STRUCTURI AZOTATE

PARTICULARE
 Taxus species (Taxaceae)
 tisa
 Taxus baccata - Europa
 Taxus wallichiana, T. cuspidata - Asia
 Taxus brevifolia, Taxus canadensis - America
 produse medicinale: frunze, scoarţa tulpinii
Taxus baccata

Taxus brevifolia
Taxus species
Compoziţie chimică
 alcaloizi, polizaharide, acizi graşi, steroli, flavonoide, lignani,
heterozide cianogenetice
 fructe - pigmenţi carotenoidici - coloraţie roşie
 diterpenoide înalt oxigenate, cu structuri complexe,
derivaţi de taxan sau analogi
 primul compus izolat - PACLITAXEL (DCI) - TAXOL
(Bristol-Myers-Squibb of Princeton, New Jersey)
Taxus species

 Compuşi cu nucleu taxanic:

- alcaloidici
- non-alcaloidici

1. Alcaloizi diterpenici cu nucleu taxanic normal

2. Derivaţi taxanici non-alcaloidici cu nucleu normal

3. Derivaţi taxanici non-alcaloidici cu nucleu rearanjat

Taxus species
1. Alcaloizi diterpenici cu nucleu taxanic normal
 diterpenoide cu nucleu taxanic normal =
taxoide normale - 6/8/6 C
18 19
10 9
12 11 16 7
8 6
13
3 5
14 15 17 4
2

20

Nucleu taxanic normal

Taxus species
 taxoide normale cu N în catena laterală: paclitaxel şi

analogi R2O O OH 10
O C6H5 O

R1 N O
H OH
O
HO H3CCOO
C6H5COO

R1 R2 Denumirea

R1= C6H5 R2=Ac PACLITAXEL (Taxol)

R1=C6H5 R2=H 10-DESACETILTAXOL

R1=C4H7 R2=Ac CEFALOMANINA

R1=C4H7 R2=H 10-DESACETIL-CEFALOMANINA

Taxus species
Paclitaxel
 izolat din scoarţa tisei de Pacific -Taxus brevifolia
- 0,01%
 1969 - obţinerea taxolului în formă pură
 1971- publicarea structurii
Taxus species

2. Derivaţi taxanici non-alcaloidici cu nucleu

normal

 Baccatin III şi derivaţi

 Taxicin esteri

 Derivaţi brevifolici cu nucleu taxanic normal

Taxus species Derivaţi taxanici non-alcaloidici cu nucleu normal
Baccatin III şi derivaţi
R3O O R R
2 1 R1 R2 R3 R4 DENUMIREA
10
H OH Ac H BACCATIN III
HO H
14 H OH H H 10-DESACETIL BACCATIN
R4 O
HO AcO III
C6H5COO H OH H OH 14-β-HIDROXI-10-
DESACETIL BACCATIN III
BACCATIN III si derivati
OH H H H 10-DESACETIL BACCATIN V

•10-desacetil baccatin III izolat din Taxus baccata → paclitaxel

•14-β-hidroxi-10-desacetil baccatin III - (OH la C14)
- izolat din Taxus wallichiana
- solubilitate în apă şi biodisponibilitate mărită faţă de
10-desacetil baccatin III
Taxus species
Derivaţi taxanici non-alcaloidici cu nucleu normal
Taxicin esteri
 cinamoil ester la C5

 funcţiune ceto la C13

 o grupare acetil la C9
AcO OAc
 lipsa nucleului oxetan
9

 o grupare metilen la C4 O 13 H
5

OCinamoil
R CH2
AcO

TAXICIN ESTERI
Taxus species
Derivaţi taxanici non-alcaloidici cu nucleu normal
Derivaţi brevifolici cu nucleu taxanic normal
 izolaţi din Taxus brevifolia şi Taxus baccata
 OH la C13 - acetilat sau liber

AcO OAc
R4 R1 R2 R3 R4 R5

H AcO Ac H Ac
R5O H
OH H H C6H5COO H
OR3
R1 CH2 OH AcO H C6H5COO H
R2

Derivaţi brevifolici cu nucleu taxanic normal

Taxus species
3. Derivaţi taxanici non-alcaloidici cu nucleu
rearanjat
 sisteme de 3 cicluri condensate cu 5/7/6 C sau 6/10/6 C
= abeotaxani

11
3

1 1
2 20
15

11(15 1)-abeotaxan Schelet 2(3 20)-abeotaxanic

brevifoliol, taxchinină A-N, taxuchină A, taxuspină,

taxuspină taxina A
Taxus species
Acţiuni, utilizări
 proprietăţi antitumorale
 inhibitor mitotic - împiedică degradarea microtubulilor în procesul
procesu
de mitoză, cu întreruperea diviziunii celulare
 stabilizarea microtubulilor prin legarea de tubulină - se inhibă
reorganizarea dinamică normală a reţelei de microtubuli, aceştia
nu se pot reasambla, celula nu se mai poate divide
 induce apoptoza celulelor canceroase
Formarea microtubulilor din tubulină
Taxus species
 activitate antitumorală:
 în melanom, leucemie, cancer pulmonar, de sân, ovar,
endometru, plămân, creier (experimental)
 cele mai bune rezultate - în cancerul de sân, ovarian,
pulmonar
 alte taxoide naturale testate in vitro prezintă o citotoxicitate
foarte redusă, comparativ cu a taxolului (IC50=0,33g/ml)
 Taxol - efecte secundare:
 neutropenie, bradicardie, alopecie, efecte gastrointestinale
Taxus species

 sursele naturale de taxol - limitate

 obţinerea Paclitaxelului
- prin semisinteză din 10-desacetilbaccatin III
 derivaţi de semisinteză sau sinteză, cu activitate
echivalentă sau îmbunătăţită comparativ cu taxolul şi cu
toxicitate redusă:
- docetaxel - TAXOTERE (Rhone Poulenc Rorer)
- în cancerul de sân şi cancerul pulmonar
 Alcaloizi din familia Amaryllidaceae
 compuşi azotaţi cu structură derivată de la N-benzil-N-β-
fenetilamină
 tipuri structurale:
 alcaloizi de tip licorină : licorina, pseudolicorina, galantina
 alcaloizi de tip licorenină: licorenina, homolicorina
 alcaloizi de tip galantamină: galantamina
 alcaloizi de tip crinină : crinina, hemantadina
 alcaloizi de tip tazetină : tazetina şi pretazetina
 Specii: Galanthus nivalis, Leucojum vernum, L. aestivum,
Narcissus pseudonarcissus, N. poeticus, N. biflorus
Acţiuni, utilizări :
 Licorina
 inhibă biosinteza vitaminei C în plante şi blochează
biosinteza proteică, înhibând creşterea
 are acţiune antivirală, analgezică şi citotoxică neselectivă
 licorina nu poate fi folosită terapeutic, datorită toxicităţii
 în doze toxice determină salivaţie, vomă, diaree,
hipotensiune, paralizie centrală, colaps

licorina
Galantamina
 inhibitor central şi periferic al colinesterazei
 acţiune analgezică
 se utilizează în miastenie, miopatii, pareze spastice,
distrofie musculară, glaucom (~ neostigminei)
 boala Alzheimer
 Nivalis herba, Nivalis bulbus
Galanthus nivalis / Amaryllidaceae
Compoziţie chimică:
 alcaloizi (0,05-0,08%) - galantamina, tazetina, licorina,
hemantamina, nivalidina
Narcissi flos, Narcissi bulbus
Narcissus poeticus /Amaryllidaceae
Compoziţie chimică
 flori - alcaloizi de tip narcisină
- glicozide ale izoramnetolului
 bulbi - galantamină, licorină, licorenină, narcisamină,
tazetină
Acţiuni, utilizări
 florile se folosesc în medicina tradiţională în tuse,
crize de astm, diaree
 bulbii prezintă proprietăţi emetice şi antidizenterice
Leucojum vernum, L. aestivum (Amaryllidaceae)
 conţin în frunze, flori, bulbi - galantamină, homolicorină,
licorină

Leucojum vernum

L. aestivum
  GALANTAMINA

• alcaloid terţiar
• se utilizează în demenţa Alzheimer - tratament simptomatic
al formelor neavansate (forme incipiente sau de gravitate medie)
- încetineşte progresia şi reduce efectele negative asupra
funcţiilor cognitive
Demenţa Alzheimer
 afecţiune degenerativă progresivă a creierului:
 tulburări cognitive: reducerea memoriei de scurtă durată,
confuzie, dezorientare, vigilenţă alterată
 tulburări de comportament: agitaţie, nelinişte, iritabilitate,
degradarea personalităţii
 tulburări afective: anxietate, depresie
 tulburări somatice: oboseală, inapetenţă
 Alois Alzheimer – “boală a uitării” 1906
 Emil Kraepelin 1911 – “boala Alzheimer”
Demenţa Alzheimer

Modificări la nivel cerebral

degenerare progresivă a celulelor cerebrale:

atrofie corticală

regiunea frontală, parietală, temporală

Demenţa Alzheimer - Modificări la nivel cerebral
plăci senile – plăci insolubile de proteine β amiloidice (tulb.
în metabolismul proteinei amiloid precursoare - APP)
→împiedică transmiterea influxului nervos

leziuni caracteristice

degenerescenţa neuro-fibrilară –
fascicule dense de fibre în neuroni –
proteine “tau” anormale hiperfosforilate

degenerescenţa granulo-vacuolară –
vacuole cu granule de natură neprecizată în
citoplasma neuronilor
 Mecanisme ale apariţiei bolii Alzheimer
Ipoteze:
 Ipoteza colinergică –↓neurotransmiţători centrali - acetilcolina,
serotonina → insuficienţa neurotransmisiei colinergice → afectarea
funcţiilor cognitive
 Ipoteza alterării şi acumulării de proteină “tau” – datorată
unui proces de hiperfosforilare anormală
 Ipoteza acumulării de proteine β amiloidice (din APP din
membrana celulară)
 → răspuns inflamator cerebral
 → blocarea contactelor sinaptice → degenerare neuronală→
moartea neuronului
Proteina β amiloidă - proprietăţi neurotoxice
 produc procese inflamatorii la nivel cerebral prin stimularea
sintezei citokinelor proinflamatorii
 generează specii reactive de oxigen
 creşterea concentraţiei de Ca2+ intracelular →moartea
neuronului
Proteina “tau” anormal fosforilată
 mare capacitate de legare a microtubulilor neuronali →
desintegrare a microtubulilor
 comunicare neuronală deficitară → moartea celulelor
nervoase
Strategii în terapia bolii Alzheimer
 prevenirea (întârzierea) proceselor neuro-
degenerative
 reducerea simptomatologiei clinice prin refacerea
deficitului de neurotransmiţători
 ameliorarea calităţii vieţii pacientului

- tratament simptomatic (psihotrope uşoare)

Terapie
 inhibitori de acetilcolinesterază - concentraţie optimă de Ach la
nivel cerebral
 antioxidanţi - blocarea radicalilor agresivi
 stimularea circulaţiei cerebrale (vincamina, nicergolina)
 îmbunătăţirea metabolismului glucozei
 inhibarea proceselor inflamatorii (AINS)
 inhibitori de colesterol-sintetază–hipocolesterolemiante (statine)
 imunostimulente (↑producţia de anticorpi specifici pentru
depozitele de proteine β-amilod antigenice)
 vitamine A,C,E,B6,B12 acid folic -↓nivelul homocisteinei plasmatice
 Remedierea deficitului colinergic
Inhibitori ai colinesterazei:
 tacrina (SUA,1993, Europa 1994)
 donepezil (SUA,1996, Europa 1997)
 rivastigmina (Europa 1998)
 galantamina (2001)
 fizostigmina salicilat
Inhibitori ai colinesterazei:
 cu durată scurtă de acţiune asupra colinesterazei
(reversibili): tacrina, donepezil, galantamina, fizostigmina
 cu durată medie de acţiune (pseudo-reversibili):
rivastigmina
 neselectivi: inhibă în egală măsură acetilcolinesteraza,
butilcolinesteraza: tacrina, fizostigmina
 selectivi: inhibă mai puternic acetilcolinesteraza: donepezil,
galantamina, rivastigmina
 Medicamente de origine vegetală
Direcţii de acţiune în boala Alzheimer
 asigurarea unei concentraţii optime de Ach la nivel cerebral
 stabilizarea membranei neuronale
 îmbunătăţirea metabolismului energetic
 neutralizarea radicalilor liberi - antioxidanţi
în boala Alzheimer:
→ scăderea activităţii superoxid-dismutazei la nivel cerebral
→ producţie masivă de SRO (H2O2) - datorită unei activităţi
fagocitare crescute şi a metabolizării anormale a catecolaminelor
→ alterarea funcţiilor cerebrale
GALANTAMINA
Mecanism de acţiune în boala Alzheimer:
 inhibă acetilcolinesteraza, provocând o uşoară creştere a Ach
disponibile la nivelul întregului creier (cresc atenţia şi memoria)
 creşte sensibilitatea receptorilor nicotinici pentru Ach
disponibilă, intervine benefic în funcţionarea sistemelor de
transmiţători
Galantamina
 Galantamina

Studii clinice:
 evaluarea eficacităţii şi siguranţei la diferite doze
 rezultatele studiilor – teste neuropsihologice
standardizate (ex: scala ADAS-Cog) → îmbunătăţirea
semnificativă a funcţiei cognitive
 Galantamina - forme retard
 creşterea complianţei la tratament
 eficacitate şi toleranţă bună la doze de 16-24 mg/zi
Galantamina
Mod de administrare:
 8mg/zi, 4 săptămâni - tratament de iniţiere
 16mg/zi, 4 săptămâni
 24mg/zi, doza de întreţinere
Efecte adverse: vomă, diaree, inapetenţă, scădere în
greutate, dureri abdominale, tulburări centrale (ameţeli,
agitaţie, somnolenţă, tremor)
Interacţiuni medicamentoase: cu inhibitori enzimatici - pot
fi exacerbate efectele adverse
 Galantamina
Specialităţi farmaceutice:
 Reminyl (Janssen Pharmaceutica NV - Belgia) – soluţie orală
4 mg/ml; cps cu eliberare prelungită 8, 16, 24 mg; cpr 4,
8, 12 mg
 Galsya (Krka d.d. Novo mesto - Slovenia)– cps cu eliberare
prelungită 8, 16, 24 mg
NIVALIN – comprimate 10mg
RAZADYNE - comprimate 4, 8, 12, 16mg
 Extracte vegetale şi principii active utilizate ca
antidementive
Extract
vegetal/principiu Sursă Componente
activ bioactive

Galanthus nivalis
Galantamina Amaryllidaceae alcaloid pur

EGb761 Ginkgo biloba extract standardizat în

LI-1370 Ginkgoaceae flavonoide (24%) şi
terpene (6%)

Huperzia serrata
Huperzina A Huperziaceae alcaloid pur
 Ginkgo biloba

Ginkgo bilobae folium

 Ginkgo biloba/Ginkgoaceae
EGb761 – compoziţie chimică:
- flavonoide 24% (biflavonoide)
- terpenoide 6% (bilobalida, ginkgolide
A,B,C)
 Ginkgo biloba

Acţiuni EGb 761:

 îmbunătăţirea circulaţiei sângelui la nivel cerebral prin scăderea
vâscozităţii
 acţiune antiagregantă plachetară
 acţiunea antioxidantă împiedicând peroxidarea lipidică şi
degenerarea celulelor neuronale
 stabilizarea membranelor neuronale şi îmbunătăţirea
metabolismului energetic al neuronilor
Ginkgo biloba
Studii clinice:
 eficient în stabilizarea şi îmbunătăţirea performanţelor
cognitive şi a comportamentului social
 reacţii adverse nesemnificative
 compararea eficacităţii:
 cu donepezilul
 terapie combinată (donepezil şi EGb761)
 Ginkgo biloba

Specialităţi farmaceutice:
 Tanakan (Beaufour Ipsen Pharma - Franţa) - cpr filmate 40mg,
soluţie buvabilă 40mg/ml
 Bilobil (Krka d.d. Novo mesto – Slovenia) – cps 40, 80, 120 mg
 Gingium (Hexal AG – Germania) – cpr filmate 40, 80, 120 mg
 Flavotan (LABORMED PHARMA S.A. – România) – cpr filmate 40 mg
 Huperzina A

Huperzia serrata
 Huperziaceae
– un nou compus natural în tratamentul bolii Alzheimer
 puternic inhibitor acetilcolinesterazic selectiv şi reversibil
CH3

H
N
H3C O
NH2

Huperzina A
Huperzina A

 activitatea anticolinesterazică – experimantal:

 in vitro

 in vivo: administrare per os vs parenteral

Huperzina A

Acţiune neuroprotectoare – exercitată la

diferite ţinte moleculare:

 asupra metabolismului proteinei  amiloid precursoare
 antioxidantă împotriva stresului oxidativ
 protecţie neuronală contra apoptozei şi a excitotoxicităţii
cauzată de amiloidul β, glutamat, ischemie
Huperzina A

Studii clinice:
 evaluarea siguranţei, toleranţei şi eficacităţii
 diferenţe semnificative în îmbunătăţirea funcţiei cognitive
comparativ cu placebo
 reacţii adverse nesemnificative
 limitate la o anumită populaţie (asiatici)
 în SUA – studii clinice de fază II