ANEMIILE HEMOLITICE

AUTOIMUNE
DR. TATIC AURELIA

Hemoliza = procesul de indepartare a eritrocitelor din

circulatie
Hemoliza fiziologica = indepartarea eritrocitelor imbatranite
(cu varsta peste 120 de zile)
Eritrocitele imbatranite :
- devin mai rigide cordoanele S stress metabolic
- hemoliza extravasculara (intratisulara) indeparteaza
aproximativ 90% din eritrocitele senescente
- 5 10 % hemoliza intravasculara

Hemoliza patologica actioneaza asupra tuturor

eritrocitelor aflate in circulatie
distrugere prematura a unui numar crescut de
eritrocite pe unitatea de timp
scurtarea duratei de viata a eritrocitelor
cresterea compensatorie a productiei de eritrocite
de catre maduva osoasa
hiperplazia seriei eritrocitare
cresterea numarului de reticulocite.
Hemoliza compensata = distructie cronica
compensata in totalitate de productia de eritrocite
Hemoliza decompensata = distructia este mai mare
decat productia de eritrociteanemie

Hemoliza extravasculara (h.e.v,)

mediata de fagocitarea eritrocitelor in macrofage tisulare - liza eritrocitelor
-degradarea Hb
recuperare pentru noi sinteze a componentelor structurale
- globina aminoacizi folositi in sinteza de noi proteine
- hemul Fe
inelul protoporfirinei CO aerul expirat
bilirubina bila.

BI conjugare ac. glicuronic BD intestinul urobilinogen

(hepatocite)

subtire

reciclare
enterohepatica

excretie in urina

Hemoliza intravasculara (h.i.v.)

-

reprezinta liza eritrocitelor in circulatie si eliberarea Hb direct in

plasma
Hb libera disociaza in dimeri care vor fi eliminati din circulatie
pri doua mecanisme:
1) legarea de proteine transportoare: haptoglobina
hemopexina
serumalbumina
2) eliminarea renala

Haptoglobina (Hp)
- se leaga specific de globina
- prima proteina care intra in actiune
- titrul plasmatic 50-200 mg/dl
- complexul Hp- este eliminat in ficat

- scaderea titrului haptoglobinei este indicatorul cel mai fidel al hemol

intravasculare ( al aparitiei Hb in circulatie)
liberi in plasma coloratia roz a plasmei

Hemopexina( Hpx) si serumalbumina

se ataseaza specific pe hem
moleculele de care nu se leaga de Hp sufera un proces
de oxidare a Fe ( Fe 3+) si dezasamblare in methem si
globina
methemul se combina cu Hpx ficatBI
Serumalbumina
methemalbumina (bruna)
Albumina nu poate transfera methemul in hepatocit si
persista in circulatie pana la aparitia altor molecule de Hpx

Eliminarea renala a dimerilor :

filtru glomerular resorbiti de celulele epiteliale
din tubii proximali unde sunt degradatiFe ramane la
acest nivel
celulele epiteliale din stratul superficial, prin descuamare
ajung in urina finala si in sedimentul urinar
( hemosiderina urinara , coloratia Perls)

Puseu unic de h.i.v.

- Hb este decelata in plasma si urina cateva ore
- scaderea Hp dureaza cateva zile
- hemosiderina urinara dureaza cateva saptamaniindicator
valoros al h.i.v. cronic
- h.i.v brusca , masiva mecanismul de resorbtie este
depasit Hb in urina finala urina rubinie
(hemoglobinurie)carenta martiala

DIAGNOSTICUL DE ANEMIE HEMOLITICA:

Semne si simptome nespecifice:
subicter
hemoliza necompesata- anemie: paloare, astenie, ameteli,
acufene, palpitatii, dispnee
Confirmarea hemolizei: 1) cresterea BI
2) cresterea urobilinogenului urinar
3) reticulocitoza
4) hiperplazie eritroblastica a MO
precizarea mecanismului hemolizei
- inspectia plasmei in tubul de VSH (roz in h.i.v., icterica in h.e.v)
urinei galben inchis ( urobilinogen ) in h.e.v. / rubinie in
h.i.v.

Diferentierea de alte tipuri de anemie:

- anemie+ Ret, fara BI = hemoragie

- anemie+ Ret+tablou leuco-eritroblastic : infectie severa,
invadarea maduvei cu celule neoplazice, mielofibroza
- anemie+ BI +Ret= eritropoieza ineficienta ( liza
intramedulara a Ebl)

Inspectia frotiului de sange periferic

AHAI anemie normocroma
Hipocromia - hemoglobinopatie
- asocierea carentei de fier accidental sau h.i.v.
Sferocite: SE
AHAI
AH cu corpi Heinz
Hemoliza indusa de medicamente
Hipersplenism
Arsuri intinse
Hipofosfatemie
Schizocitoza - h.i.v.
- AHM : CID, PTT, SHU, HTA maligna, cancere
diseminate, eclampsie, hemangioame diseminate,
purtatori de valve metalice sau proteze vasculare

Frotiu de sange periferic

CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE

EXTRACORPUSCULARE:
I. PRIN ANTICORPI:
ALLOANTICORPI: posttransfuzional,boala hemolitica a nou-nascutului
AUTOANTICORPI: anemii hemolitice autoimune ( AHAI ) cu anticorpi
la cald si la rece , idiopatice si secundare
II. PRIN AGENTI INFECTIOSI: malarie, toxoplasma, Clostridiu
Welchii
III. PRIN MEDICAMENTE
IV. PRIN AGENTI CHIMICI: Pb, Cu, Zn, As,
V. PRIN AGENTI FIZICI: arsuri intinse, radiatii ionizante
VI. PRIN FACTORI TRAUMATICI: proteze valvulare, CID, SHU,
PTT, hemoglobinuria de mars
VII. HIPERSPLENISM

ANEMII HEMOLITICE IMUNE

Formarea allo-Ac= raspuns imun normal fata

de antigene straine
Formarea auto-Ac= stare de boala, se
produc Ac impotriva Ag Er proprii.
Hemolizeaza atat asupra Ag Er proprii, cat
si Er izocompatibile (randament scazut al
transfuziilor)

ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE (AHAI)

Atasarea auto-anticorpului ( auto-Ac) pe antigene (Ag) ale
membranei eritrocitare initierea hemolizei
AHAI CU ANTICORPI LA CALD Ig G, h.e.v
AHAI CU ANTICORPI LA RECE
-doua tipuri de auto-Ac
Boala cu aglutinine la rece (BAR) auto-Ac Ig M anti
Ii, h.e.v
Hemoglobinuria paraxistica a frigore (HPF)
auto-Ac bifazici Donath- Landsteiner de tip Ig G, anti
Ph.i.v. a eritrocitelor

AHAI
AHAI CU AC. LA CALD
AHAI IDIOPATICE 50%
AHAI SECUNDARE 50%
Boli cu substrat autoimun:
boli de colagen, miastenia,
rectocolita hemoragica,
tiroidita, anemia Biermer
Neoplasme limfoide:
LLC, LMNH, MM, LH
Alte tumori: Chist dermoid de
ovar, cancer de ovar, cecal,
renal, mamar
Infectii:
CMV, MI, hepatita, varicela, gripa
Medicamente:
-metl dopa, levodopa,

AHAI CU ANTICORPI LA RECE

AHAI IDIOPATICE 10%
AHAI SECUNDARE 90%:
Boli cu substrat autoimun:
LED
Neoplasme limfoide:
LLC LMNH , MW
Alte tumori:
Cancer pulmonar, colonic, ovarian,
sarcom Kaposi
Infectii:
CMV, MI, hepatita, varicela, gripa,
Mycoplasma pneumonie, HIV,
spirocheta, tripanosoma

Testul Coombs
Testul Coombs direct:
- anti-ser preparat la animal
imunizat cu Ig umane ( ser
uman total/ Ig purificate Ig G,
Ig M, Ig A ) sau cu fractiuni ale
C
- Er invelite in Ac. + anti ser
preparat la un animal imunizat
Testul Coombs indirect:
- incubarea serului bolnavului
cu Er normale compatibile
(fixarea pasiva) Ac+AgEr
efectuarea testului Coombs

AHAI CU ANTICORPI LA CALD

- poate precede cu luni, ani semnele bolii de baza
- poate debuta concomitent cu boala de baza
- poate fi o complicatie tardiva a bolii de baza
Clinic:
- semnele bolii de baza
- debut insidios triada: anemie, subicter, urini hipercrome
- rar debut exlploziv: hipertermie, adinamie, dispnee, paloare, icter, +/hemoglobinurie( infectie virala)
- hemoliza pote fi declansata de stres: interventii chirurgicale, sarcina,
suprasolicitare psihica
- 1/3 din cazuri splenomegalie ( distrugere intrasplenica a eritrocitelor/
boala limfoproliferativa)

AHAI CU ANTICORPI LA CALD

(2)
Examene de laborator:
Hemograma : - anemie+ reticulocitoza
- +/- leucocitoza, trombocitoza

Frotiul de sange periferic: eritrocite policromatofile ( reticulocitoza)

modificari eritrocitare: microsferocite

Markeri biochimici ai hemolizei : BI, LDH, urobilinogenurie

Examenul de maduva este obligatoriu:

- hiperplazia seriei eritrocitare, morfologie normala/ semne ale deficitului de
folati( hemoliza intensa, de lunga durata)
- infiltrare limfoida moderata ( dereglare imuna)
pronuntata ( boala limfoproliferativa )

AHAI

AHAI cu LLC

AHAI cu PTI sdr Evans

Auto-ac la cald :
- auto-ac IgG
- au specificitate anti Rh (E/e)
- nu activeaza C
- Ag Er (Rh E/e ) + Ig G imunoaderenta la nivelul
macrofagelor de le nivelul splinei prin rec Fch.e.v. +
aparitia sferocitelor
- 1 Mcf ingera 4-5 Er , Er care scapa in circulatie
microsferocite
- Ig G are doua brate scurte nu produc aglutinarea Er
( Ac incompleti)

AHAI CU ANTICORPI LA CALD (3)

Confirmarea mecanismului imun testul COOMBS = element
cheie de diagnostic
ser antiglobulinic total (polispecific) +
ser monospecific IgG+ (Ac IgG fixati pe eritrocite):
antiserurile standard sunt necesare 200 molec IgG / er
test +
( densitate mai Ig test -)
TCI + 80% auto-Ac liberi de plasma (% in circulatie de
molecule de auto-Ac)
IgG specificitate pentru Ac anti Rh e, mai rar E;
exceptional alte specificitati

AHAI CU ANTICORPI LA CALD

Tratament:
- forme minore blocarea mecanismului hemolizei
- tintele tratamentului macrofagele supresia receptorilor
de pe macrofage: - corticosteroizi
- Danazol
- Ig i.v.
limfocitele producatoare de Ac:
- corticosteroizi
- Ciclofosfomida
- Azatioprina

Prednison

- doza de atac: 12 mg / kg/zi raspunsuri promte in 5-7 zile

in 80% din cazuri ameliorare clinica, cresterea Hb.

- dozele se mentin 3-4 saptamani remisiune (Hb normala,

disparitia semnelor de hemoliza) scaderea lenta a dozelor
cu 5-10 mg / saptamana pana la 10-15 mg in lunile 3-4.
- remisiunile sunt durabile in cca. 1/5 din cazuri.

Splenectomia :

elimina fizic Mcf responsabile de clearance-ul

eritrocitelor invelite in auto-Ac si un esantion larg de
limfocite imunocompetente
- indicatii : - la bolnavii ce nu suporta corticoterapia
- rezistenta primara la cortizon
- raspunsuri partiale la doze mari de cortizon
- complicatii ale cortizonului
- 85% raspunsuri complete sau partiale ( + doze mici de
cortizon)
- vaccin antipneumococic, antimeningococic

AHAI CU ANTICORPI LA CALD

Imunosupresie cu - Ciclofosfamida 100-150mg/zi

- Imuran 125 mg/zi
Adjuvante ale tratamentului de atac:
- Danazol 400-600mg/zi +/- Prednison
- Ig G i.v. 400mg/kg C X 5zile
Transfuzii ME la bolnavii cu risc vital datorita anemiei,
eficienta moderata

Clinic:
BOALA CU AGLUTININE LA RECE
-acumularea auto-Ac in plasma determina tulburari de
vascozitate si curgerea sangelui
-vaso-ocluzie in teritoriile expuse la frig
-parestezii, acrocianoza, modificari severe tegumentare,
sindrom Raynaud-like, livedo reticularis, modificari trofice
tegumentare ( aspect cadaveric, degenerare trofica, necroza)
auto-Ac au specificitate anti Ii
auto-Ac din infectii sunt policlonali
auto-Ac din limfoproliferari sunt monoclonali

BAR fenomen Raynaud

Auto ac la rece de tip Ig M

-

determina aglutinarea Er. +/- activarea Cfagocitoza Er

sunt Ac. completi- aglutinarea Er
determina aglutinarea eritrocitelor
interactioneaza cu Ag de grup sanguin Ii la temperaturi
scazute
( aglutinine la rece) si activeaza Cpe calea clasica
- la temperaturi mai ridicate Ig M se desprinde de pe
suprafata Er , dar raman moleculele de C care se activeaza
din ce in ce mai mult odata cu crestera temperaturii
- amplitudinea termica= temperatura la care Ig M se
desprinde de pe Er ( sub 20C)
- in organism aglutinarea este de obicei slaba si tranzitorie si
se produce mai frecvent in zonele periferice

Auto ac Ig M (2)
Ag Er(Ii) +Ig M activarea C prin atasarea C1q pe un
situs specific al moleculei Ac

atasarea C3 pe Er C3a si C3b

Er invelite in C3b imunoaderenta pe rec. specifici de pe
celulele fagocitice Kupffer

Examene de laborator

1) semne de hemoliza
anemie (microsferocite)
Ret
BI
urobilinogenurie
2) autoaglutinarea in eprubeta sau pe lama la temperatura camerei
3) aglutinarea constanta la 4C in mediu salin
4) titruri ridicate de aglutinine la rece in ser si determinarea amplitudinii
termice
5)TCD pozitiv cu ser polivalent si cu ser monospecific a-C 3d
6)TCD negativ cu ser monospecific a-IgG

HEMOLIZA LA RECE
frotiu de sange periferic

HEMOLIZA LA RECE
frotiu de sange periferic

Tratament:

formele primare:
repaus in atmosfera calda
imunosupresie :- Ciclofosfamida 100-200mg/zi p.o.
- Clorambucil 2-4mg/zi
Anticorpi monoclonali anti CD 20 Rituximab
Plasmafereza
Prednisonul nu este eficace (nu influenteaza activitatea celulelor
Kupffer)
transfuziile trebuie evitate risc de agravare a hemolizei (eritrocitele
transfuzate nu sunt invelite in C 3d vor fi rapid hemolizate).
se efectueaza teste de compatibilitate la 37C, administrare de cantitati
mici care vor fi incalzite.

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA A FRIGORE

(HPF)
-

1-2% din AHAI

forme clinice:
primare foarte rare
secundare: apar - la copii dupa viroze (rujeola, oreion,
varicela, mononucleoza infectioasa)
- dupa sifilis secundar sau tertiar
crize de hemoglobinurie
declansate de expunerea la frig
precedate de frison, febra, lombalgii difuze, crampe abdominale

HPF
auto-Ac IgG anti P bifazici Donath-Landsteiner
Autohemolizina se ataseaza la rece de eritrocite impreuna cu C
La cald auto-Ac se detaseaza de pe eritrocite, dar raman pe eritrocite
moleculele activate de C cascada activarii atacul de hemoliza
intravasculara
TCD pozitiv cu ser anti C
Testul pentru Ac bifazici Donath-Landsteiner +
serul bolnavului se incubeaza la gheata 60 cu eritrocite normale in
prezenta C. D
dupa incalzirea probei la 37C se produce hemoliza
Tratament:
tratamentul bolii de baza + incalzirea bolnavului
transfuzii cu eritrocite spalate

ANEMII HEMOLITICE PRODUSE PRIN ALLOANTICORPI

1.
2.

hemoliza posttransfuzionala
boala hemolitica a nou-nascutului
1. Hemoliza posttransfuzionala
Alloanticorpii
- interactionaeaza cu Ag eritrocitare de grup sangvin, cel mai frecvent
sistemul AB0, Rh.
apar in organismele lipsite de Ag respective, la un contact al
organismului cu Ag respectiv.
in natura exista substante (alimente, bacterii) ce contin determinanti
antigenici comuni cu ai eritrocitelor din sistemul AB0 imunizare
naturala a organsmului
grup A Ac anti B
grup B Ac anti A
grup 0 Ac anti AB
grup AB -

Hemoliza posttransfuzionala
-

in sistemul Rh Ag sunt exprimate numai pe eritrocite, in mod normal nu

exista Ac anti antigene ale sistemului Rh.
incompatibilitatea transfuzionala in sistemul AB0 apare la primul contact
al organismului cu Ag respectiv.
incompatibilitatea transfuzionala in sistemul Rh necesita imunizare anti
Rh, apare la a doua expunere a organismului la Ag respectiv
incompatibilitartea in sistemul AB0 este cea mai grava / mediata de
alloAc tip IgM evenimente intravasculare severe:
aglutinare
hemoliza
CID
aglutinare activata de C
debut brusc cu stare de anxietate extrema, lombalgii, hemoglobinurie,
TA, febra, afectare renala (anurie), soc.
reactiile in sistemul Rh sunt mai usoare si mai lente: hipotermie / febra,
frisoane.
Ac de tip IgG hemoliza la nivelul macrofagelor splenice.

Hemoliza posttransfuzionala

Tratament: oprirea transfuziei,

combaterea socului si a CID, asigurarea
diurezei osmotice.
-

corticoterapie

antipiretice

hidratare + manitol dializa renala

2. Incompatibilitatea feto-materna = boala hemolitica a

nou-nascutului (BHNN)
-

eritrocitele fetale exprima Ag eritrocitare mostenite de la tata, care

lipsesc din repertoriul antigenic al mamei
trecerea eritrocitelor fetale prin placenta in sangele mamei
inducerea sintezei de Ac izoimuni la mama
procesul incepe in luna a-III-a de gestatie, se amplifica in timpul
travaliului (mai ales in timpul manevrelor obstetricale)
cele mai frecvente imunizari apar in sistemul AB0 (2/3 din cazuri) si
Rh (in special D care este foarte imunogen), dar si in alte sisteme
( Kell, Kidd, Duffy)
imunizarea anti A sau anti B apare exclusiv la mame de grup 0

BHNN
imunizarea anti Rh apare la mame Rh negativ dupa sarcini cu feti Rh pozitiv
primii nascuti nu fac aceasta boala hemolitica
dupa fiecare sarcina cu feti Rh pozitiv mama se imunizeaza tot mai
intens, iar urmatorii copii fac boala hemolitica din ce in ce mai grava
formele grave determina moartea intrauterina a fetilor cu aspect de
anasarca (hidrops fetal)
la nastere fetii pot fi aparent normal, apoi apare icterul foarte intens
(hemoliza + deficienta fiziologica a glicuronoconjugarii bilirubinei in
ficat)
insuficienta cardiaca
encefalopatie prin impregnare cu bilirubina a nucleilor cerebrali tipat
continuu, convulsii, opistotonus
tulburari respiratorii
sechele neurologice permanente
diagnostic testul Coombs

BHNN
Eritroblastoza fetala
incompatibilitate in sistemul
Rh D

Incompatibilitate in sistemul
ABO

BHNN

Tratament:
exsangvinotransfuzie cu sange Rh negativ
albumina umana i.v. care atrage bilirubina din tesuturi
profilaxia serologica a izoimunizarii mamei Rh negative Ig umana anti
Rh dupa prima nastere
nastere cezariana - daca titrul de Ac la gravida este mare

ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE

MEDICAMENTE
1) Mecanismul haptenic( tip penicilinic ):
Medicamentul + elemente ale membranei eritrocitare=
complexe haptenice
Ac anti-medicament( Ig G) invelesc eritrocitele h.e.v.
Ac evidentiati prin testul Coombs indirect cu eritrocite
preincubate cu medicamentul respectiv
Medicamente incriminate: cefalosporine, peniciline, ampicilina,
carbenicilina

ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE

MEDICAMENTE
2) Mecanism prin comlexe imune ( spectatorul inocent)
Medicamentul + proteinele plasmatice =conjugate imunogene care se
ataseaza pe eritrocit
Ac anti medicament de tip Ig M fixatori de C
- eritrocitele sunt spectatori inocenti
hemoliza mediata de C h.i.v. daca activarea C este completa
h.e.v. mediata de C3b
testul Coombs este pozitiv cu ser anti-C
Medicamente: chinina, chinidina, sulfonamide, rifampicina

ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE MEDICAMENTE

3) Mecanism autoimun:
Mediat de dereglarea supresiei clonelor B autoreactive
AutoAC Ig G anti Rh (e)
Testul Coombs direct anti Ig G pozitiv la 15% din bolnavii
tratati cu metil dopa, dar numai 1-3% fac AHAI usoara
Medicamente: meti dopa, levo dopa, hidantoina
Hemoliza indusa de medicamente inceteaza la intreruperea
medicamentului