARMACOTERAPIE
Prod. farm. ind. Adriablastine n (Farmitalia), flacoane injectabile cu 10 i cu 50 mg
i fiole cu solvent (sol. clorurosodic izotonic).
Mod de admin., posol. Doze medii 6075 mg/m 2 i serie. Cte o serie ia 34
sptmni. Doza total maxim 550 mg/m 2. Doza unei serii se administreaz: ntr-o
singur injecie; n dou injecii, ntr-o singur zi; mprit n 23 zile. Injecii i.v., n
soluie clorurosodic sau glucoz izoton, n perfuzie rapid. La bolnavi cu
bilirubinemie peste 2,5 mg/dl doza iniial se reduce cu 75o/Q.
INTERACIUNI
Streptozocina crete toxicitatea doxorubicinei.
Sin. Daunorubicinum (DCI), Daunomicina, Rubidomycin, Cerubidine N,
DaunoblastinaR, OndenaR, RubomycinR.
P. fiz.-chim. Antibiotic glucozidic obinut din culturile de Streptomy- ces peuceticus
i Str. coeruleorubidus, cu nucleu naftacenic.
P. fdin. Formeaz cu ADN un complex, blocnd sinteza ADN.
P. tox. Toxic miocardic, hepatic, renal. Inflamaii ale mucoaselor.
FARMACOTERAPIE
Leucemie acut mieloid (remisiuni complete 405O<>/ 0). Leucemie mieloid
cronic. Boala Hodgkin. Reticulosarcom.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Precauii. Control hematologic i electrocardiografie.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. RubomycinN (Specia, Frana), flacon cu 20 mg.
Mod de admin., posol. Perfuzie i.v. Doza medie 12 mg/kg/zi sau la

205

2 zile, timp de 28 zile. Doza


total nu
va depi 25 mg/kg. Substana se dizolv n 4
15.15.2.
DAUNORUBICINA
ml ap dist. i se dilueaz cu 100200 ml sol. cloruri de sodiu 9%0.
15.15.3. EPIRUBICINA
Sin. Epirubicinum (DCI), Epidoxorubicin, Epiadriamicin, Farmorubi- ein N.
Structur chimic apropiat de doxorubicin, de care difer prin configuraia spaial a
grupului OH din componenta aminoglueidic a moleculei. Distribuie n organism
asemntoare cu doxorubicin. Excreie hepato-biliar (40%, n 4 zile) i urinar (10%
n 48 ore). T3/2 30 ore. Activ n cancer mamar, limfom malign, sarcom al esuturilor
moi, cancer gastric i ovarian. Cancer pulmonar cu celule mici, c. de cap i gt,
pancreas, rect, leucemie limfoblastic acut. Doza de 7590 mg/m 2 n inj. i.v. de 35
minute, de 3 ori/spt. L hepatici cu bilirubinemle de 1,43 mg/dl sau retenie BSP 9
15% doza de epirubicin se reduce cu 50%. Injeciile paravenoase produc necroz
local.
15.15.4. OL1VOMICINA
Sin. Olivomycinum (DCI), QlivomycinN.
P. fiz.-chim. Antibiotic obinut din culturile de Actinomyces olivo- reticuli.
P. ftox. Grea, vome, anorexie, hipertermie.
FARMACOTERAPIE
Neoplasm testicular (seminom, cancer disembriogenetic, teratoblastom),
amigdalian (reticulosarcom, epiteliom, blastocitom), reticulosarcom al vaselor
periferice, melanom.

206

FARMACOGRAFIE
Prod.
farm. ind. OlivomycinN (Medexport, U.R.S.S.), flacon cu 20 mg (20 000 u.i.)
pulbere liofilizat.
Mod de admin., posol Prepararea soluiei prin dizolvarea pulberei din flacon n 10
15 ml sol. clorurosodic 0,9%. Injectare i.v. lent, n 3 5 minute sau n perfuzie.
Iniial 5 mg. n caz de toleran bun, se crete treptat, pn la 0,25 mg/kg (=15 mg la
adult de 60 kg). Injeciile se administreaz la intervale de 48 de ore. Doza total 150
300 mg. Se poate repeta o nou serie dup 34 sptmni. Copii, iniial 0,1 mg/kg. Se
crete treptat pn la 0,20,25 mg/kg.
15.15.5.

DACTINOMICINA

Sin. Dactinomycinum (DCI), Actinomycine D, Meractinomycin, Cosme- gen K. Ti/2


36 ore. Antibiotic cu efect de blocare a sintezei ARN prin combinare cu desoxiguanina.
Produce diaree, eritem cutanat. Indicat n rab- domiosarcom, sarcom osteogenic,
neoplasm testicular. Precauii. Controlul leucocitelor la fiecare administrare i al
trombocitelor la 2 zile. I.v. doza uzual 0,01 mg/kg/zi, repetat timp de 5 zile, la fiecare
24 sptmni sau 0,04 mg/kg sptmnal.
15.15.6. BLEOMICINA
Sin. Bleomycinum (DCI), BleomycinR, BlocamicinaR, BlenoxaneR, Bleo- cinK.
Antibiotic obinut din culturile de Streptomyces verticillus. Inhib sinteza ADN
mpiedicnd incorporarea timinei. Inhib ADN polimeraza. Are efect depolimerizant
asupra ADN, rupnd lanurile moleculare (aciune de tip radiomimetic). Nu este
imunodepresor. Toxicitate medular redus. Febr dup injectare, diminuat de
antihistaminice. Fibroz pulmonar, mai frecvent (10%) la vrstnici (impune
corticoterapie n doze mari). Alopecie (1015%). Indicat n neoplasm cutanat
ndeosebi epi- teliom malpighian. Tumori la nivelul capului i gtului (amigdale, limb,
planeu bucal, faringe, buze, cu circa 58% efecte pozitive). Cancer esofagian.
Epiteliom pulmonar cu celule pavimentoase. Limfo- i reticulosar- com. Cancer al
vezicii urinare. Cancer mamar, ovarian, de col uterin, de testicul. Doza medie o dat 15
mg, de 2 ori pe sptmn. Doza total 300 mg. Administrare pe ci diferite. Injecii i.v.
Se dizolv pulberea din fiol n 10 ml sol. clorurosodic izoton. Injectare direct, lent
sau n perfuzie. Inj. i.m. Dizolvare n 5 ml sol. clorurosodic izoton. Doze ca mai sus.
Inj. intraarterial regional, n perfuzie, 15 mg pe zi, timp de 10 zile. n tumori mici
injecii locale, folosind 5 mg bleomicin.
15.15.7.

RIAVAL

Antibiotic de semisintez cu efecte antitumorale. Mielodepresie redus. Indicat n


leucemie limfoblastic acut, n perioadele de remisie ale leucemiilor cronice, adjuvant
n cancer bronhopulmonar inoperabil sau dup exerez, n pleurezii neoplazice.
Produsul RiavalT, flacon cu 32 capsule a 150 mg. Zilnic 10 mg/kg, n pauza dintre
dou serii de cito- statice, n cure de 46 sptmni urmate de doze bisptmnale de
15 mg/kg.
Sin. Mitomycinum (DCI), AmetycinR, MutamycinR, MytomycinR, Mi- tomycin O.
Antibiotic cu nucleu indolic. Este inactivat de vit. B 2, Br), cistein, ATP, DPN,
hiposulfit de sodiu. Dup inj. i.v. eliminare urinar, maxim n primele 30120 minute,
apoi lent, n ora 24 eliminndu-se nc 10% din doza injectat. Biotransformare n
ficat, diminuat n insuficiena hepatic. Diminu sinteza ADN, depolimerizeaz ADN,
inhib sinteza proteic. Activ asupra fazelor Go i G1 din ciclul celular, mai puin asupra
fazelor S i G2. Aciunea antimitotic este potenat de vin- cristin. Albuminurie.
Trombopenie. Necroz la injectarea paravenoas. Indicat n leucemie cronic, mieloid
207

15.15.8. MITOMICINA
i limfoid, limfom gigantocelular. Sarcom. Epiteliom. Control hematologic n timpul
tratamentului i 2 sp- tmni ulterior. Control renal. Administrare i.v., n injecii directe
sau perfuzii (mai bine), 0,06 mg/kg, de dou ori pe sptmn. Doza total a unei serii
1,52 mg/kg (100120 mg la adult). Alte ci: intraarterial, intraseros, intravezical.

15.16. ANUMITOTICE
15.16.1. VINBLASTINA
Sin. Vinblastinum (DCI), Vincaleucoblastina, ExalK, VelbanR, VelbeR, VinblastinN.
P. fiz.-chim. Alcaloid din Vinca roea.
P. fdin. Aciune asupra fusului mitotic, oprind mitoza.
P. ftox. Polinevrite, sindrom depresiv, halucinaii. Necroza tisular n cazul
administrrii paravenoase.
FARM ACOTER APIE
Boala Hodgkin (50% rspunsuri pozitive, chiar i cazuri rezistente la al - ^hilani).
Limfo- i reticulosarcom. Neuroblastom. Neoplasm mamar, ovarian, testicular.
Coriocarcinom la femei, inclusiv cel rezistent la metotrexat.
FARMACOGRAFIE
Pro. farm. ind. Vinblastiri (Richter, R.P.U.), flacon injectabil cu 5 mg sulfat de
vinblastin.
Mod de admin., posol. Strict i.v. Doze de 515 mg/m2 (sau 0,1 0,2 mg/kg) la
fiecare 12 sptmni, singur sau asociat.
15.16.2. V1NCRISTINA
Sin. Vincristinum (DCI), VinkristinN, OncovinR, VincrisulR.
P. fiz. chim. Alcaloid din Vinca roea. Se folosete sub form de sulfat.
P. fdin. Efect deprimant asupra mduvei hematoformatoare. Inhib mitoza n
metafoz.
P. ftox. Astenie, cefalee, nevralgii, pareze, paralizii, parestezii, sindrom depresiv.
Dureri abdominale, constipaie (se previne cu laxative), vome. Deprimare medular
redus. Alopecie.
Leucemie acut mieloid (remisiuni complete 10^36%), ndeosebi la copii. Util
n limfo- i reticulosarcom, carcinom testicular. Boala Hodgkin. Neuroblastom. _fcj
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. VinkristinN (Richter, R.P.U.), flacon cu 0,5 mg sulfat de vincristin
i fiol cu 10 ml solvent (sol. clorurosodic izotonic).
Mod de admin., posol. Strict i.v. Doze de 0,52 mg/mm2 (sau 0,015
0, 05 mg/kg) la fiecare 12 sptmni, singur sau asociat.
INTERACIUNI
Vincristin scade efectul digoxinei.
15.16.3.

MITOPODOZID

Sin. Mitopodozidum, (DCI), Proresid SPIK, ProresiparB, Etilhidra- zida ac.


podofilic. Indicat n melanom, sarcom, cancer cutanat. Iniial
5 mg/kg/zi, perfuzie intraarterial sau i.v., crete n cteva zile la 30 mg/ kg/zi, pentru
23 sptmni.
208

FARMACOTERAPIE

15.16.4.

ETOPOZID

Sin. Etoposidum (DCI), Vepesid . Demetilepipodofilotoxina (derivat semisintetic al


podofilotoxinei). Biodisponibilitate per os 50%. Eliminare renal (2/3) i biliar (1/3).
Nu trece n l.c.r. Inhib ARN i ADN. Blocheaz faza premitotic a ciclului celular,
antrennd liza celular. n leu- cemia acut mieloid remisiuni complete 11-50%.
Asocierea cu dauno- rubicin i citozin arabinozid ridic procentul remisiunilor
complete la 6080%. Perfuzie i.v. n ser fiziologic. In leucemie oral 50200
mg/m2/zi sau perfuzie lent i.v. 100120 mg/m2/zi, 45 zile, n serii repetate la 10
25 zile. n cancer pulmonar cu celule mici i testicular 60120 mg/ m2/zi, 5 zile.
15.16.5.

TENIPOZID

Sin. Teniposidum (DCI), Vumon . Acidolabil, utilizabil numai i.v. Eliminare urinar
ca metabolii. Indicat n Hodgkin i limfoame nehodg- kiniene. Iniial 30 mg/m 2/zi, 5
zile, serii repetate la 10 zile sau 4050 mg/m 2/zi de 2 ori/spt., 69 spt. ntreinere
100 mg/m2 la 1014 zile. Diluare cu glucoz 5% sau clorur de sodiu 9%0.

15.17. ENZIME
15.17.1.

ASPARAGINAZA

Sin. Asparaginase (D.C.F., U.S.A.N.), Colaspase (B.A.N.), Crasnitin R, Elspar11,


KidrolaseR, LeucogenR, L-asparagin-amidohidrolaza. Enzim izolat din culturi de
Escherichia coli, care desface molecula de asparagin

j 4 Farmacoterapie practic, voi. X.

209

n ac. aspartic i amoniac. Pentru celulele normale aspargina nu este esenial.


Unele celule leucemice i de tumori solide, fiind lipsite de aspa- ragin-sintetaz, nu-i
pot forma singure asparagina, snt deci asparagin dependente. Printre efectele adverse
deosebite snt citate: sensibilizare (favorizate de ntreruperi n administrare), febr,
tulburri hepatice, neurologice i de sintez proteic, hipocolesterolemie. Indicat n
leucemia limfatic acut produce remisiuni n 55% din cazuri. Se recomand mai ales
pentru inducia remisiunii, nu n tratament de ntreinere. De obicei se asociaz cu alte
citostatice, cnd tratamentul iniial nu produce remi- siune sau pentru recderi.
Recomandat i n leucemie cu limfoblati. Controlul leucocitelor i trombocitelor de 2
ori pe sptmn. Controlul sptmnal al funciilor hepatice, colesterolului,
fibrinogenului, proteinelor plasmatice. Doza medie zilnic, la aduli i copii, 2001
000 U.I./kg, de 37 ori pe sptmn, timp de 28 de zile.

15.18. HORMONI
15.18,1.

CORTICOSTEROIZ!

Farmacoterapie. n leucemie limfoblastic acut, asociai cu vincris- tina. n


limfom, cu alchilante, vinca. n anemie hemolitic autoimun sau microangiopatic.
Rezultate uneori excelente n metastaze intracraniene permind ulterior radioterapie i
chimioterapie. Se folosete dexameta- zon 1232 mg/zi. n sindrom compresiv
mediastinal sau spinal, se asociaz cu radioterapie.
Farmacograjie. Prednison 20100 mg pe zi, oral. Dexametazon, 3
16 mg pe zi, oral. Se poate ncerca terapia alternativ.
15,18.2. ESTROGENI
A se vedea cap. 17.
Farmacoterapie. La doze mari, utili n carcinom mamar i prostatic. Dimensiunile
tumorale nu se reduc evident n 610 sptmni n cancerul mamar. Efectele pozitive
se pot nregistra la 30% din cazuri. n cancerul prostatic apar repede ameliorri
subiective. Pot produce hiper- calcemie i retenie sodic.
Farmacograjie. Dietilstilbestrol, oral, 5 mg de 3 ori pe zi, in cancer mamar i 15
mg pe zi n cel prostatic. Estrogeni conjugai, oral 40 60 mg pe zi n cancer mamar.
Etinilestradiol, 3 mg/zi, n cancer mamar,
0, 1 mg/zi n cancer prostatic.
15.18,2.1.STILBOSTAT
P. fiz.-chim. Molecul format prin grefarea unei structuri citostatice de tip
azotiperit pe nucleul stilbestrolului.
P. fdin. Efecte estrogenice prin stilbestrol i efecte antimitotice. Aciune electiv pe
tumorile cu receptori pentru estrogeni.
P. ftox. La femei metroragii, la brbai ginecomastie. Grea, inape- ten, edeme.
Tumori sensibile la estrogeni, cancer de prostat, cancer de sn aprut dup cel
puin 5 ani de la menopauz.
FARM ACO GRAFIE
Prod. farm. ind. StilbostatT, fiole de 1 ml cu 10 mg substan activ.
210
Mod de admiri., posol. I.m. profund. Cancer prostat, o fiol/zi, 10 ,14 zile,
apoi 1 fiol la 2 zile, pn la 2030 zile. Pauz 14 zile. Cure de 3 sptmni cu

FARMACOTERAPIE
pauze
de 14 zile, pn la regresiunea tumdMi. Ulterior ntreinere cu 1 fiol la 23
zile, 10 fiole pe semestru. Cancer mamar. Schema ca la cancer de prostat.
15.18.2.2. CLOROTRIANISEN
Sin. Chlorotrianisenum (DCI), ClanisenT, TaceR, MerbentulR, CJoro- trisinR.
P. fiz.-chim. Estrogen sintetic nesteroid.
P. fdin. Inhib secreia gonadotrofinelor hipofizare diminund producerea de
androgeni.
P. ftox. Grea, vrsturi, anorexie, dureri abdominale, diaree, astenie, erupii
cutanate, parestezii. edeme, metroragii, ginecomastie, hiper- calcemie.
FARMACOTERAPIE
Cancer de prostat, al vezicii urinare, glandei mamare, asociat cu alte
antitumorale. Tulburri de climacteriu. Pentru suprimarea lactaiei.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ClanisenT (I.O.B.), flacon cu 20 capsule de 24 mg.
Mod de admin., posol. Cancer de prostat 48 mg/zi, 3 sptmni, apoi 24 mg/zi.
Tulburri de climacteriu, 1224 mg/zi, 30 zile. Suprimarea lactaiei 48 mg de' 3
ori/zi 4 zile sau 12 mg de 4 ori/zi 7 zile.
15.18.2.3. POLIESTRADOL
Sir. Polyestradioli phosphas (DCI), EstradurinN.
P. fiz.-chim. Ester polimeric al estradiolului i ac. fosforic cu gr. mol. cca 26 000.
Sol. ap.
P. fdin. Aciuni asemntoare estradiolului.
FARMACOTERAPIE
Adjuvant n cancerul de prostat.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Estradurinn (Leo, Suedia), fiole de 2 ml cu 40 i 80 mg.
Mod de admin., posol. I.m. profund. 80160 mg o dat la 4 sptmni, 23
luni. ntreinere 4080 mg/lun.
Sin. Estramnstinum. (DCI), EstracytR. Combinaie de estradiol cu nor- mustina.
Efect estrogen i citostatic mai slab dect componentele structurale. Oral n cancer de
prostat, iniial 500 mg/zi la mese. ntreinere cu 1401 400 mg/zi n funcie de efectul
antitumoral i tolerana digestiv. i i.v.
15.18.3. ANTIESTROGEN1
Nafoxidna. Activ n cancer mamar. Efect advers major dermatit. Administrare
oral 60 mg de 3 ori pe zi.
15.18.3.1. TAMOXIFEN
Sin. Tamoxifenum (DCI), TamoneprinT, ZitazoniumR, NolvadexR, No- valdexE.
P. fiz.-chim. Antiestrogen nesteroid, apropiat chimic de clomifen.
P. fcin. Absorbie oral. Necesit cteva sptmni pn cnd se atinge steady-state al
metabolitului activ (monohidroxitamoxifen), la doza de 20 mg/zi. Pentru a scurta
aceast faz, se poate da n prima zi 80 mg.
P. fdin. Se leag de receptorii pentru estrogeni din citoplasma celulelor. Complexul
14
211
*

15.18.2.4. ESTRAMUSTIN

format este apoi fixat pe cromatina nuclear, unde se menine cteva sptmni. Datorit
acestui mecanism de '.aciune (antagonism competitiv cu estrogenii), acetia nu se mai
pot fixa pe receptorii specifici (Leghe i Carter, 1976).
P. ftox. Greuri, vome, anorexie, metroragii, erupii cutanate, leuco- penie,
trombopenie, hipercalcemie (la bolnave cu metastaze osoase, care rspund favorabil la
tamoxifen).
FARMACOTERAPIE
Este activ n peste 50% din cazuri de metastaze ale cancerului de sn, care apar la
femei n climacterium i care au pozitiv testul pentru receptorii estrogenici, realizat pe
^tumorile primare sau metastatice (Kiang i Kennedy, 1977). Realizeaz remisiuni
medii de 12 luni, aciunea fiind mai bun n metastazele esuturilor moi i mai slab n
cele viscerale i osoase. Efecte bune n cancerul prostatic rezistent la estrogeni i
cancerul endometrial rezistent la progesteron.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. Tamonepririr (I.O.B.), cutie cu 60 comprimate de 10 mg.
Mod de admin., posol. Doza zilnic 2040 mg sau 424 mg/m2, n prize, per os.
15.18.4.

ANDROGENI

A se vedea cap. 17.


Farmacoterapie. Cancer mamar diseminat, efecte bune la 20%. Produc
hipercalcemie i retenie sodic. Dup 46 sptmni apar fenomene de virilizare.
Farmacografie. Testosteron propionat, i.m., 100 mg de 3 ori pe sp- tmn.

212

15.18.5. ANTIANDROGENI

15.18.5.1. FLUTAMID
Sin. Flutamidum (DCI), EulexinR. Nitro-trifluorometil-izobutiroani- lid.
Antiandrogen fr alt efect hormonal sau antihormonal. La nivelul prostatei mpiedic
legarea dihidrotestosteronului la receptorii androgeni. Se observ i diminuarea
transformrii testosteronului n dihidrotestoste- ron. Este inhibat aciunea stimulant a
androgenilor asupra sintezei ADN i creterii prostatei. Dup administrare oral
flutamid este repede bio- transformat. Hidroxiflutamid, metabolit activ, are Ty2 56
ore. Excreie urinar. Indicat n carcinom prostatic inoperabil, metastazat sau invaziv.
Oral, dup mese, 250 mg de 3 ori/zi. Poate produce ginecomastie, galac- toree,
scderea libido-ului i spermatogenezei.
15.18.5.2. CIPROTERON
Sin. Cyproteronum (DCI), AndrocurH. Steroid cu aciune antiandro- gen i
progestativ. Puin absorbit oral, repede metabolizat i excretat lent n urin i fecale.
n carcinom prostatic pare mai activ dect estro- genii. Alte indicaii pubertate precoce,
hirsutism, acnee. Oral 50 mg de
2 ori/zi. Se crete dup 4 spt. la 200300 mg/zi pn se obine efect apoi se scade
treptat. Inhib spermatogeneza, reduce volumul ejaculatului, produce infertilitate,
efecte lent reversibile. Ginecomastie.
15.18.6.PROGESTATIVE
A se vedea cap. 17.
Farmacoterapie. Carcinom endometrial diseminat, efecte bune la 30%. Util uneori
n carcinom prostatic i renal.
Farmacograjie. Medroxiprogesteron acetat, 200 mg pe zi oral sau 150 mg i.m., de
3 ori pe sptmn. Megestrol acetat oral, 40300 mg/zi.
15.18.6.1. GESTONORON
Sin. Gestonoroni caproas (DCI), Gestronol, DepostatN.
P. fdin. Aciune de tip progestativ.
P. ftox. Hipercalcemie, ginecomastie, scderea spermatogenezei. Creterea GOT,
GPT.
FARMACOTERAPIE
Adenom de prostat, carcinom uterin, mamar.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Pruden n hepatita cronic, astm bronic, epilepsie, migren, diabet.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. DepostatN (Schering, R.F.G.), fiole de 2 ml cu 200 mg gestonoron.
Mod de admin., posol. I.m. O fiol/sptmn (n lipsa efectului 2 fio- le/spt.), 2
3 luni sau mai mult.
15.18.7.1. LEUPRORELINA
Sin. Leuprorelinum (DCI), leuprolid acetat, LupronR. Nonapeptid sintetic, analog al
gonadorelinei (hormonul releasing al LHLHRH), deca- peptid. Dup o stimulare
iniial trectoare, la circa 24 sptmni inhib secreia de testosteron n testicul,
determin nivele de testosteron asemntoare cu cele obinute dup castrare. Produce
efecte favorabile n cancerul de prostat, egale cu estrogenii i orhiectomia dar cu efecte
adverse reduse, respectiv cu menajamente psihologice. Administrarea indefinit n spray
nazal (de 4fi ori/zi), inj. s.c. 1 mg n 3 prize/zi sau o dat pe lun (preparat retard).
213

15.18.7. AGONITI Al HORMONULUI DE ELIBERARE A LH

15.18.7.2. BUSERELINA

Sin. Buserelinum (DCI), SuprefactR. Nonapeptid sintetic, analog al gonadorelinei.


La doze mici stimuleaz secreia de LH i FSH. La doze* mai mari i prelungite
diminu secreia gonadotrofinelor. Scade testosteronul seric, dup 6 sptmni ajungnd
la nivel comparabil cu cel obinut prin castrare. Efect reversibil. Repede metabolizat n
organism n fragmente peptidice. Inhib ovulaia. Activ n cancerul mamar metastatic la
femei n premenopauz. Asociat cu flutamid n carcinom al prostatei
hormonodependent. Primele 7 zile, 1,5 mg/zi n 3 inj. s.c. Din ziua 8-a,, 12 mg/zi n
spray nazal, n prize la 8 ore.
15.18.8.

ANTiSTEROIDE

15.18.8.1.

AMINOGLUTETIMIDA

Sin. Aminoglutethimidum (DCI), OrimetenB. Analog al glutetimidei. Inhib


colesterol-desmolaza din corticosuprarenale blocnd producerea de hormoni steroizi
(mineralo i gluco) (adrenalectomie medical) i inhib nt esuturi periferice aromataza
care transform androgenii n estrogenh Parial biotransformat n ficat. Dup
administrare oral 50% se excrei n urin neschimbat i 25% acetilat, mai puin
activ. Ty2 13 ore. Produce inducie enzimatic. Folosit n cancer mamar metastazat
hormonodependent, mai ales la femei n menopauz sau castrate i c. de prostat,
sindrom Cushing. Oral 250 mg de 4 ori/zi. Aminoglutetimida scade efectul
anticoagulantelor.
15.19. SUBSTANE CARE DIMINU METASTAZELE
15.19.1.

MQPIDAMQL
R

Sin. Mopidamoum (DCI), Rapenton . Structur chimic apropiat de dipiridamol.


Antiagregant plachetar i inhibitor al agregrii celulelor tumorale. Oral 500 mg de 3
ori/zi dup mese sau i.v. lent 150 mg de 2
3 ori/zi n ziua operaiei i timp de 10 zile dup, pentru profilaxia metastazelor
canceroase postoperator, n chirurgia radical a sarcomului i limfomului malign din
regiunea cap-gt. Efecte adverse hipotensiune, tahicardie, agitaie (Koch, 1981).
15.20. REMEDII ANTITUMORALE NEPROBATE
15.20.1. LAETRILE
Sin. Amigdalin, Amygdalosid. Este d-mandelo-nitril glucozid, glucozid cianogenetic
din smburi de caise, migdale amare i scoar de cire slbatec. Prin hidroliz
elibereaz glucoz, acid hidrocianic, benzaldehid. A fost preconizat ca antitumoral
presupunndu-se c n celulele canceroase este hidrolizat de enzima beta-glucozidaz,
substanele rezultate avnd efect citotoxic. Studii ntreprinse de National Cancer Institut
i Food and Drug Administration din S.U.A. au evideniat lipsa oricrui efect
anticanceros dar manifestarea unor aciuni toxice (Relman, 1982; Snyder, 1987).

Bibliografie
214

BAKEMEIER R. F. n Rubin F., Bakemeier R. F., Clinical Oncology, Univ. Rochester, Rochester, sNew
York, V-th, Ed., 1978. BERETTA G. Cancer Chemotherapy Regimens, Farmitalia, Carlo Erba, 1983.
BRUCKNER H. N. si colab. J. Clin. Hematol. Oncol., 1977, 7, 619. CHIRICU I., MUNTEANU S.
(sub redacia) Chi- mioterapia cancerului, Institutul Oncologic Cluj-Napoca, 1978. CHIRICU I.,
MUNTEANU S. Cancerul. Chimioterapia actual, Inst. Oncologic Cluj-Napoca, 1983. FARMIFALIA
CARDO ERBA Schemes of Multidrug Antiblastic Chemo- therapy, 1980. KOCH H. Pharm. internat.,
1981, 2, 25. KRAKOFF J. H. Can4 cer chemotherapeutic agents, Amer. Cancer Soc., Professional
Education Publication,
1977. LEGHA S. S., CARTER S. K. Cancer Treat. Rev., 1976, 3, 205. MATH G.
La chimiothrapie et limmunothrapie des cancers, Triangle, 1978, 18, 85, O.M.S., Rapp. techn. No.
605, 1977. PATTERSON W. B. n Rubin Ph., Bakemeier R. F., Clinical Oncology, Univ. Rochester,
Rochester, New York, V-th Ed., 1978. RELMAN A. N. Engl. J. Med., 1982, 306, 236. RUBIN PH.,
BAKEMEIER R. F. Clinical Oncology Univ. Rochester, School of Medicine and Bentistry, Rochester,
New York, V-th. Ed., 1978. SCHMHL D. i colab. Dtsch. med. Wschr., 1983, 108, 562. SNYDER R.
D., Austal Prescr., 1987, 10, 16. TERRY R. in Rubin Ph., Baket- meier R. F., Clinical Oncology, Univ.
Rochester, Rochester New York, V-th. Ed.,
1978.

CORTICOSTEROIZII SI ACTH
*

16.1. GLUCOCORTICOIZII
16.1.1. BAZE DE FIZIOLOGIE NORMAL l PATOLOGIC l FARMACODINAMICE
ntruct corticosteroizii se gsesc n mod normal n organism, cele trei aspecte
fiziologice, fiziopatologice, farmacodinamice trebuiesc tratate unitar.
Corticosuprarenala este unul din principalii factori care asigur homeostazia,
intervenind n metabolismul hidrocarbonatelor, proteinelor, lipidelor, electroliilor i
apei. Glanda influeneaz capacitatea, funcional a celor mai multe aparate i
sisteme i rezistena la modificri ale factorilor din mediul extern i la stimuli nocivi,
fiind indispensabil pentru supravieuirea organismului n condiii de agresiune.
Secreia fiziologic a suprarenalelor. n 24 de ore, ntr-un organism adult normal
snt secretai circa 25 mg hidrocortizon, 5 mg corticosteron i 0,25 mg aldosteron.
Secreia fiziologic de corticosteroizi nu are un nivel constant n timpul unui
nictemer, fiind supus unor variaii ciclice, ntre orele 010 dimineaa se secret
aproximativ 70% din cantitatea total pe 24 de ore. Secreia este maxim ntre orele
68 a.m. i minim n ultimele ore nainte de 24,00. La persoanele care se
deplaseaz n alte zone ale globului, ciclul secretor se adapteaz la timpul local n
decurs de cteva zile. Corticosteroizii nu snt stocai n gland. Cantitile existente la
un moment dat pot menine nivele sanguine normale pentru cel mult 5 minute.
Funciile fiziologice snt asigurate printr-o biosintez continu, a crei vitez este
echivalent cu secreia. Steroidogeneza este influenat de ACTH. n cazul
administrrii ACTH exogen, stimularea steroidogenezei ncepe dup 2 minute de la
injectarea i.v. a corticotrofi- nei. Administrarea de corticosteroizi de sintez este
urmat de inhibiia hipofizei, care se menine, dup doze unice, o perioad variabil
(n ore), astfel: prednisolon, metilprednisolon 3036; triamcinolon 4854; dexametazon 6678. Timpul de njumtire n snge variaz, la diferii corticosteroizi,
ntre 60200 minute. Timpul de njumtire n esuturi
este mult mai lung, de la sub 12 ore la peste 48 ore. Dup acest ultim timp,
corticosteroizii pot fi grupai iu trei categorii. Ti/ 2 28 ore, cortizon i hidrocortizon.
Ty2 836 ore, prednison, prednisolon, metilpredni- solon. TV 2 3672 ore,
dexametazon, betametazon.

15.18.7. AGONITI Al HORMONULUI DE ELIBERARE A LH


Efectele corticosteroizilor. Corticosteroizii nu creeaz funcii sau activiti noi ci
influeneaz pozitiv sau negativ procesele existente (normale sau patologice).
Corticosteroizii au dou tipuri de efecte: proprii, directe {ex. creterea glicogenului
hepatic); permisive, de a face posibile aciunile altor substane (ex. metabolismul
acizilor grai). Metabolismul glucidic. Glucocorticoizii produc: hiperglicemie i
glicozurie; scad tolerana la glu- eoz i o cresc la insulin; modific curba
hiperglicemiei provocate; favorizeaz gluconeogeneza prin mobilizarea proteinelor i
aminoacizilor din muchi i inducerea sintezei enzimelor implicate n
gluconeogenez i diminund anabolismul proteic; scad utilizarea glucozei;
favorizeaz depozitarea glicogenului (cantitatea acestuia n ficat fiind proporional
cu doza de glucocorticoid). Hiperglicemia produs este puin influenat de insulin.
Animalele suprarenalectomizate nu prezint anomalii ale metabolismului glucidic
dac au hran la dispoziie fr restricii. In lipsa alimentelor, chiar pentru scurt timp,
apare hipoglicemie, fenomen mpiedicat de glucocorticoizi. Mrirea producerii de
glucoz este paralel cu creterea excreiei de azot, ceea ce dovedete transformarea
proteinelor n glucide. Metabolismul protidic. Corticosteroizii au aciune antianabolic i favorizeaz catabolismul proteic, eu transformarea proteinelor n glicogen,
determinnd un bilan azotat negativ. Cresc excreia de azot, sulf, fosfor, mobilizeaz
acidul uric din esuturi, cresc excreia urinar a acidului uric i diminu uricemia,
cresc eliminarea ureei i creatininei. Efectul antianabolic i catabolic proteic este mai
accentuat n timus, ganglioni limfatici, esut muscular. In ficat poate fi crescut
sinteza proteinelor pe seama aminoacizilor mobilizai din esuturile periferice. Metabolismul lipidic. Este influenat indirect de corticosteroizi (aciune per- misiv).Substanele fac posibil aciunea lipolitic a adrenalinei (de mobilizare a grsimilor
din depozitele subcutanate), cu creterea acizilor grai liberi n sngele periferic.
Aceast aciune a adrenalinei este absent sau slab la animale suprarenalectomizate.
Corticosteroizii produc hiper- colesterolemie, hipertrigliceridemie i favorizeaz
depunerea de lipide n zone de elecie (fa, ceaf, spate). Aciunea este consecina i
a stimulrii apetitului i deprimrii tiroidei prin diminuarea secreiei de tireostimulin hipofizar. Metabolismul hidroelectrolitic. In insuficiena suprarenal se
nregistreaz eliminarea crescut urinar a sodiului cu hiponatre- mie, diminuarea
excreiei potasiului cu hiperkaliemie, scderea lichidelor extracelulare i hidratare
celular, cu stare hipodinamic a aparatului circulator. n hipercorticism apar
fenomene opuse (retenia sodiului cu normo- sau hiponatremie, hipokaliemie,
creterea lichidelor extracelulare). La oamenii cu funcie cardiocirculatorie normal
corticosteroizii produc retenia apei i sodiului i eliminarea crescut a potasiului
(hipo- potaseme), efecte care dispar n cteva zile. Corticoizii cu oxidril la C 1B au
aciune de retenie hidrosalin mai slab. n unele situaii (nefroza lipoidic,
insuficiena hepatic cu edeme) au efect diuretic i natriuretic, prin creterea filtrrii
glomerulare i inhibiia reabsorbiei tubulare, efect antagonist cu A D H. Eliminarea
urinar a calciului este mrit i absorbia sa intestinal este sczut, mai ales de
corticosteroizii naturali, mai puin de cei de semisintez. Sistem nervos central.
Corticosteroizii influeneaz funciile psihice, electroencefalograma, zonele senzitive
i motorii ale SNC. n insuficiena suprarenal apare apatie, deprimare. Corti- coizii
pot stimula SNC producnd euforie, activitate motorie crescut, ameliorarea bunei
dispoziii, dar i efecte adverse, dependente mai puin de doza utilizat i mai mult de
reactivitatea bolnavilor (antecedente psihiatrice). n hipercorticism apar frecvent
nevroze i psihoze. Printre altele, aceste efecte snt consecina scderii GABA
cerebral, cu creterea excitabilitii creierului. Muchii. n insuficiena suprarenal
muchii striai au diminuat fora de contracie, capacitatea de lucru, rezistena la
oboseal. Fenomenele au cauze complexe, tulburri n metabolismul hidrocarbonatelor, electroliilor i n sistemul circulator. Hidrocortizonul nltur toate
216

fenomenele menionate. n hipercorticism apare diminuarea capacitii de lucru a


muchilor, ca urmare a efectelor antianabolice i catabolice proteice. Aparat digestiv.
Glucocorticoizii stimuleaz secreia gastric (de acid clorhidric i pepsin) i cresc
apetitul. Aparat cardiovascular. Insuficiena suprarenal este nsoit de tulburri
datorite deficitului electroliilor i apei, cu diminuarea volemiei, creterea vscozitii
sn- gelui. Intruct aciunea corticosteroizilor asupra diferitelor componente ale
aparatului cardiovascular nu se mai manifest n insuficiena suprarenal, apar
creterea permeabilitii capilare, rspuns motor inadecvat din partea arteriolelor la
stimulii fiziologici i afectarea miocardului, cu tahicardie, scderea debitului-btaie, a
randamentului cardiac i a tensiunii arteriale. Electrocardiografie se nregistreaz
prelungirea intervalului; PR, lrgirea complexului QRS, aplatizarea sau inversarea
undei T* fenomene normalizate de hidrocortizon. Corticosteroizii poteneaz efectul
presor al adrenalinei i noradrenalinei i au aciune protectoare fa de efectele
duntoare ale dozelor mari sau repetate de catecolamine asupra vaselor mici. Snge.
Glucocorticoizii produc diminuarea limfocitelor sanguine i a masei esutului limfatic
din splin, timus, ganglioni limfatici. Aciunea este proporional cu efectul
glicogenogenetic. n insuficiena suprarenal se observ creterea masei esutului
limfoid, cu limfocitoz.. La om, dup 2 ore de la o singur injectare cu ACTH (care
stimuleaz secreia de corticoizi) se produce limfopenie, numrul limfocitelor revenind treptat la valorile iniiale n 610 ore, concomitent cu normalizarea structurii
limfoide (diferenierea limfocitelor din celulele reticulare i apariia mitozelor).
Intensitatea limfopeniei produs n condiiile menionate reprezint o indicaie asupra
activitii secretoare a corticosuprarenalei.. Administrarea repetat de ACTH face ca
n esutul limfatic s apar nuclei picnotici i dezintegrai, celule cu pierderea de
citoplasm i limfo- citopenie inconstant. Administrarea glucocorticoizilor sau a
ACTH-ului. produce eozinopenie, probabil prin liza celulelor respective. Aceast aciune este utilizat n testul eozinofilic (Thorn), pentru diagnosticul insuficienei
corticosuprarenale. n administrarea repetat, numrul eozi- nofilelor poate reveni
treptat la normal. Corticosteroizii produc leueoci- toz polimorfonuclear, stimularea
eritropoezei cu poliglobulie i creterea cantitii de hemoglobin. Substanele pot
crete numrul trombociteor.' La anemici ACTH poate produce reticulocitoz i
creterea numrului hematiilor. Interrelaii hormonale. Glucocorticoizii pot
determina, la brbai, stimularea activitii androgene iar la femei, semne de virilizare
i tulburri menstruale, pn la amenoree. Substanele inhib funcia tiroidei. Au
aciune frenatoare asupra elaborrii corticotrofinei (feed back negativ), urmat de
diminuarea excreiei urinare a 17-cetosteroizilor i de scderea volumului
suprarenalelor, pn la atrofie. Fenomenul este reversibil dup oprirea administrrii
corticosteroizilor, glandele revenind treptat la volumul i capacitatea funcional
normal. Inhibiia suprarenalelor poate fi mult micorat sau chiar evitat dac n
cursul tratamentului cu corticosteroizi i la sfritul acestuia se administreaz ACTH
sau dac se procedeaz la scderea gradat a dozelor de corticosteroizi i injectarea
de ACTH. esutul conjunctiv. Glucocorticoizii diminua sau suprim reactivitatea
esutului conjunctiv, indiferent de cauza care l stimuleaz (mecanic, chimic,
bacterian, hipersensibilitate la medicamente), crescnd gradul de polimerizare a
acidului hialuronic. Substanele mpiedic diviziunea fibroblatilor i formarea
esutului de granulaie ntrziind vindecarea rnilor. Aciune antialergic.
Glucocorticoizii nu mpiedic reacia antigen- anticorp i nici eliberarea histaminei
dar influeneaz 'formarea i depozitarea hisiam'inei si serotoninei i modiic
rspjuns^^SUi^irorla agresiune,jnhibnd reaciile tisulare de tip inflamator
care se produc n alergie. mpiedic apariia leziunilor vasculare i cardiace produse
de antigen la animale sensibilizate. Corticosteroizii au efecte foarte bune de diminuare sau suprimare a reaciilor hiperergice i de refacere a capacitii funcionale a

15.18.7. AGONITI Al HORMONULUI DE ELIBERARE A LH


organismului n strile agresive i n tendina la oc din strile toxice. Aciune
antiinflamatoare. Corticoizii au aciune intens, att n fazele iniiale ct i n cele
tardive ale procesului inflamator, inhibnd reaciile exsudative, infiltrative i
proliferative. Ea este evideniat prin scderea permeabilitii i creterea rezistenei
capilare, diminuarea edemului, stabilizarea lizozomilor, normalizarea vitezei de
sedimentare a eri- trocitelor i a concentraiei mucopolizaharidelor serice, dispariia
proteinei C reactive i a infiltraiei celulare a colagenului, diminuarea febrei,
reducerea fenomenelor inflamatorii locale (durere, congestie, tumefacie), scderea
fibrinogenezei, fagocitozei i a migrrii leucocitelor n focarul inflamator, diminuarea
formrii aderenelor la nivelul pleurei i perito- neului. Mecanismul aciunii
antiinflamatoare a corticosteroizilor const n inducerea n celule (ndeosebi n
macrofage) a proteinei inhibitoare a fos- folipazei A2, numit lipocortin
(macrocortin, lipomodulin). Prin aceasta previne formarea prostaglandinelor,
leucotrienelor, tromboxanului. Lipo- eortina nsi are proprieti antiinflamatoare.
Concentraia ei este proporional cu aceea a corticosteroizilor n serul sanguin.
Lipocortin este considerat al doilea mesager al glucocorticoizilor. Muli bolnavi
cu boli cronice inflamatorii au autoanticorpi fa de lipocortin (Flower, 1986).
Aciunea antiinflamatoare a corticoizilor apare de obicei la doze superioare celor
secretate fiziologic. Aceast aciune este paleativ, procesul inflamator putnd fi
reluat dup ntreruperea administrrii, dac nu au disprut cauzele lui.
Corticosteroizii au efecte intense n infecii grave, n asociere cu antibiotice,
suplinind potenialul funcional al suprarenalelor, care este sczut n agresiuni.
Clasificarea glucocorticoizilor
1. Dup origine i structur chimic, a) Naturali. Cortizon, hklrocor- tizon. b)
De sintez, i. Delta-derivai (nesaturare C xC2). Prednison, pred- nisolon. ii.
Derivai fluorurai (la C 9). Triamcinolon, betametazon, dexa- metazon. iii. Derivai
clorurai (la C 9). Beclometazon. iv. Derivai meti- lai (la C 6). Metilprednisolon.
2. Dup modul dc utilizare, a) Oral. Metilprednisolon, fluprednisolon,
prednison, triamcinolon. b) Injectabil. Hidrocortizon hemisuccinat, hidro- cortizon
fosfat sodic, betametazon fosfat sodic, dexametazon acetat, prednisolon succinat
sodic, metilprednisolon succinat sodic, triamcinolon hexa- cetonid. c) Oral,
injectabil i local. Hidrocortizon, betametazon, cortizon acetat. d) Injectabil i local.
Hidrocortizon acetat, dexametazon fosfat sodic, metilprednisolon acetat, prednisolon
acetat, prednisolon fosfat sodic, triamcinolon acetonid. e) Oral i local.
Dexametazon, prednisolon. f) Local. Beclometazon dipropionat (pulmonar),
betametazon dipropionat, b. va- lerat, b. benzoat, desonid, desoximetazon,
flumetazon pivalat, fluocinolon acetonid, fluocinonid, fluorometolon, flurandrenolid,
halcinonid, medrison.
3. Dup durata aciunii: a) Cu durat scurt: (sub 12 ore). Hidrocortizon,
cortizon, b) Cu aciune intermediar (1236 ore). Prednison, prednisolon,
fluorocortolon, metilprednisolon, triamcinolon, parametazon, flu- prednisolon. c) Cu
aciune lung (peste 48 ore). Dexametazon, betametazon.

16.1.2. BAZE FARMACOCINETICE


Corticosteroizii se absorb bine dup administrare oral sau intramus- cular, Snt
transportai n snge legai n proporii diferite (7090%) de o alfa 2-globulin
(transcortina). Legarea este diminuat la nou-nscui i nefrotici, crescut la
reumatici, normal la cirotici. Estrogenii cresc proporia corticosteroizilor legai.
Biotransformarea const n reducere i conjugare, reaciile avnd loc mai ales n ficat.
Eliminarea se face ndeosebi prin urin, ca atare, sub form dehidrogenat sau de
glicuronoconju- gai. Brbaii elimin zilnic circa 15 mg cetosteroizi, femeile 10 mg.
218

16.1.3.

BAZE FARMACOTOXICOLOGICE

Efectele adverse ale corticosteroizilor pot fi datorite: a) administrrii repetate de


doze mari, suprafiziologice, nregistrndu-se exagerarea aciunilor fiziologice i
biochimice (fenomene de hipercorticism); b) ntreruperii brute a administrrii dup
doze repetate, cu apariia de fenomene de insuficien suprarenal acut (datorit
aciunii inhibitoare asupra axului hipofizo-suprarenal). Se apreciaz c circa 10% din
cei tratai cu corti- costeroizi fac efecte adverse, de intensitate diferit, de la uoare la
foarte grave sau letale. Substanele de semisintez snt mai bine tolerate dect cele
naturale. Incidena i gravitatea efectelor adverse cresc cu dozele administrate i cu
durata tratamentului. Exist diferene ntre oameni n ce privete susceptibilitatea la
corticosteroizi. Femeile fac mai frecvent efecte adverse. De asemenea hipotiroidienii
i ciroticii fac mai frecvent efecte adverse la corticosteroizi. n prezent nu exist vreo
metod care sa permit a prevedea rspunsurile individuale la corticosteroizi.
Datorit efectelor asupra metabolismului gluddic corticosteroizii pot evidenia un
diabet latent sau pot agrava un diabet evident. Cnd apare glicozuria, aceasta poate fi
meninut la valori acceptabile cu diet, insulin, sulfa- mide, hipoglicemiante. Ca
urmare a influenrii metabolismului proteic aceste substane inhib formarea
anticorpilor iar dup administrare prelungit produc scdere ponderal, ntrzierea
creterii copiilor, osteoporoz, fragilitate capilar, subierea pielii (cu apariia de
vergeturi), hirsu- tism, miopatie, cu scderea masei musculare (bilateral, simetric,
nedu- reroas, predominnd la centura pelvian i cvadriceps, cu neputina de a urca
scri i chiar la mers, regreseaz n 28 luni dup ntreruperea administrrii),
ntrzierea vindecrii plgilor. Substanele pot produce obezitate de grade diferite. La
bolnavi cu insuficien cardiac substanele produc retenie progresiv
hidroelectrolitic, accentund fenomenele de insuficien. Retenia hidrosalin poate
produce diminuarea diurezei, edeme, hipertensiune arterial, creterea ponderal.
Datorit hipo'kaliemie produse de corticosteroizi bolnavii manifest astenie, mialgii,
modificri electrocardiografice. Cortizonul i hidrocortizonul pot produce insomnie,
iritabilitate, anxietate sau deprimare, logoree, modificri de personalitate, pn la
psihoze de tip maniacal, convulsii, ndeosebi la copii i la persoane predispuse, cu
instabilitate emoional sau mental, cu reacii psihotice, nevroze. La epileptici
favorizeaz apariia crizelor. La copii ndeosebi poate aprea hipertensiune
intracranian benign, cu cefalee, tulburri oculare. Tulburrile S.N.C. datorite
corticosteroizilor, inclusiv cele electro- encefalografice, dispar dup ntreruperea
administrrii. Doze mari de corticosteroizi i administrarea prelungit pot favoriza
evoluia unei infecii latente sau diseminarea unei infecii localizate, pn la
septicemie, fenomene care nu se nsoesc de febr, de leucocitoz i pot evolua cu o
stare general bun. De aceea, uneori corticosteroizii se asociaz cu antibiotice.
Dac, n cursul tratamentului cu corticosteroizi, starea unui bolnav se nrutete, se
va face i presupunerea apariiei unei infecii. Prin creterea secreiei gastrice,
scderea secreiei de mucus i a rezistenei mucoasei pot produce arsuri i dureri
epigastrice, pot redeschide ulcere gastroduodenale cicatrizate i pot produce ulcere
noi, mai frecvent gastrice dect duodenale (pe marea curbur i reg. antral) i chiar
perforaii gastrice. Datorit creterii pragului durerii i scderii rspunsului
inflamator, simpto- mele perforaiei pot fi mascate. Riscul este mai mare la
reumatici, la cei cu L.E., la brbai peste 40 de ani, la doze peste 40 mg prednison i
mai mult de 3 luni. Pentru a preveni aceste efecte bolnavii vor fi supravegheai clinic
i vor face controale radiologice. Corticosteroizii pot accentua
o constipaie aton. Doze mari pot produce pancreatit acut (mai ales prednison).
La cirotici poate apare hemoragie prin ruperea varicelor eso- fagiene. Substanele pot
produce hipercoagulabilitate sanguin cu scurtarea timpului de coagulare i cu

15.18.7. AGONITI Al HORMONULUI DE ELIBERARE A LH


posibilitatea apariiei complicaiilor trom- boembolice, ndeosebi la bolnavi cu risc
crescut de tromboz i cu hiper- colesterolemie. n aceste cazuri se va face profilaxia
cu anticoagulante. n tratament local, n sacul conjunctival, poate produce glaucom
cu unghi deschis, presiunea intraocular revenind la normal dup 12 sptmni.
Pot persista nc 24 luni anomalii ale cmpului vizual. Prelungirea hipertensiunii
intraoculare poate produce deprimarea papilei, anomalii de cmp vizual, pierderea
vederii. Colirele cu cortizoni pot produce efecte foarte bune n blefarit dar dup 2
3 ani produc scderea vederii, cataract, uneori bilateral. Tratamentul cu
corticosteroizi n timpul unui herpes corneean poate transforma o leziune epitelial
simpl ntr-un ulcer ntins afectnd toate straturile corneei, ceea ce necesit ngrijiri
prelungite, cu risc de cicatrici indelebile ale corneei i pierderea vederii. O congestie
conjunctival nu trebuie tratat cu steroizi fr un diagnostic precis stabilit de
oftalmolog. Utilizarea topic a corticosteroizilor poate agrava o infecie bacterian
sau micotic. O eroziune a corneei se poate infecta. Dup injecii intraarticulare
repetate poate aprea instabilitatea genunchiului. n artrita reumatoid localizat la
genunchi se obine ameliorarea clinic dar pot fi accentuate leziunile articulare
(decalcifiere, eroziuni). Este necesar controlul radiologie. Aplicai local pe piele
corticoste- roizii produc ischemie prin vasoconstricia reelei capilare superficiale,
atrofia cutanat cu scderea diametrului fibrileor de colagen i subierea epidermului
la 23 straturi celulare (dup 4 sptmni, cu un corticoid puternic). La nivelul pielii
pot apare infecii bacteriene, fungice sau viro- tice, ca i prurit, reacii urticariene,
acnee, hipertricoz, atrofie, indiferent de calea de administrare a corticosteroizilor.
Aplicarea local a acestor substane, sub pansament ocluziv, favorizeaz absorbia,
cu apariia efectelor adverse generale i cu accentuarea aciunilor locale (subierea
pielii, activarea i extensia infeciilor). n cursul tratamentului cu corticosteroizi se
poate nregistra creterea numrului leucocitelor i hematiilor din urin sau pot fi
agravate diferite afeciuni renale (nefrit interstiial, insuficien renal cronic). La
iepuri i oareci corticosteroizii produc malformaii, la doze de 10100 de ori mai
mari dect cele de la om. Au fost raportate unele malformaii cranio-faciale i
cardiace la om. Administrai mult timp la femei nsrcinate, n a 2-a jumtate a
sarcinii, corticosteroizii produc scderea greutii corporale i debilitate la nounscut, atrofia suprarenalelor acestuia cu insuficien suprarenal acut. Dac se
ntrerupe brusc administrarea corticosteroizilor dup un tratament prelungit, apar
simptome de insuficien suprarenal acut, relativ sau absolut. Fenomenul se
produce dup toate preparatele (naturale i sintetice), administrate pe orice cale
(oral, injectabil, topic, aerosoli). Se observ, cu intensiti diferite, cefalee, repede
progresiv, n 2448 ore, stare general alterat, astenie fizic i psihic, anorexie i
greuri, hipotensiune arterial, modificri de puls i de respiraie. Dac, n aceste
condiii, organismul este supus la stress (infecii, intoxicaii), reaciile de rspuns snt
diminuate. Totodat, boli acute, intervenii chirurgicale, stress-uri diverse de
intensitate redus, pot face evident o stare de insuficien suprarenal relativ.
Insuficiena suprarenal datorit corticosteroizilor poate dura mai multe luni dup
oprirea tratamentului. n aceast perioad pot apare situaii care necesit reluarea
administrrii corticosteroizilor. Bolnavii tratai timp ndelungat cu corticosteroizi pot
dezvolta corticodependen, ne- cesitnd doze permanente de ntreinere. ntreruperea
administrrii corti- coizilor declaneaz un gen de sindrom de abstinen manifestat
prin reactivarea bolii tratate. De ex. la bolnavii reumatici apar febr, artralg'ii,
mialgii, reacii panmezenchimale i panageitice; la astmatici reapar crizele de
dispnee, putndu-se nregistra uneori, la copii, mori subite. Cortico- dependena este
un fenomen diferit de farmacodependena la stupefiante i psihotrope.
220

Principii. Corticosteroizii
nu vindec
nici o boal. Ei reprezint o medicale
16.1.4.
FARMACOTERAPiE
deosebit de activ i de eficace mai ales n tratamentul unor suferine episodice.
Cunoscndu-se marele lor potenial de a produce efecte adverse, se recurge la
corticosteroizi, ndeosebi n terapia de lung durat, numai dup ce s-au ncercat
toate celelalte metode cunoscute. nainte de a institui un tratament cu corticosteroizi,
se va cunoate amnunit starea bolnavului, se va ine seama de contraindicaii i se
vor alege substana (ele), dozele, intervalul dintre prize, calea de administrare, cunoscnd c orice terapie cortizonic reprezint un risc calculat.
Indicaii. Glucocorticoizii au dou grupe principale de indicaii: ca medicaie de
substituie i n boli neendocrine. Din primul grup de indicaii fac parte insuficiena
suprarenal acut, cea cronic i cea secundar insuficienei hipofizare anterioare.
Indicaiile din boli neendocrine pot fi grupate n ase categorii: a) boli inflamatorii
(boli reumatismale articulare inflamatorii cap. 11.13, colagenoze, hepatite acute
i cronice); b) manifestri alergice (boala serului, edem angioneurotic, astm bronic,
rectoco- lita hemoragic); c) hemopatii maligne; d) stri infecioase i oc; e) boli de
autoagresiune; f) alte indicaii (dermatoze, boli oculare, edem cerebral, nefroze).
16.1.5.

FARMACOEPSDEMIOLOGIE

Cind. Diabet zaharat, insuficien cardiac, tromboflebite, hipertensiune arterial,


renali, bolnavi cu tulburri psihice, infecii, osteoporoz, sarcin.
Atitudine profilactic. Pentru a depista la timp i a putea lua msurile cuvenite, n
timpul tratamentului cu corticosteroizi se va avea n vedere, printre altele, cele ce,
urmeaz. Se va urmri glicemia i glicozuria, mai ales la bolnavi cu diabetici n
familie. Se va face controlul radiologie al coloanei vertebrale la cei tratai mai multe
luni cu corticosteroizi, pentru depistarea osteoporozei; se va da atenie deosebit, din
acest punct de vedere, femeilor dup menopauz. n cazul interveniilor la bolnavi
tratai cu corticosteroizi, cu cel puin o sptmn nainte de operaie i pn la
nchiderea plgii, se mrete aportul de proteine i se administreaz anabolizante. Se
procedeaz la nchiderea riguros aseptic a plgii i se prelungete timpul de
meninere a suturilor. Se vor urmri temperatura, tensiunea arterial, greutatea
corporal, ecg i diureza. Se previne hipopotasemia prin administrarea de sruri de
potasiu (25 g/zi). La bolnavii care primesc mai mult de 10 mg prednison pe zi i la
cei cu gastroduodenit se vor asocia antiacide i se va da o diet de cruare gastric.
La bolnavii cu predispoziie pentru tromboze, corticosteroizii se vor asocia cu
anticoagulante. Pentru a surprinde apariia unor infecii ct mai precoce, se vor lua n
considerare: creterea temperaturii, chiar cu valori minime; dureri de intensitate
redus, n zone unde afeciunile patologice produc de obicei dureri mari. La femei
nsrcinate, corticosteroizii se vor administra n doze minime i numai cu indicaii
absolute (Addison, sindrom adiposo-genital, astm i dermatoze foarte grave). Se vor
administra corticosteroizi la nou-nscut sau ACTH la mam, timp de cteva zile
nainte de natere. Infeciile oculare nu vor fi tratate cu corticoste- roizi de medicii
generaliti. Dac nu se obin ameliorri n 23 zile, se vor ndruma bolnavii la
oftalmolog.
Tratarea fenomenelor adverse produse de corticosteroizi. Efectele asupra
metabolismului protidic i lipidic necesit uneori administrarea de anabolizante i
anorexigene (atenie, n ultimul caz, la efectele stimulatoare asupra SNC). Retenia de
sodiu i ap poate necesita uneori asocierea cu un diuretic. n acest caz, dac se
recurge la tiazide, se va acorda atenie n plus aciunii lor hiperglicemiante i celei de
cretere a excreiei potasiului, care se adaug acelorai efecte ale corticosteroizilor.
Fenomenele de stimulare central produse de corticosteroizi necesit uneori tratament
221

cu sedative, tranchilizante sau neuroleptice. Crizele convulsive se vor trata cu


antiepileptice. Apariia unor tulburri psihice la bolnavi cu lupus eritematos se poate
datori fenomenelor de vascularit, ceea ce indic necesitatea creterii dozelor de
corticosteroizi.
16.1.6.

FARMACOGRAFIE

Dozele. n stabilirea dozelor de corticosteroizi trebuie s se in permanent seama


c secreia fiziologic zilnic este de 25 mg hidrocortizon. Aceast cantitate este
echivalent cu: prednison i prednisolon 5 mg; me- tilprednisolon i triamcinolon 4
mg; dexametazon 0,75 mg. O doz medie de ACTH determin secreia de circa 15
mg hidrocortizon. n principiu, dozele care depesc echivalentul fiziologic duc la
diminuarea sau suprimarea secreiei de ACTH i funciilor corticosuprarenale. Doze
mici, timp ndelungat i doze mari, timp scurt (45 zile), produc foarte rar efecte
adverse. O singur doz foarte mare nu este duntoare, ca i doze foarte mari, cteva
zile, dac nu exist contraindicaii. Administrarea timp mai lung dect dou sptmni
favorizeaz apariia reaciilor adverse. Doze mai mari dect 50 mg hidrocortizon (sau
echivalentele acestora) produc frecvent efecte adverse. La doze care depesc de 3
4 ori secreia zilnic fiziologic de hidrocortizon (sau echivalentele acesteia) apar
fenomene de hipercrticism la 5060/o din cei tratai. Dozele administrate pot fi
fiziologice sau farmacologice n funcie de starea organismului i de condiiile de
mediu. n condiii optime, doze fiziologice menin activitatea normal a organismului
iar doze relativ puin mai mari dect acestea pot produce hipercorticism. n condiii de
solicitare a organismului, doze mici pot fi insuficiente, n timp ce doze superioare
celor fiziologice menin organismul la nivel funcional normal. Dozele de
corticosteroizi trebuie individualizate (n funcie de greutatea bolnavului, forma
clinic, faza evolutiv etc.) i ajustate (prin tatonare) la intervale convenabile. n
cazul administrrii prelungite se vor alege dozele cele mai mici posibile. n
afeciunile care nu amenin viaa i n care predomin durerea, nu este obligatoriu s
se realizeze dispariia complet a acesteia.
Principii generale privind modul de administrare. n majoritatea tratamentelor
orale se va folosi prednison care este bine tolerat i mai ieftin. Se va recurge la alte
preparate n urmtoarele situaii: a) la hepatici, care nu pot converti prednisonul n
prednisolon, forma activ farmacodinamic, se va folosi direct prednisolon; b) la
hipertensivi i edematoi se vor prefera corticosteroizii fluorurai sau
metilprednisolonul, care au efecte foarte reduse mineralocorticoide. n cazul
tratamentului iniial cu doze de atac,
acestea vor fi meninute pn la diminuarea simptomelor, apoi se vor reduce dozele
zilnice treptat, la fiecare interval de 27 zile.
Dieta. Bolnavii tratai cu corticosteroizi trebuie s primeasc o diet srac n
glucide, hipolipidie, hipocaloric, normo- sau hiperproteic (2 g/kg/zi), hiposodat
i bogat n potasiu (legume, fructe). Se va restringe ingestia lichidelor.
Terapia intermitent (administrarea alternativ). Se tie c administrarea zilnic,
n mai multe prize, a unor doze suprafiziologice de corticoste- roizl, timp ndelungat,
produce efecte adverse la un mare numr de bolnavi. Pe de alt parte, efectele
terapeutice ale corticosteroizilor au o durat mai mare dect aciunile metabolice care
stau la baza majoritii reaciilor adverse ce apar n cursul tratamentelor prelungite.
Aceste fapte au condus la ideea c s-ar putea scdea incidena i gravitatea efectelor
adverse, dac s-ar administra corticosteroizii ntr-o singur priz, zilnic sau la dou
222zile. n acest fel s-ar reduce att efectele inhibitoare asupra axului hipofizo-suprarenal
ct i fenomenele de hipercorticism. n general, aceast schem de administrare

trebuie considerat ca avnd eficacitate mai redus dect tratamentul cu mai multe
doze zilnice. De aceea nu se va folosi n leucemie, anemie hemolitic, alte boli
maligne i hematologice. Schema se poate ncerca n astm bronic i poliartrit
reumatoid, la unii bolnavi nefiind ns total satisfctoare, iar n anumite cazuri
reaprnd fenomenele patologice nainte de administrarea dozei urmtoare, de la 48
de ore. Schema este adesea util n boli de cola-> gen, sindrom nefrotic, hepatit
cronic activ. Nu este sigur c aceast schem este suficient n cazul apariiei, la
bolnavii respectivi, a unor traumatisme, infecii, intervenii chirurgicale. De aceea, n
astfel de situaii, se va considera posibil apariia unor fenomene de insuficien
suprarenal acut i, la nevoie, se vor administra corticosteroizi. Pentru instituirea
terapiei intermitente se poate proceda n mai multe feluri. Una din scheme (Harter)
este urmtoarea (dozele snt indicate n predni- son, dar se pot folosi i alte substane
calculnd dozele echivalente (cap. 16.1.6): a) se ncepe cu prednison 10 mg de 4 ori
pe zi, timp de 4
10 zile; b) se trece la 57,5 mg de 4 ori pe zi, alte 410 zile; c) apoi se
administreaz 2040 mg, ntr-o singur priz, dimineaa, la micul dejun, o dat la
dou zile; d) aceste cantiti se reduc cu 510 mg la fiecare lun, sau mai repede,
dac este posibil, stabilindu-se doza de ntreinere minim activ; e) pentru oprirea
tratamentului, doza de ntreinere se va reduce cu 10% la fiecare a 3-a doz.
16.1.7.

INTERACIUNI

Cresc efectele corticosteroizilor: acid etacrinic, furosemid i ticizide,


amfotericina B (aditive pentru pierderea de potasiu). Ciclosporina. Cu ac. etacrinic
risc crescut de hemoragie gastric. Scad efectele eorticoste- roizilor: cmtiacide (se
administreaz la distan), barbiturice i fenitoina (la epileptici se cresc dozele de
corticosteroizi), rifampicina. Corticosteroizii scad efectul salicilailor (creterea
eliminrii),
anticoagulantelor,
antihipertensivelor,
hipoglicemiantelor.
Corticosteroizii cresc efectul digita- liceior, antiaritmicelor tip chinidin
(cardiotoxicitate prin hipopotasemie), vaccinurilor vii atenuante (risc de boal
generalizat eventual letal. Risc major Ia imunodeprimai). Alte interaciuni
posibile cu indometacin, te- tracieline.
16.1.8.

INFLUENAREA IESTELOR DE LABORATOR

Snge. Pot scdea hematocrit, hemoglobina, nr. eritrocite (T, snge- rri
gastrointestinale), nr. leucocite (T). Plasm. Poate crete volumul (T, retenie
hidrosalin). Pot scdea hormon somatotrop (D, inhibiia secreiei), TSH (D). Ser.
pot crete amilaza (T, pancreatit), clor (T, retenie), colesterol (L, interferen cu
reactiv clorur feric i D, la administrare prelungit), glucoz (D, hiperglicemie),
osmolaritate (T, retenie Na t CI), proteine (D, favorizarea sintezei, doze
fiziologice), sodiu (T, retenie), timol (D, favorizarea sintezei). Pot scdea ac. uric
(D, balan azotat negativ), bilirubina (T), calciu (T, antagonist cu vit. D), PBI (T,
la administrare prelungit), potasiu (T, accentuarea excreiei), tiroxina (D), zinc (T,
scdere accentuat la ari i la bolnavi chirurgicali). Urin. Pot crete calciu (D),
creatinina (D, bilan azotat negativ), glucoz (D), hidroxipro- lina (D), fosfat (D),
potasiu (T, accentuarea excreiei). Pot scdea clor i sodiu (T, retenie), estriol (D).
Fecale. Poate deveni pozitiv testul pentru hemoragii oculte.
16.1.9. CORTIZON
3 Farmaeoterapie practic, voi. I.

223

Sin. Cortisonum (DCI), Cortizon acetatT, AdresonB, CortalR, CortiforR, CortisyP,


CortogenR, SeherozonR.
P. fiz.-chim. Se folosete sub form de acetat de cortizon, microcristale albe,
insolubile n ap.
P. jcin. Este biotransformat n hidrocortizon, mai activ.
P. fdin. TV2 0,52 ore. Aciune antiinflamatoare mai slab dert hidro- cortizonul
(0,8 fa de 1). Efect local redus. Aciune intens mineralocor- ticoid.
FARMACOTERAPIE
Addison (terapie de substituie).
FARMACOGRAFIE
Pro. farm. ind. Cortizon acetatT, fiole de 1 ml cu 25 mg substan activ n
suspensie apoas injectabil.
Mod de admin., posol. Insuficiena suprarenal acut, doza de atac,
i.
m., aduli 300400 mg pe zi, copil 10 mg/kg/zi. Insuficiena cronic, ntreinere, adult 0,251 mg/kg/zi, copil 2030 mg/m2/zi.
16.1.10.

HIDROCORTIZON

Sin. Hidrocortisonum (DCI), Cortisol, HidrocortizonT, Hidrocortizon hemisuccinatT, CortefR, FicortrilB, HydrocortoneR, HydrocortosylK.
P. fiz.-chim. Se folosete ca atare i sub form de esteri: insolubili n ap (acetat,
butirat, ciclopentil-propionat, fosfat sodic); solubili n ap

224

(succinat sodic sau hidrocortizon hemisuccinat de sodiu, sin. Solu-Corten R,


EfeortelanR).
P. fcin. Absorbie bun digestiv i dup injectare i.m. Circul n snge legat 90%
de proteine plasmatiee. Biotransformarea este sczut n mixedem i accentuat n
tireotoxicoz. In stress catabolismul lui este ncetinit, concentraia sa plasmatic este
crescut. Excesul de bilirubin i fenacetolul diminua catabolismul hidrocortizonului,
prin competiia pentru glicuronoconjugare. Hidrocortizonul administrat oral sau
parenteral se elimin prin urin, 80% n primele 24 de ore, total n 48 de ore. Estej
eliminat prin filtrare glomerular, reabsorbindu-se tubular 8090o/ 0. Glu- curonizii
au clearanee-ul de circa 50 de ori mai mare. Estrogenii scad clearance-ul renal al
hidrocortizonului.
P. fdin. Aciunea sa antiinflamatoare este considerat valoare de referin pentru
corticosteroizi. Aciune apreciabil de retenie a sodiului i apei i asupra
metabolismului proteic. Activ n aplicaii locale. Tx / 2 n snge 100 minute, n esuturi
sub 12 ore. Latena aciunii 3 ore, durata sub 12 ore.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Hidrocortizon7, fiole de 1 ml cu 25 mg hidrocortizon acetat n
suspensie apoas injectabil. Hidrocortizon hemisuccinatR, fiole de 5 ml cu 25 mg
substan activ dizolvat n glicerinformal i fiole de
5 rnl cu diluant (ap distilat). BioxiteracorT, flacon spray de 75 ml cu
oxitetraciclin 0,43o/ i hidrocortizon 0,14%. Sinonime: Terra Cortril R,
OxycortB). TumizonT, unguent cu 1% hidrocortizon acetat i 3% tume- nol, tub cu 20
g. Unguent cu hidrocortizon acetatT, 1:%> tub cu 10 g. Corticin (Galenika,
R.S.F.I.), tub cu 3,5 g ung. oftalmic cu acetat de hi- drocortizon 10 mg, bacitracin 1
000 u.i./l g.
Mod de admin., posol. I.v. n oc la adult prima injecie 530 mg/kg {2501
000 mg), se repet la intervale diferite, impuse de evoluie. n insuficiena
suprarenal acut, iniial i.v. rapid 100 mg, apoi 100 mg la 8 ore, n glucoz 5/0, cel
mult 5%: din greutatea corpului. Ulterior 25 mg la 68 ore. Alte indicaii 25200
mg, repetate. Copil, pn la 5 mg/kg. Intrasinovial, acetat de hidrocortizon, 510 mg
n articulaiile mici (i burse), pn la 40 mg n articulaiile mari. Topic, n
concentraii 0,53%, 1020 mg/zi.
INCOMPATIBILITI N SOLUIE
Amobarbital, atropin, cefalotina, cloramfenicol hemisuccinat, efedrina,
heparina, kanamicina, meticilina, novobiocina, pentobarbital, rolitetraci- clina,
prometazina, soluii acide, tetraciclin, vit. B complex cu C.
16.1.11. PREDN1SON
Sin. Prednisonum (DCI), Deltacortizon, Cortidelt, Prednison T, Ancor- toneR,
CorytancylR, DecortinR, Delta-Cortene11, DeltacortoneB, Di-Adre- sonR, IiostacortinR,
MeticortenR, PredniforB, UltracortenR.
P. fiz.-chim. Se folosete frecvent ca atare, rar ca acetat sau palmitat.
P. fcin. Bine absorbit digestiv. Transport n snge, legat 70%. Hidrogenat n ficat,
cu formare de prednisolon, forma activ farmacodinamic i biochimic.
P. fdin. Aciune de retenie a sodiului i apei apropiat de a hidro- cortizonului
(0,8 fa de 1,0). Efect minim asupra metabolismului proteic. Antiinflamator de 5 ori
mai activ dect hidrocortizonul. Efect local redus. TVg n snge 60 minute, n esuturi
1236 ore.
15'

225

FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. PrednisonT, flacon cu 30 comprimate cu 1 mg i cu
5 mg delta-cortizon.
Mod de admin., posol. Oral, n tulburri severe, doza iniial 0,51 mg/ kg/zi sau
mai mult (3050100 mg/zi), repartizat n 4 prize, timp de 27 zile. Se reduce
doza la fiecare 45 zile, pn la doza de ntreinere (51020 mg/zi), care se
administreaz ntr-o priz, dimineaa.
INTERACIUNI
Prednison scade efectul digoxinei (diminu absorbia).
16.1.12. PREDNISOLON
Sin. Prednisolonum (DCI), Deltahidrocortizon, Meprisolon, Supercor- tisolT,
DacortinH, Delta-CortefR, Hostacortin-HR, PrecortalonR, Scheri- solonR, SteranoK,
Solu-DacortinR.
P. fiz.-chim. Se folosete ca atare i sub form de esteri insolubili (acetat,
butilacetat, dietilaminoacetat, fosfat disodic) sau solubili n ap (succinat sodic,
sinonime Delta-CortenolR, Solu-DacortinR).
P. fcin. Bine absorbit digestiv i intramuscular.
P. fdin. Aciuni apropiate de prednison, de care se deosebete prin efect local bun,
fiind activ biologic, ca atare. Ty2 2,53 ore.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. SupercortisolT: flacon cu 25 comprimate de 5 mg
deltahidrocortizon; fiole de 1 ml cu 25 mg prednisolon acetat, n suspensie apoas
injectabil.
Mod de admin., posol. Oral. Tratamente de scurt durat, aduli 30 80 mg pe zi,
copii 13 mg/kg. ntreinere, aduli se diminu lent doza de mai sus, pn la 515
mg pe zi; copii 1/41/2 mg/kg. Suspensia apoas. I.m. 25 mg/zi sau mai mult.
Intraarticular i intraiigamentar, n funcie de dimensiunile esutului, 0,12 ml.
Periarticular 0,52 ml. Epidural 12 ml. Intralezional 0,252 ml. Intrasinusal 3
ml. Submucos 0,51 ml. Intrauterotubar 3 ml. Clism 3 ml n 20120 ml sol.
fiziologic. Local, n unguente, colire, loiuni 0,250,5%.
16.1.13. METJLPREDNISOLON
Sin. Methylprednisolonum (DCI), DimedroP, MedrolR, UrbasonB.
P. fiz.-chim. Se folosete ca atare i sub form de esteri insolubili (acetat, sin.
Depo-MedrolN, UrbasonR fiole) sau hidrosolubili (sodiu succinat, sin. Solu-MedroP,
UrbasonN solubile).
P. fcin. Bine absorbit oral i injectabil. Esterii insolubili n ap, injectai
intramuscular n form de suspensie, se absorb lent, reprezen- tnd preparate cu
aciune prelungit (retard).
P. fdin. Efect minim asupra metabolismului proteic. Aciune antiin- flamatoare de
5 ori mai intens dect hidrocortizonul. Foarte slab efect de retenie a sodiului i apei.
Durata aciunii 1236 ore pentru substana ca atare, 12 sptmni pentru
preparatele retard. TVa 3,5 ore.

FARMACOGRAFIE
226 Prod. farm. ind. Urbason N solubile i forte (Hoechst R.F.G.), fiole cu 20 i
250 mg metiiprednisolon hemisuccinat sodic, liofilizat. Depo- MedrolR (Upjohn

S.U.A.), flacon de 5 ml cu 200 mg suspensie apoas steril de acetat de


metiiprednisolon (40 mg/ml). UrbasonR kristallsuspen- sion, fiole de 0,5 ml cu 20 mg
metiiprednisolon n suspensie apoas injectabil.
Mod de admin., posol. XJrbason solubilei.m. sau i.v. Aduli 2040 mg pe zi. n
stri grave (status astmaticus, oc, crize Addison), 2501 000 mg/zi. Copii 820
mg. Depo-MedrolR. I.m. 20120 mg la 24 sptmni. Local 430 mg (bursite,
tenosinovite). UrbasonR kris- iallsuspension, inj. locale, la 12 sptmni.
16.1.14. TRSAMCNGLOM

Sin. Triamcinolonum (DCI), Fluoxiprednisolon, AdcortylR, Kenacort11, VolonR,


DelphicortT, TricortaleR.
P. fiz.-chim. Se folosete ca atare i sub form de esteri ca: acetonid (sinonime
Adcortyl AR, Aristocort11, Kenacort AE, KenaloneR, KenalogR, Volon AR), diacetat,
hemisuccinat.
P. fcin. Absorbie bun oral i intramuscular. Esterii insolubili (acetonid, diacetat),
injectai intramuscular, sub form de suspensie, se absorb lent (preparate retard).
P. fdin. Efect antiinflamator de 5 ori mai intens dect hidrocortizonul. Efect
puternic local. Foarte slab efect de retenie a sodiului i apei. Tj/2 peste 5 ore.
P. ftox. Produce miopatie steroidian mai frecvent dect ali corti- costeroizi.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Triamcinolori-N (Squibb S.U.A.), flacoane cu 20 comprimate
de 4 mg substan activ. KenalogR (Squibb S.U.A. i Krka Iugoslavia), fiole
de 1 i de 5 ml cu 40 mg/ml triamcinolon acetonid n suspensie apoas injectabil.
Mod de admin., posol. Oral. Iniial 840 mg/zi, divizate n 4 prize. Se scade
treptat, cu 2 mg la fiecare 23 zile, pn la doza de ntreinere. KenalogR, i.m. 20
40 mg la 2 sptmni i intraarticular, 2,520 mg.
16.1.15. DEXAMETAZON

Sin. Dexamethasonum (DCI), SuperprednolT, Hexadecadrol, DecadronR, DeronilB,


DexapolcortR, Dexa-ScherosonR, GammacortenR, HexadroiR, MielicorteneR,
OradexonR.
P. fiz.-chim. Se utilizeaz ca atare i sub form de esteri ea: acetat, fosfat sodic,
izonicotinat (sin. AuxiIosonE, AuxinK, AuxisonR), valerat (sin. DermadexR, DesavalR).
P. fdin. Efect antiinflamator de 30 de ori mai intens dect hidrocor- tizonul. Foarte
activ i n aplicaii locale. Efect foarte slab de retenie a sodiului i apei de aceea este
de preferat la bolnavi cu tendin la edeme. T1/2 n snge 34,5 ore. Durata aciunii
6672 ore.
P. ftox. Produce diabet steroidie mai frecvent i influeneaz metabolismul lipidic
mai mult dect ali corticosteroizi. Poate produce aritmii cardiace, prin hipokaliemie
i alcaloz.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. SuperprednolT, flacon cu 40 comprimate de 0,5 mg
dexametazon.
Mod de admin., posol. Oral. n boli de intensitate medie se poate institui
tratamentul n dou maniere: a) doza iniial mare, de 1,53 mg/zi, scznd apoi
treptat, pn la doza de ntreinere; b) doza iniial de 0,75 mg, care se crete gradat,
pn se obine efectul terapeutic, apoi se scade treptat, pn la doza de ntreinere. n
boli grave (reumatism poliarticular acut, LED, pemfigus) se ncepe cu doze mari,227
de
24, 57,510 mg/zi, uneori i mai mult.

INTERACIUNI
Dexametazon crete efectul fenitoinei. Efedrina scade efectul dexame- tazonei
(se folosete alt bronhodilatator).
16.1.16. BETAMETZOM
Sin. Betamethasonum (DCI), Flubenisolon, BetnelanB.
P. fiz.-chim Insol. ap, sol. alcool 1/75. Folosit ca atare, ca acetat, benzoat
(BebcnR, UticortR), dipropionat (DiprodermE, DiprosoneR), sodiu fosfat (BetnesolR,
BetapredR, CelestonR), valerat (BetnovateB, BetnevalR, CelestodermK).
P. fdin. Antiinflamator intens, 0,6 mg echiactiv cu 5 mg prednisolon.
P. jtox. Efect de retenie a sodiului i apei mai slab dect prednison i prednisolon
i egal cu dexametazon.

FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. DiprophosN (Schering S.U.A.), FlosteronN (Krka R S.F.I.),
fiole de 1 ml i flacon multidoze de 5 ml cu 2 mg fosfat de beta- rnetazon n soluie
i 5 mg dipropionat de betametazon n suspensie la
1 ml.
Mod de admin., posol. I.m. pentru efecte sistemice, 12 ml. Intra- i
periarticular 0,5-2 ml. Intralezional (n dermatologie) 0,2 ml/cm 2. Local 0,251
ml. Nu se inj. i.v.

16.2, CORTiCOTROFiN
Sin. Corticotrophinum (DCI). Hormon adrenocorticotrop, ACTHT, cor
ii cos timulina.
P. fiz.-chim. Polipeptid secretat de antehipofiz, format din 39 amino- acizi.
Secreia fiziologic. Este sub controlul unui proteohormon secretat cie
hipotalamus (corticotrophin-releasing factor, CRF) care ajunge la hipo- fiz prin
sistemul port local. Este influenat i de stimuli fizici, psihici, adrenalin, histamin.
P. /cin. ACTH administrat oral este inactiv, fiincl descompus de en- zmele
proteolitice digestive. Se absoarbe repede dupa administrare intra- muscular.
Perioada de njumtire este de 17 minute. Se fixeaz mai ales n corticosuprarenal
i n rinichi.
P. fiziologice i fdin. ACTH stimuleaz steroidogeneza n corticosuprarenal
acionnd deci indirect. Dup o doz terapeutic nivelul maxim ai secreiei
corticosuprarenale apare la 3 ore iar aciunea dureaz aproximativ 6 ore. Dup
administrarea ACTH scade coninutul suprarenalelor in acid ascorbic i colesterol,
ceea ce reflect creterea ritmului de sintez i de eliberare a corticosteroizilor.
ACTH nu acioneaz asupra altor celule din organism i nu are nici o aciune n
absena suprarenalei. Aciunile sale farmaeodinamice snt asemntoare celor
produse de cortico- steroizi. S-a demonstrat un efect al ACTH de refacere a fibrelor
nervoase lezate (Gispen i colab., 1984).
FARMACOTERAPIE
Indicaiile glucocorticoizilor, ndeosebi manifestri alergice grave, co- iagenoze,
dermatoze. Folosirea corticotrofinei implic meninerea capacitii de rspuns a
corticosuprarenalelor. Pentru investigarea corticosu- prarenalelor.
228
FARMACOGRAFIE

Prod. farm. ind. ACTIIT, flacon cu 50 u pulbere liofilizat", injectabil.


Mod de admin., posol. Pulberea din flacoane se dizolva ntr-o soluie izoton.
Injectabil i.m., i.v., perfuzii i.v. iniial 1040 u de 24 ori pe zi, ulterior 1020 u
de 23 ori pe zi.
INCOMPATIBILITI N SOLUIE
Aminofilina, bicarbonat de sodiu, novobiocina.
16.2.1.

TETRACOSACTID

Sin. Tetracosactidum (DCI), SynachtenN, CortrosynN.


P. fiz.-chim. Polipeptid sintetic, coninnd primii 24 aminoacizi din molecula
ACTH, care-i confer acestuia activitate. 1 mg tetracosactid =100 u. ACTH.
P. fdin. Efecte asemntoare cu ACTH. Tendin redus de manifestri alergice.
P. ftox. Poate produce accidente anafilactice grave (risc crescut la alergici, mai
ales astmatici).
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind, Cortrosyn depotN (Organon, Olanda), flacon cu 2 ml suspensie
i 1 mg/ml.
Mod de admin., posol. Injectabil i.m. Iniial, aduli 1 mg pe zi, copii
6
12 ani 0,5 mg pe zi, sub 6 ani, 0,25 mg pe zi. Ulterior, aceleai doze la 23
zile.

16.3. DESOXICORTOM
Sin. Desoxycortonum (DCI), Desoxieorticosteron, DOCA, MincorticF, Cortenil R,
CortironH, PercortenR, SyneortylR, DecortenR.
P. fdin. Mineralocorticoid, lipsit de efecte glucocorticoide. Aciuni asemntoare
cu aldosteronul, dar mai slabe, de favorizare a reabsorbiei renale a sodiului i de
cretere a excreiei potasiului. Inhibitor al SNC, scade secreia gastric.
P. ftox. Doze mari produc edeme i hipertensiune arterial. Favorizeaz procesele
inflamatoare.
FARMACOTERAPIE
Insuficiena suprarenal cronic (tratament de substituie), asociat cu
glucocorticoizi.. oc.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cijid. Irsuficien cardiac, renal, hipertensiunea arterial, colage- noze.
FARMACOGRAFIE
Prnd. farm. ind. Mincortid T, fiole de 1 ml cu 10 mg desoxicorton ace- tat n
suspensie apoas injectabil.
Mod de cmin., posol. Injectabil i.m. Aduli 510 mg pe zi, apoi la
2 3 zile. Copii 2,55 mg la 13 zile.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Ser. Pot scdea PBI D, inhib iodarea tirozinei), potasiu (D, crete excreia).
Poate crete sodi. 1 (D, retenie). Urin. Pot crete potasiu (D), volum (D). Poate
229
scdea soci ul (D).

Bibliografie
BEKOS S. A. si colab. - Acta allerg., 1969, 24, 178. BRUCKNER I., Med Irt, 1961, 4, 507.
CHLUD T. Therapiewoche, 1973, 23, 2 780'. DIMITRIU C. G ! ZEANA C. Corticoterapia n
medicin intern, Ed. Medical, Bucureti, 1? 6. FLOWER R. J. Austral Preser, 1986, 9, 52. GISPEN
W. H. i colab. Orgar j- rama, 1984, 21, 3. ROBERT D. Brit. Med. J., 1986, 292, il 414.
RUNGAN V., B I- LIGESCU L. Med. Int., 1970, 3, 259. VOICULESCU M. Viaa med., 1971, 3,
530. WOLFROMM R., HERMAN D. Sem. H6p. Paris, 1969, 45, 131.

MEDfCAJIA APARATULUI GENITAL

17.1.ESTROGENI
17.1.1. BAZE FIZICO-CH1MICE
In terapeutic se utilizeaz n prezent trei grupe de estrogeni, substane naturale,
semisintetiee,
sintetice,
a)
Estrogenii
naturali
snt
derivai
de
ciclopentanperhidrofenantren, care se formeaz n ovar (0,5 mg/ 24 ore),
corticosuprarenale, placent i testicul. Substanele utilizate snt: estrona
(foliculina), considerat substan standard pentru estrogeni; 17 estradiolul
(dihidrofoliculina), cel mai activ estrogen natural, de 710 ori mai activ dect
estrona; estriolul, care are aciune ele 10 ori mai slab deet estrona. b) Dintre
estrogenii semisintetici se utilizeaz etinilestra- diol, care este stabil n tubul
digestiv, c) Estrogenii sintetici deriv de la difeniletilen (stilben). Substane mai
cunoscute snt dietilstilbestrolul (dioxidietilstilben) i hexestrolul (Sintofolin T).
17.1.2. BAZE FARMACOCNETICE
Estrogenii naturali. Se absorb bine la nivelul mucoasei bucale reali- znd
concentraii sanguine utile terapeutic. Se absorb i din tubul digestiv, dar snt
metabolizai n proporii mari (90%), la prima trecere prin ficat, formndu-se
metabolii inactivi. De aceea aceast cale nu este util n terapeutic. n insuficiene
hepatice, diminu biotransformrile estrogenilor secretai fiziologic i apar
fenomene de hiperfoliculinemie (de inactivare). Estrogenii snt excretai 5Qo/ 0 prin
bil, realiznd un ciclu en- terohepatic. Snt eliminai i prin urin, ca atare (30%) i
sub form conjugat (50%), inactiv. Excreia estrogenilor n 24 ore, la femeie (n
parantez uniti SI), total 5100 ug (18360 nmol), din care estrona
431 jutg (15115 nmol), estradiol 014 jig (051 nmol), estriol 072 ug (0-
250 nmol). Valorile snt crescute mult n sarcin. La brbai, respectiv, 425 (14
90), 38 (1130), 06 (022), 111 (338).
Esterogenii sintetici. Se absorb bine din tubul digestiv (dietilstilbes- trolui 87%).
Snt puin biotransformai n ficat (25%), de aceea pot fi administrai oral.
17.1.2.

BAZE FIZIOLOGICE, FIZIOPATOLOGCE, FARMACODINAMICE

Aciune morfogenetic. Esterogenii au aciune morfogenetic asupra organelor


corelate cu reproducerea. Determin la femeie dezvoltarea caracterelor sexuale
230primare i secundare, menin funcia normal a aparatului genital, produc creterea
miometrului in timpul pubertii. La femei ovariectomizate esterogenii contribuie la

refacerea morfofuncio- nal a organelor sexuale atrofiate i la reluarea ciclurilor


menstruale. Estrogenii sintetici au aciune egal cu a celor naturali, la doze echivalente. Estrogenii intervin n reglarea morfogenezei scheletului, favori- znd
depunerea calciului n oase. Doze mici stimuleaz creterea, doze mari o inhib,
producnd osificarea cartilajelor de cretere.
Aciuni de tip estrogen. Estrogenii stimuleaz maturarea endometru- lui,
modificrile ciclice endometriale determinate de ei i progesteron ducnd la apariia
menstruaiei. In mod normal un ciclu estral (menstrual, ovarian) are durata de 28 de
zile (de la prima zi a unei menstruaii pn la prima zi a menstruaiei urmtoare).
Perioada menstrual dureaz
3 + 1 zile, pierzndu-se 60100 ml snge necoagulabil, fr dureri. In aceste situaii
este vorba de o interrelaie armonic hipofiz-ovar-uter. Ciclul estral are dou
perioade egale de cte 14 zile, caracterizate prin: modificri structurale la nivelul
ovarului; variaii n secreia ele hormoni (estrogeni i gestageni); modificri ale
mucoasei uterine; alte efecte. n ce privete modificrile de la nivelul ovarului i
secreia hormonal se disting dou faze. 1) Faza foliculinic, n care, sub influena
hormonului foliculostimulant (FSH), se dezvolt un folicul, devenind o cavitate care
conine ovulul i lichidul folicular. Secreia foliculinei crete treptat, stingnd valori
maxime la jumtatea ciclului (ziua 14). Atunci are loc. spargerea foliculului i
nceperea fazei urmtoare. 2) Faza luteinizant sau foliculino-progesteronic, n care
foliculul spart se transform- n corp galben, secretnd progesterona. n snge se
gsesc att estrogeni ct i progesterona, secreia lor crescnd treptat pn la sfritul
ciclului menstrual, cnd se produce o scdere brusc, odat cu menstruaia. La
nivelul mucoasei uterine, din cele dou straturi, cel bazai (generator), nu se modific
n cursul ciclului menstrual. n schimb, stratul funcional, sub aciunea foliculinei, se
dezvolt treptat i continuu, pn n ziua a 28-a. Atunci are loc ruperea acestui strat i
eliminarea lui, cu apariia menstruaiei. n hiperfoliculinemie apar tulburri ale
ciclului menstrual i ale organismului n general. Organele receptoare la foliculin
reacioneaz mai energic la excesul de estrogeni. Mucoasa uterin se dezvolt mai
repede, atingnd dimensiunea maxim n 810 zile (sau mai puin). Progesterona se
secret normal, faza luteinizat are tot 14 zile. Ciclul menstrual are deci dou
jumti inegale, fiind mai scurt dect n mod normal. Endometrul este mai dezvoltat
dect n normoestrogenie, eliminarea lui dureaz mai mult dect 34 zile. n
hiperfoliculinemie apare deci prelungirea duratei menstruaiei i eliminarea de
cantiti mari de snge (menoragie). Prin impregnarea esuturilor cu foliculin, la
mijlocul ciclului estral, se produc fenomene congestive (abdominale, ale glandelor
mamare), revelatoare pentru criza intermenstrual. Hipofoliculine- mia
(insuficien ovarian), instalat nainte de pubertate, produce modificri
morfogenetice. Dup pubertate, nu apar modificri organice mari ci numai tulburri
funcionale. Faza foliculinic este mai lung dect 14 zile, cea luteinizant este
nemodificat. De aceea ciclul menstrual dureaz mai mult dect 28 de zile. Mucoasa
uterin este puin dezvoltat, perioada menstrual dureaz scurt timp (12 zile), se
pierde snge puin, uneori apar perioade de amenoree. Cnd, la nivelul ovarului,
nceteaz maturarea foliculilor, se instaleaz menopauza (climacterium, insuficiena
ovarian fiziologic). Estrogenii stimuleaz secreia apoas a cervixului uterin,
depunerea de glicogen i acumularea de ac. lactic in vagin. n glanda mamar
favorizeaz depunerea de lipide, proliferarea celular a canalelor lactifere i a
esutului conjunctiv. Acioneaz complementar cu progesteronul asupra dezvoltrii i
creterii prii glandulare a snului.
231
Alte aciuni. Estrogenii cresc permeabilitatea capilar i au aciune hidropexic,
produc bilan hidroelectrolitic pozitiv i edeme, prin creterea reabsorbiei tubulare a

apei, Na, CI. Derivaii sintetici au aciune mai slab. Estrogenii au aciune
hipoglicemiant, protejeaz animalele fa de apariia diabetului prin hiperplazia
celulelor beta pancreatice i inhib diabetul aloxanic. Substanele au efecte anabolice,
att prin aciune direct la nivelul celulelor (inhib procesele de oxidare) ct i prin
aciune parasimpatomimetic. Activeaz diviziunea tuturor celulelor din organism,
mai intens n organele receptoare. Administrai n doze mari, timp ndelungat, pot
produce la unele specii tumori mamare, uterine, hipofizare. Estrogenii au aciune
parasimpatomimetic, produc vasodilataie (cu efect congestiv), predominent la
nivelul organelor receptoare (organe genitale, pelviene, glande mamare), dar i n
teritoriul cerebral, splanhnic, coronar. Diminu colesterolul i beta-lipoproteinele
plasmatice, cresc peroxidaza i fosfataza alcalin din miometru, pe care l
sensibilizeaz la acetilcolin i oxitocin. Stimuleaz sinteza factorilor coagulrii,
diminu antitrombina III, stimuleaz sinteza globinei, produc retenia calciului.
Interrelaii hormonale. Estrogenii au relaii de sinergism fa de pro- gesteron,
funcie de doze. Cantiti mici de estradiol favorizeaz unele aciuni ale
progesteronului, doze mari inhib efectele progestative. n sarcin estrogenii
stimuleaz secreia de progesteron n placent. Estrogenii i androgenii snt n relaie
antagonic. La brbai estrogenii produc gine- comastie, diminuarea libidoului.
Substanele au aciune favorabil n cancerul de prostat. Estrogenii n doze mici
stimuleaz secreia stimulinelor hipofizare (FSH, ICSH), iar n doze mari au efect
opus. Ca urmare, administrai la nceputul ciclului menstrual pot ntrzia ovulaia,
prelungind ciclul. Estrogenii sintetici au aciune mai slab asupra hipofizei. Estrogenii, n doze mici, stimuleaz secreia de hormon luteotrop (prolactin, LTH). La
doze mari, administrai femeilor care alpteaz, scad secreia de prolactin i inhib
lactaia.
17.1.3.
BAZE FARMACOTOXICOLOGICE
La doze mari estrogenii (naturali i sintetici) produc metroragie, re- tenie de
sodiu i ap cu apariia de edeme, tensiune dureroas a sinilor. Stimularea estrogenic
prelungit poate determina distrofii ale mucoasei endometriale. Riscul de cancer de
endometru ar fi de 4,510 ori mai mari la femei tratate prelungit (25 ani) cu
estrogeni (Smith i colab., 1975; Mack i colab., 1976). Se remarc estrogenii
conjugai, utilizai n tratamentul climacteriului. Riscul ar fi diminuat prin administrarea ciclic a unui progestativ. Doze mari de estrogeni pot avea efect cancerigen la
animalele de laborator. Estrogenii accelereaz evoluia cancerului de endometru. Un
tratament de 10 ani cu estrogeni crete riscul cancerului mamar. Alte riscuri, sngerri
uterine, tulburri biliare. La brbai estrogenii pot produce ginecomastie, diminuarea
libidoului. Estrogenii sintetici produc mai frecvent efecte adverse digestive: anorexie,
greuri, vome, diaree, colici abdominale.
17.1.4.FARMACOTERAPIE
Estrogenii snt indicai la femeie n insuficiena ovarian, amenoree, bipo i
oligomenoree, insuficiena hormonal la menopauz sau dup ovariectomie,
hipoplazie uterin, mamar, dismenoree, colpite, osteoporoz din climacterium.
Printre simptomele atribuite menopauzei pot fi tratate cu estrogeni bufeurile
vasomotorii i atrofia vulvovaginal. Bufeu- rile survin la circa 80% din femei.
Estrogenii snt eficace n 90% din cazuri, tratamentul durnd 12 ani. Atrofia
vulvovaginal este ameliorat prin administrarea sistemic sau local de estrogeni, n
232mod continuu 412 sptmni, apoi intermitent. Estrogenii pot opri evoluia
osteoporozei la menopauz dar snt activi numai pe perioada administrrii. Profilaxia
cu estrogeni nu poate fi aplicat indefinit (Driffe, 1983). Estrogenii de sintez i de

semisintez favorizeaz trombozele. Este preferat estradiolul, mai puin estriolul, cu


tropism vaginal. Suprimarea lactaiei -a mame. La brbat n hipertrofie i neoplasm
de prostat.
17.1.5.FARMACOEPIDEMIOLOGIE
C. ind. Absolute. Neoplasm mamar, antecedente de tromboz a venelor
profunde, embolism pulmonar, tromboz arterial, boli hepatice acute, asociere cu
rifampicina, hiperlipemie familial, sarcin, hiperfoliculinemie, fibrom uterin,
tbc pulmonar evolutiv. Relative. Vrsta peste 35 ani, hipertensiune arterial,
perioada de alptare, cicluri menstruale neregulate, fumat. Precauii. Insuficien
hepatic, epilepsie, antecedente tromboem- bolice. nainte de prescrierea estrogenilor
se va efectua un examen ginecologic i mamar pentru a depista eventualele
contraindicaii.
17.1.6.INTERACIUNI
Efectele estrogenilor snt diminuate de fenobarbital, fenitoin, primi- dona,
carbainazepina,
rifampicina,
griseojuivina.
Estrogenii
reduc
efectele
hipoglicemiantelor.
17.1.7.INFLUENAREA IESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete angiotensina II (D, n primele 5 zile, pn la de
3 ori); coproporfirina, protoporfirina, (T, pot produce porfirie acut), factorii. Ii, VII,
IX, X (T), volum mediu eritrocitar (T, anemie, megaloblas- tic). Pot scdea
hematocrit, hemoglobin (C, diminu absorbia ac. folie), nr. eritrocite (T). Plasm.
Pot crete fibrinogen (T, efect hepatic), hidro- cortizon (C, crete conc. globulinelor),
hormon somatotrop (D), plasmino- gen (T), testosteron (D, modificarea
metabolismului), volum (T, retenie hidrosalin), 17-oxicorticosteroizi (D). Pot
scdea ac. ascorbic (T, efect maxim la 2 spt.), FSH (D). Renina poate scdea sau
crete. Ser. Pot crete alfa-lipoproteine (D, pn la dublu), alfa 2-macroglobulina (D),
beta- giucuronidaza (D), bilirubina, retenia BSP, GOT, GPT, timol (T, co- lestaza),
calciu, clor (D, retenie), cupru (D), fosfataza alcalin (T, cu 2 50%), fosfolipide
(T), glucoza (D), I131 (D, captare), VLDL (D), PBI (C, crete capacitatea de legare a
TBG), prebetalipoproteine (D), sodiu (D), TBG (D), tiroxina (D), transferina (T),
trigliceride (D), zinc (D). Pot scdea albumine (T, afectarea sintezei hepatice),
antitrombina III (T), beta-lipoproteine (D, pn la 30%), colesterol (D, pn la 18%),
colineste- raza (T, bulb, metab. hepatic), folat (C, tulbur absorbia), tolerana la
glucoz (D), imunoglobuline (T), lipoproteinlipaza (D), proteine (T). Urin. Pot
crete ac. aminolevulinic, coproporfirina (T). Pot scdea
17-ceto i 17-oxicorticosteroizi (L, cu r. Zimmerman). Secreia cervical. Pot crete
volumul (T, leucoree la 20% din femei cu contraceptive).
17.1.8. ESTRADIOL
Sin. Estradiolum (DCI), Dihidrofoliculin, EstradioF, Dimeniormon ri, DiogynR,
GynoestrilR, Ovocyclin11, ProgynonR.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. EstradioF, fiole de 1 ml cu 2,5 mg (25 000 ui.) estradiol, n
soluie uleioas injectabil.
233
Mod de admin. posol. Injecii i.m. Doza medie 0,5 mg zilnic, timp de

3 2 zile pe lun, n zilele 720 ale ciclului menstrual. Pentru administrarea de doze
mari, ex. n metroragii, suferine intense de climacteriu, oprirea lactaiei, se
injecteaz 2,512,5 mg. Pentru tratamentul hormonal al menopauzei estradiolul se
administreaz n doze care asigur concentraii fiziologice (premenopauzice), (50
100 pg/ml). Schemele terapeutice pentru estradiol la femeile n menopauz snt
diferite: 5 zile pe sptmn; trei sptmni din 4 sau 20 zile pe lun. Ultima schem
poate determina apariia hemoragiei de privaie.
17.1.9. ESTRADIOL UNDECiLEMAT
Sin. Estradidli undecylas (DCI), EstrolentT, DelestrecR, ProgynonR
Depot.
P. fcin. Ester retard, cu aciune de circa 3 sptmni.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Precauii. Se recomand evitarea administrrilor frecvente n sarcin, dup luna
a 5-a i n climacterium, la femei cu aparatul genital intact (fr histerectomie).

234

FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Estrolentr, fiole de 1 ml cu 10 mg i cu 25 mg estradiol
undecilenat n sol. uleioas injectabil. EstrotestT, fiole de 1 ml cu
6 mg estradiol diundecilenat i 100 mg testosteron fenilpropionat, n sol. uleioas
injectabil.
Mod de admin., posol. Injecii i.m. EstrolentT. Doze medii de 10 mg n ziua a 7-a
i a 15-a a ciclului menstrual. n cancerul de prostat 25 mg de 12 ori pe
sptmln. EstrotestT. n climacterium o fiol la 1 IV2 lun. n osteoporoz i
fracturi, o fiol la 23 sptmni.
17.1.10.
N

ESTRIOL
R

Sin. Oestriolum (NFN), Oestriol , Ovestrin , OvestinR.


P. fcin. Activ oral.
P. fdin. Trofic electiv vulvovaginal. Favorizeaz dezvoltarea i secre ia glandelor
cervicale..........................................................
FARMACOTERAPIE

Ca terapie de substituie n tulburrile vulvo-vaginale din climacterium: vaginite


atrofice, distrofii vaginale, dispareunii, prurit vulvar, kraurosis vulvae, cervicite,
cistopatii. Efecte bune n tulburrile trofice vulvovaginale dup castrare chirurgical
i n plgi vaginale dup dia- termocoagulare sau sterilitate prin insuficiena glerei
cervicale.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. OestrioW (Jenapham, R.D.G.), cutie cu 20 comprimate de 0,25
mg.
Mod de admin., posol. Oral. Doze medii 24 comprimate pe zi, n serii de 10
15 zile pe lun. n funcie de tulburri tratamentul dureaz 2
6 luni. n sterilitate 6 comprimate pe zi, n zilele 815 ale ciclului menstrual.
17.1.11.

ETINILESTRADIOL

Sin. Ethinylestradiolum (DCI), EtinilestradioF, Diogyn-ER, ErtonyP., EstinylR,


EticyclinR. LinoralR, Progynon CR.
P. fcin. Activ oral. Biodisponibilitate 40%, prin clearance nalt la primul pasaj,
datorit sulfoconjugrii n peretele intestinal i n ficat. Metabolicii conjugai snt
eliminai prin bil. n intestin bacteriile desfac conjugaii i hormonul activ este
parial reabsorbit.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. EtinilestradioF, cutie cu 30 comprimate de 0.02 mg i de 0,5 mg.
Mod de cidmin., posol. Oral. n climacterium 1050 mg/zi. n neoplasm mamar
i cel de prostat 12 mg pe zi. Pentru suprimarea lactaiei
0, 3 mg pe zi, trei zile, urmate de 0,1 mg pe zi, dou zile.
Sin. Diethylstilbestrolum (DCI), DietilstilbestrolR, Cyren AH, Distil- beneK,
GynopharmK, OestromonR. Oral. Adulte. Stri hipofoliculinemice, doza medie 13
mg pe zi, n prima jumtate a ciclului menstrual. In cli macterium 515 mg pe
lun. n neoplasm de prostat 2 mg ele 3 ori pe zi, n primele 23 sptmni, apoi 1
2 mg pe zi. Copiii peste 3 ani, 10 50 ,u g/kg/zi.
17.1.13.HEXESTROL
235

Sin. Hexestrolum
SynestrolR, OestrezolR.

(DCI),

SintofolinT,

EstreneR,

CycloestrolR,

EstrasidR,

FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Sintofolinr, fiole de 1 ml i de 2 ml cu 1 mg, respectiv 5 mg
diacetat de hexestrol n soluie uleioas injectabil.
Mod de admin., posol. I.m. 15 mg pe zi.

Bibliografie
DRIFFE J. O., Brit. Med. J., 1983, 287.81-1. KOPERA H. Organorama, 1975, 12, 3. MACK T. M. i
colab. N. Engl. J. Med., 1976, 294, 1 262. MRCOG E. Organo-, rama, 1977, 14, 3. MILCU T.,
PITI MARCELA Endocrinologie clinic, Ed. Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1975. SMITH D.
i colab., N. Engl. J. Med., 1975, 293j 1 161.

17.2. INDUCTOARE ALE OVULAflEI


17.2.1. BAZE F1ZIOPATOIOG1CE
Hipoflza secret gonadotrofine, substane care influeneaz dezvoltarea glandelor
sexuale i menine capacitatea lor funcional. Aceste substane snt: hormonul de
stimulare folieular (HFS), hormonul de stimulare a celulelor interstiiale (H.L. sau
ICSH) i hormonul luteotrop (H.L.T.). Gonadotrofinele se formeaz i n esutul
corionic placentar. Aciunea acestor substane se manifest numai cnd gonadele
pstreaz capacitatea funcional. La nivelul ovarului HFS favorizeaz creterea i
maturarea foliculilor, fr a influena secreia de estrogeni. ICSH acioneaz numai
pe un ovar preparat de HFS, simultan cu acesta, stimulnd secreia de estrogeni,
ovulaia i luteinizarea foliculilor. H.L.T. stimuleaz secreia de progesteron.
Absena ovulaiei poate avea cauze multiple. Una dintre acestea, care poate
beneficia de tratament medicamentos, este tulburarea sistemului hipotalamohipofizar, cu oligo sau amenoree primar sau secundar.
17.2.2. BZE FARMACODINAMICE
Snt active dou grupe de substane:
a) Substanele naturale. Hormoni gonadotropi. Gonadorelina.
b) Substane de sintez, i. N e s t e r o i d i c e : Clomifenum (DCI).
Bromocriptina (cap. 40). Cyclofenilum (DCI), sin. FertodurK, OndogyneR, SexovidR.
ii. S t e r o i d i c e : Trengestonuni (DCI), sin. RetroidR, Retro- neR Epimestrolum
(DCI), sin. StimovulK.
17.2.3.
GONADOTRORNE
Baze fizico-chimice. Snt cunoscute patru substane, dou de origine hipofizar
(HFS i ICSH) i dou de origine placentar (gonadotrofina corionic, HCG i cea
din serul iepei gravide). n terapeutic se folosete HCG, extras din urina de femeie
gravid i HMG (menotropina), extras din urina de femeie la menopauz.
Baze farmacodinamice. HCG are aciuni de tip ICSH, HMG are aciuni
predominant de tip HFS. La femeie, HCG stimuleaz formarea corpului galben i
producerea progesteronului. La brbat, stimuleaz celulele Leydig cu producerea de
testosteron. HMG, la femeie, induce creterea i maturarea foliculului prin aciune
236asupra ovarului iar la brbat stimuleaz spermatogeneza, prin aciune asupra tubilor
seminiferi i stimuleaz secreia de testosteron.
Baze farmacotoxicologice. HCG poate produce edeme (mai ales la brbai) (se

17.1.12. DIETILSTILBESTROL

reduce doza). Supraovulaie cu sarcin multipl. Dureri abdominale, creterea


volumului ovarelor, ascit (semne de suprastimularea ovarelor, se oprete
administrarea).
FARMACOTERAPIE
Gonadotrofinele se folosesc numai cu indicaii terapeutice precise. Rspunsul este
mult diferit de la o persoan la alta i chiar la aceeai persoan, n perioade diverse.
Se folosesc ca tratament de substituie i complementar. Snt utile n forme severe de
insuficien ovarian cu sterilitate (amenoree, oligomenoree, insuficien iueal
sever), la persoane cu concentraii sanguine i urinare de FSH i LH inferioare celor
din menopauz. HCG este indicat, la femeie, n insuficiena corpului galben, n
polimenoree cu faza Iueal scurt, n hipermenoree cu ciclul menstrual de durat
anormal; n amenoreea primar sau secundar i n sterilitatea anovulatorie se
asociaz cu HMC. HCG la brbat, se administreaz n criptorehidie, pubertate
ntrziat, anomalia secreiei spermatice. HMG se folosete la femei n sterilitatea
anovulatorie i la brbai n tulburri, de spermatogenez.
'
FARMACOEPIDEMIOLQGIE
C. md. HMG, la femei cu ovare polichistice. Precauii. HCG. Semnele de
precocitate sexual impun oprirea administrrii.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm, iad. GonacorT, flacoane cu 500 u.i. hormon coriogcnado- trop
liofilizat (HCG) i fiole cu solvent de 2 ml. PregnylN (Organon, Olanda), fiole cu 100,
500, 1 500 i 5 000 u.i. HCG i fiole cu solvent. Hume- gonR (Organon), fiole cu 75
u.i. HMG i fiole cu solvent.
Mod de admin., posol. I.m. Insuficien Iueal, HCG 1 500 u.i. zilnic,, n zilele
1424 ale ciclului sau cte 5 000 u.i. n zilele 14, 18, 22. n poli-

237

menoree cu faza Iueal scurt 5 000 u.i. HCG la 2 zile, n zilele 1824. In
criptorchidie 5001 500 u.i. de 2 ori pe sptmn, doza total maximum 20 000 u.i.
Pubertate ntrziat 1 500 u.i de 12 ori pe sptmn, doza total 20 000 u.i. HMG.
n sterilitate anovulatorie 150 u.i. pe zi,
812 zile (pn la apariia semnelor de estrogenie preovulatorie), apoi HCG, 5 000
u.i. pe zi, 24 zile. La brbai HMG 75150 u.i. de 23 ori pe sptmn,
minimum 12 sptmni, eventual asociat cu'HCG 5 000 u.i.
17.2.4.

GONADORELINA

Sin. Gonadorelinum (DCI), Gonadoliberin, Gonadotrophin-releasing Hormon,


FactrelR, Relefact, Stimu-LHR. Decapeptid din hipotalamus sau sintetic. Dup ing.
i.v. TV2 cteva minute. Stimuleaz sinteza FSH i LH. Activ n sterilitatea prin
absena sau deficitul de gonadotrofine i n criptorhidism. S-a raportat realizarea
concepiei, prin tratament cu gona- dorelin, la toate cele 28 femei cu hipogonadism
hipogonadotrofic care nu au rspuns la clomifen (Mason i colab., 1984). Folosit
mai ales n explorarea funciei gonadotrope, n sindroame hipotalamo-hipofizare,
distrofii ovariene, hipogonadism cu sterilitate masculin. Doza 100 jug i.v.
17.2.5. CLOMIFEN
Sin. Clomijenum (DCI), ClomidR, ClostilbegytR, GravosanR.
P. fcin. Se absoarbe bine din tubul digestiv i se elimin prin bil, rea liznd un
ciclu enterohepatic. Excreia se face lent, putnd fi decelat n fecale dup 6 sptmni
de la administrare.
P. jdin. Estrogen agonist-antagonist, nesteroidian. Blocheaz intrarea
estradiolului n hipotalamus i se fixeaz pe receptorii estrogenie! din hipotalamus,
crend o stare de fals hipoestrogenism, ceea ce determin stimularea hormonului
gonadotrofin-releasing cu creterea sintezei LH i FSH. La femeie clomifenul are
aciune ovulatorie, crete concentraia seric a gonadotrofinelor endogene, precum i
eliminarea urinar a estro- genilor i progesteronei. Administrat n anovulaie, la
femei la care hi- pofiza i ovarele snt potenial funcionale clomifenul poate
declana ovu- laia, cu apariia sarcinii n 1830% din cazuri. Inducia ovulaiei se
produce n 25 din cazuri dup una sau mai multe luni de tratament. n distrofia
ovarian polichistic rezultatele pozitive ating un procent mai mare (80%).
Substana este ineficace n insuficienele ovariene primitive, menopauza precoce,
deficit antehipofizar profund. La 2025% din cazurile de sarcin dup clomifen
poate aprea avort, datorit factorilor de teren (atrofie uterin, insuficien ovarian).
Prin aciunea sa stimulant clomifenul poate favoriza apariia de sarcini multiple
(8'10%).
P. ftox. Prin hiperstimulare ovarian clomifenul poate produce hipertrofie i
chiste ovariene (25*/o), mai ales dup tratament prelungit cu doze mari (100200
mg/zi). Produce uneori bufeuri de cldur, transpiraii, tulburri oculare, reacii
alergice.
FARMACOTERAPIE
Indicat n sterilitate cu cicluri anovulatorii, distrofie ovarian polichistic,
amenoree i galactoree postpartum, hemoragii funcionale ale
ciclurilor anovulare, amenoree dup contraceptive. Utilizarea i eficacitatea
clomifenului presupune existena unui ax hipotalamo-hipofizo-ova- rian intact
anatomic i funcional i a unei secreii estrogene endogene minime. La brbat,
indicat n oligospermie.
7 Farmacoterapie practic, voi. I.

238

FARMACOEPIDEMIOLOGIE
C. ind. Sarcin. Insuficien hepatic. Chist ovarian, neoplasm ovarian. Menometroragii. Conductori auto i alte ocupaii care necesit integritatea analizatorului
vizual.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. ClostilbegytN (Egyt, R.P.U.), flacon cu 30 comprimate de 50 mg.
Mod de admin. posol. Oral, 50200 mg/zi, din ziua a 5-a de la nceputul
menstruaiei, timp de 5 zile. Doza total ntr-un ciclu s nu depeasc 750 mg. n
amenoree dup contraceptive 50 mg pe zi, timp de 5 zile. n oligospermie 50 mg pe zi
timp de 6 sptmni.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Plasm. Pot crete androstendion (dehidroepiandrosteron) (D, eliberarea LH,
efect antisteroid), estradiol (D, n faza folicular i Iueal), FSH (D, pn la 350%),
LH (D, pn la 700% n primele 21 zile), progesteron (D, n faza Iueal), testosteron
(D, eliberarea LH). Ser. Poate crete re- tenia BSP (T, hepatotoxicitate). Poate
scdea colesterol (D, diminu sinteza). Urin. Pot crete estrogeni, FSH, LH (D, efect
pe axul hipotalamo- hipofizar), testosteron (D).

17.3. ANTIGONADOTROFINE
17.3.1.DANAZOL
Sin. Danazolum (DCI), DanolR, DanatrolR, WinobaninB. Absorbia digestiv. T /2
4,5 ore. Deprim axul hipofizo-ovarian inhibnd secreia de gonadotrofine. Are i
efecte androgene. Indicat n endometrioz, 400 mg/zi n 24 prize timp de 6 luni.
Util n menoragii, n 24 prize ncepnd cu prima zi a ciclului. n displazia mamar,
ginecomastie 100400 mg/zi. Medicament de elecie n tratamentul de durat al
angioedemului ereditar 300 mg/zi. La copii cu pubertate precoce 100400 mg/zi.
Efecte adverse de tip androgen, ngroarea vocii, acnee, hirsutism, cretere ponderal.
Malformaii congenitale.
1

17.4. PROGESTTSVE
17.4.1. BZE FSZCO-CHMSCE
Se folosesc dou grupe de medicamente:
a) Substane naturale. Progesteron.
b) Substane semisintetice. i. D e r i v a i d e p r o g e s t e r o n ; acetoxiprogesteron, medroxiprogesteron, clormadinon, megestrol. ii. D e r i v a i d e
t e s t o s t e r o n : etisteron, dimetisteron. iii. D e r i v a i d e
1 9 - n o r t e s t o s t e r o n : noretisteron, noretinodrel, alilestrenol, line- strenol,
etinodiol.
17.4.2.

BAZE FARMACINETICE

Toate substanele, naturale i semisintetice se absorb bine pe cale oral.


Progesteronul este inactivat n proporii mari, nefiind deci activ dup administrare
per os. Substanele semisintetice snt active pe cale oral.
3*

17.4.3.

BAZE FIZIOLOGICE l FARMACODINAMICE

239

Progestativele inhib creterea endometrului i favorizeaz secreia, inhib


activitatea miometrului. Produc secreie vscoas a cervixului, inhib depunerea
glicogenului n vagin, cresc temperatura corpului i frecvena respiraiei,
Antagonizeaz aciunea estrogenilor asupra proliferrii canalelor lactifere, diminu
efectul estrogenilor asupra esutului conjunctiv. Acioneaz complementar cu
estrogenii asupra dezvoltrii i creterii prii glandulare a sinilor. Progestativele, n
doze mici, snt indispensabile pentru gestaie producnd modificri n sensul
maternitii. Influeneaz pregtirea mucoasei uterine pentru nidaia oului fecundat i
a glandei mamare pentru lactaie. Favorizeaz meninerea sarcinei, influeneaz dezvoltarea placentei i creterea glandei mamare. Doze mari acioneaz antigonadotropinic, inhibnd ovulaia prin inhibarea secreiei de FSH i mpiedicarea
maturrii foliculare. Acest efect duce la suprimarea ovulaiei n timpul sarcinii.
Administrai ntre zilele 525 ale ciclului menstrual au efect anticoncepional. Dup
14 zile de la ntrerupere apare menstrua- ia de privaie. Progestativele au efecte
antagoniste fa de estrogeni, di- minund metroragiile hiperfoliculinice. Reduc
permeabilitatea capilar.
17.4.4.

PROGESTERON

Sin. Progesteronum (DCI), ProgesteronT, Lipo-LutinR, LucorteumR, LuteosidR,


LutocyclinB, LutogylR, LutrenR, SistociclinaR, SyngesteroneB.
P. biochimice i fiz.-chim. Hormon natural, secretat de corpul galben, placent,
corticosuprarenal, testicul. Dup ruperea foliculului de Graaf, celulele sale epiteliale
prolifereaz i se transform ntr-o mas de celule luteale, corpul galben. Acesta
funcioneaz ca o gland endocrin temporar, secretnd progesteron. Cnd nu s-a
produs fecundarea, activitatea lui dureaz 1015 zile. In cazul instalrii sarcinii el
secret progesteron pn la jumtatea perioadei de gestaie, dup care regreseaz,
fiind nlocuit de placent, n secreia de progesteron. In sarcin secreia zilnic de
progesteron este de 100400 mg. Progesteronul este o pulbere cristalin, alb, fr
miros. Cristalizeaz n dou forme cu puncte de topire diferite, alfa- progesteron
(127133, forma mai frecvent) i beta-progesteron (121 123). Solubil n
alcool, greu solubil n uleiuri grase, practic insolubil n ap.
P. fdin. Absorbie bun digestiv. Inactivat n proporii mari, Ia prima trecere prin
ficat, nefiind activ dup administrare per os. Activ perlin- gual. Biotransformare n
ficat, prin conjugarea pregnandiolului cu ac. gli- curonic i n miometru, prin
transformarea progesteronului n pregnan- diol. Eliminare urinar ca derivai, mai
ales pregnandiol i sub form conjugat. Valorile pregnandiolului n urina din 24 de
ore (n parantez uniti SI), la femeie: faza proliferativ 0,51,5 mg (1,64,7
jiimol); faza Iueal 27 (6,222); sarcina de 16 sptmni 521 (1666); sarcina
de 32 sptmni 2266 (69206); sarcina de 40 sptmni 2363 (72197);
menopauz 0,21 (0,63,1).
Progesteronul deine o poziie de plac turnant n biogeneza hormonilor steroizi.
Din el se poate forma aldosleron i 17-hidroxi progesteron, acesta putnd trece n
hidrocortizon sau n androstendion. Ultimul poate fi convertit la testosteron sau la
estron (i aceasta la estradiol). Se deduce c doze repetate de progesteron pot duce
la formarea de cantiti anormale de estrogeni, androgeni, hormoni corticosteroizi.
P. fdin. Aciuni hormonale. La doze mici acioneaz sinergie cu foli- culina,
acionnd mai ales asupra receptorilor pregtii n prealabil cu estrogeni. Doze mari
acioneaz antagonist cu foliculina, scznd hemoragiile menstruale exagerate.
240Progesteronul, la doze mari, inhib secreia de HFS, mpiedic maturarea folicular,
inhib ovulaia. n timpul sarcinii suprim ovulaia. Administrat ntre zilele 525 ale

ciclului menstrual mpiedic maturarea foliculukvi i ovulaia, are efect


anticoncepional. Dup 24 zile de la ntreruperea administrrii se produce
hemoragia uterin (de pi'ivaie). Efecte metabolice. Progesteronul stimuleaz anabolismul proteic, crete temperatura corpului, crete glicemia i glicogenul hepatic,
diminu lipidemia i cetonuria, are aciune antifibromatoas la doze mici.
Progesteronul inhib motilitatea uterin, relaxeaz muchii netezi digestivi, diminu
excitabilitatea SNC.
P. ftox. Aciunile progesteronului exogen se manifest mai ales asupra uterului,
avnd puine efecte adverse. Administrat la femei nsrcinate poate produce
virilizarea fetusului femei. Poate produce retenie hidro- salin, metroragii. Doze
mari administrate mult timp pot produce fibro- matoz multipl.
FARMACOTERAPIE
n iminena de avort progesteronul are efecte bune, n cazurile de deficit secretor
al acestui hormon. n avortul habitual efectele pozitive snt mai puin bune.
Progesteronul produce efecte favorabile n tensiunea pre- menstrual, cnd este
administrat n a doua jumtate a ciclului menstrual, n cazurile de hemoragii uterine
disfuncionale, datorite deficitului de progesteron, substana determin oprirea
sngerrii. n amenoree asocierea progesteronului la estrogeni, n zilele 1525 ale
ciclului menstrual, poate determina inducerea menstruaiei. Eficacitatea este
condiionat de cauzele amenoreei.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Progesteron5', fiole de 1 ml cu 10 mg substan activ i de 2 ml
cu 25 mg. Progesteron-Retard?, fiole de 1 ml cu 125 mg hidro- xiprogesteron
caproat.

3*

241

Mod de admin., posol. ProgestevonT. Injectabil i.m. Iminena de avort 1530 mg


pe zi pn la trecerea perioadei critice, apoi 10 mg pe zi mai multe luni. Avort
habitual 12 mg pe zi, 78 luni. In hemoragii \iterine, n a 2-a jumtate a ciclului,
10 mg la 2 zile sau 25 mg pe zi, 3 zile. In amenoree 1520 mg pe zi, n a 2-a
jumtate a ciclului, asociat cu estro- geni. Progesteron-RetardT. I.m. profund. Avort
habitual 24 fiole la
7 zile n primele 34 luni de sarcin. Iminena de avort 4 fiole zilni# pn la oprirea
hemoragiei, apoi 24 fiole Ia 3 zile pn la dispariia tulburrilor clinice urmate de 2
fiole/spt. n prima jumtate a sarcinii. Metroragii funcionale (dac depesc 3
spt.), 2 injecii de estrogen retard pe ciclu, la 10-12 zile, a doua injecie asociat
cu 2 fiole Progesteron- RetardT.
17.4.5. MEDROXIFROGESTERON
Sin. Medroxyprogesteronum (DCI), MedroxiprogesteronT, ClinovirB, DepoProveraR, GesinalR, OragestR, ProveraR, FarlutalR.
P. fcin. Absorbie digestiv. Hidroxilat n ficat. Excreie urmar, mai ales sub
form de conjugai, n 12 zile. Ty2 dup i.v. 45 ore.
P. jdin. Efecte asemntoare progesteronului.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. MedroxiprogesteronT, flacon cu 30 comprimate de
10 mg.
Mod de admin., posol. Oral sau sublingual. Iminena de avort, 10 40 mg pe zi,
n 23 prize. Avort habitual, 10 mg pe zi n primul trimestru al sarcinii, 20 mg pe zi
n al doilea trimestru, 3040 mg pe zi trimestrul III (pn n luna a 8-a inclusiv).
Metroragii funcionale i amenoree secundar, 2,520 mg pe zi, 510 zile, pn n
ziua 28-a a ciclului. Endometrioz, 50 mg pe sptmn sau 100 mg la 2 sptmni.
timp de minimum 6 luni.
17.4.6. ALILESTRENOL
Sin. Allylestrenolurn (DCI), GestanonN, GestaninR, TurinalK.
P. fdin. Aciune intens de tip gestagen, cu meninerea sarcinii. Efect de
substituie a gestagenului fiziologic. Aciune egal progesteronului i superioar
etisteronei, noretisteronei, dimetisteronei. Crete activitatea secretorie a
trofoblatilor, scade secreia de ocitocinaz. Crete secreia steroizilor placentari ca
urmare a normalizrii funcionale a placente! Lipsit de efectele de masculinizare a
fetusului femei i de efecte estro genice. Nu influeneaz suprarenala i glandele
sexuale.
FARMACQTERAPIE
Avort habitual, iminen de avort. Procentul meninerii sarcinii i ducerii la
termen, sub tratament cu alilestrenol, este n medie de 86% n iminena de avort i
85,3% n cazuri de avorturi repetate (Sas, SzoIIosi, 1974). Rezultatele snt superioare
datelor menionate n literatur pentru alte metode, de ex. 61,9% cu tratament
nehormonal i 77,1% cu 17-ala- hidroxprogesteron.
Prep. farm. ind. AlilestrenoTr, flacon cu 20 comprimate de 5 mg alil- estrenol.
Mod. de admin., posol. Oral. Iminen de avort, 1030 mg/zi (26 comprimate
242
n 23 prize) pn la dispariia tulburrilor, apoi 10
15 mg/zi (23 compr.) nc cel puin 10 zile. Avort habitual, 23 comprimate pe zi,

FARMACOGRAFIE
mai multe luni dup diagnosticul de sarcin. Administrarea se face nc o lun dup
trecerea perioadei critice. Iminena de avort nainte de termen, doze individualizate,
de 10 mg/zi sau mai mult.
17.4.7,

LINESTRENOL
N

Sin. Lynestrenolum (DCI), Orgametril .


P. fdin. Stimuleaz transformarea endometrului proliferant n faz secretorie,
diminund sau nlturnd metroragiile. In administrare continu, diminu secreia
gonadotrofinelor hipofizare i mpiedic ovulaia,. suprim fazele ciclice ale
transformrii endometrului, determinnd atrofia acestuia. Antagonizeaz efectele
estrogenilor: de stimulare a proliferrii canalelor galactofore i a esutului
conjunctiv; de cretere a permeabilitii capilare. Acioneaz sinergie cu estrogenii
asupra dezvoltrii componentei glandulare a snilor.
P.ftox. Hemoragii, creteri ponderale, dureri ale snilor. Edeme. Scderea
toleranei pentru glucide.
FARMACOTERAPIE
Meno i metroragii, hipermenoree juvenil i n preclimacteriu, hiper- plazie
glandulo-chistic a endometrului. Endometrioz. Mastopatie chis- tic. Mastodinie.
Dismenoree.
FARMACOEPIDEMIOLGGIE
Cind. Tulburri tromboembolice. Insuficien hepatic, icter. Hemoragie genital
de cauz neprecizat. Sarcini. Precauii. Diabet, insuficien cardiac, renal.
Epilepsie. Migren. Hiper censiune arterial.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Linestrenol1?, compr. de 5 mg, OrgametrilN (Organon, Olanda),
EndometrilN (Zorka, R.S.F.I.), flacon cu 30 comprimate cu 5 mg linestrenol.
Mod de admin., posol. Oral. n hemoragii uterine, 1015 mg pe zi pn la
oprirea hemoragiei i nc 7 zile. n menoragii ciclice i insuficiena Iueal 510
mg pe zi, n zilele 16-25 ale ciclului, timp de 3
4 luni. Endometrioz 10 mg pe zi, 612 luni. Mastodinie 5 mg pe zi, n zilele 18
25 ale ciclului. Mastopatia chistic 10 mg pe zi, n zilele 524.. minimum 3 luni.
Dismenoree, 5 mg pe zi, n zilele 1625, timp de 6 luni.
INTERACIUNI
Aciunea
rifampicina.

243

linestrenolului

este

diminuat

de

barbiturice,

antiepileptice,

17.4.8. CLQRMADINON
Sin. Chlormadinonum (DCI), ClormadinonR, GestafortinR, MinipillR,
NormenonR. Progestativ cu slab aciune estrogenic. Amenoree, 2 mg pe zi, 5 zile.
Metroragii funcionale, 68 mg pe zi, asociat cu un estro- gen. Dismenoree, 4 mg
pe zi, n zilele 526 ale ciclului. Endometrioz,
4 mg pe zi, 612 luni. Hipermenoree, 24 mg pe zi, n zilele 1626 ale ciclului.

17.5. ANTICONCEPIONALE
17.5.1.
BAZE FIZIOLOGICE
Dup fecundarea unui ovul, corpul galben continu s funcioneze i s secrete
progesteron, pn cnd funcia aceasta este preluat de placent. In timpul sarcinii
exist o secreie permanent de progesteron i de estro- geni, care inhib formarea
de releasing factors i de gonadotrofine, ceea ce are ca rezultat absena maturrii
unui nou folicul i a ovulaiei, implicit infecunditatea.
17.5.2. BAZE FARMACODINAM1CE
Estrogeni activi: etinilestradiol, mestranol. Progestative derivate de '19nortestosteron: noretisteron, linestrenol, norgestrel, etisteron, noreti- iodrel.
Progestative derivate de 17-a-hidroxiprogesteron: medroxiproges- teron, desogestrel
(MarvelonR). Substanele menionate difer ntre ele prin intensitatea efectului. De
ex. etinilestradiolul este de 1,5 ori mai activ dect mestranolul. Dintre progestative,
norgestrel este cel mai activ.
17.5.3.

BAZE FARMACOTOXICOLOGICE

Tulburri metabolice. Hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie. Apar dup


cteva sptmni luni de administrare, dispar la oprirea tratamentului. Modific
inconstant curba hiperglicemiei provocate. Cresc riscul de diabet zaharat. Tulburri
sanguine. Trombo-embolii, prin creterea plas- minogenului, diminuarea
antitrombinei III. Aceste efecte adverse snt mai accentuate cu preparatele bogate n
estrogeni. Incidena este n medie de 50 accidente trombo-embolice pe an i la 100
000 femei tratate. Cele mai grave snt localizrile miocardice i cerebrale. Riscul
este mai mare pentru femeile n vrst de peste 35 ani, pentru cele care folosesc
constant anticoncepionale mai mult de cinci ani i pentru fumtoare. Tulburri
circulatorii. Hipertensiune arterial, de obicei cu valori moderate. Dimi- nu Ia
oprirea administrrii. Tulburri hormonale. Amenoree, la oprirea tratamentului,
durnd cteva luni. Se poate asocia cu galactoree. Tulburri hepatice. Icter prin
colostaz, prurit, mai ales la femei cu astfel de manifestri n cursul sarcinii.
Diminu la oprirea tratamentului. Creterea transaminazelor, tulburarea testului BSP.
Diminu, chiar dac se continu administrarea. Cancerogenez. Nu pare a fi clar
dovedit. Se tie c estrogenii pot favoriza dezvoltarea cancerului de sn. Letalitatea
la femeile tratate cu anticoncepionale a fost constatat cu 40% mai mare, fa de
alte grupe de aceeai vrst (ntr-o anchet efectuat de Royal
College of General Praetitioners, Londra). Alte efecte adverse: fenomene*
dispeptice, tulburri mamare. cefalee, tulburri psihice i de libido, cretere
ponderal, infecii de ci urinare i biliare, hipersecreie vaginal, candidoz, retenie
hidric, erupii, hipertensiune intracranian, tumori hepatice.
17.5.4.

FARMACOTERAPIE
244

Anticoncepionalele nu reprezint o medicaie propriu-zis, ntruct nu snt


administrate pentru a nltura o stare patologic i nici pentru a suplini lipsa unor
produse biologice. Contraceptivele snt numite n mod curent pilula. Exist trei
metode de administrare a acestor substane (Kopera, 1977):
a) Pilula compus care conine un estrogen i un progestativ. Se administreaz
timp de 2022 zile (ncepnd cu ziua a 5-a a ciclului menstrual), urmate de 57 zile
fr medicamente. In aceast ultim perioad apare o hemoragie de privaie, care nu
urmeaz unei ovulaii. Produse: Microgynon R 30, YermonilR, NeogynonR, OrlestR,
Ortho-NovumH, Ana- cyclineR, EnovidR.
b) Metoda secvenial, se bazeaz pe faptul c prima faz a ciclului menstrual
este foliculinic, a doua faz este foliculino-progesteronic. n primele 716 zile ale
ciclului se administreaz un estrogen, iar n urmtoarele 515 zile consecutiv, un
preparat compus. n total 2022 zile urmate de 57 zile fr medicamente,
perioad n care apare hemoragia de privaie. Contraceptivele secveniale au
eficacitate redus, prezint risc crescut de tromboembolie i risc de apariie a
cancerului uterin. De aceea unii fabricani ai acestor produse, din S.U.A., le-au retras
din comer. Produse: SequilarR.
c) Minipilula conine numai progestative n doze mici. Administrarea se face
permanent, fr pauz, inclusiv n zilele cu hemoragia de privaie. Produse:
MicrolutR. MicronovumK. ExlutonaR. Anticoncepionalele pot avea unele efecte
secundare, favorabile (Kopera, 1977): ameliorarea sau dispariia unor hemoragii
funcionale, sindromului premenstrual, disme- noreei, anemiei feriprive, acneei;
diminuarea riscului de tumori benigne ale sinului i uterului, chistelor de ovar.
Anticoncepionalele snt recomandate femeilor, la vrsta procreerii, la care este
contraindicat sarcina, din motive medicale. Administrarea lor trebuie fcut numai
la indicaia i sub controlul cabinetelor de specialitate, aprobate de Ministerul Sntii.
17.5.5.

FARMACOEPIDEMIOLOGE

Cind. Sarcina. Antecedente de tromboembolie. Varice mari. Hipertensiune


arterial mare. Antecedente de toxemie gravidic. Nefropatii. Icter, ciroz, hepatit
cronic. Antecedente de cancer mamar. Diabet, obezitate, hiperlipemie. Epilepsie.
Fibrom uterin.
17.5.6.

INTERACIUNI

Anticoncepionalele diminu efectele


anticoagulantelor, guanetiinei,
pai'acetarnolului, hipoglicemiantelor orale, metildopa-ei, oxazepamului.
'Efectele adverse ale estrogenilor snt accentuate de vitamina C 1 gjzi (se
administreaz vit. C 100 mg/zi). Efectul anticoncepional este diminuat (pn la
ineficacitate total) de ampicilina, carbamazepin, rijampicin, barbiturice,
enitoina, primiclona, tetraciclin, griseojulvina. Anticoncepionalele accentueaz
efectele metoprololului, propranololului, clordicae- poxidului, diazepamului i
lorazepamului i.v. Alte interaciuni posibile cu: antidepresive triciclice,
cloramfenieol, haloperidol, sulf amide, peniciline, hormoni tiroidieni.
17.5.7. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete angiotensina II (D, pn la de 3 X fa de normal),
245
coproporfirina, protoporfirina (T, pot produce porfirie acut), factor II, VIII, IX, XII (T,

efect metabolic), hematocrit (13, efect progestagen), nr. trombocite (D), agregarea
trombocitelor (T). Pot scdea antitrombina III (T), hematocrit, hemoglobina (T, pot
produce anemie megaloblastic), :nr. eritrocite (T). Pot apare celule L.E. (T, pot
produce sau agrava sindromul L.E.). Plasm. Pot crete aldosteron (D, favorizeaz
sinteza), fibrinogen (D, estrogeni), insulina (D), plasminogen (D), timp protrombin
{T, n colestaz). Pot scdea alanina (D), ac. ascorbic (T, efect maxim dup 2 spt.),
estradiol (Fiziol.), fibrinogen (T, asocieri estrogeni-gesta- geni), timp protrombin
(T). Ser. Pot crete AGL (T, dup 3 luni de admin.), alfa-lipoproteine (D), alfa2globuline (D, pn la de 8x), beta- globuline (D), beta-lipoproteine (D, pn la 20%
'dup 6 luni), bilirubina (C, nterfer cu excreia), retenia ;BSP (C), cupru (D), fier
(C, cu pn la 20%), fosfataz alcalin (T, colestaz), lactat (D), PBI (C, estrogeni),
sodiu (D, retenie), triglicerida (D). Pot scdea albumina (T, 10% dup cteva luni),
colinesteraza (D, estrogeni), tolerana la glucoz (T, estrogeni), lipo- proteinlipaza
(D), magneziu (D, cu 0,15 mEq/1), proteine (D, estrogeni), vit. Bj2 (C, diminu
absorbia), zinc. Urin. Poate crete ac. aminolevulinic (T, porfirie acut). Pot scdea
calciul i magneziul (D, efect metabolic), 17 ceto- i oxicorticosteroizi (D). L.c.r. Pot
crete lipidele (T, efect metabolic).

Bibliografie
BINGEL A. S., BENOITr P. S. J. Pharm. Sci., 1973, 62, 179, 349. CAEN J. P. Actual. Hematol.,
1974, 8 173. KOPERA H. Organorama, 1977, 14, 3. MASON P. si colab. Brit. Med. J., 1984, 288,
181. STAMM H. Hexagone, 1976, 4, 16. WIN- G R A VE S. J. si colab. Brit. Med. J., 1979, 1,
23. HE1NRY D. A. Austral. Prescr., 1987, 10, 10. LUMBERS E. R. Austral. Prescr., 1987, '10, 4.
SHEARMAN R. P. Austral. Prescr., 1987, 10. 7. DRIFFE J. O. Brit. Med. J., 1983,' 287, 814.

17.6. MEDICAIA CONTRACIEI UTERINE


17.6.1.BAZE FIZIOPATOIOGICE
Muchiul uterin (miometrul) este format din fibre netede dispuse n trei straturi:
extern i intern cu fibre longitudinale i circulare; mijlociu (plexiform, vascular), cu
fibre care se ncrucieaz n toate* sensurile i anastomozate, delimitnd n spaiile
dintre ele caviti neregulate, ramificate, denumite sinuri uterine. Sinurile reprezint
vasele miometrului,. tunica lor medie confundndu-se cu musculatura plexiform.
Miometru! are toate proprietile acestui tip de esut dar i unele particulariti care l
deosebesc de ali muchi netezi. Motilitatea uterin este influenat de numeroi
factori, .estrogeni, progesteron, serotonin, prostaglandine, cor- ticosteroizi,
ocitocin, acetilcolin, noradrenalin, factori mecanici. Contraciile sale spontane pot
fi accentuate prin stimularea fibrelor simpatice i parasimpatice aferente dar ele se
menin practic nemodificate dup denervarea complet a organului. n patologie se
ntlnesc tulburri datorite accenturii dar i diminurii contractilitii miometrului.
Accentuarea contractilitii este duntoare n sarcina patologic. Diminuarea
motilitii uterine poate determina tulburri n desfurarea travaliului i hemoragii,
datorite mririi sinusurilor venoase i afluxului sanguin. Aceste tulburri se datoresc
variaiilor factorilor menionai rnai sus. Excesul de serotonin de ex., asociat cu
hiperestrogenie poate determina sterilitate n faza preovulatorie, dismenoree n tfaza
premenstrual, avort habitual ntre lunile 25.
246

17.6.2.BAZE FARMACODINAMICE
Substanele care influeneaz motilitatea miometrului acioneaz la nivele i prin

mecanisme diferite: miotrop, asupra SNV, pe cale umoral, asupra SNC. Se pot
delimita dou grupe: 1) Stimulatoare (ocitoeice). 2) Inhibitoare. Ultimele pot fi: i)
t o c o l i t i c e , afectnd ntregul miometru; ii) s p a s m o l i t i c e
sau
a n t i s p a s t i c e uterine, active mai ales asupra prilor din miometru care se
gsesc n hipertonie.
17.6.3.OCITOCICE
Baze farmacodinamice. Aciunea lor este diferit n funcie de specie,, maturitatea
organismului, faza din ciclul ovarian, existena sarcinii. Efectul cel mai intens apare
la organismele adulte, n primele dou sptmni. ale ciclului menstrual, la termen i
imediat dup natere. Snt active: ocitocin, desaminocitocina, prostaglandine,
ergometrina, metilergome- trina, ergotamina, sparteina (cap. II.6).
FARMACOTERAPIE
Ocitocicele snt deosebit de utile n conducerea travaliului, pentru nlturarea
hipotoniei uterine din travaliu i controlul involuiei uterine, pentru tratamentul
hemoragiilor uterine postpartum, postabortum, a meno- i metroragiilor.
17.6.3.1. OXITOCINA l SIMILARE
Sin. Oxytocinum (DCI), Oxitocin ST, SyntocinonN, OrasthinR, Oxys- tinR,
PartolactR, Pi tone SR, PitocineR. Demoxytocinum (DCI), SandopartR.
P. fz.-chim. Oxitocina este un hormon retrohipofizar cu structur polipeptidic,
apropiat de a vasopresinei. Ocitocin este secretat n substana cenuie
hipotalamic, dup care este transportat, pe calea neuronilor, pn la hipofiz.
Preparatele de sintez au aceeai structur cu produsul natural dar snt mai pure.
Demoxitocina este un produs de sintez (ac. mercapto-3 propionic)-l oxitocina.
P. fcin. Este inactivat n tubul digestiv. Absorbie bun dup administrare
parenteral, per lingual i la nivelul mucoasei nazale (spray). Este metabolizat
printr-o enzim specific, la nivelul rinichiului i placentei.
P. felin. Este cea mai activ dintre substanele cunoscute ca stimulatoare cile
motilitii uterine. Stimuleaz motilitatea miometrului in vitro i in vivo. In vivo
exist n mod normal o interrelaie ntre activitatea uterin i liberarea de oxitocin,
aceasta fiind reglat prin mecanisme reflexe; distensia peretelui uterin i a colului
este urmat de secreia sporit de oxitocin. Are aciune maxim asupra uterului
gravid, Ia termen, care rspunde prin contracii lente i ritmice. La doze mici scurteaz durata travaliului. Doze mari pot produce contracii intense, urmate de ruptura
uterului i asfixie fetal. Oxitocina stimuleaz contracia celulelor mioepiteliale din
glandele mamare producnd eliminarea laptelui. Demoxitocina are efecte
asemntoare cu oxitocina dar mai intense i mai prelungite.
P. ftox. Prin impurificarea cu vasopresin oxitocina poate produce hipertensiune
arterial i aritmii cardiace. Reacii alergice, uneori grave. Preparatele de sintez snt
mai bine tolerate. In timpul travaliului doze mari pot produce suferin fetal pn la
asfixie i ruptura uterului.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Distocii. Hipertonie uterin. Fragilitate sau distensie uterin excesiv.
Toxicoz. Suferin fetal. Precauii. Se administreaz exclusiv sub control medical
247
permanent, supraveghindu-se contraciile uterine i cordul fetal.

FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Oxitocina SR, fiole de 2 i ide 1 ml cu 2, respectiv
5 ui. oxitocin sintetic. Syntocinon^. Flacon cu 100 compr. orale cu 100 u.i.
ocitocin sintetic. Spray de 5 ml cu 40 u.i./ml. SanclopartR, comprimate bucale cu
50 u.i.
ii iod de admin., posol. Oxitocina ST, inj. In travaliu perfuzie lent i.v. a unei
soluii cu 5 U.i. la 500 ml glucoz 5%. Iniial 58 picturi pe minut. Ulterior viteza
perfuziei se regleaz urmrindu-se contraciile uterului. In hemoragii postpartum 2
10 u.i. Syntocinori. Comprimatele se in n gur pentru dezagregare lent. Pentru
declanarea i stimularea travaliului se ine un comprimat n spaiul gingivolabial.
Dac nu apare efectul, dup 1/2 or se ine un alt comprimat n partea opus. Se repet, la nevoie, cte un comprimat Ia 1/2 or, maximum 3 000 u/zi. -La apariia
contraciilor regulate i eficace se nltur comprimatul i se spal gura cu ap.
SandopartR, n travaliu, un comprimat bucal la 30 minute, apoi 1/2 comprimat. Doza
maxim 10 comprimate.
INTERACIUNI
Asocierea cu sparteina produce contractur uterin tetanic. Cu ciclo- propan
este posibil apariia de aritmii cardiace. Cu digitalice, chinidin,

248

~adrenolitice poate apare bloc atrio-ventrieular. Cu vasoconstnctoare produce


hipertensiune arterial.
17.6.3.2.

PROSTAGLAMOI. :

17.6.3.3.

ERGOMETRINA

Cap. 11.12.
Sin. Ergometrinum (DCI), Ergobazina, ErgonovineR, ErgometT, Ergo- metrine11.
P. fiz.-chim. Alcaloid din cornul secarei. Hidrosolubi!.
P. fcin. Absorbie bun pe cale oral.
P. fdin. Ocitocic energic. Practic lipsit de aciune vasoconstrictoare prin efect
direct. Nu este adrenolitic.
P. ftox. Greuri, vome. Dup injectare i.v. poate produce hipertensiune arterial.
FARMACOTERAPIE
Hemoragii postpartum (inclusiv dup extracia manual a placentei),,
postabortum. Meno i metroragii. Profilactic, pentru prevenirea hemoragiilor, se
administreaz nainte de chiuretaj uterin i imediat dup operaia cezarian.
FARMACOEPIDEMIQLOGIE
Cind. Sarcin, insuficien hepatic i renal.
FARMACOGRAPIE
Prod. farm. ind. ErgometT, fiole de 1 ml cu 0,2 mg maleat de ergo- melrin.
Mod de admin. posol. I.m. sau oral, 12 fiole pe zi. Cnd este necesar un efect
mai puternic se poate administra intravenos.
17.6.3.4.

METILERGOMETRINA

Sin. Methylergometrinum (DCI), metilergonovina, MetherginR.


P. fcin. Absorbie digestiv rapid (conc. sanguin maxim dup 1/2 or),
biodisponibilitate 64%. Absorbia mai lent postpartum (conc. maxim dup 3 ore).
Biotransformare intens. Eliminare bifazic, TiJz pentru prima faz circa 2 min.,
pentru faza a doua 1/22 ore. n urin se elimin 3% din doz; excreia principal
este biliar. Trece n iapte
0.
3%
din doza administrat.
P. fdin. Uterotonic prin stimularea receptorilor alfa-adrenergici. Creterea
tonusului i contraciilor snt mai intense pe uterul gravid. Aciunea maxim dup 30
60 secunde de la inj. i.v., 25 minute dup inj.
1.
m.
i 510 minute dup oral. Durata aciunii 36 ore.
P. ftox. Hipertensiune arterial, bradicardie (inj.), accidente vasculare cerebrale
(rar), greuri, vome, dureri abdominale (la doze mari), erupii eutanate, cefalee,
ameeli. oc la inj. i.v. rapid.
Hemoragii postpartum! Subinvoluie sau atonie dup expulzie.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Sarcin, travaliu, sarcin multipl nainte de naterea ultimului copil.
Hipertensiune arterial, boli vasculare obliterante. Prec. Admin.1 i.v. lent cu
controlul tensiunii arteriale. Atenie n cursul infeciilor, n insul hepatic, renal,
hipertensiunii.
52

FARMACOTERAPIE
F
ARM ACO GRAFIE
Prod. farm. ind. MetilergometrinT: drajeuri cu 0,125 mg metilergo- metrin
maleat; fiole de 1 ml cu 0,2 mg; soluie uz intern cu 0,25 mg/ml.
Mod de admin., posol. I.v. 0,51 ml. I.m. 1 ml. I.v. lent (minim 10 secunde)
prima jumtate a dozei. Se oprete inj., se aspir n sering 2 mi snge. Se inj.
amestecul n decurs de circa un minut. Repetarea inj. se poate face dup 24 ore.
Oral 12 drajeuri sau 1520 picturi de 2 3 ori/zi.
17.6.4.TOCOLITICE
Baze farmacodinamice. Diminu sau suprim motilitatea miometrului acionnd
asupra ntregului muchi uterin. Snt active: -adrenomimetice (cap. II.2),
(isoxsuprina, orciprenalina), alcoolul etilic, tranchilizante (cap. 38) (diazepam,
oxazepam), neuroleptice (cap. 36), (clorpromazina, prome- tazina), hipnotice (cap.
38), (barbiturice), analgezice (cap. 34).
Farmacoterapie. Pentru combaterea naterii premature i avortului.
17.6.4.1. ISOXSUPRINA
Sin. soxsuprinum (DCI), DilavaseR, DuvadilanR. Perfuzie i.v. cu o soluie
coninnd 2040 mg isoxsuprin n 250 ml sol. glucoz 5%. Debitul se regleaz n
funcie de activitatea uterin i tensiunea arterial Doza medie 0,500,54 mg pe
minut.
17.6.4.2. ETANOL
Perfuzie lent i.v. cu soluie coninnd 50 ml etanol n 450 ml sol. glucoz 5%.
Rp. Etanol 50 ml. Sol. glucozat 5% 450 ml. n flacon steril.
D. S. Perfuzie i.v.
17.6.4.3. DIAZEPAM
Perfuzie i.v. cu soluie obinut din 2030 mg diazepam i 450 ml soluie
glucozat izoton.
17.6.5.SPASMOLITICE UTERSNE
Baze farmacodinamice. Au efect relaxant uterin fiind active asupra prilor
miometrului cu hipertonie. Se folosesc: tocolitice la doze mici; antispastice miotrope
(cap. 11.42); antispastice neurotrope (cap. II.5); sulfat de magneziu i.v.
Farmacoterapie. Indicate n dismenoree i sarcina patologic.

250

17.7. ANDROGEN!
17.7.1.

BAZE FIZICO-CHIMiCE

Androgenii naturali snt androsteronul i testosteronul, ultimul cu aciune de 6


8 ori mai intens dect primul. Ambele substane snt ste- roizi eu 19 C, care se
formeaz n celulele interstiiale ale testicolului (Leydig), corticosuprarenal, ovar,
placent. n terapeutic se folosesc i substane de semisintez: obinute prin
substituiri la nucleul sterolic (ex. metiltestosteron); esteri ai testosteronului (ex.
fenilpropionat, fenilacetat, enantat, undecanoat-AndriolR, UndestorR etc.).
17.7.2. BAZE FARMACOCINETICE
Androgenii se absorb bine din tubul digestiv, prin mucoasa bucal i dup
injectare i.m. Snt inactivai n ficat i eliminai pe cale renal, 5060% conjugai i
40% ca 17-cetosteroizi. Undecanoatul de testosteron administrat oral traverseaz
intestinul, parial ca atare, parial sub forma metabolitului su, 5 ot
dihidrotestosteron undecanoat. Ambele substane snt dizolvate n chilomicroni i
absorbite prin sistemul limfatic, de unde ajung n circulaia sanguin sistemic. Este
transformat n testosteron.
17.7.3.

BAZE FIZIOLOGICE, FIZIOPATOLOGICE, FARMACODSNAMICE

Aciune androgen (virilizant). Androgenii influeneaz dezvoltarea caracterelor


sexuale masculine: a) primare - morfologia i eutroficitatea organelor sexuale
(epididium, vezicule seminale, prostata, penis, scrot). Efectul androgenilor asupra
testicolului difer cu vrsta, starea funcional i doza. Doze mici stimuleaz
spermatogeneza n insuficiena testi- cular de origine hipofizar (aciune
gametogen). Experimental, spermatogeneza se menine la animale
hipofizectomizate tratate cu androgeni. Doze mari de androgeni pot inhiba
spermatogeneza, mpiedicnd secreia gonadotrofinelor hipofizare; b) secundare
diametrul biacromial mai mare dect cel bitrocanterian, pilozitate, fora muscular,
particulariti ale laringelui, ngroarea coardelor vocale etc. c) teriare (funcionale)
particulariti ale activitii nervoase superioare, instinct sexual, voin etc.
Aciune anabolizant. Stimularea anabolismului proteic se manifest la
hipogonadici i normali, mai evident la adolesceni, btrni, denutrii, convalesceni.
Aciunea persist dup hipofizectomie. Substanele stimuleaz sinteza proteic, 'mai
intens n celulele int ale organelor receptoare. Efectul anabolic se exercit i
asupra tramei proteice a osului i asupra celulelor tubulare renale (aciune rcnotrop),
putnd produce hipertrofia celulelor tubilor contori i creterea volumului renal. Ca
ur-, mare, testosteronul are efect favorabil n necroza renal produs de sublimat.
Efectul anabolizant al androgenilor este antagonist aciunii gluco- corticoizilor.
Alte aciuni metabolice. Androgenii diminu adipozitatea care apare dup castrare
i favorizeaz depunerea glicogenului n muchi. La diabetici cresc tolerana pentru
glucide. Testosteronul n doze mari produce retenia de iap i electrolii prin
creterea reabsorbiei tubulare a sodiu- lui i clorului. Aciunea este mai slab dect a
estrogenilor. Androgenii influeneaz pozitiv absorbia intestinal a calciului i
fixarea lui n oase, avnd efect favorabil n creterea scheletului i n osteoporoz.
Doze mici de testosteron stimuleaz creterea cartilagiului epifizar, doze mari o
ntrzie. Androgenii pot produce osificarea prematur a cartilajului epifizar la
251adolesceni.
Aciuni diverse. Androgenii stimuleaz eritropoeza. Testosteronul contribuie la
meninerea tonusului SNC caracteristic strii de sntate, la meninerea libidoului.

Are aciune asupra sistemului


reticulo-histio- citar, tradus prin creterea activitii
17.7.6. FARMACOEPSDEMIOLOGICE
coloidopexice. Ar avea efect Vasodilatator cu aciuni pozitive n unele cazuri de
angor. Androgenii stimuleaz secreia glandelor sebacee, pierderea prului de pe
scalp i creterea celui de pe corp.
Interrelaii hormonale. Androgenii au aciune antiestrogenic. Administrarea
androgenilor la femei produce virilizare (hirsutism, ngroarea vocii, dezvoltarea
muchilor). Doze mari de androgeni pot modifica funciile ovarului prin inhibiia
secreiei gonadotrofinelor hipofizare. Androgenii administrai n prima parte a
ciclului menstrual mpiedic ovulaia. Administrai n a doua parte a unui ciclu nu
afecteaz evoluia ciclului urmtor. Doze mari de androgeni diminu secreia lactat
la femei care alpteaz prin scderea hormonului luteotrop. Testosteronul mpiedic
dezvoltarea carcinomului mamar prin inhibiia epiteliului mamar i fr- narea
gonadotrofinelor hipofizare. Androgenii stimuleaz hipofiza la doze mici i o inhib
la doze mari. Influeneaz n acelai sens i corticosupra- renala, prin intermediul
hipofizei. n tireotoxicoza masculin concentraia testosteronului n snge este mult
crescut n comparaie cu persoane normale (1,65 fJtg/100 ml fa de 0,80 |ug) iar
afinitatea androgenului pentru proteinele serice este mrit.
17.7.4.

BAZE FARMACOTOXICOLOGiCE

Prin reinerea de sodiu i ap, androgenii pot produce edeme, mai evidente la cei
cu insuficien cardiac. Administrat timp ndelungat, testosteronul poate produce
modificri ale epiteliului vezical i calculi urinari, poate favoriza dezvoltarea
cancerului de prostat. La biei, nainte de pubertate, pot determina masculinizare
precoce i tulburri de cretere. Priapism, suprastimulare sexual. Oligospermie,
diminuarea cantitii de lichid ejaculat.
17.7.5.

FARMACQTERAPIE

Androgenii snt indicai la brbai n insuficiene testiculare, hipogo- nadism


masculin, dup castrare, climacterium masculin, impoten de cauze endocrine,
eunuchoidism, hipopituitarism, tulburri circulatorii periferice, intoxicaii cu
sublimat. Sterilitate prin tulburri de spermato- genez. Osteoporoz. La femei, n
neoplasm mamar, mastodinie, metro- ragii, dismenoree.
Cind. Neoplasm de prostat, sarcin, hipersuprarenalism. Precauii.
Hiptertensiune arterial, edeme, insuficien hepatic, cardiac, renal, epilepsie.
17.7.7. INTERACIUNI
Androgenii accentueaz efectele anticoagulantelor orale, hipoglicemi- antelor
sulfoniluree i biguanide, insulinei.
17.7.8. INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete hematocrit, nr. hematii (D). Ser. Pot crete ac. uric (D, bilan
azotat pozitiv), fosfataza acid (D, la femei), bilirubina, reten- ia BSP, fosfataza
alcalin, colesterol, guanaza, GOT, GPT, izocitric de hidrogenaza, timol (T,
colestaz), calciu i clor (D, retenie), fosfat (D, balan pozitiv), proteine (D, efect
anabolizant), sodiu (D, efect tip mi- neralocorticoid), uree (D, efect anabolizant). Pot
scdea colesterol (D, di- minu sinteza), glucoz (D, efect anabolizant), PBI (D,
diminu sinteza TBG. Urin. Pot scdea creatina, creatinina (D, efect anabolizant).
252

17.7.9. TESTOSTERON
Sin. Testosteronum (DCI), PerandrenR, TestovironR, SterandrylR, AndrotestosteronR, AndrofortK, TestosidR, UndestorK.
P. fcin. Concentraiile plasmatice ale testosteronului snt (n parantez valorile
SI): brbat 275875 ng/100 ml (9,530 nmol/1); femeie 2375 (0,82,6); femeie
nsrcinat 38190 (1,36,6). Testosteronul este un prohormon transformat n
form activ de celule n care acioneaz. Enzima 5-alfa reductaza catalizeaz
conversia testosteronului la 5-hidro- xitestosteron. Testosteronul administrat oral este
bine absorbit dar este repede metabolizat la nivelul peretelui intestinal i n ficat. Este
transformat parial n estradiol. Vrsta, sexul i funcia hepatic au mare influen
asupra capacitii ficatului de a biotransforma testosteronul. Aceast capacitate este
intact la brbai normali i la cei cu steatoz hepatic. n astfel de cazuri
administrarea testosteronului nu duce la creterea concentraiei sale plasmatice ci
numai la o mic cretere a androstendiolului. Testosteronul administrat la bolnavi cu
ciroz hepatic determin creterea evident a nivelului su plasmatic ca i a
androstendiolului. La biei nainte de pubertate i la femei nu se nregistreaz
creterea menionat.
F ARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Metiltestosteron T, flacon cu 50 comprimate sublin- guale cu 10
mg substan activ. TestosteronT, fiole de 1 ml cu 25 mg propionat de testosteron n
soluie uleioas injectabil. TestolentT, fiole de 1 ml cu 100 mg fenilpropionat de
testosteron n soluie uleioas injectabil. EstrotestT (cap. 17.1.9).

253

Mod de admin., posol. Metiltestosieron T, oral sau sublingual. Aduli 35


comprimate/zi. Copii 12 comprimate pe zi, zilnic sau Ia 23 zile. CUmaclcrium
viril, fibrom utcriii 810 cornpr./zi. Suprimarea lactaiei 3040 compr./zi din ziua
34 post partum. Testosteronr, injecii i.m. Aduli 1025 mg pe zi sau la 2 zile, 10
20 fiole pe serie. Fibrom uterin 20 mg/zi. Neoplasm mamar 10 mg/zi. Copii 3
15 ani 510 mg la 1 3 zile. Testolent7, injecii i.m. 100 mg la 34 sptmni.
UndestorR, oral, iniial 120 mg pe zi, 23 sptmni. ntreinere 40160 mg pe zi,
n funcie de efectele clinice.
EFECTELE TESTOSTERONULUI ASUPRA TESTELOR
DE LABORATOR
Snge. Poate scdea volumul (D, poate produce sindrom policitemic). Plasm.
Poate scdea fibrinogenul (D, efect metabolic). Ser. Pot crete ac. siaiic (D),
haptoglobina (D), OCT (T, colestaz). Pot scdea colineste- rcza (D), transferina
(D). Urin. Pot crete estrogenii (D, transformare n estrogeni), 17oxicorticosteroizi (L). Alte efecte a se vedea la Androgeni.
EFECTELE METILTESTOSTERONULUI ASUPRA TESTELOR
DE LABORATOR
Snge. Pot scdea factorii V, VII, X (T). Plasm. Pot crete plasmino- gen (D),
timp protrombin (T, diminuarea excreiei srurilor biliare). Ser. Pot crete pglucuronidaza (D). Alte efecte a se vedea la Androgeni.

17.8. ANTGOMITl ANDROGENICI


17.8.1.

CIPROTERON

Sin. Cyproteronum (DCI), AndrocurR, CyprostatR. Absorbie digestiv redus.


Dup 50 mg pic plasmatic de 285 ng/ml la 34 ore. Eliminare lent, predominant n
fecale, mai puin n urin. Indicat n hipersexuali- tate sever i deviaii sexuale la
brbai, n hirsutism la femei. Oral 50 mg de 2 ori/zi. n cancer prostatic metastatic
300 mg/zi n 23 prize. In asociere eu etinilestradiol (produsul Diane R), indicat n
acnee sever la femei, refractar la alte tratamente. Scade secreia de sebum aflat
sub control androgen. Inhib spermatogeneza, produce infertilitate reversibil.
Ginecomastie, sedare.

MEDSCAJ8A AHTIDIABETIC

18.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE


In metabolismul glucidelor valorile glicemiei reprezint un parametru important.
Aceste valori snt, la oameni normali, jeun, de 60 100 mg/100 ml snge (SI
=3,33-5,55 mmol/1) (valorile difer dup metoda folosit). Homeostazia glicemic
rezult din efectele antagoniste a dou grupe de mecanisme, hiper- i
hipoglicemiante, care funcioneaz reflex. Mecanismele hipoglicemiante constau n
secreia de insulina (cu efecte multiple) i n eliminarea excesului de glucoz prin
urin, cnd glicemia depete 1,8 g% 0 (SI==9,99 mmol/1). Mecanismele
hiperglicemiante realizeaz creterea glicogenolizei i gluconeogenezei prin
5 Farmacoterapie practic, voi. I.

influene neurove- getative (simpatice) i neuro-endocrine (adrenalin, glucagon,


corticoste- roizi).
Patologia reglrii glicemiei cuprinde sindroame hiper- i hipoglicemice. Dintre
sindroamele hiperglieemice se remarc diabetul, prin frecven i evoluie. El este
datorit insuficienei secreiei insulinei de ctre pancreas, ca urmare a unor cauze
complexe. Rezult hiperglicemie, care determin
o suit de alte tulburri caracteristice. Depirea pragului renal de reab- sorbie a
glucozei (300400 mg glucoza/minut) duce la glicozurie. Prezena glucozei n urina
tubular acioneaz ca un diuretic osmotic, se produce poliurie, cu urin slab colorat
i densitate peste 1 020. Ca o consecin a acesteia apare polidipsia dar i tulburri
electrolitice. Neuti- lizarea glucozei, creterea gluconeogenezei din proteinele proprii
i deshidratarea determin scderea ponderal, mai mare n diabetul juvenil.
Denutriia determin polifagia. Tulburarea metabolismului glueidic se repercuteaz
asupra lipidelor care nu mai snt metabolizate pn la CO, i ap. n snge se
acumuleaz corpii cetonici (ac. j-oxibutiric, ac. acetil- acetic, acetona) ceea ce
determin scderea rezervei alcaline (acidoz compensat) i a pH-ului sanguin
(acidoz decompensat).
Diabetul zaharat a fost clasificat n numeroase feluri. Un comitet de experi OMS
(.1965) distinge: a) diabet zaharat primar (ereditar) ca mai multe stadii (potenial,
latent, asimptomatic, manifest; primele trei numite stri prediabetice); b) diabet zaharat pancreatic; c) endocrin; d) iatrogen.
Ultimele trei forme reprezint diabetul zaharat secundar (do- bndit). Dup vrsta la
care apare se distinge: a) diabet infantil sau al copilrie], depistat ntre 014 ani; b)
a individului tnr, ntre 15
24 ani; c) al adultului, ntre 2564 ani; d) al btrnului, depistat dup 65 ani.
Diabetul aprut nainte de 25 ani (JOD juvenile onset diabetes) este diabetul
juvenil, slab sau cu denutriie, cu caren insulinic absolut, tendin la cetoacidoz, este justiiabil de la nceput de insulino- terapie. Diabetul aprut dup 30 de
ani (MOD maturity onset diabetes) este diabetul gras al adulilor, cu caren
insulinic relativ. O clasificare terapeutic, recomandat de American Diabetes
Association, distinge: a) diabet tip I, insulino-dependent, apare de obicei la tineri,
ocazional la aduli. n etiopatogenia sa s-a demonstrat o participare autoimun; b)
diabet tip II, neinsulino-dependent, apare de obicei la aduli, rar la tineri. El se
datorete coexistenei unei deficiene n insulin i unei rezistene fa de acest
hormon (Nattrass, 1986).

18.2. BAZE FARMACOD1NAMICE


Diminuarea glicemiei se poate obine cu dou grupe de substane:
a) naturale, insulina; b) de sintez, sulfoniluree i biguanide. Mecanismele de
aciune snt indicate la capitolele respective.

18.3. FARMACOTERAPIE
In tratamentul diabetului zaharat trebuie avute n vedere urmtoarele idei de baz
(Bcanu, 1972): tratamentul dureaz toat viaa; tratamentul nu se face n toate
cazurile cu medicamente ci, de multe ori, numai prin regim alimentar i exerciii
fizice; regimul alimentar este o component obligatorie a oricrui tratament
antidiabetic; medicamentele antidiabetiee utile intr-o anumit perioad pot deveni
inutile sau necorespunztoare altei etape evolutive, fiind necesar oprirea sau
17
255

nlocuirea; tratamentul corect instituit i urmat de bolnav permite o via normal.


Tratamentul trebuie individualizat i adaptat permanent la evoluia cazului respectiv,
pentru a asigura compensarea, obinerea unui echilibru metabolic ct mai apropiat de
cel fiziologic (Bcanu, 1972), Controlul metabolic pe termen lung trebuie s includ
o diet srac n surse de energie (zahr
18 i grsimi), bogat n fibre, cu glucide
nerafinate (legume) (Kerin, 1985). n principiu n diabetul de tip II la bolnavii cu
greutate normal se instituie iniial un regim alimentar echilibrat. Dac nu se obine
echilibrarea se adaug sulfoniluree. Lipsa echilibrrii impune asocierea de biguanide.
Euarea acestui tratament necesit administrarea insulinei. La bolnavii hiperponderali
se instituie un regim hipocaloric i hipoglucidic, n vederea reducerii greutii,
msuri care par s restabileasc sensibilitatea la insulin (Peden i colab., 1983).
Neechilibrarea impune recurgerea la biguanide. Dac acestea nu snt eficace se
asociaz sulfonilureele i n final se apeleaz la insulin (Folia Pharmacother, 1975).

256

18.4. INSULINA
P. fiz.-chim. Este un hormon cu structur polipeptidic, cu greutate molecular
circa 34 000. Este secretat de celulele fi din insulele lui Langerhans panereatice i
stocat n granulele celulare. Degranuiarea apare dup hiperglicemie,
corticosteroizi, glucagon, hormon somatotrop, sulfoniluree. Se obine prin extracie
din pancreas de bou, porc, oaie. Structura chimic este diferit dup specia animal
dar activitatea biologic este independent de specie. Monomerul insulinei bovine
are greutatea molecular de circa 5 700 i este format din dou catene polpeptidice legate prin dou puni disulfidice. A fost obinut i pe cale sintetic (1963) din
51 de aminoacizi, operaia necesitnd 200 de etape, cu uri randament de 5X10~5.
Insulina uman nu difer de cea porcin dect intr-un singur loc al secvenei
aminoacizilor, nedeterminant pentru legarea hormonului de receptori. In prezent
exist n uz dou insuline umane. Una, b i o s i n t e t i c , obinut prin sintez
de ctre bacterii prin tehnica ADN recombinat. A doua s e m i s i n t ' e t i c ,
obinut prin nlocuirea unui acid aminat n insulina de porc. Procentul utilizrii
insulinei umane este diferit, de ex. (n 1986) 6% din consumul total n Marea Britanie, 20% n R.F.G. (Pickup, 1986). Exist dou tipuri principal o de preparate
insulinice, hidrosolubile i suspensii apoase. Preparatele hldro- solubile conin
insulina amorf sau cristalizat, n soluie apoas, la pH intens acid (2,5-3,5).
Suspensiile apoase conin derivai greu solubili de insulin, la pH apropiat de
neutru (7,17,5). Ele snt preparate depot sau retard. Conin fie complexe insulin
proteine (globin-zinc-insuiin, izofan-zinc-insulin, protamin-zinc-insulin), fie
complexe zinc-insulin (a) cu insulina amorf == ins. semilent; b) cu insulina
cristalizat = ins. ultralent; c) cele dou forme n proporie 30%~f70o/0=ins. lent.
P. fcin. Insulinemia normal, jeun=525 microuniti/ml (SI ---5
25 miliuniti/1). Este inactivat n tubul digestiv, dup administrare oral.
Includerea insulinei n liposomi (microparticule multistrat cu leci- tin,
diacetilfosfat, colesterol) permite absorbia hormonului din tubul digestiv (Tragi i
colab., 1979). Snt necesare ns doze mai mari dect cele injectabile. Preparatele
retard injectabile elibereaz lent hormonul. Insulina uman (mai solubil) inj. s.e.
este absorbit ceva mai repede dect cea de porc. Insulina injectat trece repede n
esuturi unde este captat i inactivat de insulinaz. Jumtate din insulina excretat
n venii paner eatic este degradat n timpul unui singure treceri prin ficat. Insulina
circulant este metabolizat cu rata de 2% pe minut. TVz=0,6 ore; 1
2 ore forma cristalizat, inj. s.c. Se excret renal n cantiti mici.
P. fin. Insulina influeneaz intens metabolismul glucidie. Este activ numai ca
molecul ntreag. Acioneaz direct la nivel celular, inclusiv pe esuturi izolate,
influennd receptorii specifici de la suprafaa mem- ranelor celulare. Numrul
acestora se modific sub influena insulinei. Astfel, alimentaia n exces stimuleaz
secreia insulinei diminuind numrul receptorilor periferici. Fenomenul este urmat
de scderea sensibilitii la insulin, ntlnit adesea la obezi. Insulina crete
utilizarea glucozei. Favorizeaz transferul glucozei prin membrana celular,
permind creterea utilizrii ei tisulare. Influeneaz indirect aciunea hexokinazei,
contracarnd efectul inhibitor al corticosteroizilor asupra enzimei. Intervine n
fosforilarea oxidativ, favoriznd formarea compuilor macroer- gici. Inhib
glicogenoliza, conversia AGL i aminoacizilor n cetoacizi, a aminoacizilor n
glucoz. Are efecte anabolice favoriznd_ stocarea glucozei ca glicogen, sinteza
257trigliceridelor i formarea VLDL. In muchi cteste transportul aminoacizilor i
sinteza proteinelor la nivel ribozomal. n lipsa insulinei se produce hiperglicemie,

cu suita
de fenomene datorite acesteia, glicozurie, poliurie, polidipsie, excreie
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
crescut de electrolii. Efectul hipoglicemiant al insulinei este potenat de
reserpin, (S-adrono- liti.ee, ganglioplegice. Neutilizarea glucozei ca surs de
energie, n lipsa insulinei, este compensat prin mobilizarea i oxidarea lipidelor, cu
apariia de corpi cetonici. Insuficienta secreie de insulina duce la gluconeo- genez
din proteine, care snt consumate n exces, aprnd creterea azotului urinar.
Toate aceste tulburri snt nlturate prin administrarea insulinei care determin
diminuarea hiperglicemiei, dispariia glicozurie! i corpilor cetonici din urin.
Perioada de laten i durata aciunii hipogli- cemiante snt diferite la preparatele de
insulin folosite n terapeutic.
P. ftox. Supradozarea insulinei produce hipoglicemie cu simptome vegetative
(consecine ale eliberrii reflexe, compensatorii de catecolamine, transpiraii,
tahicardie, hipertensiune, paloare), psihice (anxietate, iritabi- litate, confuzie),
digestive (foame, grea, creterea contraciilor de foame), nervoase (ameeli,
paralizii trectoare, tremurturi, convulsii). La o gli- c-emie sub 40 rng/100 ml,
fenomenele snt foarte intense, imposibilitate de orientare, delir, convulsii. n lipsa
tratamentului se produce coma i moartea. Unele preparate de insulin, insuficient
purificate i cele cu globin sau protamin pot produce fenomene alergice, cu
manifestri locale (eritem, edeme, dureri) sau generale (urticarie etc.). La locul
injeciilor subcutanate insulina poate produce lipodistrofii, cu fenomene hiper sau
hipotrofice, care se evit prin schimbarea locului de injecie n fiecare zi. Alteori
apar fenomene iritative (hiperemie, vezicule), ntreinute adesea de prezena
alcoolului n sering. La unii bolnavi (uneori pn Ia 95o/o) tratai cu insulin
clasic, mai ales bovin, apare insulino-rozis- tena, n primele 12 sptmni,
manifestat prin diminuarea sau dispariia efectului specific hormonal, ca urmare a
apariiei de anticorpi anti- insulinici, care inactiveaz substana exogen. Insulina de
porc are capacitate mai redus inductoare a sintezei de imunoglobuline, dect cea
bovin. Insulina de porc sau bovin bine purificat (MC-monocomponemt sau RIrare imunogenum) ca i cea uman snt mai puin imunogene. Uneori, mai ales la
nceputul administrrii insulinei, pot apare edeme i tulburri de refracie, care
dispar n timp. Regresiunea acestor efecte adverse poate fi grbit prin diet
hiposodat i diuretice.
FARMACOTERAPIE
In diabetul zaharat insulina reprezint o medicaie de substituie, fiind de
nenlocuit n diabetul juvenil i la aduli, n formele severe. De asemenea, n diabetul
insulinodependent (circa 20% din diabetici), n diabetul cetozic. Se folosete
temporar la diabetici cu neuropatie i coi cu retinopatie evolutiv.
Cinci. Insuficiena hipofizei anterioare i corti-cosuprarenalelor. Mio- cardifc.
Precauii. Angor pectoris. Hipopotasemie. Hiperaciditate gastric. Preparatele retard
nu se vor folosi n cazurile care necesit un control atent al dozei de insulin
administrat (n diabetul cu complicaii ceto- acidozice, cu infecii, n intervenii
chirurgicale etc.). Tratamentul hipo- glicemiei insulinice. Injectarea intravenoas de
glucoz (sol. 2033%) sau de glucagon, n cazurile cu manifestri intense. In
situaiile mai uoare se administreaz oral glucoz sau zahr (ultimul cu laten mai
lung). Se va avea n vedere c diabeticii cu complicaii (scleroz renal, retinopatie)
au tendin mai mare la hipoglicemie.

258

FARMACOGRAFIE
]) Preparate hidrosolubile. InsulinT, flacon injectabil de 5 ml, cu soluie de
insulin bovin 40 u.i. pe ml. Insulin Actrapid MCN (Novo, Danemarca), flacon de
10 ml cu soluie injectabil neutr avnd 40 u.i./ml insulin monocomponent din
pancreas de porc.
2) Preparate retard. Insulin lenteN (Novo, Danemarca. Sin: Insulini cum zinco
suspensio eomposita D.C.I., Long-Insulin R), flacon de 10 ml cu 40 u.i. pe ml,
conimncl amestec steril tamponat de suspensie de zinc- insulin amorf (30%) i
suspensie de zinc-insulin microcristalizat (70%). Insulin Monotard MCN (Novo,
Danemarca), flacon de 10 ml cu suspensie inj. avnd 40 u.i./ml insulin
monocomponent din pancreas de porc, amestec din 30o/ form amorf i 70%
cristalin. Insulin Rapitard MCN (Novo, Danemarca), fiacon de 10 ml cu suspensie
inj. avfnd 40 ui/ml insulin monocomponent, amestec de 75% insulin cristalin din
pancreas de bovine i 25/o din pancreas de porc. Insulin semilente MCN (Novo,
Danemarca), flacon de 10 ml cu suspensie inj. avnd 40 u.i./ml insulin amorf din
pancreas de porc. Komb-Insulin SN (Hoechst, R.F.G.), flacon de 10 ml cu soluie inj.
avnd 40 u.i./ml insulin de porc purificat eromatografic (CS) i 0,1.11 mg surfen
(agent de retardare). HG-Insu- lin SN (Hoechst, R.F.G.), flacon de 10 ml cu sol. inj.
avnd 40 u.i./ml insulin de porc purificat eromatografic (CS) i 0,8 mg globin
(agent de retardare).
Mod ele administrara. In principiu doza de insulin este dependent de mai muli
factori: gradul de hiperglicemie i glicozurie, diet, efort fizic (diminu nevoia de
insulin), condiii de solicitare a diferitelor funcii fiziologice ale organismului (care
cresc nevoia de insulin, de ex., febra, boli infecioase, operaii chirurgicale,
traumatisme, stress, sarcina, hiper- tirukiie, acidoza etc.). 1) Preparatele
hidrosolubile. Se administreaz curent subcutanat. n urgene (ex. coma diabetic) se
injecteaz intravenos. In tratamentul curent se administreaz o unitate de insulin
pentru 2 g glucoz n urin. Se injecteaz la 6812 ore, cu o jumtate de or
nainte de mas (dimineaa i seara sau dimineaa, la prnz i seara). In coma
diabetic se folosesc doze mari 25100 u.i., i.v. i 50200 u.i. insulin i.m. 2)
Preparatele retard. Flaconul se agit nainte de ntrebuinare, pentru omogenizare.
Injecia se face imediat, pentru a nu se depune suspensia n sering. Insulin lenteN,
s.c., dimineaa naintea micului dejun, 1080 u.i./zi. Hipoglicemia maxim dup 4
5 ore, durata aciunii 24 ore. Insulin Actrapid MCN, s.c., i.v., i.m., de 23 ori/zi.
Efectul apare dup 30 minute de la injectare, este maxim dup 2 J/25 ore, dureaz 8
ore. Insulin Monotard MCN, s.c., de 12 ori/zi. Efectul ncepe dup 2/ 2 ore de la
injectare, este maxim dup 715 ore, dureaz 22 ore. Insulin Rapitard MCN, s.c., de
12 ori/zi. Efectul ncepe dup V2 or, este maxim ntre 412 ore, dureaz 24 ore.
Insulin semilente MCN, s.c,,
i.
m. de 2 ori/zi. Efect maxim Intre 5-10 ore dup injectare, dureaz
16 ore. Konib-Insulin SN, s.c. sau i.m. 4050 u.i./zi de 2 ori/zi. Efectul ncepe n
prima or, este maxim ntre IV24 ore, dureaz 914 ore. HG-Insulin SN, s.c. sau
i.m., 4050 u.i./zi n doz unic. Efectul ncepe ntr-o or, este maxim dup 23
ore, dureaz 1216 ore.
INTERACIUNI
Efectul hipoglicemiant al insulinei este crescut de alcool, hormoni an- drogeni,
anabolizante, IMAO, salicilai (doze mari), beta-adrenolitice (care mascheaz
tahicardia i tremorul produse de hipoglicemie). Simpatomi- meticele scad efectul
259
insulinei.

INCOMPATIBILITI IN SOLUIE
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Aminofilina, amital sodic, bicarbonat de sodiu, fenitoina, fenobarbital,
nitrofurantoina, novObiocina, pentobarbital, soluii alcaline (pH peste 7,5),
sulfadiazina, sulfisoxazol, tiopental, tetraciclin.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Plasm. Pot crete adrenalina (D, stimularea medulosuprarenalei), corticosteroizi (D, semnificativ la 40 min., maxim la 60 min.), corticotro- fina (D,
rspuns la stress). Ser. Pot crete CPK (D, activator al enzimei), PBI (D), proteine i
timol (D, favorizarea sintezei proteice). Pot scdea AGL (D, la normali i diabetici),
colesterol (D), fosfat (D, accentueaz fos- forilarea glucozei), glucoz (Fiz.),
magneziu (D, n tratamentul comei diabetice), potasiu (D, deplasare intracelular).
Urin. Pot crete cetone (T, la cei cu rezerve reduse de glicogen hepatic), VMA (D,
dup oc insulinic, nu cu doze obinuite). Pot scdea aminoacizi (D, efect
metabolic).

18.5.ANTID1ABETICE DE SINTEZ
(Hipoglicemiante orale)

18.5.1.
BAZE FIZ1CO-CHSMSCE
Snt derivai de la dou structuri chimice de baz, diferite ntre ele, sulfoniluree
i biguanide.
18.5.2.
FARMACOTERAPiE
Diabetici vrstnici, peste 40 de ani, de tip stenic, cu consum crescut de insulin.
Diabet care reacioneaz ru la insulin i cel insulino-re- zistent. Diabet recent, de
cel mult 10 ani, care nu a fcut insulinoterapie i este bine influenat de antidiabetice
de sintez. Diabet care necesit

260

mai puin dect 40 unit. insulina pe zi. Au fost recomandate n prediabet, pentru a
pondera rspunsul amplu al insulinei la glucoz. innd seama de uncie aspecte
farmacodinamice, sulfonidele hipoglicemiante snt indicate mai ales la aduli care nu
snt insulinoprivi i nu snt obezi, in timp ce biguanidele snt recomandate ndeosebi
la diabetici obezi. Muli copii diabetici snt insulinoprivi deci nu pot fi tratai cu
sulfonil uree sau biguanide. Eficiena imediat a hipoglicemiantelor orale este evident. Bolnavii observ diminuarea sau dispariia poliuriei, a pruritului vulvar,
scderea incidenei infeciilor. n ce privete efectele pe termen lung i ndeosebi
diminuarea i prevenirea angiopatiei diabetice i a complicaiilor ei, n literatur
exist date contradictorii. Numeroase discuii s-au purtat n jurul datelor furnizate de
University Group Dia- beles Program (UGDP), (Diabetes, 1970, i 1974). Cei 1
027 bolnavi investigai au fost mprii n cinci loturi, tratate astfel: insulin n doz
fix; insulin n doze adaptate glicemiei; tolbutamid; fenformin; pla- oebo. Toi
bolnavii au primit diet hipocaloric. Cele mai bune rezultate s-au obinut la lotul
doi. Loturile trei i patru au avut mi multe decese i accidente cardiovasculare dect
lotul placebo. S-au adus unele critici experimentului menionat. Cu toate acestea din
1984, la recomandarea Food and Drug Administration, prospectele de ambalaj ale
sulonilureelor produse n S.U.A., conin precizarea c medicamentele prezint un
posibil risc de cretere a deceselor prin boli cardiovasculare, ntr-un studiu dublu-orb
Camerini-Davalos i coiab. (1983) au artat c giibenclamid poate produce
reversiunea microangiopatiei diabetice, n stadii ii.iiale, Datele nu au fost
confirmate de alte lucrri nici pentru giibenclamid i nici pentru alte sulfoniluree. n
utilizarea antidiabetice- ler orale evoluia fiecrui bolnav se urmrete prin dozarea
periodic a glicemiei. Dozele de antidiabetice se ajusteaz n funcie de necesiti. Al
ie indicaii: angor, tulburri vasculare periferice, unele boii cutanate.
18.5,3.FARMACOEPDEMIOLOGE
Cin. Diabetul juvenil (cu caren insulinic, prin destrucie primar sau
secundar a aparatului insular), cel care necesit doze mari de insulin, n precoma i
coma diabetic, infecii i intervenii chirurgicale la diabet ici, decompensri cu
acidoz, insuficien hepatic sau rer al avansate. Snt inutile la diabetici aduli la
care se poate menine glicemia i greutatea corporal, apropiate de valorile normale,
prin diet hipocalo- ri.c i exerciii fizice.
18.5.4. SULFAMSDE HIPOGLICEMIANTE
(Sulfoniluree, sulfamide antidiabetice)
18.5.4.1. BAZE FARMACOCINETICE
Se absorb bine din tubul digestiv. Biotransformare prin acetilare. Particularitile
farmacocinetice reprezint, alturi de poten, singurele aspecte care deosebesc
sulfamidele hipoglicemiante ntre ele.
Mecanismele de aciune snt comune tuturor sulfamidelor hipoglice- miante.
Substanele se deosebesc ntre ele prin poten. Sulfamidele din prima generaie snt
active la doze ntre 1001 500 mg/zi. Cele din a doua generaie la 15 mg/zi.
Substanele produc hipoglicemie 1a animale i oameni normali, scad hiperglicemia
la diabetici. Nu produc hipoglicemie la animale pancreatectomizate total dar o
produc la cele cu pan- createctomie parial ca i la cele hepatectomizate, lipsite de
261hipofiz, suprarenale, tiroid, paratiroide, testicule, ovare. Aciuni la nivelul pcmcreasuhd. Au efect p-insulotrop, libereaz insulina stocat n celula (5 (care prezint

aspect de degranulare18.5.4.2.
i cretereBAZE
a nucleului)
dar nu stimuleaz procesele de sintez
FARMACODINAMiCE
a insulinei (efectul lor nu este influenat la inhibitorii sintezei proteice, de ex.
puromicina). Sulfamidele hipoglice- miante cresc insulina circulant aciunea fiind
maxim n 210 minute (dup administrarea i.v.), cu valori minime ale glicemiei la
2030 minute. Aciunea se menine un timp, dup oprirea perfuziei. Prin administrare timp ndelungat insulina revine la valorile dinaintea tratamentului dar glicemia
rmne sczut. Stimuleaz experimental creterea i regenerarea celulelor p
pancreatice (aciune 3-dtotrofic). Celulele neofor- mate snt granulate, au deci
capacitate funcional. Au efect i in vitro, pe pancreas izolat. Efecte hepatice i
periferice. Cresc glicogenul hepatic, diminu glicogenoliza i gluconeogeneza,
inhib gfucozo-6-fosfataza i iri- sulinaza hepatic, mpiedic legarea insulinei de
proteine, sub aceast form, hormonul pierznd capacitatea hipoglicemiant. Cresc
numrul receptorilor insuiinici (Peterson i colab. Diabetes Care, 1982, 5,. 497).
Alte aciuni. Cresc lipogeneza, au aciune de tip antabuz, cresc secreia i
aciditatea sucului gastric, diminu activitatea colinesterazei din stomac, intestin
subire i snge (ca i insulina), au efect hipotiroidian. Toi- butamida i
elorpropamida cresc activitatea fibrinolitic a sngelui, la aterosclerotici i
diabetici, aciune care nu poate fi corelat cu modificrile glicemiei.
18.5.4.3. BAZE FARMACOTOXICOLOGICE
Erupii cutanate. Jen tpigastric, hiporexie, diaree. Leucopenie, agra- nulocitoz
(mai ales carbutamida, de natur alergic). Icter de staz. Coma hipoglicemic:
prelungit, cu persistena glicemiei sczute, mai multe zile, pn la o sptmn, dei
se administreaz glucoza; se poate complica cu accidente vasculare cerebrale, letale;
este mai frecvent peste 80 de ani, ia cei tratai cu sulfoniluree cu aciune lung
(elorpropamida) sau foarte active (glibenclamida), la cei cu insuficien renal i
diminuarea excreiei sulfonilureelor, la care se poate aduga o insuficien hepatic
cu tulburarea biotransformrii; n unele cazuri de acest fel se- miviaa tolbutamidei a
ajuns la 70 de ore. Tolerana: se instaleaz uneori dup prima lun de administrare;
n acest caz este necesar administrarea altei sulfoniluree sau a unei biguanide;
uneori, administrarea insulinei poate duce la restabilirea eficacitii sulfonilureei
devenit inactiv. Pot produce creterea ponderal.
Efectul hipoglicemiant este accentuat de alcool (ingestie acut, mai ales pe
nemncate), androgeni, anabolizante, beta-adrenolitice (la doze mari, cu mascarea
tahicardiei i tremorului datorate hipoglicemiei), clo- ram'ienicol, clofibrat,
dicumarol, IMAO, miconazol, oxifenbutazona, fenil- butazona, sulfamide, verapamil.
Efectul hipoglicemiant este sczut de abuzul cronic de alcool, ac. etacrinic, betaadrenolitice, clorpromazina (peste 100 mg/zi), cionidina, contraceptive,
corticosteroizi, danazol, glu- cagon, izoniazida, nifedipin, progestative, rifampicina,
simpatomimetice, tiazide, tiroxin. Sulfonilureele accentueaz efectul dicumarolului
(anti- coagulant) i scad efectul fenilbutazonei. Alte interaciuni cu alopurinol,
benzodiazepine, ciclofosfamid, diazoxid, furosemid, guanetidin, feno- tiazine,
fenitoina, estrogeni. Cu alcoolul apar efecte de tip disulfiram la clorpropamid,
glibenclamid, glipizid, tolbutamid.
18.5.4.5. TOLBUTAMID
Sin.: Tolbutamidum (DCI), TolbutamidT, RastinonR, OsinaseB, Arto- sinB, OrabetR,
ButamidR.
P. fcin. Dup administrare oral are absorbie foarte bun (90%), concentraia
262

plasmatic maxim se18.5.4.2.


atinge laBAZE
34FARMACODINAMiCE
ore. Este vehiculat n snge, legat n mari
proporii (97%) de proteine. Este eliminat urinar, 97% n 36 de ore. TV 2 3,538 ore
(n medie 6 ore), 69 ore, asociat cu probenecid, 15 ore, asociat cu cloramfenicol,
2,75+0,5 la alcoolici.
P. fdin. Aciunea maxim se manifest la 68 ore de la injecie. Dup ingestie
efectul dureaz 810 ore.
F ARMACOGR AFIE
Prod. farm. ind. Tolbutamid^, flacon cu 50 comprimate a 0,5 g.
Mod de admin., posol. Oral, n 23 prize zilnice, nainte de mas {dac este
bine suportat gastric) sau dup mas. Doza zilnic este de 0,53 g, n funcie de
nivelul glicemiei, care nu trebuie s depeasc 1,5 g/l.
INTERACIUNI
Efectul hipoglicemiant al tolbutamidei este diminuat la alcoolici cronici i
accentuat la asocierea cu alcool, mai ales pe nemncate. Pot apare fenomene minore
de tip disulfiram (antabuz). Metildopa crete efectul hipoglicemiant.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Pot crete coproporfirina, protoporfirina (T, poate produce por- firie
cutanat). Pot scdea hematocritul, hemoglobina, nr. eritrocite, nr. leucocite, nr.
trombocite (T). Plasm. Pot crete insulina (D), timp protrombin (T, colestaz). Ser.
Pot crete AGL (D), bilirubina, reten- ia ESP, fosfataza alcalin, GOT, GPT, timol
(T, colestaz), glucoza (L, met. cu glucozoxidaza), GOT (L, la 1 mmol/1 cu met.
automate). Pot scdea glucoza (D), captarea I131 (D), PBI (D, inhib iodarea
tirozinei), troxina (C, deplasare de pe globuline). Urin. Pot crete ac. aminolevulinic, coproporfirina, porfobilinogen (T, pot produce porfirie acut), proteine (L,
cu ac. sulfosalicilic). Poate scdea urobilinogen (T, colestax).
18.5.4.6.
CLORPROPAMID
Sin. Clorpropamidum (DCI), DiabineseR, DiabetoralK.
P. fcin. Absorbie bun digestiv. Biotransformare redus. Excreie urinar 80
90% n 4 zile, parial netransformat. TV2 35 ore, n anurie pn la 200 ore.
P. fdin. Efect hipoglicemiant mai intens dect tolbutamida, apare dup
o or de la administrare, este maxim dup 34 ore i dureaz circa 24 ore. Reduce
poliuria i polidipsia n diabetul insipid hipofizar Ia om dar nu are efecte n diabetul
insipid experimental ia cine. Are mecanism de aciune diferit de tiazide
sensibiliznd tubii renali la aciunea, vasopresinei. Poteneaz efectul dozelor
inactive de vasopresin. Ar aciona n prezena unei secreii endogene de hormon
antidiuretic. Dup administrare oral latena de 24 ore, efect maxim de 96 ore.
P. ftox. Poate produce crize hipoglicemice mai ales la bolnavi cu h popituitarism
i la copii.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. ClorpropamidT, flacon i cutie cu 20 compr. de 0,25 g.
Mod de admin., posol. Oral, ntr-o priz zilnic. n diabet zaharat 0,1250,75
g/zi (maxim 1 g). n diabet insipid, aduli, 0,250,35 0,5 g/zi, copii pn la 0,20
g/zi. Se folosete mai ales asociat cu vasopre- sina i.m.
INTERACIUNI
263

Ca la sulfoniluree.
Salicilaii
n doze mari accentueaz efectul
18.5.4.2.
BAZE(aspirina)
FARMACODINAMiCE
hipoglicemiant.
18.5.4.7.
GLIBENCLAMID
Sin. Glibenclamidum (DCI), EugluconR, DiabetaR, GliburideR, DaomlN,
MicronaseR, EugluconR, ManinilN, BenglamidR.
P. fcin. Absorbie digestiv relativ limitat (45%). Concentraia .sanguin
maxim se atinge dup 24 ore de la ingestie. Legat de proteinele plasmatice
97/o- Eliminare urinar mai redus (2025%) dect prin scaun (6570%). TV 2
4,86,6 ore.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. ManinilN (Germed R.D.G.), DcionilR, (Hoechcst R.F.G.),
flacon cu 100 comprimate de 5 mg.
Mod de admin., posol. Oral, n mod obinuit, 2,55 mg pe zi, n una sau dou
prize (la 12 ore cu 12 ore nainte de mas). Se poate ajunge pn la 15 mg/zi.
Glipizidum (DCI), sin. Glydiazinamide, Minidiab R, GlucotrolR, Glibe- neseK, Ti/2
6 ore. Durata de aciune 12 ore. Excreie urinar, 75/o n primele 12 ore.
Condiionare n comprimate de 5 mg. n diabet recent, 2,5
5 mg dimineaa. n funcie de nevoi se crete cu 2,55 mg la 35 zile, pn la doza
optim. Dac apar fenomene de hipoglicemie doza zilnic se mparte n 2 prize.
Doza de ntreinere 515 mg pe zi. Dac nu se obine echilibrarea bolnavilor se
asociaz cu biguanide. Acestea se administreaz iniial n doze mici care se cresc
progresiv.
Gliciazidum (DCI), sin. DiamieronR, PredianK. TV2 812 ore. Iniial 4080 mg
pe zi. Se crete, la nevoie, pn la 160 mg pe zi, n 1
2 prize.
18.5.5. BIGUANIDE
18.5.5.1. BAZE FARMACODINAMICE
Nu stimuleaz pancreasul fiind active i n absena acestuia i n diabetul
aloxanic precum i dup hipofizectomie i suprarenalectomie. Inhib absorbia
glucozei din intestin. Inhib neoglueogeneza i glicogeno- liza hepatic i stimuleaz
glicoliza anaerob (Shen, Bressler, 1977). La animale normale, aciunea apare numai
dup doze mari. La om efectul hipoglicemiant apare n doze terapeutice numai la
diabetici cu hipergli- cemiei, Aciunea este cu att mai slab cu ct diabetul este mai
echilibrat. Biguanidele favorizeaz consumul intracelular de glucoz, reactiveaz, la
nivelul muchilor, insulina inactivat prin legarea de proteine. La om aciunea ncepe
dup 23 zile i este maxim dup 1530 zile. Au efect cetogen precum i
anorexigen, antilipidogen, fibrinolitic, tripoli roidian.
18.5.5.2. BAZE FARMACOTOXICOLOGICE
Hiporexie, greuri, gust metalic, uscciunea gurii, constipaie sau diaree. Astenie,
cefalee. Un efect advers particular, cunoscut de mult timp, este aeidoza lactic,
fenomen cu inciden rar dar grav, uneori letal. Concentraia lactatului este
proporional cu doza administrat. Efectul este: consecina creterii .glucolizei
anaerobe. Acest efect advers este mai frecvent la fenformin (Phenforminum
D.C.I., DibotinR, D.B.I.B, Inso- ralR). Datorit acestui efect, pi'odusele care conin
fenformin au fost supuse restriciilor ,sau retrase din terapeutic n unele ri (ex.
R.F.G., Canada, Norvegia, S.U.A.). n alte ri s-a considerat c se poate menine n
264

uz substana respectiv18.5.4.2.
dar se insist
respectarea anumitor indicaii, valabile
BAZE pentru
FARMACODINAMiCE
pentru toate biguanidele, care reduc la minimum riscul de acidoz lactic.
18.5,5,3. BAZE
FARMACOTERAPICE
l
FARMACOEPIDEMIOLOGICE
Pentru a obine efecte terapeutice optime i a evita reaciile adverse, ndeosebi
aeidoza lactic, trebuie s se aib n vedere mai multe aspecte. Prescrierea
biguanidelor se va face numai la diabetici aduli, neinsulino- dependeni, fr
tendin la cetoz, fie n asociere cu o sulfoniluree, fie cnd tratamentul dietetic sau
scderea ponderal snt insuficiente sau/
dnd sulfonilureele nu pot fi folosite. Pe dt posibil se vor evita, pentru fenformin,
doze mai mari de 100 mg/zi; preparatele retard, care evit atingerea de concentraii
mari, ar fi preferabile. Se va da atenie deosebit cazurilor de contraindicaii,
reprezentate de situaii patologice care favorizeaz acidoza lactic, de ex.
insuficien renal (cu creatininemie peste 1,2 mgo/o, SI=110 umol/l), insuficien
hepatic, alcoolici, insuficien cardiac, infarct miocardic, stri care favorizeaz
hipoxia (oc cardiogen sau toxiinf'ecios, hemoragii, embolie pulmonar, gangren,
tulburri ale circulaiei arteriale periferice), diete hipocalorice severe i ndeosebi
strile de inaniie, administrarea de diuretice i antihipertensive care pot afecta
funcia renal, urografie. Bolnavii la care se administreaz biguanide vor fi
examinai periodic pentru a decela factorii i condiiile care pot favoriza acidoza
lactic; se va avea n vedere c persoanele care au depit vrsta de 60 de ani snt
mai susceptibile la acest efect advers. Bolnavii tratai i cei care i ngrijesc vor fi
instruii asupra semnelor de acidoz lactic (anorexie, greuri, vome, creterea
amplitudinii i frecvenei micrilor respiratorii, dureri abdominale, diaree, pierderea
cunotinei).
18.5.5.4. METFORMIN
Sin.: Metforminum (DCI), Dimetilbiguanid, Meguan' 1, GlucophageR,
MetiguanideR, ObinR, OrabetR.
P. fcin. Absorbie digestiv incomplet. Excreie urinar, nemetaboli- zat 66%.
TV2 1,53 ore.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Meguarir, flacon cu 50 de comprimate de 0,5 g.
Mod de adrain., posol. Oral, n 3 prize zilnice, dup mas. Doza zilnic 12 g.
Este recomandabil s nu se depeasc doza zilnic de 1,7 g. Nu se administreaz n
insuficiena renal, cnd elearance-ul creatininei scade sub 80 ml/min.
INTERACIUNI
Risc major de acidoz lactic n intoxicaii acute cu alcool, mai ales pe
nemncate, la denutrii, n insuficien hepatic. Cu diuretice, mai ales de ans,
acidoz lactic (nu se folosete metformin, cnd creatinina seric depete 15 mg/l
la brbai i 12 mg/l la femei). Acidoz lactic cu substane de contrast iodate
(tratamentul cu metformin trebuie suspendat cu 48 ore naintea explorrii i reluat 2
zile dup examenul radiologie).
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR
Snge. Poate crete VMH (T, anemie megaloblastic). Pot scdea he- matocritul
(T), hemoglobina (C, tulburarea absorbiei vit. B 12). Plasm. Scade insulina (D). Ser.
Pot crete folatul (C, tulb. absorbiei vit. B12), toleranta la glucoz (D), lactat (D). Pot
265

scdea carotenul (C, malabsorbie),


C0FARMACODINAMiCE
2 (D, poate produce acidoz lactic), glucoza
18.5.4.2. BAZE

(D), fier (C, n tulburarea absorbiei vit. B 12), trigliceride (D, circa 26% n
hiperlipoproteinemia tip IV), vit. B 12 (C, tulburarea absorbiei). Urin. Pot crete
cetone (T, n acidoza lactic), FIGLU (T). Poate scdea vit. B2 (C).

266

18.5.5.5. BUFORMIN

Sin.: Buforminum (D.C.I.), SilubinR, Glybigidum, AdebitR, RedulK plus,


SindiatilR, TidemolR. Buformin-retardR (R.D.G.), flacon cu 30 comprimate de 170 mg
tosilat de buformin, corespunznd la 100 g buformin. Oral, n timpul sau dup mese 1
3 comprimate pe zi (dimineaa; dimineaa i seara; dou dimineaa i unul seara).

Bibliografie
BACANU GH. Medicaia antidiabetic, C.I.M.C.C.L., Bucureti, 1972. CAMERI- NI-DAVALOS i
colab. N. Engl. J. Med., 1983, 309, 1 551. KERLN ODEA Austral. Trescr., 1985, 8, 48. MINCU I.
i colab. Boli de metabolism i de nutriie, Ed. Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1969. MINCU I. i
colab. Diabetul zaharat i obezitatea, Ed. Medical, Bucureti, 1969. O.M.S. Le diabte sucr,
Rapp, techn. nr. 310, 1965. NATTRASS M. Brit. Med. J., 1986, 292, 103:!. PE~ DEN N. i colab.
Brit Med. J., 1983, 236, 1 564. PETERSON si colab. Diabetes Care, 1982, 5, 497. PICKUP J. Brit.
Med. J., 1986, 292, 155. SHEN S. W., BRESS- LER R. N. Engl. J. Med., 1977, 296, 493. * * * The
University Group Diabetes Program, Diabetes, 1970, 19, 747 i 787 (suppl. 2); 1974, 24, 65, (suppl. 1).

TIROIDIENE l TIREOSTATICE

19.1. HORMONI TIRODIENI


19.1.1.

BAZE BIOCHIMICE

Tiroida, gland endocrin de circa 3060 g la adult secret zilnic aproximativ


0,08 mg hormoni specifici (0,075 mg T 4 i 0,005 mg T3), ceea ce reprezint circa 30
mg hormoni ntr-un an i 2 g n 70 de ani de via a unui organism uman. Din cele
75 fig T4 produse zilnic 25 |Hg trec n T3 (prin monodeiodare la inelul extern) (T3
este de 34 ori mai activ dect T4), 35 |_ig n rT3 (prin monodeiodare la inelul
intern) (rT3 este inactiv), 15 |ag n ali metaholii. Biosinteza hormonilor
iroidieni se face n mai multe etape. 1) Captarea din snge a iodului ionizat, anorganic, de ctre .celulele epiteliului folieular, printr-un proces activ, stimulat de TSH.
2) Oxidarea enzimatic a iodului ionizat n iod atomic.
3) Iodarea tirozinei, cu trecerea iodului ntr-o form organic, reprezentat de
monoiod (MIT) i diiodtirozina (DIT). 4) Condensarea combinaiilor organice ale
iodului, cu formarea hormonilor iroidieni (triiodtironina sau liotironina sau T s i
tetraiodtironina sau tiroxina sau levotiroxina sau T 4). 5) Legarea hormonilor
iroidieni la tiroglobulin, glicoproteid specific, cu compoziie constant n
aminoacizi, dar cu concentraii variabile de iod (0,181,10%) dup specia animal.
Tiroglobulin, care reprezint o form de depozit a hormonilor iroidieni, nu se
gsete n snge ci numai n coloidul folieular. Ea sufer un proces de proteoliz, sub
influena TSH, elibernd aminoacizi iodai. Glanda tiroid nu funcioneaz
independent n organism i este reglat de stimuli venii de la hipofiz, prin
hormonul tireotrop. La rndul ei, secreia de TSH este reglat de concentraia
sanguin a hormonilor iroidieni (feedback negativ) i prin stimularea direct de
ctre hipotalamus, sub influena unor excitani variai. Valorile normale ale
principalelor substane menionate anterior snt urmtoarele: tiroxina seric liber 1
2,1 ng/100 ml (31=1327 pmol/1); TBG seric (tiroxine binding globulin), ca
tiroxin 1026 ng/100 ml (SI=129335 nmol/1), triiodotironina seric 150
250 ng/100 ml (SI2,33,9 nmol/1); iod tiroxinic n ser 2,98,4 tug/ 100 ml

(SI=229504 nmol/1); TSH seric 07 microunit/ml <SI=0


7 miliunit/1).
19.1.2.
BZE
FRMACOD1MAMICE

FIZIOLOGICE,

FIZIPATOLQGICE,

Aciuni metabolice generale


Aciunea principal a hormonilor tiroidieni se exercit asupra metabolismului,
influennd schimburile respiratorii, .crescnd termogeneza (aciune calorigen) i
procesele de cretere i dezvoltare a organismului. n prezena hormonilor tiroidieni
snt activate oxidrile celulare, utilizarea oxigenului se face ntr-un ritm mai rapid,
crete consumul de oxigen i metabolismul bazai. In lipsa lor diminu capacitatea
funcional a tuturor esuturilor i apar tulburri metabolice multiple. Hormonii tirodieni influeneaz dezvoltarea somatic i psihic a organismului. Insuficiena lor,
n prima perioad de via, determin cretinismul iar la adult mixedemul.
Metabolismul glucidic. Hormonii tiroidieni favorizeaz mobilizarea glucidelor la
nivelul organelor de depozit, ndeosebi din ficat (aciune glicogenolitic), crescnd
glucoza circulant. La nivelul mucoasei intestinale stimuleaz hexokinaza care
conjug glucoza exogen si cresc absorbia glucozei, contribuind i prin acest
mecanism la creterea glicemiei. Stimuleaz arderea periferic a glucozei cu
eliberarea de energie. Metabolismul lipidic. Hormonii tiroidieni activeaz arderea
lipidelor i mobilizarea rezervelor acestora, diminu colesterolemia. n hipotiroidism procesele metabolice lipidice snt diminuate, apare hiperiipe- mie,
hipercolesterolemie. Metabolismul proteic. Stimuleaz anabolismul proteic, la doze
mici. La doze mari este favorizat dezaminarea, balana azotat devine negativ.
Aciunea este evident asupra proteinelor din singe. Aciuni asupra SNC i SNV. Prin
activarea proceselor metabolice hormonii tiroidieni influeneaz tonusul celulelor
nervoase, cresc activitatea spontan a neuronilor corticali, determin predominarea
proceselor de excitaie, tonific nucleii bazali. Asupra SNV acioneaz
amfom'srnetic, cu predominan asupra organismului excitat, asupra componentei
exci- tatoare. Astfel, sub influena hormonilor tiroidieni, la nivelul aparatului
cardiovascular (stimulat de simpatic), se nregistreaz creterea consumului de
oxigen al miocardului i stimularea tuturor funciilor acestuia, apar tahicardie,
hipei'tensiune, iar a aparatului digestiv (stimulat de prsim- patic), apare creterea
secreiilor i peristaltismului. Interrelaii hormonale. La doze mari hormonii
tiroidieni diminu secreia hormonului tireo- trop i inhib glandele genitale.
Hipertiroidienii au sensibilitate crescut fa de adrenalin. Corticosteroizii au
aciune inhibitoare asupra tiroidei,, prin intermediul hipofizei. Alte efecte. Sub
influena hormonilor tiroidieni leucocitele elibereaz Y-globuline, substratul
anticorpilor. De aceea hipertiroidienii au o bun capacitate de aprare. Substanele
favorizeaz pierderea apei prin alte ci dect cea renal.
19.1.3.

BZE FASMACOTOXICOLOG1CE

La doze mari hormonii tiroidieni produc fenomene de hipertiroidie: nelinite,


hiperexcitabilitate, insomnie, tremurturi, ameeli, valuri de cldur, tahicardie,
palpitaii, crize de angor, dispnee, astenie, anorexie
268

diaree, scdere n greutate, transpiraii, congestie cutanat. Stimularea funciilor


cardiace, prin doze mari de hormoni tiroidieni, la bolnavi cu inixedem i cu afectare
miocardic, poate duce la efecte advei-se grave, uneori letale.
19.1.4.

FARMACOTERAP1E

Hormonii tiroidieni reprezint o medicae de substituie n: hipotiroi- die,


mixedem, tulburri de cretere i de dezvoltare de origine tiroidian.. stri
posttiroidectomie. Se folosesc pentru a nltura unele efecte secundare ale
antitiroidienelor de sintez. n mixedem efectele favorabile se nregistreaz dup 2
3 sptmni de tratament. La nivelul SNC se observ activitate psihic normal,
tonusul cortical crete, exprimarea se tace mai uor. Temperatura organismului tinde
s creasc la normal, paralel cu creterea consumului de oxigen i a metabolismului
bazai. Frecvena cardiac crete, volumul inimii i micrile respiratorii se normalizeaz. Diureza crete, dispare edemul, scade greutatea corporal. La copii cu
insuficien tiroidian i ntrziere n dezvoltarea psihic i somatic, hormonii
tiroidieni pot avea efecte pozitive, de intensiti diferite, inclusiv atingerea unor
parametri normali, n funcie de momentul nceperii tratamentului i regularitatea
administrrii lui. Practic, hormonii trebuie administrai toat viaa. Terapia de
substituie tiroidian se face cu trei tipuri de preparate: pulbere de gland tiroidian
uscat; levotiroxina (T4); liotironina (Ts). n general, ,se consider c pulberea de
tiroid nu prezint avantaje, nefiind mult mai scump dect hormonii puri. Dintre
acetia, muli autori prefer T4, care este parial biotransformat la T 3. Conducerea
foarte corect a tratamentului de substituie tiroidian, stabilirea dozelor de ntreinere
strict necesare, se poate face prin determinarea concentraiei sanguine a TSH. Se tie
c bolnavii cu hipotiroidism primar au TSH crescut. Pentru echilibrarea acestor
bolnavi se administreaz hormoni tiroidieni n doze care readuc TSH la valori
normale (Evered i colab., 1973; Stock i colab., 1974). Stabilirea dozelor de ntreinere se poate face i prin urmrirea evoluiei clinice sau dozarea hormonilor n
snge.
19.1.5. FRMACOEPIDEMOLOGIE
Cind. Tireotoxicoz, tiroidit, cancer tiroidian, hipertensiune arterial,
insuficiena cardiac, insuficiena coronarian, tahicardie, tuberculoz evolutiv,
osteoporoz, insuficien corticosuprarenal, denutriie, intoleran la iod. Precauii.
Diabet zaharat (este necesar revizuirea dozelor de hipo- glicemiante). Atenie la
asocieri cu anticoagulante, psihotonice, simpato- mimetice (potenare).
19.1.6.

TIROIDA

Sin. ThyreoideaR, ThyreoidinR.


P. fiz.-chim. Pulbere de gland tiroid (de bou, porc, oaie) uscat, a crei
activitate se exprim prin coninutul n iod i prin uniti biologice, .in medie, 60 mg
din aceast pulbere este echivalent cu 0,1 mg tiroxin.
P. fdin. Acioneaz prin hormonii tiroidieni pe care-i conine, reali- znd toate
efectele descrise la acetia.
Prod. farm. ind. Tiroidav, flacon cu 50 de drajeuri a 0,075 g pulbere de gland
tiroid.
Mod de admin., posol. Oral. Pentru posologie se ine seama de echivalena eu
hormonii tiroidieni dar i de absorbia parial a acestora din tubul digestiv. La aduli
doza zilnic este de 75220 mg. Copii: pn la
3 ani 1020 mg/zi; 315 ani 20'100200 mg/zi. n toate cazurile se
3 Farmaeoterapie practic, voi. I.

269

FARMACOGRAFIE
administreaz
iniial doze mici, care snt crescute treptat, pn cnd se nregistreaz
efecte clinice favorabile evidente sau cnd apar efecte adverse. n general, latena
efectelor este de 12 zile, intensitatea maxim atingndu-se dup 710 zile. De
aceea creterea dozelor nu se va face mai repede dect odat pe sptmn sau la
dou sptmni. Aciunile se menin 34 sptmni dup ntreruperea administrrii.
Pentru a evita fenomenul cumulrii, dozele zilnice se pot administra numai cteva
zile pe sptmn (45), cu intervale de pauz (23 zile).
19.1.7. LEVOT1ROX1NA SODIC
Sin. Levothyroxinum natricum (DCI), tetraiodtironina, Tiroxina levogir,
EltroxinR, EuthyroxR, OroxineR, TyroxineR.
P. fcin. Absorbie digestiv 80%, mai bun dect levotiroxina acid (65%). T4 este
transportat n plasm legat 99,96o/0 de a1 i ou-globuline, liber 0,04%. Difuzeaz
n toate esuturile i celulele. Biotransfor- mare n ficat, prin deiodare, dezaminare i
conjugare. Prin biotransfor- mare o parte din T4 trece n T, (Braverman i colab.,
1970). TV2 este 6
11 zile (7). Eliminare prin bil i fecale.
P. fdin. Dup administrare oral latena este de 1214 ore. Efectul maxim apare
n ziua 910. Aciunea dureaz 23 sptmni. Poate apare fenomenul de
cumulare.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. ThyreotomN (Veb Berlin-Chemie, R.D.G.), cutie cu 100 compr.
avnd 10 ig liotironin + 40 ug levotiroxin (sin. Novoty- ralR).
Mod de admin., posol. Levotiroxina. Oral. Se ncepe cu 0,050,1 mg pe zi. Se
crete la 23 sptmni cu 0,05 mg, pn la normalizarea metabolismului sau a
strii clinice, fr apariia efectelor adverse. Se evit creterea prea rapid a dozelor,
mai ales la bolnavi n vrst, pentru a nu declana crize de angor pectoris sau
insuficien cardiac. Bolnavii cu mixedem sever snt mai sensibili la hormonii
tiroidieni (Crowley i colab., 1977). La cardiaci i la cei cu hipotiroidism sever doza
iniial va fi de 0,0250,05 mg iar creterea se va face mai lent. La copii peste un
an 2,55 ig/kg (Rezvani, Di George, 1977; Abbassi, Aldige, 1977). Doza medie de
ntreinere la aduli 0,10,4 mg pe zi. Pentru a evita cumularea, se administreaz 4
5 zile, urmate de pauze de 23 zile. ThyreotomN. 13 compr./zi. ntruct
diferitele preparate farmaceutice cu levotiroxin au biodisponibilitate inegal,
schimbarea preparatului poate determina fie scderea eficacitii fie apariia
fenomenelor de hiperti- roidie. Aceasta impune supravegherea bolnavilor la
schimbarea preparatului.

INTERACIUNI
T4 accentueaz efectele anticoagulantelor, simpatomimeticelor, antide- presivelor
triciclice. T4 scade aciunea hipoglicemiantelor, barbituricelor, digitalicelor. Scad
efectele tiroxinei, colestiramina, a i {i-adrenomiine- tice, fenitoina. Alte interaciuni
cu litiul.

270

19.1.8.

LIOTiRONINA
T

Sin. Liothyroninum (DCI), Tiroton , ThybonR, Triiodtironina, Tresito- peB,


CynomelR, TertroxinB, TrionineR, TyjodinR.
P. fcin. Absorbie oral 95%. Transport 99,6% legat, 0,4% liber. Difuziune,
biotransformare asemntoare cu T4. TV2 este 13 zile.
P. fdin. Latena de cteva ore, aciunea este maxim n 23 zile, dureaz 12
sptmni. Efect biologic de 4 ori mai intens dect T4.
FARMACQGRAFIE
Prod. farm. ind. TirotonT, flacon cu 30 comprimate a 20 ig triiodti- ronin.
Mod de admin., posol. Oral. Aduli, iniial 13 comprimate pe zi. n funcie de
nevoi, n fiecare sptmn, se crete doza zilnic cu 1/21 comprimat. n general,
dup 12 luni se stabilete doza individualizat. Copii, doze medii zilnice: 16
luni 1/41/21 comprimat; 712 luni
1 2 comprimate; copil mici 13 comprimate; colari 135 comprimate.

19.2.MEDICAIA HIPERTIROIDIEI
19.2.1.

BAZE FiZlOPATOLOGICE

Hipertiroidia se poate manifesta sub form benign (hipertiroidia frust) sub


form malign (boala Basedow i nodului toxic). n- ambele forme se nregistreaz
tireotoxicoz (intoxicarea organismului cu hormoni tiroidieni), de intensitate diferit,
moderat n prima form, grav n a doua. n hipertiroidism toate procesele
metabolice snt exagerate, metabolismul bazai crete. Exagerarea glicogenolizei
duce la hiperglicemie, la diminuarea glicogenului din ficat, cu infiltrarea gras a
hepatocitului, apoi fenomene de degenereseen i de insuficien hepatic.
Hiperglicemia solicit pancreasul care, n timp, prezint deficit funcional.
Mobilizarea glicogenului muscular duce la tulburri de contracie muscular, la astenie. Diminuarea glicogenului miocardic determin infiltraie gras la acest nivel.
Metabolismul lipidic este accentuat, scade lipemia i colesterolemia, diminu
rezervele de lipide, se poate ajunge la emaciere. Metabolismul protidic este crescut,
bilanul azotat este negativ, are loc o autofagie cu apetit crescut, greutatea corporal
scade sub normal. La nivelul SNC se nregistreaz hiperexcitabilitate, instabilitate,
emotivitate, insomnie. La nivelul SNV apare hipertonie simpatic. n consecin se
observ tahicardie; aceasta, asociat cu tulburrile metabolice menionate, poate favoriza insuficiena cardiac. De asemenea, apare hipertonie parasimpatic, cu
accentuarea motilitii digestive, scaune frecvente, fr diaree. Un simptom frecvent
este exoftalmia.
Tratamentul medicamentos al hipertiroidiilor folosete patru categorii de
substane, grupate dup mecanismul de aciune. 1. mpiedic oxidarea iodului i
sinteza hormonilor tiroidieni (antitiroidiene propriu-zise). 2. Di- minu captarea i
fixarea iodului n tiroid (iod, perclorat de potasiu, dorpromazin). 3. Antagonizeaz
efectele hormonilor tiroidieni circulani (antitiroxiniene ca reserpina, p-adrenolitiee).
4. Realizeaz iradierea localizat a tiroidei (iodul radioactiv).
19.2.3.ANTITIROIDIENE
19.2.3.1.

BAZE FIZICO-CHIMICE

Antitiroidienele snt derivai heterociclici care conin grupul funcionai tiocinat

18

271

FARMACOGRAFIE
=NC=S sau NCS, cei mai muli apropiindu-se' de tiouree H2NC(S)
NHg, sau de forma sa tautomer HN=C(SH):\i I Se folosesc substane numite
tionamide, derivai de tiouracil (metil, pro- pil, benzii) i de 2-mercaptoimidazol
(carbimazol).
19.2.3.2. BAZE FARMACOCINETICE
Antitiroidienele se absorb bine din tubul digestiv (7030/o), difuzeaz n
toate esuturile, snt biotransformate parial n ficat i se elimin pe cale renal, 40
50% n primele 24 de ore, aproape total n 48 ore. Trec prin placent n circulaia
fetal. Se elimin i prin lapte.
19.2.3.3. BAZE FARMACODINAMICE
Antitiroidienele mpiedic oxidarea ionilor de iod la iod atomic, fixarea iodului
pe tirozin, condensarea derivailor iodai ai tirozinei n tri- si tetraiodtironin.
Acioneaz indiferent de cantitatea de iod i nu mpiedicliberarea din tiroid a
hormonilor preformai.
19.2.3.4.

BAZE FARMACOTOXICOLOGICE

Antitiroidienele n doze mari, prelungite, produc fenomene de hipo- tiroidie pn


la mixedem. Uneori aceast stare de hipotiroidie este ireversibil. n urma aciunii
antitiroidienelor se produce scderea hormonilor tiroidieni circulani, ceea ce
declaneaz hipersecreia hormonului tireo- trop, avnd ca rezultat hipertrofia
tiroidei, fr formare de coloid. De aceea antitiroidienele snt substane guogene.
Pentru a frna hipersecreia hormonului tireotrop antitiroidienele se asociaz cu
tiroxin n cantiti mici sau cu iod. Antitiroidienele produc i accentuarea exoftalmiei i edemului palpebral (fenomene cauzate de hormonul tireotrop). Aceste efecte
pot fi diminuate sau evitate prin administrarea concomitent a unor doze mici de
hormoni tiroidieni. Antitiroidienele produc relativ frecvent reacii alergice cutanate,
cefalee, febr, mialgii, artralgii, tulburri digestive (greuri, vome, diaree). Hepatita
este rar, se produce prin citoliz, mai ales la propiltiouracil sau colestaz la
tiamazol, durata restabilirii fiind cteva luni dup oprirea tratamentului. Leucopenie
(3%) pn la agranulocitoz (0,10,5%) (mai ales tiouracilul). Dat fiind gra-

||
i

vitatea acestui ultim efect, periodic se va face numrtoarea leucocitelor iar n caz de
leucopenie se va reduce doza sau se va opri administrarea.
Traverseaz placenta i se elimin prin lapte, influennd dezvoltarea
somatic i nervoas a ftului i sugarilor, pn la cretinism.

19.2.3.5. FARMACOTERAPiE

Hipertiroidie, ndeosebi forme uoare i medii, la aduli sub 40 de ani


i la copii, nainte de a se decide tiroidectomia. Se folosesc i n formele clinice mai

272

grele, dac acestea nu pot beneficia de tiroidectomie sau iod radioactiv. Perioada de
laten este variat, n funcie de forma clinic de hipertiroidie i de doza de
antitiroidian administrat. In Basedow latena poate avea de la 13 sptmni la
cteva luni. Normalizarea strii bolnavilor se obine n general dup 68 sptmni.
Snt influenate favorabil fenomenele de hiperexcitabilitate nervoas i tulburrile
cardiovasculare, scade i se normalizeaz metabolismul bazai i colesterolemia,
crete greutatea corporal. Antitiroidienele se pot asocia cu 3-adrenolitice, obinndu-se astfel efecte favorabile mai rapide asupra fenomenelor patologice
cardiovasculare. Cnd s-a ajuns la normalizarea strii clinice se trece de la cloza ele
atac la cea de ntreinere, care este n medie a treia parte din cea iniial. Doza de
ntreinere se administreaz 1IV2 an. Antitiroidienele pot produce o remisiune
definitiv la 1040% din hipertiroidieni (Becker, 1984). Aceasta apare rareori n
primul an de tratament. Bolnavii respectivi trebuie supravegheai 23 ani dup
oprirea tratamentului. Se apreciaz c un procent important de bolnavi pot redeveni
hipertiroidieni, dup ntreruperea dozei de ntreinere. Reluarea evoluiei bolii se
poate nregistra dup intervale variabile (luniani). Antitiroidienele snt indicate i
la bolnavi la care se va face tiroidectomie. Administrarea se realizeaz n sptmnile
52 (inclusiv) nainte de operaie, asociindu-se cu ioduri n a 2-a parte a
intervalului. Cu o sptmn nainte de tiroidectomie se ntrerupe tratamentul.
Antitiroidienele pot fi asociate cu iod radioactiv. Alte indicaii. Angor pectoris rebel
la alte tratamente. Insuficien cardiac.
19.2.3.6.

FARMACOEPIDEMIOLOGIE

Cind. Leucopenii. La gravide i la femei care alpteaz. Tiroidit, gu toxic.


19.2.3.7.

INTERACIUNI

Accentueaz efectul antitiroidian: sulfamie, acetazolamida, PAS. Deprimantele


mduvei hematoformatoare accentueaz efectul inhibitor medular.
19.2.3.8.

METiLTIOURACIL

Sin. Methylthiouracilum (DCI), MetiltiouracilT, AlkironR, MethiocilK.


P. fiz.-chim. Pulbere alb, inodor, insipid, greu solubil n ap i
alcool.
P. fdin. Scade metabolismul bazai dup cteva sptmni de tratament, diminu
tulburrile obiective i subiective ale hipertiroidismului (tahicardie, hiperexcitabilitate,
transpiraii).
FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. MetiltiouracilT, cutie cu 100 comprimate de 50 mg.
Mod de admin. posol. Oral, dup mese. Aduli: doza iniial (atac)
8
-12 comprimate pe zi (400600 mg, n funcie de greutatea corporal, i de
intensitatea fenomenelor), ptn la ameliorarea clinic evident, normalizarea
metabolismului bazai i colesterolemiei (adesea 68 sptmni); apoi doza de ntreinere
46 comprimate pe zi (200300 mg) i ulterior
1
4 comprimate pe zi (50200 mg). Copii peste 3 ani, doza iniial
2 mg/kg/zi. Este necesar controlul numrului leucocitelor.
INFLUENAREA TESTELOR DE LABORATOR

18

273

FARMACOGRAFIE
Snge.
Poate scdea nr. leucocitelor (T). Pot apare culele L.E. (T). Ser. Pot crete
bilirubina, retenia BSP, GOT, GTP, timol (T, hepatotoxid- tate). Pot scdea PBI (D, inhib
iodarea tirozinei), tiroxina (D, inhib sinteza).
19.2.3.9. CARBIMAZOL
Sin. Carbimazolum (DCI), CarbimazoleN, NeomercazoleR.
P. fdin. Mai activ dedt propiltiouracilul, de aceea se administreaz n doze mai mici.
Tahicardie, hiperexcitabilitatea SNC snt ameliorate dup puine zile de tratament dar
metabolismul bazai crescut revine la normal dup 23 luni. Este activ i la bolnavi
refractari la derivai de tiouracil.
P. ftox. n afar de efectele adverse comune antitiroidienelor propriu- zise,
carbimazolul poate produce alopecie, care apare dup cteva iuni de administrare i dispare
spontan, chiar dac se continu ingestia substanei.
FARM'ACOGRAFIE
Prod. farm. ind. CarbimazoleN (Spofa, R.S.C.), flacon cu 100 comprimate de 5 mg.
Mod de admin., posol. Oral, n 3 prize, la 8 ore. Doza iniial 36 comprimate pe zi
(1530 mg), pn la ameliorarea clinic (n general 13 sptmni), apoi doza de
ntreinere 12 comprimate pe zi (510 mg), eventual 34 (1520 mg). Control.
19.2.3.10.
iOD
P. fcin. Absorbie bun din tubul digestiv. Difuzeaz n spaiul extra- celular. Este
captat de tiroid, prin intervenia unui mecanism de transport activ, stimulat de TSH.
Excreie urinar, biliar, salivar, prin sucul gastric i prin secreiile bronhice.
P. fdin. n cantiti mici, fiziologice, iodul are efect favorabil n gu, acionnd ca o
medicaie de substituie, prin participare la sinteza hormonilor tiroidieni. Iodemia peste
150 jug/l inhib captarea halogenului de ctre tiroid i, probabil, determin scderea
legrii iodului sub form organic (cu diminuarea formrii derivailor iodai ai tirozinei
MIT i DIT) i mpiedicarea proteolizei tireoglobulinei (cu scderea eliberrii T 3 i T4 din
depozitul folicular).
P. jtox. Doze mari de iod, administrate la oameni cu funcie tiroidian normal, produc
hipotiroidie. Iodul are mare capacitate alergizant. Sensibilizarea la iod se manifest prin
fenomene congestive conjunci vale i nazale, erupii cutanate, fenomene dispeptice.
FARMACOTERAPIE
In hipertiroidie, doze mari de iod, care realizeaz concentraii supra- ilziologice,
determin diminuarea fenomenelor de tireotoxicoz i a volumului tiroidei. Aciunea
atinge intensitatea maxim dup 710 zile i este evident circa 23 sptmni, dup
care ncepe s scad, chiar dac se continu administrarea. De aceea iodul nu este bun
pentru tratamentul de durat al hipertiroidienilor. n schimb, are bune efecte n perioada de
pregtire n vederea tiroidectomiei. n acest scop se administreaz iniial antitiroidiene de
sintez i apoi iod, circa 10 zile.
FARMACGGRAFIE
Formule magistrale. Soluie Lugol. Iod 5 g, Iodur de potasiu 10 g, Ap distilat 100 g.
DS. Intern. Cte 20 picturi de 3 ori pe zi. Soluie de iodur de potasiu. Iodur de potasiu
1,2 g, Sirop 50 g, Ap pn la 300 g. DS. Intern. Cte o lingur de 3 ori pe zi.
Mod de admin., posol. Oral, dup mese. Soluia Lugol, de 3 ori pe zi cte 0,31 ml,
doza variind dup gravitatea simptomelor,. Iodura de potasiu, de 3 ori pe zi cte 60 mg.

274

19.2.3.11.
PERCLORAT DE POTASIU
Inhib captarea iodului ionizat de ctre celulele foliculare. Efectul antitiroidian este de
mic intensitate. Efecte adverse digestive (greuri, vome), sanguine (leucopenie,
agranulocitoz, anemie aplastic). Antitiroidian de rezerv, pentru cazurile la care snt
contraindicai derivaii de tiouracil i de mereaptoimidazol. Se prescrie magistral. Oral.
Aduli: iniial 800 mg/zi; doza de ntreinere 200400 mg/zi.
19.2.3.12. BETA-ADRENOLITICE
A se vedea cap. II.3.
BAZE FARMACODINAMICE
Snt cunoscute hipertronia sistemului simpatic i efectele substanelor adrenomimetice
n hipertiroidii. Se tie c unele aciuni ale cateco- Jaminelor i hormonilor tiroidieni snt
asemntoare. Aceast asemnare este evident n ce privete efectele asupra inimii
(tahicardie, creterea forei de contracie, a debitului cardiac etc.) i metabolismului (creterea metabolismului bazai, hiperglicemie, hiperlipemie). ntruct o mare parte din aceste
efecte se datoresc activrii receptorilor p-adrenergici,, blocarea lor prin substane adrenolitice poate duce la diminuarea sau. dispariia fenomenelor respective de
hipertiroidie.
FARMACOTERAPIE
Crize acute de hipertiroidie, boala lui Basedow. f-adrenolitieole produc ameliorri
importante ale tulburrilor cardiace: ritmul i debilul car-, diac revin la normal, palpitaiile
dispar. Efectul apare uneori dup primele 24 de ore de tratament, mai frecvent dup 23
zile. Aciunea dureaz 810 ore dup ntreruperea administrrii. Se nregistreaz i ameliorarea tulburrilor nervoase cu destindere, diminuarea agitaiei i tre- rnurturilor. Scade
transpiraia. Starea nutriional este puin influenat de P-adrenolitiee. Scderea n greutate
poate ii oprit dar nu se nregistreaz creterea ponderal. Nu snt influenate gua i
exofUilrhia.
19.2.3.13. IOD RADIOACTIV
Sin. Natrii iodidum ( I) (DCI), Radioiod.
P. fiz.-chim. Iodul radioactiv emite radiaii i v. Radiaiile 8 au putere mic de
ptrundere, acionnd local. Cele y au penetrabilitate mare. Iodul radioactiv are perioada de
njumtire 8,06 zile. Se folosete iodura de sodiu (ISlINa).
P. fcin. Dup administrarea oral iodul radioactiv se absoarbe bine i urmeaz aceeai
evoluie n organism i ca izotopul stabil. Se concentreaz n glanda tiroid.
P. fdin. Iradierea local, realizat de radiaiile fi produce efecte inhibitorii tiroidiene,
utile n hipertiroidism i mpiedic diviziunea celular, cu aciune favorabil n cancerul
tiroidian. Radiaiile y permit evidenierea capacitii de iodocaptare a tiroidei.
P. /fox. Iodul radioactiv poate produce hipotiroidism care se manifest uneori dup mult
timp de la administrare (luni, ani). Fenomenul apare Ia un procent relativ mare din cei
tratai (2030/) i poate 11 ireversibil. Radioiodul poate produce cancer tiroidian i
leucemii. De asemenea, la nceputul administrrii pot apare unele fenomene clinice ale
bolii de iradiere.
131

FARMACOTERAPIE
In scop terapeutic. Iodul radioactiv este tratamentul de elecfe n hipertiroidism la
bolnavi avnd etatea peste 40 de ani. Fenomenele de ti~ reotoxicoz diminu evident dup

18

275

FARMACOGRAFIE
23 sptmni
i dispar dup 312 luni. n formele de cancer tiroidian, n care are loc
captarea iodului de ctre celulele tumorale, Jiodul radioactiv poate produce efecte tera peutice bune. Pentru a stimula captarea iodului i deci a crete sensibilitatea celulelor
tumorale la aciunea iradiant a acestuia, se administreaz antitiroidiene de sintez.
In scop diagnostic. Iodul radioactiv se folosete n testul iodocaptrii.

276

Mod de admin., posol. Oral. In hipertiroidie se administreaz o singur doz de 45 mc.


n cancerul tiroidian 100150 mc. n angor de
I .M ACOGRAFIE
efort iFA
insuficiena
cardiac din hipertiroidie 1040 mc.
Bibliografie
ABBASSi V., ALDIGE C. J. Pediatr., 1977, 90, 298. BECKER D. V. N. Engl. ,1. Mod., 1984, 311, 464.
BRAVERMAN L. E. si colab. J. Clin. Invest., 1970, 49, 355. CROWLEY W. F. i colab. N. Engl. j.
Med., 1977, 296, 1. EVERED D. i! colab. _ Br. Med. J., 1973, 3, 131. MILCU T., PITI MARCELA
Endocrinologie clinica, Ed. Didactic si Pedagogic, Bucureti, 1975. REZVANI I., Dl GEOKGE A. M. J.
Pediatr., 1977, 70, 291. STOCK J. M. i colab. N. Engl. J. Med., 1974. 290, 529.

ENZIME UTSLIZATE GA MEDICAMENT

20.1.

HIALURONIDAZA

Sin. Hyaluronidasum (DCI), HyasonN, TylaseR, LaronaseR.


P. fdin. Desface ac. hialuronic din substana fundamental n ac, gli- curonic i
N-acetilglucozamin, determinnd creterea permeabilitii esutului conjunctiv.
Accentueaz difuzibilitatea substanelor injectate i mrete suprafaa de dispersare a
substanelor administrate s.c. concomitent, duend la creterea vitezei de absorbie i
la diminuarea distensiei esuturilor i a durerii. ,Un. litru de ser glucozat injectat s.c.
asociat cu. hialuronidaz se resoarbe n 20 minute.
P.ftox. Proprieti antigenice. Favorizeaz difuziunea unei infecii locale.
FARMACOTERAPIE
Se utilizeaz pentru accelerarea absorbiei soluiilor injectate s.c. (antibiotice,
HIN, extracte hepatice), pentru evitarea complicaiilor dup injectarea paravenoas a
soluiilor iritante pentru esuturi (strofantin, clorur de calciu). n asociere cu
anestezice locale crete cu 4080% aria anesteziat i accelereaz apariia efectului.
Se utilizeaz pentru grbirea resorbiei hematoamelor, n hemotorax, hemartroze,
pleurezie sero-fibri- noas, n edeme alergice sau post-traumatice.
FARMACOEPIDEM'IOLOGIE
Cind. Injectarea n interiorul sau n apropierea unui focar inflamator, a unei
tumori.
FARMACOGRAFIE
Prod. farm,, ind. HyasonN (Organon, Olanda), fiole cu 150 u. hialuronidaz
liofilizat.
Mod de admin., posol. I.m., s.c., 1501 000 u.
INTERACIUNI
Iliakironidaza este inhibat de heparin, salicilai, flavonoizi, gluco- steroizi.
Hialuronidaza poteneaz efectele acetilcolinei, adrenalinei, pota- siului i calciului.
20.2.

RIPSSNA I CHIMOTRIPSINA

P, fiz.-chim. Snt enzime proteolitice, secretate sub form de pre cursori de celule
acinoase ale pancreasului i care au aciune digestiv redus asupra proteinelor
native, acionnd n schimb intens asupra proteinelor denaturate sau digerate parial.
Precursorii, tripsinogenul i chi- motripsinogenul, au nevoie pentru activare de
enterokinaz (secretat de mucoasa duodenal), respectiv de tripsin.
P. fcin. Avnd o greutate molecular mare, tripsina i chimotripsina nu se absorb
din intestin. Dup administrare i.v. chimotripsina se menine in snge numai cteva

minute.
P. felin. Au fost descrise mai multe aciuni pentru tripsin i chimo- tripsin,
diferite n funcie de natura enzimei, calea de administrare, doz, carene proteice,
vitaminiee, pH, temperatur. Administrate i.v. n doze .mari produc scderea treptat
a tensiunii arteriale (cu revenire lent) sau stare de oc. Dozele utilizate n mod
curent n clinic nu influeneaz tensiunea arterial i electrocardiograma. Tripsina
produce coagularea plasmei normale, intervenind n transformarea protrombinei n
trombin. La concentraii mici, tripsina produce coagulare intens intravascular iar
Ja concentraii mari sngele devine necoagulabil, datorit proteolizei intense a
fibrinogenului. Tripsina i chimotripsina pot dizolva in vitro fibrinu deja format i
pot inhiba, factorii antifibrinolitici din snge. Administrate i.v. la iepure produc
temporar o leucoeitoz apreciabil. Au efect antiinflamator (chimotripsina mai
intens), datorit probabil unei aciuni 20
asuprii
. substanei fundamentale a esutului
conjunctiv i aciune antiede- matoas, inclusiv n cazuri de edem cerebral
posttraumatic n care nu exist fenomene inflamatoare. Chimotripsina stimuleaz
cicatrizarea. Tripsina i chimotripsina produc lichefierea exsudatelor proteice i a
proteinelor coagulate, curirea rnilor de puroi i esuturi necrozate etc.
P. jtox. Intoleran, urticarie, gastralgii. Dup administrarea i.v. rapid pot aprea
vasodilataie, hipotensiune arterial, tahicardie, senzaie de cldur, care pot fi
prevenite, n mare msur, prin administrarea prealabil de antihistaminice. Dup
administrare n aerosoli pot aprea tuse, expeetoraie sanguinolent, dispnee, febr.
FARMACOTERAPIE
Tripsina i mai ales chimotripsina pot fi utilizate n diferitele afeciuni
chirurgicale, att preventiv et i curativ. Sub form de pajnsamente ale plgilor
infectate produc curirea acestora i favorizeaz epidermizarea. Soluii de enzime
pot fi introduse n fistule, mai ales n cele tuberculoase, grbind curirea acestora i
favoriznd cicatrizarea. n oftalmologie chimotripsina este folosit pentru zonuloliza
enzimatic n tratament local, n refracia cilor lacrimale dup
dacriocistorinostomie. n O.R.L. chimo-

278

tripsina se folosete n cofochirurgie, otite medii adezive, chirurgia cancerului


laringian, hematoame, edeme, afeciuni tubotimpanice, sinuzile tronante, etmoidite
cronice supurate, rinite atrofiee ozenoase i laringile crus- toase (n aerosoli),
asociat cu heparina n faringite acute, subacute i cro nice. Tripsina i chimotripsina,
administrate n aerosoli, produc efecte favorabile n bronitele cronice i
bronieetazii. Chimotripsina a fost recomandat n periartrita scapulo-humeral, n
inflamaiile acute i subacute ale sferei genitale la femei (administrat parenteral). n
stomatologie, tripsina are efecte favorabile asupra evoluiei supuraiilor radiculare, n
gangrena pulpar (soluii concentrate), n stomatite etc.
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
Cind. Insuficiena hepatic,
gastroduodenal.

cardiac,

diateze

hemoragice,

tbc,

ulcer

FARMACOGRAFIE
Prod. farm. ind. Alfachimotripsina10, flacon injectabil de 5 mi, cu 0,20 u. pulbere.
TripsinaT, flacon de 5 ml cu 50 mg (=1 u.), pentru iu local (extern).
Mod de admin., posol. Alfachimotripsina, i.m., i.v., 0,10,2 u, zilnic sau la 2
zile. Aplicaii locale, infiltraii, aerosoli 0,10,2 u. dizolvate n
2 3 ml sol. izotone.

VITAMINE

21.1. BAZE BIOCHIMICE

Vitaminele snt substane organice, majoritatea din surse exogene, eseniale, n


cantiti mici, pentru desfurarea normal a funciilor metabolice ale organismului.
Ele acioneaz ca biocatalizatori, mpreun cu enzi- mele i hormonii. Influeneaz
metabolismul intermediar, intrnd n compoziia unor enzime sau participnd direct la
procese redox. Structura chimic a vitaminelor este foarte diferit. Clasificarea se
face dup solubilitate: