Sindromul X- fragil

(Sindromul MartinBell)
Sd. X- fragil se manifesta cu precadere la barbati printr-un retard mental
grav
Se datoreaz unei mutaii dinamice ( = din generatie in generatie
numarul de repetitii trinucleotidice poate creste )
In gametogeneza materna (cu precadere) are loc amplificarea
secventei de 3 baze azotate [codon].
Astazi, se stie ca, aspectul citogenetic este datorat multiplicarii
excesive a codonului CGG la nivelul promotorului genei FMR1(Fragile X
Mental Retardation)
La baieii cu o astfel de amplificare, unde codonul CGG este deci
supranumerar, apare un retard psihomotor grav.
Sindromul X-fragil este cea mai cunoscuta cauza de autism
DISMORFISMUL CRANIO-FACIAL este evident: macrocefalie, fata
alungita, frunte lunga si proeminenta, urechi mari si proeminente,
maxilare proeminente
Diagnosticul clinic este certificat prin analize moleculare, ce evidentiaza
prezenta repetitiilor trinucleotidice
Tabloul clinic al sindromului asociaza retardul mental de la moderat la sever,
macroorhidia (postpubertara, cu testicule avand volumul > 40ml) si
dismorfismul cranio-facial specific
In majoritatea cazurilor sindromul este cauzat de expansiunea
trinucleotidica instabila CGG de la nivelul genei FMR1 si metilarea
anormala, care produce supresia transcriptiei si consecutiv nivele scazute
ale proteinei FMRP la nivel cerebral.
Sindromul X- fragil determina aproape o jumatate din cazurile de retard
mental si este ca frecventa a doua cauza de handicap psihic dupa
sindromul Down.

Femeile cu sindromul X-fragil

Femeile purtatoare de premutatie pot prezenta:

insuficienta ovariana, menopauza instalandu-se inainte de

varsta de 40 de ani,

menopauza prematura, instalata inainte de varsta de 45 de ani

sau
o disfunctie ovariana ( fertilitate redusa) in general
Scaderea fertilitatii este corelata cu cresterea de FSH si alte modificari
hormonale.
Femeile purtatoare ale mutatiei complete nu au riscurile de mai sus.
Marimea mutatiei nu se coreleaza cu gravitatea clinica datorita
inactivarii cz.X (cromatina sexuala)
Sfatul genetic dupa o testare prenatala pozitiva nu poate prezice
cu fidelitate afectarea intelectuala, comportamentala sau psihologica
in cazul fetelor cu mutatia completa. Tulburarile se manifesta de la
foarte usoare pana la retard sever si autism.

Factorul major care determina prezenta sau absenta sindromului Xfragil este numarul de repetitii CGG in gena FMR1 de pe Xq27.3.
Ca urmare, productia de FMRP (fragile X mental retardation protein)
este oprita. Absenta proteinei are ca rezultat aparitia sindromului X-fra
Totusi, exista si cazuri, ce nu se incadreaza nici in premutatii si nici in
mutatii complete. Un exemplu este mozaicul, celulele avand grade
diferite de metilare urmare a unui numar variat de repetii
CGG. Impactul bolii depinde in astfel de cazuri de procentul de celule
care sunt afectate si de tipul de tesut implicat
Exceptional ,exista persoane cu > 200 repetitii CGG, dar la care gena
FMR1 nu este metilata. Gama de simptome este foarte larga in astfel
de cazuri, iar caracteristicile sindromului X-fra sunt mult mai putin
severe.