SINDROMUL CUSHING

DEFINIIE
Sindromul Cushing reprezint totalitatea manifestrilor clinicoparaclinice, viscero-metabolice i endocrine determinate de excesul de glucocorticoizi, indiferent de sursa exo- sau endogen a acestora.

CLASIFICARE ETIOPATOGENIC (1)

Etiopatogenic se descriu: 1. Forme independente de ACTH: - tumori benigne sau maligne de corticosuprarenal (sindrom Cushing) - 15 20% din cazuri; - displazia micronodular adrenocortical primar bilateral; - hiperplazia macronodular bilateral ACTH independent; - sindromul Cushing iatrogen prin administrare de glucocorticoizi.

CLASIFICARE ETIOPATOGENIC (2)

2. Forme dependente de ACTH: - leziune hipofizar prin adenom hipofizar hipersecretant de ACTH (boala Cushing) - 70% din cazuri; - leziune hipotalamic cu hipersecreie de CRH i consecutiv de ACTH (sindrom Itenko - Cushing); - leziune paraneoplazic cu secreie ectopic de ACTH n: tumori bronice, timice, gastrice, pancreatice - 15% din cazuri i secreie de CRH ectopic: tumori intestinale, pancreatice, hepatice; - iatrogen prin ACTH exogen; - sindromul pseudoCushing alcoolic; - hipercortizolismul din depresiunea nervoas endogen; - hipercorticism reactiv.

n cazul tumorii corticosuprarenale hipersecretante de glucocorticoizi, prin supresia CRH i/sau ACTH se produce hipoplazia pn la atrofia adrenalei controlaterale.

n formele dependente de ACTH, apare o hiperplazie corticosuprarenal bilateral iniial difuz dar care, n condiiile unei stimulri crescute cronice cu ACTH se poate transforma n hiperplazie micronodular apoi macronodular, situaie n care secreia corticosuprarenalei devine autonom.

TABLOU CLINIC

Manifestrile clinice ale sindromului Cushing sunt consecina aciunilor viscero - metabolice ale cortizolului n exces. Debutul este insidios i necaracteristic cu cefalee, astenie fizic i intelectual, dureri cu caracter reumatoid, palpitaii, parestezii. n perioada de stare se instaleaz semnele i simptomele caracteristice:

TABLOU CLINIC

Adipozitate cu distribuie caracteristic facio - troncular: facies n lun plin,

panicul adipos interscapular superior (ceaf de bizon), adipomastie, gropi supra- i infraclaviculare pline, abdomen etalat, voluminos; n contrast cu adipozitatea troncular sunt membrele care pierznd grsimea apar subiate, aspectul general al bolnavului fiind de cartof pe scobitori

La nivelul tegumentelor apar: striuri roz - violacee (vergeturi), localizate pe flancuri, olduri, fese, faa intern a braelor i coapselor, sni, axil; la palpare dau impresia unei pierderi de substan ulceraii atone, dermatoze trenante, cicatrici cheloide, hiperpigmentate; echimoze i sufuziuni sangvine produse cu uurin; - varicoziti ale vaselor superficiale pe pomei, brbie; faa are aspect pletoric, congestiv; acnee, seboree. Pilozitatea - ia aspectul hirsutismului la brbat i a virilismului pilar la femeie, iar pe scalp este prezent alopecia. Tulburrile osteoarticulare - de la dureri spontane sau induse prin compresie la fracturi - sunt consecina osteoporozei generalizate; Tulburri musculare - caracteristic este diminuarea maselor musculare interesnd membrele, nsoit de scderea forei musculare.

TABLOU CLINIC

TABLOU CLINIC
La tabloul clinic se pot asocia: - tulburri pulmonare: hemoptizie, tuberculoz pulmonar; -tulburri cardiovasculare: HTA, angin pectoral, insuficien cardiac, accidente vasculare, sindrom hemoragipar; - tulburri digestive: asociere cu ulcer gastric sau duodenal; - tulburri renale: litiaz renal, infecii urinare; - tulburri neuro-psihice: n formele sever cu osteoporoz, cu fracturi i tasri vertebrale, apare sindrom de compresie medular; modificrile psihice sunt constante i pot fi grave - de la labilitate emoional i afectiv la anxietate, depresie, suicid. Glucocorticoizii cresc riscul trombembolic prin policitemie i influenarea factorilor de coagulare

TABLOU CLINIC
Tulburrile endocrine care se pot asocia

hipercorticismului sunt: insuficiena tiroidian (cortizolul n exces inhib prin feed-back negativ nespecific TSH-ul) diabet sterolic cu evoluie spre diabet zaharat prin epuizare pancreatic, tulburri de dinamic sexual la brbat tulburri de ciclu menstrual cu oligospaniomenoree pn la amenoree la femeie (cortizolul n exces inhib gonadotropii).

TABLOU CLINIC
Hipercorticismul instalat la copil determin tulburri de cretere i sexualizare. La nceput creterea se accentueaz pentru ca n final aceasta s se ncheie precoce, ducnd la hipertrofie statural (prin inhibarea STH i grbirea maturrii cartilajelor de cretere). La biat se instaleaz pseudopubertatea precoce izosexual, iar La fetie, impregnarea cu steroizi duce la pseudopubertate precoce heterosexual.

INVESTIGAII PARACLINICE
Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Cushing este necesar parcurgerea unor etape paraclinice obligatorii: 1. Teste bazale confirmarea hipersecreiei de glucocorticoizi prin dozarea cortizolului liber urinar i a cortizolului plasmatic precum i a metaboliilor si urinari (17 hidroxicorticosteroizi), urmat de aprecierea ritmului circadian de secreie al cortizolului (prin dozarea CLU i a 17 OH CS urinari n 2 probe: 7-19 i 19-7)care este inversat sau disprut n sindromul Cushing; dozarea androgenilor adrenali (DHEA, DHEAS, androstendion) i a produilor lor de metabolism (17 cetosteroizii urinari) - evideniaz valori crescute n special n carcinomul adrenal iar dozarea aldosteronului i a deoxicorticosteronului plasmatic

INVESTIGAII PARACLINICE
2. Teste dinamice de supresie ale glucocorticoizilor pentru diferenierea formelor etiopatogenice ale hipercorticismului:
a. Testul de screening overnight cu Dexametazon 1 mg administrat seara la ora 11 cu dozarea a doua zi a glucocorticoizilor; b. Testul de supresie cu Dexametazon n doze mici (2 mg x 2 zile) cu dozarea ulterioar a glucocorticoizilor. Rspunsul pozitiv la cele dou teste (supresarea glucocorticoizilor cu peste 50% din valorile iniiale sau a cortizolului plasmatic sub 5 g/dl i urinar sub 20 g/24 ore) exclude diagnosticul de sindrom Cushing, diferenindu-l de hipercorticismul reactiv. c. Testul de supresie cu Dexametazon n doze mari (8 mg x 2 zile) cu dozarea ulterioar a glucocorticoizilor. Rspunsul pozitiv este prezent n boala Cushing n timp ce n: tumorile primare corticoadrenale displazia micronodular sindroamele cu secreie ectopic de ACTH, n general, valorile nu se supreseaz

INVESTIGAII PARACLINICE
Dozarea ACTH -ului plasmatic arat valori:
-sczute n tumorile corticoadrenale primare i displazia micronodular corticoadrenal; - uor sau moderat crescute n boala Cushing; - mult crescute n sindromul secreiei ectopice de ACTH. n cazurile problematice se poate doza ACTH -ul n

concomitent cu periferia, spontan sau dup administrarea de CRH permite: diagnosticul diferenial de certitudine ntre boala Cushing i sindromul secreiei ectopice de ACTH - un gradient de concentraie al ACTH-ului dozat n sinusul pietros inferior comparativ cu periferia de minim 2 pg/ml n condiii bazale i 3 pg/ml dup stimulare orienteaz diagnosticul ctre boala Cushing este util la pacienii diagnosticai cu boal Cushing care au euat la intervenia chirurgical.

sinusul pietros inferior, sinusul jugular, vena jugular

INVESTIGAII PARACLINICE

testul la CRH presupune

- creteri ale ACTH n boala Cushing i - rspuns absent n tumorile adrenale i sindromul secreiei ectopice de ACTH testul la Metyrapone care apreciaz rezervele de ACTH la nivel hipofizar - pozitiv n boala Cushing - negativ n tumorile corticoadrenale i intermediar n tumorile cu secreie ectopic de ACTH. testul de stimulare cu ACTH: puin utilizat - n boala Cushing i sindromul secreiei ectopice rspunsul la ACTH este crescut - n carcinomul adrenal rspunsul este negativ - n adenomul adrenal mai mult de jumtate din pacieni rspund la testul de stimulare maximal.

INVESTIGAII PARACLINICE
Investigaii adjuvante:

investigarea homeostatului glicemic: glicemia bazal i HGP arat intoleran la glucoz i chiar diabet zaharat investigarea homeostatului lipidic creterea lipemiei i colesterolemiei investigarea homeostatului proteic creterea ureei i creatininei investigarea homeostatului hidroelectrolitic hipernatremiei cu hipopotasemie investigarea hematologic policitemie, trombocitoz, limfopenie cu eozinopenie EKG semne de hipopotasemie: PQ scurt, QT alungit, QRS amplu, ST subdenivelat, T aplatizat, und U)

INVESTIGAII PARACLINICE
Hormonologic:
PRL poate fi crescut la 25% din pacienii cu Cushing TSH - poate fi sczut FSH/LH pot fi sczui DEXA scor de osteoporoz + markeri biochimici ai turn-overului osos

INVESTIGAII PARACLINICE
Tehnicile de imagistic - permit completarea diagnosticului:

Hipofizar - radiografia de craniu profil nu este util datorit dimensiunilor mici ale adenomului hipofizar; eventual relev osteoporoz - tomografia computerizat axial i rezonana magnetic nuclear - pentru vizualizarea adenomului n boala Cushing; RMN dup administrarea de acid Godalinium dietilen-triamin-pentaacetic (Gd-DTPA) definete cu acuratee raporturile adenomului. Adrenal - mijloacele tradiionale de vizualizare (radiografia abdominal pe gol, retropneumoperitoneu +/- urografie intravenoas; arteriografie, flebografie) au fost fost nlocuite cu: ecografia, scintigrafia cu 131I - colesterol (scintadren), tomografie axial computerizat rezonan magnetic nuclear angiografia cu dozarea selectiv venoas. Scintigrama receptorilor pentru Somatostatin n tumorile cu secreie ectopic de ACTH. i Scintigrafia cu dubl legare In 111-octreotid i Traumatic 99albumin-macroagrgate pentru decelarea tumorilor carcinoide.

Tumora suprarenal stang

DIAGNOSTIC

Diagnostic pozitiv: sugerat de clinic este Diagnostic diferenial:

confirmat de testele de supresie i investigaiile imagistice.

Hipercorticism reactiv la sportivi, obezi, sarcin. Sindroame pseudo-Cushing: alcoolism, depresia endogen, anorexia nervosa. Alte entiti: obezitate, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, astenia muscular, osteoporoza, hirsutismul, tulburrile menstruale.

EVOLUIE I COMPLICAII

Evoluia n lipsa tratamentului radical - spre agravare

i deces.

Complicaii:

miopatia cortizolic osteoporoza cu fracturi cardiovasculare : accidente vasculare, boal coronar, insuficien cardiac ulcer gastro-duodenal litiaz renal psihosindrom diabet sterolic trombembolice infecii amenoree, infertilitate

TRATAMENT
Obiective: - nlturarea hipercortizolismului cronic; - ndeprtarea tumorilor care pun n pericol viaa pacientului; - corectarea insuficienei corticoadrenale realizate iatrogen; - ameliorarea ritmului de cretere la copii; - combaterea complicaiilor asociate sindromului. Mijloace:

chirurgicale radiologice medicamentoase combinate.

TRATAMENT
1. Terapia chirurgical a. Hipofizar: adenomectomia selectiv hipofizar transfenoidal este terapia de elecie a bolii Cushing. Complicaiile postoperatorii pot fi: - imediate - echimoze periorbitare, cefalee, congestie nazal, rinoree cu LCR, diabet insipid; - pe termen lung: panhipopituitarism, diabet insipid, tulburri vizuale

TRATAMENT
b. Adrenal: - Adrenalectomia unilateral este terapia de elecie n cadrul tumorilor adrenale. n perioada postoperatorie, datorit faptului c adrenala controlateral este supresat, ca urmare a inhibrii ACTH ului de ctre glucocorticoizii secretai n exces de ctre tumor, se instaleaz un status de insuficien adrenal acut ce necesit substituie glucocorticoid pre-, intra- i postoperator. - Adrenalectomia bilateral reprezint metoda terapeutic de elecie n displazia micronodular corticoadrenal bilateral i o metod eficace n terapia bolii Cushing - n care se practic suprarenalectomia bilateral subtotal larg n doi timpi cu iradiere hipofizar ntre cei doi timpi operatori.
Complicaiile adrenalectomiei bilaterale: - persistena i/sau recidiva hipercortizolismului; - insuficiena adrenal cronic necesitnd terapie de substituie; -sindromul Nelson -creterea adenomului hipofizar cu transformarea lui ntr-un macroadenom cu expansiune supraselar, manifestat clinic prin sindrom de chiasm optic , hiperpigmentare i insuficien corticosuprarenal cronic.Iradierea hipofizar poate preveni apariia sa.

TRATAMENT
2. Iradiere - radioterapia convenional de jos voltaj n doze de 14.000 R sau de nalt voltaj (4.200 - 7.800 rad) se utilizeaz ca tratament al bolii Cushing n special la copii. Efectele adverse sunt reprezentate de: tulburri neurologice i deficite hormonale.

TRATAMENT
3. Terapia medicamentoas include: a. Inhibitorii steroidogenezei: - Aminoglutetimid (inhibitor de 20 - 22 desmolaz) 1 - 2 g/zi; - Metirapon (inhibitor de 11 hidroxilaz) -2 g/zi; - Ketoconazol (inhibitor de 21-hidroxilaz, 20,22 i 17, 20 desmolaz): 600 - 800 mg/zi; - Trilostan (inhibitor de 3 hidroxisteroid - dehidrogenaz) 240 mg/zi. Blocanii de steroidogenez sunt ageni terapeutici cu rol adjuvant n terapia sindromului Cushing. b. Adrenolitice: OP-DDD (Mitotan, Lizodren) - induce citoliz adrenal toxic; se recomand n doze de 4 - 12 g/zi 3 luni apoi 6 - 8 g/zi n carcinomul adrenocortical i sindroame cu secreie ectopic de ACTH. c. Terapia modulatoare n boala Cushing cuprinde: - antagonitii serotoninei: Ciproheptadina; - agonitii dopaminei: Bromocriptina; - agonitii GABA: Valproatul de sodiu; - rezerpina; - analogi de somatostatin: Octreotid. d. Medicaia blocant a receptorului glucocorticoid Mifepristone (400 mg/zi).

TRATAMENT
Tratamentul n sindromul Cushing: excluderea tumorii adrenale prin suprarenalectomie chirurgical sau chimic urmat de combaterea insuficienei corticosuprarenale induse (n condiiile atrofiei adrenalei controlaterale prin blocaj prelungit al ACTH-ului) i refacerea morfofuncional a suprarenalei rmase. Tratamentul n boala Cushing: Suprarenalectomie subtotal combinat n doi timpi: total de o parte n primul timpi subtotal de partea opus n al doilea timp(la o lun de la prima intervenie), urmat de radioterapie hipofizar distructiv i tratament substitutiv cu glucocorticoizi. - bun n cazul diagnosticului i tratamentului precoce - prost n formele cu evoluie ndelungat i apariia de complicaii.

Prognostic: