Afectarea renala in vasculitele ANCA

positive
Vasculite- definitie

• Boli caracterizate prin prezenta de leucocite in peretele vascular, ducand

la distrugerea structurii peretelui, la ischemie si necroza.

Clasificarea vasculitelor

• Primare

• Secundare

Clasificarea vasculitelor
VASCULITELE VASELOR MARI

• Arterita Takayasu - aorta si ramurile ei primare

• Arterita cu celule gigante – mai ales ramurile craniale care emerg din
arcul aortic
VASCULITELE VASELOR MEDII

• Periarterita nodoasa – vasculita necrotizanta a arterelor mici-medii,

musculare

• boala Kawasaki – arterita a arterelor mari,medii si mici, in special a

coronarelor; apare mai ales la copii

• Vasculita izolata a SNC – afecteaza arterele medii si mici cerebrale

VASCULITELE VASELOR MICI

 Clasificarea vasculitelor

VASCULITELE VASELOR MICI

ANCA POZITIVE:

 GRANULOMATOZA WEGENER

 POLIANGEITA MICROSCOPICA

 VASCULITA RENALA IZOLATA (VASCULITA PAUCI-IMUNA)

 BOALA CHURG-STRAUSS

 VASCULITE ANCA + INDUSE DE

 MEDICAMENTE

 BOALA ANTI MB GLOMERULARA

ANCA NEGATIVE:

 PURPURA HENOCH-SCHÖNLEIN

 VASCULITA CRIOGLOBULINEMICA

 VASCULITELE DE HIPERSENSIBILIZARE

Vasculitele ANCA pozitive

 1982 –anticorpi anti-antigene citoplasmatice ale neutrofilelor, la

pacienti cu GN pauci-imuna (virusul Ross River)

 1985 – ANCA in boala (granulomatoza) Wegener, sd Churg Strauss,

poliangeita microscopica , vasculita renala izolata = glomerulonefrita pauci-
imuna (fara semne de afectare extrarenala), vasculite induse de
medicamente.

 ANCA – rol in diagnosticul si clasificarea vasculitelor

 Rol patogenic al ANCA – in studiu.

ANCA

ANCA pozitiv

• Vasculite:

 granulomatoza Wegener
 poliangeita microscopica
 boala Churg-Strauss
 vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna)
 vasculite ANCA + induse de
 medicamente
 boala anti MB glomerulara
 • Boli imune nonvasculitice (boli inflamatorii intestinale,
colagenoze,hepatite autoimune etc)

ANCA - depistare
1. imunofluorescenta indirecta – screening (sensibilitate mai mare)
2. ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay)- confirmare (specificitate
mai mare)

Cand un test ANCA pozitiv este real pozitiv ?

• Valoarea predictiva pozitiva este de 88% la pacientii care au ambele

teste pozitive – imunfluorescenta si testul ELISA

ANCA- date tehnice

• In functie de
patternul evidentiat de
imunofluorescenta s-au
descris 2 categorii de ANCA:

- Pattern cANCA-
fluorescenta difuza in
citoplasma = in general sunt
anticorpi anti PR3

- Pattern pANCA –
fluorescenta perinucleara =
in general anticorpi anti
MPO

- Pattern atipic – in alte boli imune diferite de vasculite

(colagenoze, boala inflamatorie intestinala, hepatita
autoimuna) ~ pANCA

ANCA
rol patogenic

 Trigger necunoscut – infectios? Toxic? - determina aparitia ANCA

 Citokine proinflamatorii determina “amorsarea” neutrofilelor, care

expun epitopii PR3 (proteaza) si MPO (mieloperoxidaza) , de care se leaga
ANCA

 Determina degranularea PMN

 productie de radicali de oxigen si interactiunea cu celulele endoteliale

• Inflamatie glomerulara si necroza sunt induse de:

- Procese lezionale mediate imunologic (predominant imunitate umorala –

ANCA)

- Ischemie rezultata din ingustarea lumenului arterelor si arteriolelor

afectate de vasculita

VASCULITE ANCA POZITIVE

 granulomatoza Wegener

 poliangeita microscopica

 boala Churg-Strauss

 vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna)

  vasculite ANCA + induse de medicamente

 boala anti MB glomerulara

Boala Wegener

 Inflamatie granulomatoasa care afecteaza tractul respirator +

vasculita necrotizanta care afecteaza vasele mici-medii ( capilare, venule,
arteriole, artere)

 Glomerulonefrita necrotizanta este frecventa

CRITERII DE DIAGNOSTIC
BOALA WEGENER
The American College of Rheumatology
4 criterii:
I. inflamatie nazala sau bucala – ulcere dureroase sau nedureroase sau secretii
nazale purulente sau sanguinolente
II. anomalii radiografice pulmonare: noduli, infiltrate fixe sau cavitati
III. sediment urinar anormal: hematurie microscopica cu sau fara cilindri hematici
IV. inflamatie granulomatoasa pe biopsie de artera sau tesut perivascular

• Prezenta a 2 sau > 2 din aceste 4 criterii pune dig cu o sensibilitate

de 88% si specificitate de 92%

Boala Wegener
teste de laborator

 Teste de rutina = nespecifice: leucocitoza, trombocitoza, VSH

accelerat, anemie normocroma , normocitara

 Depistarea ANCA – suspiciune de dg

  BIOPSIA - Necesara pt confirmarea diagnosticului : Tipic: vasculita
plus inflamatie granulomatoasa
Din zonele cu semne de boala activa: CRS, piele, rinichi, plaman

• Tract respirator superior

- Inflamatie acuta sau cronica , frecvent cu granuloame

- Piele

- Vasculita leucocitoclazica cu prezenta redusa sau cu absenta C si Ig la

imunofluorescenta

- Rinichi

- Glomerulonefrita necrotizanta segmentala, pauci- imuna.

Poliangeita microscopica

 Vasculita necrotizanta cu depozite imune reduse sau absente care

afecteaza vasele mici (capilare, venule, arteriole)

 Absenta granuloamelor

 Apare frecvent glomerulonefrita necrotizanta

 Frecvent si capilarita pulmonara

 Considerata o varianta a BW.

Granulomatoza Wegener

• ~ 90 % ANCA + (procent mai mare de ANCA negativi la cei fara

afectare renala);

• absenta ANCA nu poate exclude dg de BW.

 • 80-90% au PR3 ANCA= cANCA

Poliangeita microscopica (PAM)

• 70% sunt ANCA +

• majoritatea MPO ANCA= pANCA

Vasculita renala izolata

(vasculita pauci-imuna)

 Ex histopatologic - identic cu BW sau poliangeita microscopica

forma limitata renala a acestor boli; ( poate evolua spre BW sau PAM)

 Majoritatea au ANCA+ - in special MPO-ANCA (pANCA) (80%).

Sd Churg Strauss
(granulomatoza alergica)

• Tulburare multisitemica caracterizata de rinita alergica, crize de astm,

eozinofilie.

Paraclinic : anemie normocroma, normocitara, VSH accelerat, leucocitoza cu

eozinofilie, IgE crescut, CIC, FR titru mic

• cca 50% sunt ANCA +, in special MPO ANCA (pANCA)

• ANCA+ risc mai mare de afectare renala,neurologica si alveolita

hemoragica

Histopatologic: Inflamatie granulomatoasa bogata in eozinofile afectand tractul

respirator + vasculita necrotizanta care afecteaza vasele mici-medii
 • GN necrotizanta segmentala si focala, cu semilune, rar granuloame

Sd Churg Strauss
(criterii de diagnostic)
Prezenta >4 din urmatoarele criterii (sensibilitate de 85% si specificitate de
99,7% pt dg bolii) :

 Astm- wheezing
 Eozinofilie> 10%
 Mononeuropatie sau polineuropatie
 Opacitati migratorii sau tranzitorii pe RXP
 Anomalii ale sinusurilor paranazale
 Biopsie: vase de sange cu acumulari de eozinofile in ariile
extravasculare

Vasculite ANCA + induse de medicamente

 Majoritatea sunt MPO-ANCA (pANCA)

 Antitiroidienele (methimazol, carbimazol, propiltiouracil)– pot da GN

ANCA +

 Hidralazida si minocilina – unele cazuri de “lupus medicamentos” sunt

de fapt vasculite ANCA +

 Penicilamina, allopurinolul, procainamida, fenitoina, rifampicina,

izoniazida, s.a.

Boala anti MB glomerulara

  10 - 40 % sunt ANCA + mai ales MPO ANCA (pANCA)

 Productia de ANCA ar putea precede productia de Ac anti MBG

determinand alterari ale membranei glomerulare si capilare alveolare ducand la
formarea de Ac anti MBG

 Semnificatia clinica a asocierii = neclara; posibil risc mai mare de

afectare renala, de gravitate mai mare a bolii renale

Daca testele ANCA sunt negative, se poate exclude diagnosticul de vasculita

asociata ANCA ?
NU:

 40% din pacientii cu BW limitata au ANCA negativ, DAR si 10% din

cei cu boala severa pot fi ANCA negativi

 30 % din pacientii cu poliangeita microscopica = ANCA negativi

  50% din cei cu sd Churg Strauss = ANCA negativi

 Statusul ANCA se poate schimba in timp – pacienti ANCA + ANCA

negativi si invers
Afectarea renala in vasculitele ANCA +

Afectare GN HTA IRC Histopatologie renala

renala
Boala 75-85% da F rar 40% GN necrotizanta pauciimuna,
Wegener semilune, granuloame
Poli angeita 80-90% da 20-35% 10-45% GN necrotizanta
microscopica si GN cu semilune , fara
granuloame
Sd Churg 25-40% da F rar 5-10% GN necrotizanta segmentala
Strauss si focala, cu semilune, rar
granuloame
Afectarea renala in vasculitele ANCA +
CLINIC:

• Debut acut/insidios cu hematurie, oligurie si edeme.

• Insuficienta renala acuta sau rapid progresiva- prezenta de obicei de la

debut

• HTA prin activarea SRAA indusa de ischemie

EX URINII:
Sediment urinar activ – ca in GN acuta:

• Hematii, cilindri hematici sau granulosi, proteinurie (de obicei<3 g/24

ore)
HISTOLOGIC

• Glomerulonefrita necrotizanta(semilune – tipul 3) pauci-imuna (cantitate

redusa sau absenta depozitelor imune) in glomeruli
 • Vasculita asociata

• Inconstant granuloame

HISTOLOGIE
Leziuni de necroza segmentala cu depozite de Glomerul normal
fibrina rosu intens,
Daca testele pt ANCA sunt pozitive mai este nevoie de biopsie tisulara pt
confirmarea diagnosticului ?

• DA

In functie de contextul clinic:

• daca acesta este foarte sugestiv pt vasculita, biopsia este totusi

necesara pt evaluarea prognosticului si tratamentului .

• Daca acesta este mai putin sugestiv – biopsia este necesara pt

confirmarea dg.
 Diagnosticul diferential

ANCA si biopsia cu imunofluorescenta

• Vasculite ANCA negative (periarterita nodoasa vs poliangeita

microscopica, purpura H-S, crioglobulinemii etc)

• Alte cauze de GN rapid progresive / cu semilune ( b. anticorpilor anti

MBG - Goodpasture, nefropatia IgA, GN poststreptococica, LES,
crioglobulinemie mixta etc)

• Alte boli granulomatoase – infectioase si neinfectioase (sarcoidoza,

TBC)

• Alte boli nonvasculitice ANCA pozitive : PR, LES, sd Sjogren,

miopatii inflamatorii, artrita cronica juvenila, SCL, artrite reactive, sd
anticoagulant lupic)- pot fi pANCA + sau cu pattern atipic la imunofluorescenta

Evolutie:

 Insuficienta renala cronica rapid progresiva (20-25%)

 Prognostic nefavorabil

 Disfunctie renala severa de la prezentare

 Lipsa de raspuns la tratamentul initial

 Procent mare de modificari fibrotice – fibroza interstitiala si

glomeruloscleroza, pe biopsia renala initiala

TRATAMENT

• Tratamentul patogenic al vasculitei si GN ANCA pozitive =

–Imunosupresoare – doze mari de CF/CS

–Plasmafereza
• Tratament alternativ in formele rezistente/recaderi

• Remisiuni = 75%
• Recaderi=30%
TRATAMENT
In caz de esec al tratamentului patogenic:

• Dializa renala

• Transplant renal

 se face la cel putin 6 luni dupa diagnosticul bolii sau al ultimei

recaderi

 recaderi posttransplant = 17%

TRATAMENT
 tratament initial
Asociere CF cu CS – p.o. sau* i.v. ( * CYCLOPS )
Indicatii: forme cu risc vital:

 creatininemie> 2 mg/dl,

 hipoxemie,

 afectarea SNC,

 infarct/perforatie intestinala

Posologie:

 CF p.o. 1,5-2 mg/kgc/zi,

 CF puls terapie i.v. = 0.5 - 1.0 g/m2 suprafata corporala

Durata tratamentului cu CF - pana la obtinerea remisiunii (3-6 luni)

Asociere cu Prednison- 1 mg/kgc/zi

TRATAMENT
tratament initial
Monoterapia cu CS
– rata de remisiune mai mica decat in tratament combinat, rata de recadere – mai
mare

 pulsterapie cu Metilprednisolon (7 - 15 mg/kg =doza maxima de 500 -

1000 mg/zi, trei zile consecutiv), urmata de Prednison – 1 mg/kgc/zi, din ziua 4

 direct cu Prednison p.o., aceeasi doza

Durata tratamentului cu doze mari de Prednison= 2-4 saptamani, apoi se scade

progresiv pana la 20 mg/zi
Durata totala a tratamentului cu Prednison = 6-9 luni

TRATAMENT
tratament initial
Plasmafereza - in formele foarte severe de vasculita:

• Vasculite cu ANCA si AMBG concomitenti

• Vasculite cu alveolita hemoragica severa, cu scaderea paO2 sau la care

apare deteriorarea manifestarilor pulmonare in ciuda tratamentului
imunosupresor

• Vasculite cu IRC necesitand dializa inca de la prezentare (nu si la cei cu

IRC care nu necesita dializa)

• Raportul beneficiu terapeutic- morbiditate = discutabil

• In cazul in care apar complicatii infectioase la pacientul cu plasmafereza

se utilizeaza doza unica de Ig i.v. 100-400 mg/kgc pt compensarea partiala a
scaderii nivelului de Ac.

ALTERNATIVE TERAPEUTICE
(formele refractare sau cu recaderi)

 Mycophenolat mofetil

 Anti-TNF-alpha (etanercept, infliximab, adalimumab)

 AntiCD20 (rituximab)

 Anti limfocite T

 Imunoglobuline i.v.

 Transplant de celule stem dupa chemoterapie cu doze mari,

mielosupresiva

TRATAMENT
mentinere a remisiunii

 Imunosupresoare mai putin agresive

  Durata= 1-2 ani dupa obtinerea remisiunii

 MTX (creatininemie<2 mg/dl)

 Azatioprina (IRC)

 Mycofenolat mofetil – mai putin eficient ca in LES

 Cyclosporina – nu este recomandata pt mentinerea remisiunii.

 Etanercept (antiTNF alfa)– ineficient ca tratament de intretinere

RASPUNSUL LA TRATAMENT

• Definit ca rezolutia partiala sau totala a manifestarilor inflamatorii.

• Unele anomalii persista in ciuda inactivarii bolii ca urmare a leziunilor

permanente induse de boala sau de tratament

• EX: daca dispar semnele si simptomele de activitate a bolii, sedimentul

urinar devine inactiv, pacientul este considerat in remisiune chiar daca se
observa o usoara agravare a insuficientei renale.

• Daca dupa 2-3 luni de tratament imunosupresor la pacienti care au de

la inceput IRC- dializo-necesitanta nu se obtine o ameliorare a functiei renale,
sau dezvolta pe parcurs o IRC dn, se renunta la tratamentul imunosupresor.

Cresterea ANCA poate prezice o reactivare a bolii?

NU:

 la 30% din pacienti evolutia bolii nu este paralela cu evolutia ANCA

 Nu este justificata terapia citotoxica agresiva la toti pacientii cu cresteri

ale titrului ANCA.

ANCA persistent negativ demonstreaza remisiunea bolii?

NU INTOTDEAUNA:
  Unii pacienti pot avea ANCA negativ permanent sau chiar in momentul
recaderii

 Daca pacientul a avut ANCA + pe perioada de activitate a bolii, o

negativare a ANCA poate insemna remisie.

TRATAMENT
Monitorizarea tratamentului
Tratamentul cu CF:

 monitorizarea HLG- leucocitelor care nu trebuie sa scada sub

3000/mm3 , a neutrofilelor care nu trebuie sa scada sub 1500/mm3

TRATAMENT
profilaxia complicatiilor tratamentului
Pt CF:

• Profilaxia infectiilor cu Pn Carinii (trimetoprim-sulfametoxazol)

• Profilaxia amenoreei – cu leuprolide- agonist al hormonului de eliberare

al gonadotropinei

• Cancer vezical (hidratare, Mesna)

Pt CS:

• Profilaxia infectiilor fungice (nystatin)

• Profilaxia gastritei (blocanti H2 sau de pompa de protoni)

• Profilaxia osteoporozei (calciu,vitamina D, bifosfonati)