SINDROMUL

CUSHING
 DEFINIŢIE

Sindromul Cushing reprezintă

totalitatea manifestărilor clinico-
paraclinice, viscero-metabolice şi
endocrine determinate de excesul de
glucocorticoizi, indiferent de sursa
exo- sau endogenă a acestora.
 CLASIFICARE
ETIOPATOGENICĂ (1)
Etiopatogenic se descriu:
1. Forme independente de ACTH:
- tumori benigne sau maligne de
corticosuprarenală (sindrom Cushing) - 15 - 20%
din cazuri;
- displazia micronodulară adrenocorticală
primară bilaterală;
- hiperplazia macronodulară bilaterală ACTH
independentă;
- sindromul Cushing iatrogen prin administrare
de glucocorticoizi.
 CLASIFICARE ETIOPATOGENICĂ (2)

2. Forme dependente de ACTH:

- leziune hipofizară prin adenom hipofizar hipersecretant
de ACTH (boala Cushing) - 70% din cazuri;
- leziune hipotalamică cu hipersecreţie de CRH şi
consecutiv de ACTH (sindrom Itenko - Cushing);
- leziune paraneoplazică cu secreţie ectopică de ACTH în:
tumori bronşice, timice, gastrice, pancreatice - 15% din
cazuri şi secreţie de CRH ectopic: tumori intestinale,
pancreatice, hepatice;
- iatrogen prin ACTH exogen;
- sindromul pseudoCushing alcoolic;
- hipercortizolismul din depresiunea nervoasă endogenă;
- hipercorticism reactiv.
 În cazul tumorii corticosuprarenale
hipersecretante de glucocorticoizi, prin supresia
CRH şi/sau ACTH se produce hipoplazia până la
atrofia adrenalei controlaterale.

 În formele dependente de ACTH, apare o

hiperplazie corticosuprarenală bilaterală iniţial
difuză dar care, în condiţiile unei stimulări
crescute cronice cu ACTH se poate transforma în
hiperplazie micronodulară apoi macronodulară,
situaţie în care secreţia corticosuprarenalei
devine autonomă.
 TABLOU CLINIC
 Manifestările clinice ale sindromului
Cushing sunt consecinţa acţiunilor viscero
- metabolice ale cortizolului în exces.
 Debutul este insidios şi necaracteristic
cu cefalee, astenie fizică şi intelectuală,
dureri cu caracter reumatoid, palpitaţii,
parestezii.
 În perioada de stare se instalează
semnele şi simptomele caracteristice:
 TABLOU CLINIC
 Adipozitate cu distribuţie caracteristică
facio - tronculară: facies în “lună plină,
panicul adipos interscapular superior
(ceafă de bizon), adipomastie, gropi
supra- şi infraclaviculare pline, abdomen
etalat, voluminos;
 în contrast cu adipozitatea tronculară sunt
membrele care pierzând grăsimea apar
subţiate, aspectul general al bolnavului fiind
de “cartof pe scobitori”
 TABLOU CLINIC
La nivelul tegumentelor apar:
striuri roz - violacee (vergeturi), localizate pe flancuri, şolduri, fese,
faţa internă a braţelor şi coapselor, sâni, axilă; la palpare dau
impresia unei pierderi de substanţă
ulceraţii atone, dermatoze trenante, cicatrici cheloide,
hiperpigmentate;
- echimoze şi sufuziuni sangvine produse cu uşurinţă;
- varicozităţi ale vaselor superficiale pe pomeţi, bărbie; faţa
are aspect pletoric, congestiv;
- acnee, seboree.
Pilozitatea - ia aspectul hirsutismului la bărbat şi a virilismului pilar la
femeie, iar pe scalp este prezentă alopecia.
Tulburările osteoarticulare - de la dureri spontane sau induse prin
compresie la fracturi - consecinţa osteoporozei generalizate;
Tulburări musculare - diminuarea maselor musculare interesând
membrele, însoţită de scăderea forţei musculare.
 TABLOU CLINIC
La tabloul clinic se pot asocia:
- tulburări pulmonare: hemoptizie, tuberculoză
pulmonară;
-tulburări cardiovasculare: HTA, angină pectorală,
insuficienţă cardiacă, accidente vasculare, sindrom
hemoragipar;
- tulburări digestive: asociere cu ulcer gastric sau
duodenal;
- tulburări renale: litiază renală, infecţii urinare;
- tulburări neuro-psihice: în formele severă cu osteoporoză,
cu fracturi şi tasări vertebrale, apare sindrom de
compresie medulară; modificările psihice sunt constante
şi pot fi grave - de la labilitate emoţională şi afectivă la
anxietate, depresie, suicid.
Glucocorticoizii cresc riscul trombembolic prin policitemie şi
influenţarea factorilor de coagulare
 TABLOU CLINIC

Tulburările endocrine care se pot asocia

hipercorticismului sunt:
 insuficienţa tiroidiană (cortizolul în exces inhibă
prin feed-back negativ nespecific TSH-ul)
 diabet sterolic cu evoluţie spre diabet zaharat
prin epuizare pancreatică,
 tulburări de dinamică sexuală la bărbat
 tulburări de ciclu menstrual cu
oligospaniomenoree până la amenoree la femeie
(cortizolul în exces inhibă gonadotropii).
 TABLOU CLINIC
Hipercorticismul instalat la copil determină
tulburări de creştere şi sexualizare.
 La început creşterea se accentuează pentru ca în
final aceasta să se încheie precoce, ducând la
hipertrofie staturală (prin inhibarea STH şi
grăbirea maturării cartilajelor de creştere).
 La băiat se instalează pseudopubertatea precoce
izosexuală, iar
 La fetiţe, impregnarea cu steroizi duce la
pseudopubertate precoce heterosexuală.
 INVESTIGAŢII PARACLINICE
Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Cushing este
necesară parcurgerea unor etape paraclinice obligatorii:

1. Teste bazale
 confirmarea hipersecreţiei de glucocorticoizi prin dozarea
cortizolului liber urinar şi a cortizolului plasmatic
 aprecierea ritmului circadian de secreţie al cortizolului (prin
dozarea urinara in 2 probe: 7-19 şi 19-7)- care este inversat
sau dispărut în sindromul Cushing;
 dozarea androgenilor adrenali (DHEA, DHEAS,
androstendion) - evidenţiază valori crescute în special în
carcinomul adrenal
 dozarea aldosteronului şi a deoxicorticosteronului plasmatic

 Dozarea metabolitilor urinari 17 OH si 17 KS nu se mai

practica
 INVESTIGAŢII PARACLINICE
2. Teste dinamice de supresie ale glucocorticoizilor
pentru diferenţierea formelor etiopatogenice ale
hipercorticismului:
a. Testul de screening “overnight” cu Dexametazonă 1 mg administrat
seara la ora 23 cu dozarea a doua zi a glucocorticoizilor;
b. Testul de supresie cu Dexametazonă în doze mici (2 mg x 2 zile) cu
dozarea ulterioară a glucocorticoizilor – cu specificitate mai mare
Răspunsul pozitiv la cele două teste (supresarea glucocorticoizilor cu
peste 50% din valorile iniţiale sau a cortizolului plasmatic sub 5 g/dl şi
urinar sub 20 g/24 ore) exclude diagnosticul de sindrom Cushing,
diferenţindu-l de hipercorticismul reactiv.
c. Testul de supresie cu Dexametazonă în doze mari (8 mg x 2 zile) cu
dozarea ulterioară a glucocorticoizilor.
Răspunsul pozitiv este prezent în boala Cushing în timp ce în:
 tumorile primare corticoadrenale
 displazia micronodulară
 sindroamele cu secreţie ectopică de ACTH, în general, valorile nu se
supresează
 INVESTIGAŢII PARACLINICE
Dozarea ACTH -ului plasmatic arată valori:
-scăzute în tumorile corticoadrenale primare şi displazia
micronodulară corticoadrenală;
- uşor sau moderat crescute în boala Cushing;
- mult crescute în sindromul secreţiei ectopice de ACTH.
 În cazurile problematice se poate doza ACTH -ul în sinusul
pietros inferior, sinusul jugular, vena jugulară concomitent
cu periferia, spontan sau după administrarea de CRH –
permite:
diagnosticul diferenţial de certitudine între boala Cushing şi
sindromul secreţiei ectopice de ACTH - un gradient de
concentraţie al ACTH-ului dozat în sinusul pietros inferior
comparativ cu periferia de minim 2 pg/ml în condiţii bazale şi
3 pg/ml după stimulare – orientează diagnosticul către boala
Cushing
este util la pacienţii diagnosticaţi cu boală Cushing care au eşuat
la intervenţia chirurgicală.
 INVESTIGAŢII PARACLINICE
 testul la CRH – presupune
- creşteri ale ACTH în boala Cushing şi
- răspuns absent în tumorile adrenale şi sindromul secreţiei
ectopice de ACTH
 testul la Metyrapone – care apreciază rezervele de ACTH la
nivel hipofizar
- pozitiv în boala Cushing
- negativ în tumorile corticoadrenale şi
intermediar în tumorile cu secreţie ectopică de ACTH.
 testul de stimulare cu ACTH: puţin utilizat

- în boala Cushing şi sindromul secreţiei ectopice – răspunsul la

ACTH este crescut
- în carcinomul adrenal – răspunsul este negativ
- în adenomul adrenal – mai mult de jumătate din pacienţi
răspund la testul de stimulare maximală.
 INVESTIGAŢII PARACLINICE
Investigaţii adjuvante:
 investigarea homeostatului glicemic: glicemia bazală şi
HGP– arată intoleranţă la glucoză şi chiar diabet zaharat
 investigarea homeostatului lipidic – creşterea lipemiei şi
colesterolemiei
 investigarea homeostatului proteic – creşterea ureei şi
creatininei
 investigarea homeostatului hidroelectrolitic –
hipernatremiei cu hipopotasemie
 investigarea hematologică – policitemie, trombocitoză,
limfopenie cu eozinopenie
 EKG – semne de hipopotasemie: PQ scurt, QT alungit,
QRS amplu, ST subdenivelat, T aplatizat, undă U)
 INVESTIGAŢII PARACLINICE
Hormonologic:
 PRL – poate fi crescută la 25% din
pacienţii cu Cushing
 TSH - poate fi scăzut

 FSH/LH – pot fi scăzuţi

DEXA – scor de osteoporoză + markeri

biochimici ai turn-overului osos
 INVESTIGAŢII PARACLINICE
Tehnicile de imagistică - permit completarea diagnosticului:
 Hipofizară
- radiografia de craniu profil – nu este utilă datorită dimensiunilor mici ale
adenomului hipofizar; eventual relevă osteoporoză
- tomografia computerizată axială şi rezonanţa magnetică nucleară - pentru
vizualizarea adenomului în boala Cushing;
RMN după administrarea de acid Godalinium dietilen-triamin-pentaacetic
(Gd-DTPA) – defineşte cu acurateţe raporturile adenomului.
 Adrenală - mijloacele tradiţionale de vizualizare (radiografia abdominală
pe gol, retropneumoperitoneu +/- urografie intravenoasă; arteriografie,
flebografie) au fost fost înlocuite cu:
 ecografia,
 scintigrafia cu 131I - colesterol (scintadren),
 tomografie axială computerizată
 rezonanţă magnetică nucleară
 angiografia – cu dozarea selectivă venoasă.
 Scintigrama receptorilor pentru Somatostatin – în tumorile cu secreţie
ectopică de ACTH.
 Şi Scintigrafia cu dublă legare – In 111-octreotid şi Traumatic 99-
albumin-macroagrgate – pentru decelarea tumorilor carcinoide.
Tumora suprarenală stangă
 DIAGNOSTIC
 Diagnostic pozitiv: sugerat de clinică este
confirmat de testele de supresie şi investigaţiile
imagistice.
 Diagnostic diferenţial:
 Hipercorticism reactiv – la sportivi, obezi, sarcină.
 Sindroame pseudo-Cushing: alcoolism, depresia
endogenă, anorexia nervosa.
 Alte entităţi: obezitate, hipertensiunea arterială,
diabetul zaharat, astenia musculară, osteoporoza,
hirsutismul, tulburările menstruale.
 EVOLUŢIE ŞI COMPLICAŢII
 Evoluţia – în lipsa tratamentului radical - spre agravare şi
deces.
 Complicaţii:
 miopatia cortizolică
 osteoporoza cu fracturi
 cardiovasculare : accidente vasculare, boală coronară,
insuficienţă cardiacă
 ulcer gastro-duodenal
 litiază renală
 psihosindrom
 diabet sterolic
 trombembolice
 infecţii
 amenoree, infertilitate
 TRATAMENT
 Obiective:
- înlăturarea hipercortizolismului cronic;
- îndepărtarea tumorilor care pun în pericol viaţa
pacientului;
- corectarea insuficienţei corticoadrenale realizate
iatrogen;
- ameliorarea ritmului de creştere la copii;
- combaterea complicaţiilor asociate sindromului.
 Mijloace:
 chirurgicale
 radiologice
 medicamentoase
 combinate.
 TRATAMENT
1. Terapia chirurgicală
a. Hipofizară: adenomectomia selectivă
hipofizară transfenoidală este terapia de elecţie
a bolii Cushing. Complicaţiile postoperatorii pot
fi:
- imediate - echimoze periorbitare, cefalee,
congestie nazală, rinoree cu LCR, diabet insipid;
- pe termen lung: panhipopituitarism, diabet
insipid, tulburări vizuale
 TRATAMENT
b. Adrenală:
- Adrenalectomia unilaterală este terapia de elecţie în cadrul
tumorilor adrenale. În perioada postoperatorie, datorită faptului că
adrenala controlaterală este supresată, ca urmare a inhibării ACTH
-ului de către glucocorticoizii secretaţi în exces de către tumoră, se
instalează un status de insuficienţă adrenală acută ce necesită
substituţie glucocorticoidă pre-, intra- şi postoperator.
- Adrenalectomia bilaterală reprezintă metoda terapeutică de elecţie
în displazia micronodulară corticoadrenală bilaterală şi o metodă
eficace în terapia bolii Cushing - în care se practică
suprarenalectomia bilaterală subtotală largă în doi timpi cu iradiere
hipofizară între cei doi timpi operatori.

Complicaţiile adrenalectomiei bilaterale:

- persistenţa şi/sau recidiva hipercortizolismului;
- insuficienţa adrenală cronică necesitând terapie de substituţie;
-sindromul Nelson -creşterea adenomului hipofizar cu transformarea
lui într-un macroadenom cu expansiune supraselară, manifestat clinic prin
sindrom de chiasmă optică , hiperpigmentare şi insuficienţă
corticosuprarenală cronică.Iradierea hipofizară poate preveni apariţia sa.
 TRATAMENT
2. Iradiere - radioterapia convenţională de
jos voltaj în doze de 14.000 R sau de înalt
voltaj (4.200 - 7.800 rad) sau gamma-
knife se utilizează ca tratament al bolii
Cushing în special la copii.
Efectele adverse sunt reprezentate de:
tulburări neurologice şi deficite hormonale.
 TRATAMENT
3. Terapia medicamentoasă include:
a. Inhibitorii steroidogenezei:
- Aminoglutetimid (inhibitor de 20 - 22 desmolază) 1 - 2 g/zi;
- Metirapon (inhibitor de 11  hidroxilază) -2 g/zi;
- Ketoconazol (inhibitor de 21-hidroxilază, 20,22 şi 17, 20 desmolază): 600 -
800 mg/zi;
- Trilostan (inhibitor de 3  hidroxisteroid - dehidrogenază) – 240 mg/zi.
Blocanţii de steroidogeneză sunt agenţi terapeutici cu rol adjuvant în terapia
sindromului Cushing.
b. Adrenolitice: OP’-DDD (Mitotan, Lizodren) - induce citoliză adrenală toxică;
se recomandă în doze de 4 - 12 g/zi 3 luni apoi 6 - 8 g/zi în carcinomul
adrenocortical şi sindroame cu secreţie ectopică de ACTH.
c. Terapia modulatoare în boala Cushing cuprinde:
- antagoniştii serotoninei: Ciproheptadina;
- agoniştii dopaminei: Bromocriptina;
- agoniştii GABA: Valproatul de sodiu;
- rezerpina;
- analogi de somatostatin: Octreotid.
d. Medicaţia blocantă a receptorului glucocorticoid – Mifepristone (400 mg/zi).
 TRATAMENT
Tratamentul în sindromul Cushing: excluderea tumorii adrenale
prin suprarenalectomie chirurgicală sau chimică urmată de
combaterea insuficienţei corticosuprarenale induse (în
condiţiile atrofiei adrenalei controlaterale prin blocaj
prelungit al ACTH-ului) şi refacerea morfofuncţională a
suprarenalei rămase.
Tratamentul în boala Cushing: Suprarenalectomie subtotală
combinată în doi timpi: totală de o parte –în primul timp- şi
subtotală de partea opusă în al doilea timp(la o lună de la
prima intervenţie), urmată de radioterapie hipofizară
distructivă şi tratament substitutiv cu glucocorticoizi.
Prognostic:
- bun în cazul diagnosticului şi tratamentului precoce
- prost – în formele cu evoluţie îndelungată şi apariţia de
complicaţii.