Sunteți pe pagina 1din 267

ONCOLOGIE GENERAL

1
CAPITOLUL 1


CANCERUL. DEFINIII. FENOTIPUL MALIGN

Definiie

Cancerul reprezint o familie complex de boli (ntre 150 i 200), iar carcino-
geneza este definit ca un proces multistadial de transformare a unei celule normale ntr-o
celul malign.
Pentru clinician, cuvntul cancer sugereaz evoluia unei tumori ce invadeaz
local i disemineaz la distan (metastazare). Pentru anatomopatolog, cuvntul cancer
evoc un esut de neoformaie ce infiltreaz structurile normale din care ia natere. Pentru
biolog, cancerul semnific o proliferare celular necontrolat.
Pe parcursul timpului au fost formulate mai multe definiii ale cancerului. Una
dintre cele mai populare a fost aceea a lui Willis (1951) ce definea neoplazia ca o mas
anormal de esut a crei cretere se produce n exces fa de normal, este necontrolat
i neconcordant cu cea a esuturilor normale i continu n acelai mod progresiv dup
ncetarea stimulului care a determinat-o.
Ca entitate patologic cancerul este definit prin proprietile sale eseniale:
- proliferarea necontrolat;
- invazia structurilor adiacente;
- capacitatea de colonizare n organe i esuturi la distan.
Ulterior, acestor trsturi li s-au adugat altele precum: monoclonalitatea, instabi-
litatea genic, absena diferenierii, evoluia spontan rapid i progresia.
Astzi, cancerul este privit ca o boal rezultat prin dereglarea sistemelor de
control ale celulei care acioneaz la nivelul transduciei, reglrii proliferrii i a diferen-
ierii. Cancerul este definit ca o boal a diferenierii celulare, celulele neoplazice putnd fi
considerate imature funcional, scpate mecanismelor de control normale ale organismu-
lui. Cancerul poate fi definit i ca o boal a creterii, determinat de acumularea modi-
ficrilor genetice somatice, ce interfer procesul normal de control al creterii celulare.
Fiecare tumor prezint istoria sa natural (numit i progresie biologic), ce
depinde de sediul anatomic al tumorii primare, cile anatomice de rspndire, de viteza cu
care celulele canceroase disemineaz n organism, de mecanismele de aprare ale gazdei
i de ali factori coexisteni.

Istoric

Cancerul nu este o boal modern, cu certitudine exist de mii de ani, dei astzi
este mult mai frecvent dect n trecut.
Egiptenii cunoteau boala pe care o descriau n papirusuri (papirusul Edwin
Smith) n timp ce la mumiile egiptene au fost diagnosticate neoplazii precum cancerele
ovariene i carcinomul nazofaringian.
n Mesopotamia antic n codul lui Hammurabi se specifica: dac un doctor a
tratat o ran grav cu un instrument de bronz i acesta a murit s i se taie minileun
doctor d dovad de nelepciune dac las cancerul n pace.
Cuvntul cancer deriv din grecescul karkinos (rac, crab) menionat n scrierile lui
Hipocrate din Kos (460-375 .e.n.), ca i din latinescul cancrum preluat de ctre Galen din
lucrrile lui Hipocrate. Galen din Pergam (129-199 e.n.) mprea tumorile n forme
CANCERUL. DEFINIII. FENOTIPUL MALIGN

2
ulcerate (karkinos) i forme solide (karkinomas).
Dup cderea Imperiului Roman concepiile lui Hipocrate i Galen sunt preluate
de colile bizantine, persane i arabe. Aetius din Amideea (medicul lui Iustinian) las o
descriere excelent a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes descrie
cancerele de piele i melanoamele. Arhigenes descrie diferitele cancere, inclusiv cel
mamar; Ibn Sina, medic evreu cunoscut sub numele de Avicenna (980-1037 e.n.) scrie o
enciclopedie numit Canonul ce sumeaz toate cunotinele medicale ale timpului,
inclusiv cele oncologice.
Aspecte de anatomie patologic ale cancerelor, ntre care cele esofagiene, gastrice,
rectale i pancreatice sunt descrise de Morgagni, ilustru reprezentant al colii Italiene de
la Padova sec. XIV.
Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de
ctre Marcello Malpighi (1628-1694) deschiznd o perioad nou n cercetarea
cancerului.
Primul studiu sistematic despre cancer a fost fcut de ctre Peyriche i publicat la
Academia din Lyon sub titlul Quest-ce que cest le cancer ? Cancerul ca boal
degenerativ este descris i n lucrarea Recherches sur la nature et guerison des
cancers a francezului Claude Gendron (1663-1750).
Procesul metastazrii este abordat de o pleiad de medici din secolul XIX precum
J . Muller, Th. Schwann i Henle. n 1881, Billroth efectueaz cu succes prima
gastrectomie pentru un cancer de stomac, iar n 1884 Godle extirpa o tumor cerebral.
William Marsden fondeaz n 1851 la Londra primul Spital de cancer (Hospice)
cu dou obiective: ngrijirea bolnavilor de cancer i cercetarea cancerului.
Secolul XIX se ncheie cu descoperirile lui Rntgen i ale soilor Curie ce au
condus la naterea radiodiagnosticului i a radioterapiei i cu cercetrile lui Beatson ce
efectueaz prima ovarectomie ca metod de hormonoterapie n cancerul mamar (1895).
Concepiile moderne asupra histogenezei cancerului au fost formulate de
R.Virchow. Dup 1900 sunt puse bazele reelei sanitare oncologice i este fundamentat
sistemul oncologic modern. Conceptul radicalitii interveniilor chirurgicale a lui W.
Halstedt domin chirurgia n prima jumtate a secolului XX, radioterapia se dezvolt
dup 1920, iar chimioterapia ia natere dup 1945.

Caracteristicile bolii maligne. Fenotipul malign

Tumorile maligne posed mai multe caracteristici care le difereniaz de cele
benigne (tabel 1.1). Majoritatea cancerelor umane deriv din epitelii. Tumorile maligne
pot s se asemene cu tumorile benigne, cel puin n fazele iniiale ale creterii i
dezvoltrii. Celulele maligne se pot dezvolta din orice esut al corpului care conine celule
capabile de diviziune. Acestea cresc fie mai repede, fie mai lent dar cu o rat de cretere
ce depete pe aceea a esuturilor nconjurtoare. Termenul de neoplazie (n latin neo =
nou i plaseo = a forma) este utilizat adesea ca sinonim cu acela de tumor malign
(tumor = tumefacie, umfltur) ce indic creterea tumorii.
Celulele maligne invadeaz i distrug esuturile normale din jur. Tumorile benigne
cresc prin expansiune i sunt obinuit ncapsulate, fr infiltrarea esuturilor vecine, pe
care ns le pot comprima, prin efectul de mas, cu consecine negative asupra funciei
acestora.
Tumorile maligne metastazeaz prin vasele de snge, limfatice sau pe calea
seroaselor n marile caviti. Tumorile benigne rmn localizate i nu metastazeaz.

ONCOLOGIE GENERAL

3
TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE
Difereniate histologic
Mitoze rare
Cretere lent
Circumscrise i ncapsulate
Neinvazive i compresive
Nemetastazante
Nedifereniate (anaplazice)
Mitoze frecvente
Cretere rapid
Infiltrative i nencapsulate
Invazive i distructive
Metastazante
Tabelul 1.1. Diferene ntre tumorile benigne i cele maligne

Celulele maligne tind s fie anaplazice sau mai puin difereniate dect celulele
normale din esuturile de origine. Este posibil ca celulele anaplazice s provin dintr-un
progenitor tisular pluripotent (celul stem) care a fost blocat ntr-o etap precoce de dife-
reniere. Tumorile benigne sunt de obicei asemntoare cu esuturile n care iau natere.
Tumorile maligne au de regul o rat de cretere mai rapid dect cele benigne.
Odat ce ajung ntr-un stadiu detectabil clinic, celulele maligne prezint o rat rapid de
cretere, cu invazia esuturilor nconjurtoare ntr-un interval de sptmni sau luni, spre
deosebire de cele benigne care cresc n general lent, n decurs de mai muli ani.
Tumorile maligne continu s creasc chiar i n condiiile spolierii nutritive a
gazdei, ducnd n cele din urm la deces. Ele comprim i invadeaz esuturile vecine,
metastazeaz n organele vitale (creier, mduv, pulmon, ficat) determinnd compromite-
rea funciilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caexia, hemoragia i
infeciile.
Confirmarea diagnosticului de tumor malign se obine pe baza examenului
anatomopatologic macro- i microscopic, completat dac e cazul de investigaii de
imunohistochimie sau microscopie electronic.

Originea clonal

Studiile cu markeri genetici (prezena anomaliilor cromozomiale) au demonstrat
c marea majoritate a cancerelor provin dintr-o singur celul, deci au origine clonal.
Dovezile naturii monoclonale ale cancerelor sunt:
analiza expresiei genelor localizate pe cromozomul X (gena G6PD);
analiza cariotipic (prezena anomaliilor cromozomiale specifice: deleii,
translocaii);
rearanjarea genelor imunoglobulinelor;
rearanjarea genelor pentru receptorul celulei T;
mutaiile oncogenelor specifice;
mutaiile genelor supresoare tumorale.

Evoluia multistadial

Fiecare cancer, la fiecare pacient, exprim o succesiune cronologic de
evenimente celulare ce conduc la naterea tumorii maligne. Cascada de evenimente ce
transform o celul normal, de obicei o celul clonogen (celul stem), ntr-un cancer
este descris prin termenul de carcinogenez. Acest proces multistadial, determinat de
apariia de leziuni genetice i epigenetice, conduce la modificri ireversibile ale celulelor
gazdei, cu dobndirea n final a unui fenotip malign. Sumarea temporal a acestor procese
este numit istorie natural a cancerelor sau progresie biologic a cancerului.

CANCERUL. DEFINIII. FENOTIPUL MALIGN

4
Cel puin ase stadii au fost descrise pn n prezent, ilustrnd cronologia
secvenial a carcinogenezei: iniierea, creterea, promoia, conversia, propagarea i
progresia (ce include fenomenele de invazie i metastazare). Aceti termeni descriu
concepte operaionale pentru evenimente moleculare mai mult sau mai puin cunoscute.
n prezent, cele mai bine cunoscute informaii privesc iniierea, promoia i progresia, ce
au fost identificate n carcinogeneza chimic. Din punct de vedere clinic, cancerele
prezint dou faze: prima, numit faza preclinic (perioad de laten sau timp de inducie
tumoral) i perioada clinic (simptomatic).
Perioada de laten are o durat variabil: de la foarte scurt, de cteva luni dup
iniiere, (de exemplu n limfomul Burkitt), la civa ani (ex. cancere de plmn, colon,
vezic urinar). S-a apreciat c perioada preclinic medie pentru cele mai multe cancere
este de 15-20 de ani putnd atinge chiar 40-50 ani. n timpul perioadei preclinice nu este
posibil evidenierea unor anomalii moleculare sau celulare. Pacientul nu prezint semne
de boal. Faza preclinic dureaz circa 75% din durata total a istoriei naturale a
dezvoltrii unui cancer. Natura asimptomatic a fazei preclinice permite dezvoltarea unei
tumori pn la dimensiuni de 1cm
3
, ce conine circa 1 bilion de celule canceroase, nainte
de apariia simptomelor, ce permit diagnosticul. Sunt necesare circa 30 de dublri ale
volumului tumoral, din momentul naterii primei celule iniiate, pentru a produce o
tumor detectabil clinic. Se apreciaz c decesul pacientului se coreleaz cu acumularea
unui numr de 10
12
celule maligne. n timpul fazei preclinice cancerele pot dezvolta
micrometastaze n orice organ sau esut al gazdei.
Perioada clinic ncepe odat cu momentul diagnosticului. La acest nivel apar
simptomele clinice i este necesar nceperea tratamentului. Perioada clinic-manifest
reprezint 25% din istoria natural a unei neoplazii. Dac cancerul nu este sau nu poate fi
tratat curativ n timpul acestei faze, pacientul va deceda prin evoluia neoplasmului.

Terminologie

n legtur cu cancerele sunt utilizai frecvent termenii de: hiperplazie, displazie i
anaplazie (sufixul -plasio =formare, iar prefixele ana-, dis- i hiper- atribuie
cuvintelor semnificaia lor unic).
Hiperplazia este o proliferare celular excesiv indus de stimuli cunoscui i este
un proces controlat care nceteaz dup dispariia stimulilor declanatori. Hiperplazia
poate fi fiziologic (n cursul sarcinii, alptrii, efortului), compensatorie (plgi, fracturi
osoase, procese reparatorii) i patologic, dac excesul celular depete limitele
fiziologice. Creterea tumoral nu se supune nici uneia din aceste condiii, iar
modificrile neoplazice pot surveni ntr-un esut eventual hiperplazic.
Displazia semnific o perturbare n mrimea, forma i organizarea celulelor i
esuturilor ca urmare a perturbrii creterii i diferenierii datorit unor factori iritativi,
inflamatori sau hormonali. Displazia este anormal, dar nu semnific nc malignitatea.
Deoarece hiperplazia i displazia preced adesea cu luni i ani dezvoltarea
cancerului, recunoaterea i tratamentul lor adecvat contribuie la prevenirea neoplasmelor
(profilaxie secundar). De exemplu, frotiul citovaginal Papanicolau permite diferenierea
ntre normal, displazie i neoplazie, fiind o metod preioas ce permite depistarea
precoce a cancerelor de col uterin.
Anaplazia reprezint pierderea organizrii structurale i funcionale a celulelor,
ntlnit n mod particular n procesele tumorale maligne. n general, celulele au aspecte
nedifereniate sau primitive i nu i mai dezvolt structurile specializate caracteristice
esutului de origine. Modificrile morfologice constau n atipii accentuate de form i
ONCOLOGIE GENERAL

5
mrime, realiznd uneori monstruoziti celulare foarte evidente la microscopul optic.
Aceast abatere grav morfologic i funcional a celulelor neoplazice de la tipologia
esuturilor de origine este reflectat de noiunea de grad de difereniere (grading
tumoral), element morfologic i prognostic extrem de semnificativ.

Cancerul, boal genetic

Cancerul este o boal genetic. Progresia de la un esut normal spre un cancer
invaziv are loc n decurs de 5-20 de ani i este influenat de factori genetici ereditari
precum i de modificrile genetice somatice.
Progresia cancerului este derivat din acumularea unor modificari genetice.
Astfel, unele modificri oncogenice contribuie la instalarea creterii necontrolate i
pierderea senescenei. Alte modificri genetice determin creterea necontrolat prin
activarea semnalelor stimulatorii de cretere i a cilor de transducie. Unele oncogene
determin creterea necontrolat prin alterarea punctelor de control a ciclului celular.
Creterea necontrolat poate fi determinat prin dereglarea nivelelor factorilor de
transcripie ADN. Alte modificri genetice (n afara celor ce determin creterea
necontrolat) sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv i metastazant.
Procesele de invazie i metastazare includ cascade multistadiale ce implic ci de reglare
pozitive i negative. Invazia cancerului i angiogeneza sunt procese fiziologice
necontrolate. Instabilitatea genic predispune la diseminarea malign. Instabilitatea poate
avea loc att la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) ct i la nivel microsomal
(secvena ADN, copiere, fidelitatea reparrii).
Rearanjamentele cromosomiale pot activa protooncogene sau pot deleta regiuni ce
conin genele supresoare. Pierderea heterozigozitii este caracteristica inactivrii genelor
supresoare n progresia cancerului. Defectele de telomeraz pot afecta controlul creterii
ca i instabilitatea genetic. Mutaiile ADN celular pot activa oncogene sau inactiva
genele supresoare. Defectele n repararea mecanismelor contribuie la acumularea altor
mutaii genice ce alimenteaz progresia cancerului. Defectele genice determin o inhibiie
a cilor de control a morii celulare (unul din mecanismele importante ale tumorigenezei).

Bibliografie selectiv

1. Nery R. - Cancer-an enigma in biology and society, Croom Helm, London & Sydney,
1986,1-5.
2. Schweitzer D.N. - Cancrologie clinique, Ed. Masson, Paris, 1998.










ONCOLOGIE GENERAL

6
CAPITOLUL 2

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE

La nceputul secolului XXI cancerul continu s rmn o problem major de
sntate public n toate rile lumii ocupnd locul al II-lea ca mortalitate dup bolile
cardiovasculare.
Epidemiologia este tiina studiului distribuiei i determinanilor bolilor (factori
de rspndire, condiii, cauze) n populaia uman.
Epidemiologia cancerului se ocup cu studiul rspndirii cancerului n populaia
uman n funcie de: sex, vrst, profesie, spaiu i timp, precum i a factorilor de risc ce
contribuie la aceste fenomene. Scopul principal al studiilor epidemiologice n cancere l
constituie investigarea cauzelor acestora i identificarea factorilor implicai n producerea
acestor boli. Epidemiologia oncologic a furnizat informaii remarcabile cu privire la
cauzele cancerelor n diferite populaii ale lumii, contribuind la progresele terapiei
cancerului din ultimii 30 de ani.
Epidemiologia are mai multe aspecte:
1. Demonstrarea variaiilor incidenei geografice i temporale;
2. Corelarea incidenei n diferite comuniti, cu prevalena agenilor de mediu i
sociali;
3. Compararea grupurilor de persoane cu i fr cancer;
4. Intervenia privind eliminarea agenilor suspeci i observarea rezultatelor;
5. Observaii cantitative care testeaz aplicabilitatea la om a modelelor i
mecanismelor prin care este produs boala.
Epidemiologia cancerului cuprinde 3 mari ramuri: descriptiv (studiul rspndirii
cancerelor n populaie), analitic (studiul cauzalitii unor factori de mediu asupra
cancerelor) i experimental (ce verific prin experimente pe animale ipotezele
identificate n prima parte).
Primele constatri epidemiologice au aparinut clinicienilor, precum observaia de
la nceputul secolului al XVIII-lea asupra frecvenei crescute a cancerului de sn la
clugrie, n relaie cu celibatul. n 1775, medicul englez Sir Percival Pott atrage atenia
asupra posibilei apariii a cancerului scrotului la tinerii hornari. Rigoni Stern public n
1844 un raport referitor la cancerul uterin i mamar n populaia feminin din Verona. n
acest studiu autorul compar frecvena acestor localizri ale cancerului la femeile
cstorite i necstorite artnd relaia dintre starea marital i boal. n 1879, Volkmann
i Bell au observat cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au venit n contact cu
tanin sau ulei de parafin (care conin hidrocarburi aromatice policiclice). Odat cu
dezvoltarea industriei i lrgirea spectrului profesional au fost observate tot mai multe
relaii de asociere ntre diveri factori de mediu i cancer.

Elemente de epidemiologie oncologic descr iptiv

n cadrul epidemiologiei descriptive se urmrete identificarea unui proces
epidemiologic, urmat de msurarea i descrierea sa. n acest scop se nregistreaz
cazurile, se reconstituie evoluia fenomenului epidemiologic pn la depistare i se
stabilesc criteriile de distribuie ale bolii n colectivitatea implicat. Epidemiologia
descriptiv realizeaz practic un repertoriu al diferiilor indicatori de morbiditate i
mortalitate. Investigaiile statistice se bazeaz pe registrul naional de cancer, pe inciden
(cazuri noi diagnosticate) i statisticile mortalitii.
ONCOLOGIE GENERAL

7
Indicatori de morbiditate (de boal)

A. Incidena
Cea mai bun msur a frecvenei cancerului este numrul cazurilor noi
(incidena) ce survin ntr-o populaie, exprimat ca numr de cazuri la 100.000 de
persoane anual.

Numr de cazuri noi de cancer ntr-un anumit moment
Incidena = 100.000
Populaia total n acel moment

Se numete nivel brut de inciden numrul real de cazuri observat n fiecare an
n populaie. Cel mai frecvent se utilizeaz nivelele standardizate prin raportarea la o
populaie de referin (populaie standard), ce permit cele mai bune comparaii de la o ar
la alta. Standardizarea se face innd cont de structura pe grupe de vrst a populaiei.
Aceast metod permite compararea cu mai mult precizie a incidenei cancerelor ntre
ri n care sperana de via poate varia cu 20-30 de ani fa de cea a populaiei de
referin.

Registrul de cancer
Registrele de cancer sunt un sistem complex de colectare, nregistrare i prelucrare
a datelor legate de incidena cazurile de cancer dintr-un teritoriu sau spital.
Registrele de cancer pot fi populaionale sau spitaliceti. Registrele populaionale
conin datele unui jude sau de pe ansamblul unei ri. Aceste registre furnizeaz
informaii despre o anumit populaie prin nregistrarea riguroas a unui set de date
standard despre fiecare caz nou de cancer aprut n teritoriul acoperit de registru.
Obiectivele registrului populaional al cancerului sunt:
cunoaterea incidenei cancerului i a localizrilor anatomice pe sexe, grupe de
vrst i mediu socio-economic;
evidenierea unor schimbri de inciden a cancerului i stabilirea tendinelor
evolutive;
determinarea supravieuirii prin confruntarea deceselor cu cazurile noi
nregistrate.
n unele ri exist registre spitaliceti de cancer care permit urmrirea evoluiei
mortalitii n timp, n funcie de tratamentele urmate. Datele colectate din aceste registre
sunt utilizate pentru alctuirea unui fiier spitalicesc european de cancer.
Se observ o cretere a incidenei pentru plmn, stomac, sn, cancer colorectal,
cu diferene ntre rile dezvoltate i cele n curs de dezvoltare, unde sunt mai frecvente
cancerele de ficat, esofag, cap-gt, col uterin.
Riscul de cancer crete cu vrsta, vrsta medie a deceselor prin cancer fiind de
aproximativ 62 de ani. La copil, predomin tumorile embrionare care au o repartiie
tricincinal: 0-5 ani (50% din cazuri), 5-9 ani (25%) i 10-14 ani (25%).

B. Prevalena
Prevalena reprezint estimarea numrului total de persoane (cazuri noi i
preexistente) cu cancere ce sunt n via la un moment dat (prevalena punctiform) sau
dup o perioad definit de timp (prevalena periodic). n mod curent prevalena este
utilizat pentru a descrie rspndirea unei boli ntr-o comunitate.

ONCOLOGIE GENERAL

8
Ea poate fi exprimat ca numr de cazuri la 100.000 de indivizi. Prevalena crete
odat cu incidena (numrul de cazuri) ce survin ntr-o comunitate i cu durata bolii i
descrete cu mortalitatea i cu ratele de vindecare. n mod simplist prevalena poate fi
obinut nmulind incidena cu durata medie a bolii.

Numrul de persoane cu cancer ntr-un anumit moment
Prevalena = 100.000
Populaia total n acel moment

C. Riscul de cancer
Reprezint probabilitatea ca o persoan s fac cancer n cursul vieii sale. Rata de
risc este cumulativ, ceea ce permite calcularea sa n funcie de vrst. Ea reprezint suma
ratelor specifice pentru fiecare an de via (n practic, aprecierea ratelor se face pe
intervale de 5 ani), de la natere pn la vrsta de 74 de ani. De exemplu, rata cumulativ
pentru cancerul mamar la peste 74 de ani este pentru femeile americane n jur de 9 la
100.000 locuitori; aceasta nseamn c o femeie nscut n SUA are o ans de 1/11 de a
dezvolta un cancer mamar nainte de 75 de ani. Ratele cumulative 0-74 de ani pentru toate
formele de cancer privite mpreun sunt cuprinse ntre 10 i 12% n India, 35 i 40% n
Canada la brbai i respectiv la femei. n general, una din trei persoane are riscul de a
dezvolta un cancer (excluznd pe cele cutanate) naintea vrstei de 75 de ani n rile
dezvoltate.

Indici de mortalitate

Mortalitatea
Este definit pe baza datelor colectate din certificatele de deces completate de
medici. Nivelul de mortalitate este definit obinuit pe o perioad de un an. Acesta este un
criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde de
exactitatea cu care sunt nregistrate decesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca
numr de decese la 100.000 de locuitori pe an. Incidena este un parametru mai fidel
dect mortalitatea privind evoluia numrului de cazuri n funcie de timp, ntr-un anumit
teritoriu sau ar urmrite.

Numr decese prin cancer ntr-un anumit moment
Mortalitatea = 100.000
Populaia total n acel moment

Odat cu descreterea mortalitii prin bolile infecioase (precum tuberculoza) n
rile Europei de Vest, bolile cardiovasculare i cancerul reprezint principalele cauze de
deces. Creterea constant a numrului de decese prin cancere n numeroase ri este
dependent de o serie de factori demografici (creterea populaiei vrstnice), diagnostici
(existena facilitilor diagnostice) i terapeutici (procedurile de tratament a cancerului
nainte de deces).
n rile dezvoltate, mortalitatea prin toate cancerele este mai crescut la sexul
masculin dect la cel feminin. Ratele de mortalitate mai crescute la sexul masculin sunt
datorate diferenelor n localizarea anatomic a cancerelor la cele dou sexe. La brbai
exist o inciden mai crescut a cancerelor cu vindecabilitate sczut (plmn, prostat,
esofag, stomac) n timp ce la femei cancerele cele mai frecvente au un prognostic mai bun
(sn, uter).
ONCOLOGIE GENERAL

9
Indicii de morbiditate i mortalitate pot fi apreciai n funcie de structura
populaiei luate n studiu: categoriile de vrst, repartiia pe sexe, profesia, distribuia
geografic i temporal.

Vrsta
Este cel mai important factor pentru riscul de cancer. Pentru majoritatea
cancerelor epiteliale, ratele de inciden cresc constant de-a lungul vieii. Aceast relaie
ntre vrst i inciden a fost interpretat ca o cumulare a efectului carcinogenic al
expunerii la diferite substane exogene n cursul vieii.
Nu toate cancerele exemplific aceast caracteristic: astfel, cancerele testiculare
cunosc un vrf de inciden ntre 20-34 de ani iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai
frecvente ntre 3-4 ani.
Incidena la persoanele vrstnice crete adesea mai puin rapid dect la cele tinere
i acest aspect poate fi diferit ntre diversele ri precum n cazul cancerului mamar pentru
care incidena postmenopauz difer de la aspecte de cretere continu (Europa) la cele de
descretere (USA, Canada, J aponia).

Sexul
Una dintre trsturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidenei n
funcie de sex: ratele de inciden specifice vrstei sunt mai crescute la sexul masculin
dect la sexul feminin. Cu excepia unor diferene explicabile prin nivelul diferit al
expunerii la carcinogeni, diferenele de inciden la cele dou sexe nu pot fi explicate
dect prin participarea unor factori biologici nc obscuri.
Astfel, n afar de cancerul ovarian i mamar, cancerele colonului, vezicii urinare,
tiroidei i melanomul malign sunt mai frecvente la femei. Incidena cancerului de sn a
crescut cu 33%, n perioada 1975-1985. Dar creterea cea mai semnificativ o prezint
cancerul bronhopulmonar, a crui inciden a crescut cu 73%, n aceeai perioad, pro-
babil din cauza adoptrii obiceiului fumatului de ctre femei n multe regiuni ale lumii.
Cancerele oculare, ale glandelor salivare i ale colonului drept au o frecven
aproximativ egal la ambele sexe.
Cancerul bronhopulmonar reprezint cel mai frecvent cancer la sexul masculin cu
o cretere de 44% n perioada 1975-1985. Alte forme de cancer care au crescut
semnificativ n aceeai perioad sunt: cancerele colo-rectale, prostat, vezic urinar,
ORL, melanom i limfoame (mai ales cele non-hodgkiniene). Dei unele dintre aceste
cancere pot fi datorate unei precizii mai crescute a metodologiei de estimare, totui exist
i o real component etiologic ce a contribuit la aceast cretere.

Variaiile geografice
Fiecare tumor malign are distribuia sa particular. Unele cancere sunt distribui-
te n ntreaga lume, n timp ce altele prezint incidene crescute n unele regiuni i sczute
n altele. De exemplu, cancerele pulmonare sunt frecvente la brbaii albi din America de
Nord (109%ooo pe an) i foarte rare n Bombay (15,7%ooo). Cancerul de stomac este
frecvent n J aponia (79,6%ooo) i rar n Bombay (8,9%ooo). Cancerul de sn are o inci-
den crescut la femeile albe din Europa i SUA (82,7 la 100000 de locuitori), o inci-
den medie n Danemarca (63,1 la 100000 de locuitori) i sczut n J aponia (22%ooo).
Poate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat printr-o
enorm variaie a incidenei n ntreaga lume (de ex. 200 la 100.000 femei i 165%ooo la
brbai n regiunile caspice ale Iranului;1,2 la 100.000 brbai i 0,2%ooo la femei n
judeul Cluj, Romnia.
ONCOLOGIE GENERAL

10
Variaiile temporale
Incidena i frecvena unei localizri canceroase evolueaz n timp. Astfel,
cancerul bronho-pulmonar este tumora a crei mortalitate a crescut cel mai mult n
ultimele decenii (+185% la brbat i o cretere remarcabil i la femei de +239% plecnd
ns de la cifre mult mai joase). Cancerele colorectale au rmas stabile la sexul masculin
i sunt n scdere uoar n unele ri. Numrul de decese prin cancerele de sn este stabil
timp de mai multe decenii, reprezentnd 10% din cazurile de deces la femei, n timp ce
decesele prin cancerele de col uterin au diminuat considerabil (cu peste 50% n rile n
care depistarea precoce este bine aplicat).

Anchetele epidemiologice

Culegerea datelor epidemiologice se poate face retrospectiv sau prospectiv.
Anchetele retrospective au demonstrat o cretere real a cancerului aparatului
respirator i a celui mamar, respectiv scderea incidenei cancerului gastric.
Anchetele prospective au rolul de a identifica grupele cu risc crescut de apariie a
cancerului, pe diferite localizri, n funcie de diveri factori; de fapt, depistarea n mas
i diagnosticul precoce se rezum la identificarea i precizarea grupelor de populaie cu
risc crescut.

Metode de investigare a factorilor de risc

1. Cohorta
Grupurile de persoane care vor fi studiate sunt definite prin caracteristici (sau
expuneri), care survin nainte de apariia neoplaziei de cercetat; grupurile sunt observate
pe timpul necesar determinrii apariiei bolii ce s-ar putea dezvolta n acea cohort.

Bolnavi Sntoi
Expui A B
Neexpui C D

Riscul de boal cu expunere = A/(A+B)

Riscul de boal fr expunere = C/(C+D)

Riscul relativ datorat expunerii
( )
( ) D C C
B A A
+
+
=
/
/


Riscul relativ este raportul dintre frecvena bolii n populaia neexpus i
frecvena n populaia expus; este mai mare ca 1, cnd riscul crete cu expunerea.
Riscul atribuabil este diferena dintre frecvena bolii n populaia expus i
frecvena n cea neexpus.

2. Studii caz-control
Grupurile se selecteaz dup cum au sau nu boala, fiind comparate caracteristici
care ar putea fi relevante pentru cauz; este necesar controlul atent al partenerilor pentru
ca cercetarea s fie validat.

ONCOLOGIE GENERAL

11
Expui Neexpui
Cazuri a b
Control c d

a/b ad
Raportul expunerii (odds ratio) aproximeaz riscul relativ (RR) = =
c/d bc

Rezultatele pot fi falsificate ns prin erori metodologice, prtiniri (bias) sau
caracteristici neuniforme ale lotului studiat. Criteriile pozitive prin care asocierile
epidemiologice au o cauz posibil sunt (Hill, cit. Holland):
Evidene privind experimente pe om nu pot exista; exist ns posibilitatea de
trialuri cu factori poteniali protectori fa de efectul unui agent cancerigen.
Puterea asocierii prin cuantificarea riscului relativ.
Asocierea temporal: expunerea a precedat boala.
Gradientul de risc: relaia dintre creterea nivelului expunerii i creterea riscului.
Sensul biologic bazat pe cunotinele experimentale actuale.
Sensul epidemiologic.
Specificitatea asocierii.

Factor i sau clase de factor i de r isc Pr ocentul deceselor pr in cancer
(acceptabil estimat)
- Tutun 25 40
- Alcool 2 4
- Diet (inclusiv obezitate) 10 70
- Comportament reproductiv i sexual l 13
- Ocupaie 1 8
- Poluare 1 5
- Factori iatrogeni 0,5 3
- Factori geofizici 2 4
Tabelul 2.1. Proporiile deceselor prin cancer atribuabile diferiilor factori de risc

Epidemiologia cancer ului n Romnia

Incidena global a cancerelor n Romnia n 1995 era de 350,27%ooo, cu 193,14
cazuri la 100000 locuitori la brbai i 157,13 cazuri la 100000 locuitori la sexul feminin.
n ultimele decenii Romnia a nregistrat modificri profunde n structura
morbiditii i mortalitii prin cancer. Astfel, frecvena tumorilor maligne a crescut rapid,
acestea ocupnd locul doi ntre cauzele de mortalitate dup bolile cardiovasculare.
Impactul puternic al bolii canceroase n Romnia este indicat nu numai de
numrul mare de decese prin cancer (38.000 anual, adic 13-14% din totalul deceselor)
dar i de numrul cazurilor noi (aproximativ 45.000 anual). La aceasta se adaug numrul
persoanelor bolnave de cancer aflate n via, adic aproximativ 200.000 cazuri.
Evoluia n timp a incidenei principalelor localizri canceroase s-a fcut n mod
diferit (urmrirea s-a realizat pe perioada de timp dintre 1958 i 1998).
n localizrile la nivelul aparatului digestiv, la ambele sexe, incidena cancerului
stomacului scade de la 34,33%ooo la 16,12%ooo la brbai (- 53%), iar la femei de la
19,34%ooo la 6,00%ooo (- 69%).
ONCOLOGIE GENERAL

12
n schimb, cancerele de colon i rect nregistreaz o cretere de la 4,83%ooo la
12,34%ooo la brbai (+155%) i la femei de la 4,72%ooo la 8,36%ooo (+72%).
Cancerul cavitii bucale prezint o cretere considerabil exclusiv la sexul
masculin cu 300%, precum i cancerul faringelui cu 23%.
Cancerul laringelui crete cu 80% (de la 3,39%ooo la 6,10%ooo) la sexul
masculin.
Cancerul bronho-pulmonar nregistreaz o cretere considerabil a mortalitii att
la sexul masculin: de la 19,25%ooo la 45,69%ooo (+137%) ct i la sexul feminin: de la
4,64%ooo la 7,55%ooo (+63%).
La femei, cancerul uterin scade pe ansamblu de la 21,10%ooo la 14,79%ooo
(- 30%), dar se petrece o inversare a structurii: localizarea la nivelul corpului scade de la
13,79%ooo la 3,60%ooo (- 74%), n timp ce cancerul de col uterin crete de la 7,31%ooo
la 11,19%ooo (+53%).
Cancerul mamar la sexul feminin cunoate o cretere important: de la 5,72%ooo
la 16,01%ooo, cretere cu +180%, ceea ce face ca aceast localizare s devin principala
cauz de deces prin cancer i n Romnia, creterea fiind mai important n mediul urban.
Dintre hemopatiile maligne, leucemiile cresc cu 29% la brbai i cu 38% la
femei.
Cifra de mortalitate de 142,95 la 100.000 locuitori situeaz Romnia n rndul
rilor cu mortalitate medie prin cancer.
Mortalitatea nu este uniform pe ntreg teritoriul rii i poate fi grupat n trei
zone:
municipiul Bucureti (204,76), judeele din vestul rii (Arad, Timi, Bihor) i
judeul Cluj cu mortalitate de peste 165;
centrul rii cu valori peste media pe ar dar sub 165: Sibiu, Mure, Slaj, Alba
i cteva judee precum Brila, Prahova, Teleorman, Botoani;
restul rii, sub media naional, cu valorile cele mai sczute n judeele Gorj i
Bacu.
n ultimii ani mortalitatea prin tumori maligne n ara noastr este ntr-o continu
cretere datorit:
scderii mortalitii generale;
creterii duratei medii de via a populaiei;
ameliorrii calitii diagnosticului i precizrii cauzelor de deces i creterii
acurateii raporturilor statistice;
creterii reale a incidenei i mortalitii prin cancere ca urmare a schimbrii
continue a condiiilor de via i munc.
Global, mortalitatea prin tumori maligne (standardizat dup standardul mondial
al populaiei) crete la brbai cu 33,90%: de la 114,44%ooo la 153,23%ooo i rmne
aproape staionar la sexul feminin: 90,69%ooo fa de 90,23%ooo.
Cancerul gastric a reprezentat principala cauz de deces prin tumori maligne n
Romnia pn n 1968, de la 38,5descrescnd ulterior n 1987 la 22,71, locul su
fiind luat la sexul masculin de cancerul bronhopulmonar i de cel mamar la femei.
La femei cancerul gastric a manifestat aceeai tendin de descretere de la 27,2
n 1962 ajungnd la 11,63n 1987 cnd a fost depit de cancerul mamar i de cel de
col uterin.
Se remarc o cretere mai rapid a mortalitii prin cancer n mediul urban
comparativ cu cel rural la majoritatea localizrilor.

ONCOLOGIE GENERAL

13
Bibliogr afie selectiv

1. Boyle P.- Cancer epidemiology, n Pollock RE (ed) - UICC Manual of Clinical
Oncology, Wiley-Liss, Inc.New York, 1999, 131-161.
2. Larra F.- Manuel de Cancrologie, Ed. Doin, Paris, 1989.
3. Roman V., Georgescu M.- Aspecte din dinamica mortalitii cancerului n Romnia
(1958-1998) n volumul de rezumate: Programul manifestrilor i rezumatul lucrrilor
Congresului Naional de Oncologie, Bucureti,14-16 octombrie 1999, R34.
4. Schweitzer D.N.- Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.

































ETIOLOGIA CANCERELOR

14
CAPITOLUL 3


ETIOLOGIA CANCERELOR

Datele furnizate de studiile epidemiologice cu privire la etiologia cancerelor se
mpart n dou categorii:
cele circumstaniale, derivate din interpretarea diferenelor de inciden n funcie
de sex, vrst, datele socio-economice i caracteristicile geografice, inclusiv modificarea
incidenei n timp la imigrani, precum i corelaiile dintre riscul de cancer i o serie de
alte variabile (densitatea populaiei i poluarea atmosferic);
argumente derivate din studiile analitice concepute special pentru a testa ipotezele
sugerate de prima categorie de date. Asemenea studii iau forma unor rapoarte de cazuri-
studii pe cohort sau de studii intervenionale.
Principalii ageni asociai cu o inciden i mortalitate crescut prin cancer, ntr-o
proporie semnificativ din punct de vedere statistic, sunt:
dieta;
fumatul;
infeciile;
comportamentul sexual;
profesia;
factorii geografici;
alcoolul;
poluarea;
aditivii alimentari;
poluanii industriali;
procedurile medicale.
Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupaionali,
diet, expuneri medicale).
Nu este cunoscut o cauz unic a cancerelor (cu o singur excepie, aceea a
cancerelor pulmonare a cror etiologie este n legtur cu fumatul de igarete n 80% din
cazuri), dar se presupune aciunea mai multor factori exogeni.
Majoritatea epidemiologilor apreciaz c numai 2-6% din totalul cancerelor
umane este datorat factorilor ocupaionali. Una dintre ultimele estimri presupune c
tutunul determin 20-40% din cancere, alcoolul 2-4%, dieta 10-70% (unii autori includ
aici i stilul de via i atribuie acestuia o pondere de 30-60%), comportamentul
reproductiv i sexual 1-13%, consumul de medicamente sau alte proceduri medicale
0,5-3%, factorii geografici (n principal expunerile solare) 2-10% iar infeciile parazitare
sau virale 1-10%. Suprinztor, unii autori atribuie numai 1-5% din decesele prin cancer
polurii aerului i apei.

Factor ii exogeni

Fumatul de igarete
Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer
fumatului i n principal fumatului de igarete. Acesta se coreleaz n special cu
neoplasmul bronho-pulmonar, dar i cu alte tipuri de cancer precum cel al cavitii
bucale, faringelui, vezicii urinare, laringelui, esofagului.

ONCOLOGIE GENERAL

15
Implicarea fumatului n dezvoltarea cancerului este susinut de urmtoarele
argumente:
relaia nalt semnificativ dintre fumatul de igarete i mortalitatea prin cancer
pulmonar, riscul de cancer pentru toi fumtorii fiind de 11-22 de ori mai crescut fa de
nefumtori; fumtorii moderai prezint un risc intermediar;
existena unei relaii dozefect ntre consumul de igarete i riscul de dezvoltare a
cancerului pulmonar la ambele sexe; mortalitatea este semnificativ crescut prin aciunea
sinergic a altor factori: expunerea concomitent la radiaii (minerii fumtori din minele
de uraniu), expunerea profesional la azbest, alte noxe urbane;
sistarea fumatului determin o descretere semnificativ a riscului i a mortalitii
prin cancer pulmonar n comparaie cu cei ce continu s fumeze;
prezena displaziei bronice (leziune premalign) la fumtori;
inhalarea cronic a fumului de igarete sau instilarea intratraheal a diferitelor
componente din fumul de igar determin cancer pulmonar la animalele de experien
(cini i hamsteri);
studiile pe celule n cultur demonstreaz c diverii constitueni din fumul de
igar ca i extrasele condensate din acesta determin transformarea malign a celulelor
tumorale;
izolarea din fumul de igar a unor carcinogeni chimici complei i a unor
cocarcinogeni (promotori tumorali) cu activitate cert n determinarea cancerului:
hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina, nichel,
cadmiu, poloniu.
Ratele de inciden ale cancerului pulmonar au nceput s descreasc lent numai n
unele ri care au adoptat o politic ferm antifumat (SUA), datorit reducerii consumului
de tutun. Creterea spectaculoas a incidenei cancerului pulmonar la sexul feminin este
n relaie direct cu adoptarea obiceiului fumatului de ctre acest sex. Din acest moment,
ratele de inciden a cancerului pulmonar la sexul feminin sunt n cretere, iar prezumiile
sunt n continuare sumbre pn la nceputul mileniului urmtor.

Alcoolul
Consumul de alcool este n relaie cauzal cu cancerele cavitii orale, faringelui,
laringelui, esofagului i ficatului. Alcoolul acioneaz sinergic n asociere cu fumatul n
determinarea unora din cancerele menionate. n cazul cancerelor de ficat, exist
argumente puternice c acesta determin ciroz, care este un factor determinant al
hepatocarcinoamelor, datorit aciunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool.
Alcoolul pur nu este carcinogen prin el nsui i pare s-i exercite efectele
carcinogene secundar leziunilor tisulare (precum n ciroza hepatic) sau prin facilitarea
asimilrii carcinogenilor prin expunerea tisular (n cancerele cavitii bucale i a celui
esofagian). Implicarea alcoolului n etiologia cancerului mamar nu este susinut nc de
date certe. Nu pare s existe nici o relaie cu cancerele de stomac, colon, pancreas sau
pulmon.

Dieta
Exist numeroase date n favoarea ideii c dieta este un factor implicat n etiologia
unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat. Au
fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaiile
incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri. Consumul de pete afumat i carne
conservat prin fum (J aponia) a fost incriminat n producerea cancerului de stomac.

ETIOLOGIA CANCERELOR

16
Datele epidemiologice indic faptul c un consum crescut de grsimi, proteine i
sare i o diet srac n fibre vegetale (SUA, Europa vestic) sunt asociate cu un risc
crescut pentru cancerul de colon. Incidena cancerului mamar este de asemenea crescut
n rile unde exist un consum crescut de grsimi saturate (SUA, Scandinavia). Incidena
cancerului mamar la descendenii emigranilor japonezi n SUA este la fel de mare ca i la
populaia american autohton i mult mai mare fa de locuitorii din J aponia, fapt ce
sugereaz un rol important al dietei.
Procesul de preparare al alimentelor poate determina substane cu potenial
carcinogen. Astfel, benzpirenul i alte hidrocarburi policiclice aromatice pot fi produse
prin piroliz atunci cnd carnea este fript sau afumat.
O serie de substane adugate alimentelor pentru a le conserva sau pentru a le
conferi culoare, gust, arom sau o anumit consisten pot determina efecte potenial
mutagene, motiv pentru care unele au fost chiar ndeprtate de pe pia. De exemplu, un
coninut crescut de zaharin determin la oareci cancer vezical. La oameni nu exist
dovezi epidemiologice clare privind implicarea zaharinei n etiologia cancerelor.
Coninutul de nitrii sau nitrai (nitraii pot fi redui n nitrii n tractusul gastro-
intestinal prin intervenia Helicobacter pylori) al alimentelor, i n special al crnii,
reprezint un alt subiect controversat. Faptul c nitriii se combin cu aminele secundare
pentru a forma nitrozamine n tractul gastrointestinal, reprezint un argument esenial
pentru diminuarea consumului de nitrii ca aditivi alimentari.
Factorii din diet pot juca i un rol protector. Astfel, un consum crescut de legume
i fructe cu coninut ridicat de fibre a fost asociat constant cu un risc sczut pentru
cancerul de colon. Asemenea argumente sunt disponibile i pentru cancerele de stomac i
alte cancere epiteliale precum cele de plmn, faringe, laringe, esofag i sn.

Factorul ocupaional i industrial
Procesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate ca avnd un rol
etiologic n dezvoltarea unor cancere. Factorul ocupaional ar fi responsabil de circa 2-4%
din totalitatea deceselor prin cancer. Aceti factori au fost identificai datorit asocierii
strnse ntre unele cancere i expunerea la factorii ocupaionali sau la noxele industriale.
Relaia de asociere este susinut de urmtoarele argumente:
- creterea incidenei cancerelor de vezic urinar la muncitorii expui la compusul
chimic 4-amino-difenil;
- expunerea ocupaional la fibrele de azbest determin o cretere a incidenei
cancerelor pulmonare, mezotelioamelor i cancerelor digestive. Fumatul de igarete i
expunerea la azbest acioneaz sinergic n producerea cancerelor;
- creterea frecvenei leucemiei la muncitorii expui la benzen;
- muncitorii expui la bis-clorometileter prezint un risc crescut pentru cancerul
pulmonar microcelular (small cell);
- exist un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria cromului;
- expunerea profesional la 2-naftilamin este cunoscut de mai mult timp a
determina cancer de vezic urinar;
- profesiile care presupun expuneri la crbune, gudron, vaselin i ulei ars (cu
coninut ridicat de hidrocarburi aromatice policiclice) sunt asociate cu un risc crescut
pentru cancerele de piele, plmn, vezic urinar i tract gastrointestinal;
- incidena crescut a osteosarcoamelor la muncitorii din industria reclamelor
fluorescente (unde se utilizeaz vopsele fosforescente ce conin radiu i mezothoriu).


ONCOLOGIE GENERAL

17
Erbicidele
Sunt un grup heterogen de substane chimice larg utilizate n agricultur,
silvicultur i grdinrit. Erbicidele utilizate includ printre componente acidul 2,4 dicloro-
fenoxiacetic (cunoscut i ca agentul Orange), 2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-dioxina
(TCDD), triazine, amide, benzoai, carbonai, trifluoruri i uracili. Erbicidele sunt
implicate n creterea incidenei unor cancere precum cele de colon, plmn, rinofaringe,
prostat, ovar, a sarcoamelor de pri moi precum i a unor hemopatii maligne ntre care
leucemiile, mielomul multiplu i limfoamele nonhodgkiniene.

Poluarea atmosferic i a apelor
Dovada c potenialii carcinogeni coninui n aer sau ap pot determina cancere
este bazat pe unele date epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susinut i de
relaia liniar ntre doza de carcinogen i numrul cazurilor de cancere. Studiile actuale au
estimat rolul polurii atmosferice la procente mai reduse. n metropolele cu poluare
atmosferic intens determinat de coninutul crescut n benzpiren al gazelor de
eapament, nu s-a consemnat o inciden mai crescut a cancerelor pulmonare fa de
mediul rural.
Dei au fost observate corelaii clare ntre expunerile profesionale la carcinogenii
chimici i unele cancere, incidena total a cancerelor n zonele industrializate nu este mai
mare. Mai mult, dei n unele ri au fost raportate diferene ntre mediul rural i cel urban
pentru cteva cancere umane, acestea tind s dispar n condiiile n care ceilali factori de
mediu sunt asemntori.

Radiaiile ionizante
Efectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante au fost descoperite n urma
studiilor asupra persoanelor expuse ocupaional, n scop diagnostic sau terapeutic la
radiaii precum i asupra supravieuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima i
Nagasaki din 1945.
n primii ani dup descoperirea radiaiilor X (1895-1898) a fost observat apariia
epitelioamelor maligne ale pielii (104 cazuri raportate n 1914). n 1944 a fost recunoscut
rolul radiaiilor ionizante n creterea incidenei leucemiilor la radiologi. Tipul de
neoplasm aprut la indivizii expui radiaiilor ionizante depinde de doza de iradiere,
vrsta n momentul expunerii i sexul persoanei. Astfel, la 25-30 de ani dup iradierea
total a trunchiului, se observ o cretere a incidenei cancerelor de sn, tiroid, plmn,
stomac, glande salivare, tract gastrointestinal i limfoame.
Perioada dintre iradiere i apariia cancerului depinde de mrimea suprafeei
iradiate. Tumorile solide i leucemiile asociate cu iradierea prenatal devin evidente n
primii 2-3 ani dup natere. Perioada de laten postiradiere n cazul unei expuneri
postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii i de peste 20 de ani pentru tumorile solide.
Creterea incidenei leucemiilor i tumorilor solide este mai evident dup iradierea
prenatal dect n cazul celei postnatale. Datele actuale sugereaz c riscul descrete
odat cu creterea vrstei n momentul iradierii.

Radiaiile ultraviolete
Este cunoscut de mai mult timp c expunerea la radiaiile ultraviolete determin
cancere la oameni. Asocierea ntre cancerele cutanate i expunerea la lumina solar a fost
observat n 1907 de ctre dermatologul William Dubrewith. Radiaiile ultraviolete au
energie joas i penetran redus. Deoarece pielea este cea care absoarbe radiaiile,
aceasta reprezint prima int pentru carcinogenez.
ETIOLOGIA CANCERELOR

18
Argumentele care susin asocierea ntre cancerele cutanate i radiaiile ultraviolete
sunt urmtoarele:
- cancerele cutanate apar predominant n regiunile expuse la lumina solar: cap, gt,
brae, mini i buze la femei, torace la brbai;
- cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagr la care pigmentul cutanat
protejeaz pielea de radiaiile ultraviolete;
- incidena cancerelor cutanate i nivelul de expunere la razele solare sunt ntr-o
corelaie direct;
- cancerele cutanate pot fi induse n laborator pe animale de experien prin
expunerea repetat la radiaiile ultraviolete;
- afeciunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor ADN determinate de
radiaiile ultraviolete sunt asociate cu o frecven crescut a cancerelor de piele. De
exemplu, pacienii cu o boal ereditar numit xeroderma pigmentosum (boal ereditar
caracterizat prin deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvolt frecvent
cancere cutanate.
Att leziunile cutanate melanice ct i cele nemelanice sunt asociate cu o expunere
intens la radiaiile ultraviolete, dei relaia doz-efect este mai puin evident n cazul
melanoamelor.
Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt carcinoamele bazocelulare care
sunt invazive local dar nu devin aproape niciodat metastatice. Carcinoamele
spinocelulare, mai agresive i cu metastazare mai frecvent, ca i melanomul malign
cutanat care este rapid metastazant, sunt cancere cutanate induse mai rar de radiaiile
ultraviolete.

Radonul
Este un gaz radioactiv ubiquitar n atmosfera terestr. Rezult din produsele de
degradare radioactiv a
236
Ra. Radiumul se gsete n cantiti substaniale n soluri i
roci, ca i n materialele de construcii. n unele regiuni geografice radonul poate atinge
cantiti semnificative.
Studiile epidemiologice au atras atenia c expunerile la nivele crescute de radon
determin cancere bronho-pulmonare. Majoritatea acestor studii implic minerii din
exploatrile de uraniu. Creterea incidenei cancerelor pulmonare la minerii din
exploatrile de uraniu din Germania i Cehia a fost observat nc de acum 60 de ani.
Ulterior, creterea incidenei cancerelor pulmonare a fost semnalat i la minerii din
exploatrile de zinc, fier i fluor. n aceste mine nivelul de radon era, de asemenea,
crescut. Riscul de cancer pulmonar crete la minerii fumtori.
Din anii 80 s-a semnalat o cretere a incidenei cancerelor pulmonare la cei ce
locuiesc n locuine construite cu materiale bogate n radon. Totui riscul real este
supraestimat, neexistnd o asociere semnificativ cu cancerul pulmonar, chiar pentru
nivele de expunere de pn la 4pCi/l de aer.
Datele actuale pledeaz pentru faptul c o expunere de sub 4pCi/l de aer poate
determina o cretere cu 1% a frecvenei cancerelor pulmonare, n timp ce fumatul de
igarete crete riscul de cancer pulmonar de cel puin 10 ori.

Cauze iatrogene (chimioterapie, radioterapie, alte tratamente)
Dintre mai multe clase de medicamente care au fost suspicionate a avea un rol
carcinogen, medicaia citotoxic anticanceroas (citostaticele) este apreciat a avea un
risc crescut de cancer.

ONCOLOGIE GENERAL

19
Astfel, agenii alkilani (de exemplu Ciclofosfamida, Clorambucilul, Melphalanul
i Busulfanul) sunt cunoscui a aciona asupra ADN-ului ntr-o manier similar cu aceea
a carcinogenilor chimici. Alte citostatice, precum antraciclinele (Doxorubicina etc.) i
Cisplatinul, au efecte mutagenice la animalele de experien dar acestea nu au fost
demonstrate i la om.
Cancerele secundare survin dup o perioad de laten, n special n urma
tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a estimat c 312% din copiii
tratai pentru cancere vor dezvolta un nou cancer ntr-un interval de 20 de ani de la
momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare fa de persoanele fr un
asemenea tratament.
Expunerea la radioterapie i la citostatice precum agenii alkilani (Nitrogen
mutar, Ciclofosfamid, Procarbazin sau nitrozuree) este cunoscut ca fiind un factor de
risc important pentru cancer. Circa 25% din cei ce dezvolt un al doilea cancer pot
prezenta un sindrom de susceptibilitate genetic precum sindromul Li Fraumeni sau
neurofibromatoza.
Cea mai frecvent malignitate care este asociat cu alte cancere secundare pare s
fie retinoblastomul (la cei cu aceast afeciune sunt frecvente ca a doua malignitate
osteosarcoamele i sarcoamele de pri moi).
Tumorile cerebrale sunt semnalate la cei la care s-a efectuat radioterapie cranian.
O inciden crescut a limfoamelor maligne a fost observat la cei la care s-a efectuat un
transplant de organ, pentru care au primit o perioad mai lung de timp medicaie
imunosupresoare. Cel mai utilizat medicament cu efect imunosupresor este Ciclofosfa-
mida care poate determina limfoproliferri maligne, inclusiv limfoame.
i alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a determina
cancere. De exemplu, au fost comunicate cazuri de tumori hepatice la pacieni cu
afeciuni hematologice tratai perioade lungi de timp cu steroizi androgenici precum
oximetholona.
Mai multe studii indic faptul c abuzul de analgetice coninnd fenacetin
determin necroz papilar renal. S-a sugerat c aceasta este n legtur cu dezvoltarea
ulterioar a carcinomului renal ntr-un numr de cazuri.

Infeciile
Cancerul nu este o boal infecioas n adevratul sens al cuvntului. Unele
cancere sunt asociate cu infecii predominant virale, dar i de alte etiologii. Amintim
asocierea ntre infecia cu virusul Epstein-Barr i limfomul Burkitt sau ntre virusul
hepatitei B i cancerele de ficat, ntre infecia cu HTLV 1 i leucemie sau ntre infecia cu
virusurile Papilloma i cancerele de col uterin. Mai multe neoplazii sunt asociate cu
infecia HIV precum sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene cerebrale i boala
Hodgkin care survin frecvent la bolnavii aflai n stadiul SIDA.
Infeciile cu anumii parazii par s fie capabile s iniieze o serie de evenimente
celulare care culmineaz cu dezvoltarea neoplaziei la anumii indivizi.
Cea mai cunoscut asociere este aceea dintre cancerul de vezic urinar i infecia
cu Schistosoma haematobium sau ntre infeciile parazitare cu Clonorchis sinensis i
Opistorchis felineus i cancerele de ci biliare (colangiocarcinom) frecvente n unele
regiuni din China. Alte infecii schistosomiale (S. mansoni i S. japonicum) au fost
asociate cu un risc crescut de cancer rectal, dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate.
Dintre infeciile bacteriene, trebuie amintit asocierea ntre Helicobacter pylori i
riscul crescut de cancer gastric.

ETIOLOGIA CANCERELOR

20
Factor ii endogeni i er editatea

Hormonii
Printre factorii de risc asociai cancerului de sn sunt inclui: vrsta n momentul
menarhei, vrsta la prima sarcin i vrsta la menopauz. Aceste date sugereaz un rol al
estrogenilor i prolactinei n apariia cancerul mamar. Producia acestor hormoni crete n
apropierea menarhei i ncepe s descreasc la femeie dup prima sarcin, ceea ce
probeaz un efect protector al sarcinii. Aceti hormoni pot aciona ca promotori pentru
celulele iniiate de unii carcinogeni, iar durata expunerii determin riscul femeii
susceptibile de a dezvolta cancer mamar.
Estrogenii au fost utilizai extensiv n tratamentul simptomelor postmenopauzale
i pentru profilaxia osteoporozei. Exist o asociere evident ntre utilizarea terapiei
estrogenice netamponate cu progesteron i creterea riscului de cancer endometrial.
Unele date sugereaz c tratamentul ciclic cu doze reduse de estrogeni urmat de
progestine la femeile n postmenopauz nu ar crete riscul de carcinom endometrial.
Rolul terapiei de substituie hormonal n cancerul mamar este controversat.
Datele disponibile indic faptul c riscul asociat utilizrii pe termen scurt (mai puin de
9 ani) a estrogenilor este minim. Un risc de 1,52 ori mai crescut fa de martori apare
dup tratamentul continuu timp de 15-20 de ani.
Mai multe studii epidemiologice au indicat c utilizarea contraceptivelor orale nu
influeneaz semnificativ riscul de cancer mamar. Totui, se menioneaz o uoar
cretere a acestui risc la unele subgrupe de femei. Acestea includ femeile care au utilizat
contraceptive timp de mai muli ani naintea vrstei de 25 de ani sau naintea primei
sarcini, femeile ce continu s utilizeze contraceptive orale la vrste de peste 45 de ani,
femeile cu menarh precoce i cele cu istoric familial de cancer mamar.
Mai multe studii au raportat c utilizarea dietilstilbestrolului (DES) n timpul
sarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare fa de populaia general pentru
dezvoltarea cancerului de sn. Apariia adenocarcinoamelor vaginale la femeile a cror
mame au fost tratate cu DES n cursul perioadei precoce a sarcinii cu intenia de a preveni
avortul este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal.
Dei utilizarea hormonilor exogeni poate fi asociat cu un risc crescut de cancer
mamar, acest risc este relativ redus n comparaie cu factorii de risc majori.
Medicaia antiestrogenic cu Tamoxifen (blocant al receptorilor periferici ai
estrogenilor) utilizat n tratamentul cancerelor mamare avansate i precoce (ca tratament
adjuvant) prezint un risc crescut de dezvoltare a carcinomului endometrial.
La brbat, criptorhidia este asociat cu un risc foarte crescut pentru cancerul
testicular. Corectarea chirurgical a criptorhidiei determin ntr-o mic msur scderea
acestui risc.
Incidena crescut a cancerelor testiculare la rasa neagr a fost asociat cu nivele
mai crescute ale testosteronului la mame n timpul sarcinii.

Comportamentul sexual i reproductiv
Caracteristicile reproductive au fost implicate n producerea unor cancere precum
cele uterine, ovariene i mamare. Aceste cancere sunt mai rare la femeile cu muli copii,
n special la cele cu sarcini la vrste tinere, fa de femeile fr copii. Cancerul uterin este
asociat cu contactele sexuale frecvente la vrste precoce i cu parteneri diveri. Aa cum
va fi menionat ulterior, acestea sunt asociate unor infecii virale transmisibile sexual
precum cele cu virusurile Papilloma.

ONCOLOGIE GENERAL

21
Cancerele motenite (cu transmitere ereditar)
n cauzalitatea cancerelor pot fi implicate o serie de trsturi genetice. Astfel,
pentru unele cancere exist dovezi concludente ale participrii factorului familial, n timp
ce altele survin la indivizi care prezint anumite defecte genetice care i fac mai
susceptibili la agenii carcinogeni.
Cancerele ereditare reprezint un mic procent din totalitatea cancerelor (1-2%),
nsumnd aproximativ 50 de cancere. Anumite tumori prezint o nalt penetrabilitate
familial. De exemplu, circa 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) i
20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) i neuroblastoame prezint o
transmitere autosomal dominant. Un alt exemplu de boal ereditar cu transmitere
mendelian dominant este i polipoza adenomatoas familial (PAF) cu o rat de
penetran de 80% ntre membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape toi
pacienii cu PAF netratai. Aceti pacieni prezint o predispoziie crescut la dezvoltarea
i a altor tipuri de cancere precum tumori subcutanate i osteosarcoame.
Cancerul de sn a fost de mult timp considerat ca fiind un cancer familial.
Asociaii similare au fost notate i n cancerele ovariene. Studiile genetice au relevat
asocierea cancerului de sn cu alte cancere precum cele de ovar, endometru, colon,
sarcoame de pri moi, tumori cerebrale sau leucemii. Aceste asocieri au fost explicate pe
baza existenei unor anomalii cromozomiale specifice, care determin apariia neoplaziei
la nivelul mai multor organe.
Studiile actuale au identificat n cancerul mamar i ovarian implicarea genelor
BRCA1 (localizat pe cromozomul 17) i BRCA2 (pe cromozomul 13), implicate n
repararea leziunilor ADN.
Sindromul Li Fraumeni const n asocierea unor cancere de sn, tumori cerebrale,
sarcoame de pri moi, leucemii ce afecteaz membri diferii ai unei familii. Acestea sunt
legate de pierderea (deleia) unei gene localizate pe cromozomul 17 numit p53, cu rol n
semnalarea defectelor ADN i n inducerea apoptozei.
n 1964 Miller i colaboratorii au descris asocierea dintre tumora Wilms i alte
defecte congenitale precum aniridia, hemihipertrofia, retardul mintal, anomalii
genitourinare asociate indicnd posibilitatea transmiterii ereditare a acestor neoplasme.
Studiile citogenetice au relevat o deleie a braului scurt al cromozomului 11, sugernd
prezena la acest nivel a unei gene supresoare.
Tumorile cerebrale sau leucemia acut mieloblastic pot apare pe fondul unei
neurofibromatoze de tip 1 sau 2 ca urmare a alterrii unei gene situate pe cromozomul 17,
respectiv 22, ce intervine n transmiterea mesajelor intracelulare.
Sindromul neoplaziilor endocrine multiple nsumeaz cancere tiroidiene sau ale
insulelor pancreatice asociate cu feocromocitoame, hiperplazii de paratiroid i adenoame
hipofizare, fiind determinat de alterri ale genei codante a unui receptor membranar al
factorilor de cretere.
Ataxia-telangiectazia este un sindrom caracterizat prin incapacitate de reparare a
leziunilor ADN, manifestat n plan clinic prin ataxie cerebeloas, telangiectazie cutanat
i apariia de limfoame maligne. O alterare genic similar st la baza sindromului numit
xeroderma pigmentosum ce determin o susceptibilitate crescut de apariie a cancerelor
cutanate.
Afeciunile genetice motenite, care pot determina predispoziie pentru afeciuni
maligne, numite de aceea i sindroame preneoplazice ereditare (n care aproape 10%
dintre pacieni dezvolt cancere), pot fi clasificate n urmtoarele categorii:
- sindroame hamartomatoase: neurofibromatoza multipl, boala von Hippel-Lindau,
exostoza multipl, sindromul Peutz-J eghers;
ETIOLOGIA CANCERELOR

22
- genodermatoze: xeroderma pigmentosum, albinismul, epidermodisplazia
veruciform, sindromul Wermer sunt sindroame genetice cu transmitere dominant i cu
predispoziie pentru melanomul malign cutanat;
- sindroame cu fragilitate cromozomic: sindromul Bloom, anemia aplazic
Fanconi, sunt afeciuni autosomale recesive cu predispoziie pentru leucemii;
- sindroame de imunodeficien cu predispoziie primar la limfoame: sindromul
Wiscott-Aldrich, sindromul ataxie-telangiectazie.

Concluzii

Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de mediu concretizai n
aa-numitul stil de via determin 80% din totalitatea cancerelor. De aici concluzia c
aceeai proporie de cancere ar putea fi prevenite.
Brbatul ideal nu trebuie s bea sau s fumeze, trebuie s mnnce alimente
srace n grsimi dar bogate n fibre vegetale, fructe proaspete i legume, s evite
consumul neraional de medicamente i examenele radiologice prea dese, precum i
expunerea excesiv la soare.
Femeia ideal va trebui s urmeze aceleai recomandri i sugestia de a avea
mcar o sarcin la vrst tnr (sub 30 de ani) i de a nu avea relaii sexuale cu parteneri
multipli.
Avnd n vedere c poluarea atmosferic nu poate fi evitat n totalitate (de altfel
este responsabil numai de 2% din totalul cancerelor) i c ali factori necunoscui
(inclusiv cei genetici) determin circa 4% din cancere, se presupune c s-ar putea
descrete mortalitatea prin cancere cu circa 84% prin simple aciuni de profilaxie
individuale.
Scopul principal al epidemiologiei este de a furniza informaiile necesare pentru
prevenie. Pentru acele cancere asociate cauzelor incluse sub numele de stil de via,
factorii de risc cunoscui nu sunt suficient de bine caracterizai pentru a permite msuri
preventive eficace. Este important a se recunoate c identificarea cauzelor unui cancer
dat nu este suficient prin ea nsi pentru a justifica eforturile preventive. Educaia (att a
profesionitilor ct i a publicului larg) asociat cu eforturi susinute de prevenie sunt
msurile recomandate chiar i n cazurile cnd cauzele nu sunt bine cunoscute.

Bibliogr afie selectiv

1. Daly Schweitzer N. - Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.
2. Larra F. - Manuel de Cancrologie, Ed. Doin, Paris, 1989.
3. Ruddon W.R. - Cancer biology, 3
th
edition, Oxford University Press, New York,
1995.









ONCOLOGIE GENERAL

23
CAPITOLUL 4


ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

Cancerul poate fi considerat ca o alterare a sistemelor care controleaz i regleaz
diviziunea celular, rezultnd generaii de celule cu modificri progresive ale fenotipului
care se multiplic continuu i anarhic. Ca urmare, problema esenial a oncologiei o
constituie elucidarea mecanismelor prin care celula normal este transformat n celul
malign, scpat de sub controlul proliferrii normale i a limitrii teritoriale.
Carcinogeneza este definit ca fiind procesul stadial de achiziionare de ctre
celul a unor proprieti care permit fenotipul malign (proliferarea necontrolat,
invazia local i metastazarea) sau cascada de evenimente ce conduc la transformarea
unei celule normale, adesea o celul clonogenic (celula stem), la cancer.
Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interaciuni multiple ntre
diveri factori exogeni i endogeni (genetici, hormonali, imunologici i metabolici).
Carcinogenul poate fi definit ca agentul a crui administrare determin la
animalele de experien o inciden semnificativ crescut statistic a neoplaziilor, de
unul sau mai multe tipuri histologice, fa de animalele care nu sunt expuse la aceti
carcinogeni. Studiile epidemiologice au dovedit c apariia neoplaziilor este rezultatul
agresiunii unor ageni carcinogeni care pot fi chimici, fizici i virali, asociai n msur
mai mare sau mai mic cu aciunea factorilor endogeni.

Carcinogeneza chimic

Carcinogenii chimici sunt cunoscui c afecteaz ADN-ul celular i induc
mutageneza n anumite condiii. Dei din secolul XVIII s-a descoperit faptul c
organismul expus la factori chimici compleci poate dezvolta cancer, doar dup 75 de ani
au fost obinute modele animale pentru studiul carcinogenezei. Prima observaie ce a
permis asocierea unei substane chimice cu un cancer a fost fcut de J ohn Hill care n
1761 a sesizat o frecven crescut a cancerului nazal la cei ce prizau tutunul. n 1779,
Percivall Pott comunica o inciden crescut a cancerului de scrot la persoanele care n
copilrie au fost coar. 100 de ani mai trziu, von Volkmann n Germania i Bell n Scoia
au observat cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au venit n contact cu taninul
sau cu uleiul de parafin (ce conin hidrocarburi policiclice aromatice). n 1895, Rehn a
raportat dezvoltarea cancerelor de vezic urinar la muncitorii din industria coloranilor
din Germania. n 1915 Yamagiwa i Ichikawa au indus cancere de piele la iepuri prin
aplicarea repetat pe pielea urechii acestora a gudronului. Aceast observaie i altele
similare au dus la cutarea agentului activ din praful de crbune, fiind astfel identificate
hidrocarburile policiclice aromate (HAP).
Inducia altor tumori de ctre alte substane chimice i hormonale a fost descris
n 1930, inclusiv inducia tumorilor de ficat la oareci i obolani cu 2,3-naftilamin
(Hueper Wiley i Wolf) i a cancerului mamar la oareci masculi prin administrare de
estrogeni. Lista carcinogenilor cunoscui a fost lrgit dup 1940 prin descoperirea
carcinogenicitii 2-acetilaminofluorenului, hidrocarburilor policiclice aromatice,
uretanului, srurilor de beriliu i a agenilor alkilani.



ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

24
Mecanismele de aciune ale carcinogenilor chimici
Carcinogenii descoperii pn n prezent se prezint ca o varietate de structuri
chimice fr similitudini aparente.
Majoritatea carcinogenilor chimici trebuie mai nti s sufere metabolizarea de
ctre organism pentru ca ulterior aceti metabolii chimici activi s reacioneze cu
ADN-ul, ARN-ul i proteinele celulare.
Cea mai mare parte a xenobioticelor (substane chimice nealimentare provenite
din mediul exterior, inclusiv carcinogenii chimici) sunt puin solubile n ap i nu pot fi
eliminate direct de ctre rinichi. Excreia xenobioticelor depinde de metabolizarea
acestora care comport n general dou etape de metabolizare:
I. Etapa de activare - au loc o serie de reacii chimice numite reacii de faz unu
care constau n oxidarea substanelor chimice, fenomene ce se petrec cu ajutorul
enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P-450. n cursul acestor reacii iau natere
produi activi intermediari (precum epoxizii) care vor realiza legturi covalente cu
ADN-ul celular.
II. Etapa de metabolizare (de conjugare) - n care are loc transformarea
substanelor oxidate anterior n derivai glucuronid i sulfat sau conjugarea cu acid
mercaptopuric, compuii rezultai fiind apoi rapid eliminai. Nivelul acestor enzime este
controlat de mecanisme genetice. Distribuia cancerelor la nivelul diferitelor organe
reflect att nivelul acestor enzime n esuturi ct i nivelul expunerii la carcinogenii
chimici. La om exist o puternic variabilitate individual a activitii acestor enzime,
ceea ce indic un polimorfism genetic al metabolismului care se manifest prin faptul c
numai o anumit proporie a indivizilor expui la agresiunea xenobiotic vor dezvolta o
neoplazie. Susceptibilitatea individual pentru diverse cancere a putut fi corelat cu unele
particulariti metabolice. Exemplu este relaia dintre degradarea debrisoquinei (medica-
ment antihipertensiv utilizat n anii 60 n SUA) i riscul pentru cancerul pulmonar.
Indivizii cu o metabolizare lent a debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemului
citocromilor P-450) prezint o probabilitate de 6 ori mai redus fa de cei cu metabo-
lizare rapid. Un aspect asemntor a fost descris i n cancerele de sn i colorectale la
care apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapid a arilaminei.
Rolul normal al enzimelor ce acioneaz n carcinogeneza chimic este de a
converti componentele strine, lipofile care s-ar acumula n organism, n forme hidrofile
ce pot fi rapid excretate. n tendina de a crea compui hidrofili, enzimele implicate n
metabolismul xenobioticelor se comport ca o sabie cu dou tiuri. Astfel, n timp ce
pe de o parte, activarea metabolic este esenial pentru epurarea componentele toxice, pe
de alt parte metaboliii generai sunt nalt reactivi i determin leziuni celulare.
Dintre substanele cu rol carcinogen confirmat amintim:
2-acetilaminofluorenul (AAF) care este convertit metabolic ctre un carcinogen
mult mai potent metabolic: N-hidroxi-AAF care este mutagen;
Hidrocarburile policiclice aromatice (HAP) care sunt descompuse metabolic pn
la stadiul de epoxizi la nivelul inelului K;
Alte amine aromatice precum nitrozamidele i nitrozaminele (de exemplu
N-metil-N-nitrozureea i metil-N-nitro-N-nitrozoguanina) sunt transformate direct n
specii alkilante specifice prin reacii chimice, la pH tisular normal. Componentele
N-nitrozo induc tumori ntr-o varietate de esuturi, inclusiv la locul de aplicare.
Excepia de la activarea metabolic expus anterior o prezint unele substane
numite ageni alkilani (care elibereaz radicalul alkil n mediul solubil) precum azot
mutarul (mecloretamina) sau nitrozureea, care sunt electrofile per se i capabile s
reacioneze covalent cu ADN-ul fr a necesita metabolizare celular.
ONCOLOGIE GENERAL

25
Dei carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau acelai agent
poate produce mai multe tipuri de legturi, tipul leziunilor ADN este destul de
caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicai.
Principalul sediu de legare este la nivelul poziiei O
6
al guaninei, situs implicat n
mperecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii ADN. Un
alt situs de legare preferenial este cel al aminelor aromatice la nivelul C
8
al guaninei, care
determin distorsiuni n orientarea spaial a catenelor ADN. Natura mutaiilor reflect
specificitatea chimic a cancerigenilor i, n acelai timp, o anumit gen poate prezenta
mutaii diferite n funcie de cancerigenii implicai n producerea unor tumori specifice.

Carcinogeneza chimic - proces multistadial
Studiile experimentale privind carcinogeneza la oarece au demonstrat c acest
proces decurge n dou etape: iniierea i promoia, n funcie de rspunsul animalului la
administrarea independent sau secvenial.
Carcinogenii chimici necesit obinuit administrri repetate la animal pentru a
produce tumori experimentale. O trstur caracteristic a carcinogenezei este perioada
de laten dintre momentul aplicrii agentului i apariia tumorii. Perioada de laten este
invers proporional cu doza zilnic i doza total a carcinogenilor necesare pentru a
induce tumori hepatice (1g n fiecare caz). Aplicrile repetate pe pielea oarecelui a
carcinogenului chimic precum benzpirenul determin apariia tumorii, n timp ce o
singur aplicare a carcinogenului este ineficace. Dac o singur aplicare de carcinogen
este nsoit de aplicri repetate ale unei substane necarcinogene dar promotoare
(precum uleiul de croton sau esterii de forbol), se obin rapid tumori. Prima substan
cunoscut ca fiind promotoare a fost esterul derivat din planta croton. Tratamentul cronic
cu acest agent n absena unui tratament iniial nu determin o cretere a frecvenei
tumorilor.















Figur a 4.1. Demonstrarea experimental a stadiilor de iniiere i promoie n
carcinogeneza cutanat la oarece (Pitot):
X - aplicarea iniiatorului (hidrocarburi policiclice)
- aplicarea promotorului (ulei de croton)


n urma acestor experimente pe pielea de oarece, ficatul de obolan i utiliznd i
alte modele, s-a ajuns la concluzia c intervalul de timp dintre administrarea
carcinogenului i apariia tumorii poate fi mprit n dou etape distincte:
ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

26
Iniierea este primul stadiu, care rezult din administrarea direct a
carcinogenului chimic. Iniierea este procesul rapid ireversibil prin care se produc
modificri discrete dar permanente ale ADNului celular sau alterarea ireversibil a
structurii genetice a unei celule, rezultnd o celul cu potenial evolutiv spre o clon
malign. Dat fiind abundena agenilor iniiatori din mediul extern (alimentari, chimici,
fizici) sau intern (hormoni, particulariti metabolice) apariia uneia sau mai multor celule
iniiate devine o posibilitate evident n toate esuturile cu rat crescut de proliferare,
fiind necesar cel puin o mitoz pentru fixarea unei leziuni.
Promoia este al doilea pas al carcinogenezei. Promoia este procesul prin care
celula iniiat dobndete capacitatea de diviziune selectiv i de expansiune clonal
prin dereglarea creterii i diferenierii. Cu alte cuvinte, promoia este procesul n care
este stimulat formarea tumorii n esuturile ce au fost expuse n prealabil la un agent
iniiator. Spre deosebire de iniiere, promoia implic o serie de modificri celulare i
tisulare ce au loc n cursul perioadei de laten i care sfresc prin naterea unei celule
autonome. Agenii promotori sunt complet lipsii de activitate cancerigen sau mutagen,
dar cnd sunt administrai n asociere cu cocarcinogenii efectul este sinergic. Trebuie
amintit c hormonii, i n special estrogenii, exercit aciuni promotoare i nu de iniiere.
n teoria carcinogenezei generale este implicat i un al treilea timp numit
pr ogr esie, n care celulele formeaz progresiv o tumor malign.
Aceste stadii ale carcinogenezei au fost identificate i n alte esuturi dect pielea
de oarece (ce a devenit un model al evoluiei tumorale n trepte) precum: ficatul, colonul,
vezica urinar i pulmonul.(tabel 4.1).

INIIEREA PROMOIA PROGRESIA
Ireversibil, cu memorie Reversibil, non-aditiv Iniial reversibil i
influenat de factorii de
mediu, apoi ireversibil
Originea ntr-o celul stem Modificri morfologice
distincte
Diviziunea celular necesar
pentru fixarea leziunilor
Dependent de administra-
rea substanei promotor

Posibilitatea
apariiei spontane
Dependent de factori
exogeni sau endogeni
promotori

Fr rspuns sau prag maxim Prag msurabil, dar efectul
depinde de doza agenilor
iniiatori i promotori

Manifestarea leziunilor
depinde de condiiile
ulterioare de promoie
Neoplasmul promovat este
identificabil
Tumori benigne sau
maligne
Tabelul 4.1. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei

n prezent, cele mai multe informaii privesc: iniierea, promoia i progresia.
Recent, n procesul carcinogenezei au fost incluse i alte etape (n total 6-7) precum:
creterea, conversia i propagarea.
Creterea este etapa care ar urma iniierii ca un stadiu de cretere sau expansiune
clonal a celulelor iniiate, diferit de promoie; informaiile detaliate despre acest stadiu
nu sunt nc disponibile.
ONCOLOGIE GENERAL

27
Conversia este stadiul ce ar succeda promoiei, prin care mici grupuri de celule
clonale, potenial reversibile i ncep evoluia ireversibil ctre malignitatea clinic;
conversia este puin dependent de factorii externi. n prezent, acest stadiu este nc n
domeniul ipotezelor datorit puinelor date disponibile.
Propagarea urmeaz conversiei i este caracterizat prin creterea clonal
expansiv a unor mici grupuri de celule maligne restante n anumite esuturi. Factorii de
mediu par s joace un rol minor n cadrul acestui proces, ce este mai curnd dependent de
prezena sau absena unor factori interni ai gazdei (ex. estrogenii n cancerul mamar).
Timpul de propagare poate dura de la cteva luni la civa ani de evoluie. n cadrul
acestui stadiu, celulele maligne pot crete de la 1.000 la 1.000.000 celule, numr totui
prea mic pentru a putea fi puse n eviden de mijloacele disponibile actual.
Carcinogenii chimici sunt identificai prin capacitatea lor de a determina tumori
maligne dup administrare. Substanele care acioneaz att ca iniiatori ct i ca
promotori sunt numii carcinogeni complei.
Carcinogenii chimici interacioneaz cu ADN-ul celular din celulele int prin
producerea unor legturi covalente. Modificrile ce se produc pot deveni ireversibile
atunci cnd mecanismele genetice normale de reparare ale ADN-ului celular nu i
ndeplinesc funcia. Astfel, unele forme de leziuni ale ADN-ului pot fi reparate prin unul
sau mai multe procese ce joac un rol protector important n faa efectelor carcinogenilor
chimici. Mecanisme precum: excizia leziunilor ADN naintea replicrii, recombinarea
materialului lezat i reparrile postreplicare sunt numai cteva din mecanismele propuse.
De exemplu, leziunile ADN produse de ctre acetilaminofluoren sunt reparate prin
mecanisme de excizie, n timp ce leziunile determinate de benzpiren sunt reparate
postreplicare. Posibilitatea ca n urma iniierii leziunile s devin permanente face
necesar ca celulele alterate de carcinogeni s parcurg un ciclu de proliferare, astfel nct
leziunile ADN s fie replicate naintea reparrii. Stimulii de replicare mitogeni acioneaz
n sensul promoiei acolo unde are loc stimularea selectiv ctre replicare a celulelor
iniiate i inhibarea selectiv a celulelor neiniiate.
Studiile experimentale au permis delimitarea diferitelor proprieti ale agenilor
iniiatori fa de a celor promotori. Agenii iniiatori determin tumori dac sunt adminis-
trai n doze suficiente, n timp ce agenii promotori nu permit transformarea malign
chiar dac sunt administrai n doze suficiente, dar naintea agenilor iniiatori fiind ns
activi un timp ndelungat dup ncetarea expunerii la agentul iniiator. Stimulii promotori
trebuie administrai repetat i la intervale de timp scurte (doza total nu este att de
important, sugernd participarea unor mecanisme reversibile). Promoia prezint dou
caracteristici: reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniiate i alterarea rever-
sibil a expresiei genice. Mecanismele celulare presupuse a aciona n promoie sunt:
Mecanisme genetice:
Apariia unor leziuni cromozomice;
Activarea unor protooncogene sau inactivarea unor gene supresoare;
Alterarea nivelului de expresie a produilor unor oncogene.
Mecanisme epigenetice:
Activarea unor receptori;
Modificri ale suprafeei celulelor;
Tulburri ale diferenierii celulare;
Stimularea selectiv a proliferrii unor celule.
Aceste dovezi experimentale au sugerat c modificrile expuse vizeaz o serie de
puncte critice ale ADN-ului unde sunt localizate gene implicate n controlul unor funcii
ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

28
importante ale celulei. Aceste inte sunt gene celulare normale (protooncogene) a cror
expresie anormal sau al cror produs modificat determin fenotipul malign (oncogene).
Protooncogenele (gene normale, ce joac un rol bine determinant n reglarea ciclului
celular i a rspunsului la semnalele biologice externe, controlnd proliferarea i
diferenierea) sunt inta agenilor chimici iniiatori i promotori. Aceast concluzie este
susinut de dou categorii de argumente:
Tumorile induse chimic n ficat, piele sau sistemul hematopoietic la obolani sau
oareci conin mutaii ale protooncogenelor specifice pentru aceste esuturi;
Pentru un anumit esut i o anumit protooncogen, tipul de modificare genetic
observat depinde de structura chimic a carcinogenului utilizat pentru a determina
tumora.
n practica clinic, cea mai frecvent agresiune chimic carcinogen este
reprezentat de fumat. Acesta este cauza major a peste 40% din totalitatea cancerelor
(pulmonare, ORL, esofagiene, de vezic urinar i posibil de pancreas). Consumul de
alcool i fumatul au o aciune sinergic n determinarea cancerelor de limb i esofag.
Fumul de igar i expunerea la azbest determin inducia cancerului bronhopulmonar.
Fumul de igar conine peste 55 de carcinogeni ce au fost evaluai de
International Agency for Research on Cancer (IARC) i pentru care exist suficiente
dovezi att la animalele de laborator ct i la oameni pentru carcinogenicitate. Fumul de
igar este un aerosol ce conine circa 10
10
particule/ml, format dintr-o faz gazoas i o
faz solid:
Faza gazoas (>95%) conine un numr crescut de nitrozamine volatile incluznd
nitrozo-dimetilamina, nitrozodietilamina i nitropirolidina. Fumul conine carcinogeni
complei cu rol n inducie i promoie;
Faza corpuscular conine hidrocarburi policiclice aromatice (benzpirenul, benz-
antracenul) i nitrozamine derivate din alcaloizii de tutun: nicotina, nornicotina, analea-
sina i anatiluina. Acestea sunt responsabile de aciunea psihologic aditiv a fumatului.
Dintre multiplele componente ale fumului de igar, 20 de carcinogeni prezint
aciune cert carcinogen la animalele de experien i om. Dintre acestea, hidrocarburile
policiclice aromatice (HAP) i nitrozaminele tabaco-specifice (4-metilen-nitrozamino1,3-
piridil butanona [NNK]) sunt susceptibile s joace un rol major n producerea cancerelor
bronho-pulmonare. Dei nicotina prin ea nsi nu este carcinogenic (este responsabil
pentru instalarea addiciei la fumat), fiecare igaret conine un amestec de carcinogeni,
incluznd doze reduse de HAP i NNK, pe lng ali iniiatori, promotori i co-carcino-
geni. Carcinogenii precum HAP i NNK necesit activarea metabolic pentru a-i exercita
efectele carcinogenice; exist multiple ci de detoxifiere iar echilibrul dintre activarea
metabolic i detoxifiere difer individual ca i configuraia genetic a enzimelor de repa-
rare ale AND-ului determinnd riscul de cancer. Susceptibilitatea la cancer va depinde, n
parte, de balana dintre mecanismele de activare metabolic i detoxifiere la fumtori.
Determinarea carcinogenilor chimici i a populaiei cu risc, se poate face prin:
testarea carcinogenitii;
modele animale;
testare pe culturi celulare tranformate testul Ames de mutagenitate pe
Salmonella typhimurium;
studii epidemiologice prospective i caz control stabilesc natura agentului i l
identific n mediu;
epidemiologia molecular: identific factorii de risc, msurnd expunerea la
carcinogen, efectele sale biologice, susceptibilitatea la cancer i markerii specifici.
ONCOLOGIE GENERAL

29
Protecia fa de agenii carcinogeni chimici se poate face prin: reparaia ADN,
prin genele supresoare tumorale i/sau prin inactivarea enzimatic a carcinogenului.

TIP MOD DE ACIUNE EXEMPLE
1. Cu aciune direct
(cancer primar)
Compus organic electronofil,
interaciune cu AND
Aziridin

2. Procarcinogen
(carcinogen
secundar)
Necesit conversia prin acti-
varea metabolic a gazdei sau
n vitro la tipul l
Vinilclorid,
Benzpyren,
2-naftilamine,
dimetil nitrozoamine

G
E
N
O
T
O
X
I
C
I
3. Carcinogen
anorganic
Alterarea selectiv n
fidelitatea replicrii ADN
Ni, Cr, As
4. Carcinogen solid
Afecteaz celulele i esutul
mezenchimal.
Folii metal,
Azbest
5. Hormoni
Altereaz diferenierea,
acioneaz ca promotor
Estradiol,
Dietilstilbestrol
6. Imunosupresor
Stimuleaz neoplasme viral-
induse, transplantate sau
metastatice.
Azatioprin

7. Cocarcinogen
Crete efectul la tipul 1 i 2
cnd sunt date n acelai timp-
conversie tip 2 n 1
Phorbol,
Etanol,
SO
2


E
P
I
G
E
N
E
T
I
C
I
8. Promotor
Crete efectul tip 1 i 2 cnd
sunt administrate succesiv
Phorbol,
Fenol,
Acizi biliari,
Metabolii triptofan,
Zaharine.
Tabel 4.2. Clasele de carcinogeni chimici

Carcinogeneza fizic
Radiaiile ionizante i ultraviolete (UV) sunt componente ale mediului
nconjurtor. Cea mai important caracteristic a radiaiilor ionizante este eliberarea
local a unei cantiti de energie suficient pentru a determina ruperea legturilor chimice
ale moleculelor cu funcie biologic important. Particulele ncrcate electric precum
electronii, protonii, particulele alfa sau ionii grei, pot exercita o aciune de ionizare
direct. Particulele fr ncrctur electric precum neutronii, interacioneaz cu nucleii
atomilor n apropierea crora trec mprumutndu-le energia i producnd protoni,
particule alfa i fragmente de nuclei grei ce determin ionizarea. Radiaiile X i sunt
radiaii electromagnetice cu lungime de und mic, localizate n afara spectrului vizibil.
Acestea cedeaz o parte din energia lor electronilor orbitali i atomilor pe lng care trec,
determinnd apariia unor electroni rapizi, capabili s induc ionizare.
Doza sau cantitatea de radiaii este exprimat n termenii energiei absorbite de
unitatea de mas tisular. Unitatea de msur este Gy-ul definit ca o cantitate de energie
absolut echivalent cu 1J /1kg.
ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

30
Dup natura lor, radiaiile ionizante se clasific n:
Radiaii electromagnetice: radiaiile X i (cu caracteristicile enunate anterior);
Radiaiile corpusculare ncrcate electric: protoni, particule alfa i beta. Radiaiile
sunt electroni cu vitez mare de deplasare comparabil cu a radiaiilor electromagnetice;
Radiaiile corpusculare neutre electric (cu mas de repaus i sarcin electric nul)
sunt reprezentate de neutroni. Prin interaciunea cu nucleii atomilor crora le cedeaz
energia, produc protoni de recul, particule alfa i fragmente nucleare grele ce vor ioniza
materia.

Cancerele induse de radiaii
Experiena actual privind cancerele produse de radiaii este concretizat n
urmtoarele dovezi:
Cancerele de piele ce survin la muncitorii care lucreaz cu radiaii X, cu
aceleratoare de particule;
Cancerele pulmonare documentate la muncitorii din minele de uraniu;
Tumorile osoase dezvoltate la lucrtorii cu vopsele fluorescente pentru indicatoare
luminoase, ceasuri;
Incidena crescut a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat n exces
explorrile radiologice, substanele de contrast tip Thorotrast ce conin thoriu care este
un emitor de particule ;
Supravieuitorii bombardamentelor nucleare de la Hiroshima i Nagasaki care
reprezint cel mai important grup de observaie n care sunt preponderente leucemia i
mai multe tipuri de tumori solide;
Incidena relativ crescut a leucemiilor la cei suferinzi de spondilit ankilopoetic
ce au fost tratai prin radioterapie pentru combaterea durerii pe ntreaga coloan
vertebral;
Cancerul tiroidian raportat la copii iradiai pentru hipertrofie timic sau supui
radioterapiei pentru micoze ale scalpului;
Incidena crescut a cancerelor mamare la femeile ce au primit tratamente
radioterapice pentru mastita postpartum i la cele cu tuberculoz care au efectuat examene
fluoroscopice repetate pentru urmrirea evoluiei pneumotoraxului artificial terapeutic.
Experimentele pe animale ca i cele istorice umane au artat c expunerile la
radiaii ionizante n doze suficiente pot determina inducerea cancerului. Susceptibilitatea
diferitelor esuturi este variat, dar riscul de cancerizare este prezent n toate cazurile;
intensitatea este independent de doz (efect stocastic). Exist ntotdeauna o perioad de
laten ntre iradiere i momentul apariiei malignitii. Tumorile solide prezint perioade
de laten mai lungi (continu s apar i dup 40 de ani postiradiere) n timp ce
leucemiile prezint cele mai scurte intervale de laten.
Bolile genetice asociate cu creterea susceptibilitii la cancer radioindus, ataxie-
telangiectazie, cancer mamar familial, retinoblastom ereditar, sindromul carcinomului
bazocelular nevoid sunt asociate cu mutaiile unei gene supresoare i risc crescut de
cancere pe zonele iradiate.
Mutaiile induse de radiaii pot fi n primul rnd punctiforme, apoi deleii,
rearanjri sau lipsa unei gene n ntregime. La locusuri heterozigote autosomale pierderea
unei alele n ntregime are ca rezultat pierderea heterozigozitii la acel locus genetic,
ntr-un procent ridicat pentru radiaiile X i UV.


ONCOLOGIE GENERAL

31
Radiaiile ultraviolete (RUV)
Cancerele de piele sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaiilor
ultraviolete. Pe plan mondial tumorile cutanate constituie una dintre cele mai frecvente
localizri, n special n regiunile geografice cu cantiti crescute de RUV. La gruprile
etnice cu pigmentare cutanat melanic crescut, incidena cancerului cutanat este redus
datorit efectului protector al melaninei fa de RUV. UV solare reprezint un factor de
mediu potent care determin leziuni ale ADN-ului, inducnd cancere de piele.
Studiile epidemiologice evideniaz o relaie puternic de cauzalitate ntre expune-
rea la RUV (n special RUV-B) i incidena crescut a epitelioamelor cutanate, n special
a carcinoamelor bazocelulare (inciden de 5-6 ori mai crescut comparativ cu tipurile
scuamocelulare).
Importana RUV n etiologia cancerelor de piele la om a fost recunoscut nc din
secolul al XIX-lea cnd experimentele pe obolani i oareci au indicat faptul c RUV
sunt prezente i n radiaiile solare i sunt responsabile de cancerogenez. Studiile pe
animale au indicat c RUV (280-520nm) sunt responsabile de inducia cancerelor de piele
atunci cnd sunt administrate timp ndelungat.

Radiaiile infraroii
Radiaiile infraroii au fost incriminate n apariia cancerelor cutanate prin
hipertermie cronic (Khangri cancer) n Kamir, aprut n zona de eritem produs prin
aplicarea unui vas cu crbuni pentru nclzirea corpului.

Cmpurile magnetice i electrice
Cmpurile electromagnetice de joas frecven au fost implicate n riscul de
leucemii la cei expui profesional.

Mecanismele carcinogenezei radice
Cancerele umane rezult ca urmare a activrii unor oncogene sau prin deleia unor
gene supresoare de tumori. Oncogenele pot fi activate prin mutaii punctiforme,
translocaii cromozomice sau prin amplificare genic.
Radiaiile sunt cunoscute ca fiind foarte eficace n determinarea deleiilor i
translocaiilor cromozomice i mai puin a mutaiilor punctiforme. Aceste mecanisme,
dei seductoare ca posibilitate de explicare a cancerelor induse de radiaii, nu au fost
demonstrate n malignitile umane induse de acestea.
Printre mecanismele de aprare mpotriva aciunii carcinogene a radiaiilor se
numr i mecanismul eficient al reparrii leziunilor ADN-ului. Cel mai bine cunoscut
mecanism este reprezentat de mecanismul de excizie a nucleotidelor lezate. Acesta este
un fenomen de tiere i lipire prin care bazele i nucleotidele lezate sunt nlturate.

Expunerea la fibre minerale (azbest)
Chrisotilul este un silicat hidratat cristalizat sub form de fibre lungi de 150m,
utilizat n industrie ca izolant termic. S-a observat o relaie puternic ntre expunerea i
apariia de mezotelioame maligne i cancere bronice. Inocularea de fibre pe celule
embrionare n cultur a dus la aberaii cromozomiale, aneuploidie i transformare
malign. Radicalii liberi hidroxilici foarte reactivi pot fi indui de particulele ferice din
fibrele fagocitate. S-a observat i creterea expresiei genelor C-fos i C-jun.



ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

32
Carcinogeneza viral
Carcinogeneza viral, demonstrat nc din 1908 de Ellermain i Bang prin
trasmiterea leucemiei aviare filtrate acelulare, a primit ulterior confirmarea epide-
miologic att n cazul limfoamelor ct i a tumorilor solide.
Virusurile umane cu proprieti oncogene alctuiesc un grup foarte eterogen, cu
cteva trsturi comune precum prezena n structura lor a unui acid nucleic (ADN sau
ARN), producerea unor infecii permanente chiar dac sunt n form latent clinic,
capacitatea de a imortaliza celulele gazd prin integrarea lor n genomul acestora.
Virusurile oncogene se pot clasifica n dou mari categorii: virusuri ADN (sau
oncoadnvirusuri) i virusuri ARN (numii iniial oncoarnvirusuri iar astzi retrovirusuri
oncogene). Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu
cancerele umane (vezi tabelul 4.3).

FAMILIA VIRUSULUI TIPUL TUMORA COFACTORI
Adenovirusuri 2, 5, 12
Hepadnavirusuri Hepatitic B (HBV) Hepatocarcinom Aflatoxina,
alcoolul
Alte virusuri
hepatotrope
Hepatitic C (HCV) Hepatocarcinom
Epstein-Barr (EBV) Limfom Burkitt, limfom
imunoblastic, carcinom
rinofaringian
Malaria,
imunodeficiene,
nitroz-aminele,
fenotipul HLA
Herpes virusuri
Herpetic tip 8
(HHV 8)
Boal Hodgkin, sarcom Kaposi,
boal Castelman
Infecia HIV
Papilomavirusuri HPV 16, 18, 33, 39
HPV 5, 8, 17
Carcinom anogenital,
Carcinom cutanat
Fumatul,
Dezordini
genetice






Vir usur i
ADN
Polyomavirusuri BK, J C Tumori neurale, insulinoame,
mezotelioame

Vir usur i
ARN
HTLV HTLV-1

HTLV-2
Leucemie cu celule T a
adultului
Leucemie cu celule proase
?
Tabel 4.3. Virusuri oncogene

Vir usur i ADN
Virusurile ADN determin de regul infecii cu caracter litic. Rezultatul integrrii
genomului viral n cel al gazdei este declanarea proliferrii celulare, oncogenele
implicate sunt specifice virusurilor, fr existena unor corespondente celulare. Acestea
vor determina transcripia unor proteine ce interfer cu funciile normale ale celulei
(antigenul T al virusului SV40, proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri).

A. Virusul Epstein-Barr
Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane, descris iniial de D. Burkitt
n 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est. n 1964, Epstein i Barr au descris
prezena unor particule virale aparinnd familiei herpesvirusuri n liniile limfoblastice
cultivate din materialul recoltat de la pacieni. Virusul Epstein-Barr este asociat cu
dezvoltarea a patru maligniti diferite la om:

ONCOLOGIE GENERAL

33
Limfomul Burkitt (LB);
Carcinomul nazofaringian (CNF);
Limfoamele cu celule B la indivizii imunosupresai precum i la cei infectai cu
HIV;
Unele cazuri de limfoame Hodgkin.
Exist unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul nazo-
faringian. Infecia cu EBV nu determin prin ea nsi cancerul. n ntreaga lume, peste
90% din populaie poate fi infectat cu EBV naintea vrstei adulte. n unele ri
endemice, ratele de inciden se apropie de 100%. n rile n curs de dezvoltare, infecia
cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei, inducnd proliferarea limfocitelor B i o
stare de imunodeficien ce este n relaie cu transformarea malign i progresia tumoral.
Exist i o alterare cromozomic constant care implic genele imunoglobulinelor
localizate pe cromozomul 14 ce sunt translocate la nivelul secvenelor adiacente sau n
interiorul locusului c-myc de pe cromozomul 8. Dovezi similare sugereaz o asociere
ntre infecia EBV i inducerea unor limfoame B sau unele subtipuri de boal Hodgkin la
indivizii imunodeprimai, dei rolul EBV rmne s fie precizat.

B. Virusul hepatitic B (VHB)
Dovezile epidemiologice susin cu trie o legtur ntre infecia cu HBV i
carcinomul hepatocelular. Evidene pentru rolul etiologic HBV n hepatom sunt:
1.HBV poate fi identificat n majoritatea cancerelor hepatice la pacienii din zonele
geografice endemice. Rata de purttor a HBV (HBs Ag) se suprapune pe incidena
geografic a carcinomului hepatocelular. n ariile geografice unde infecia cu HBV este
endemic (precum Taiwan, Senegal, Africa de Sud, Honk Kong, China i Filipine)
incidena hepatocarcinomului este crescut fa de rile unde infecia cu HBV este mai
puin frecvent. Carcinomul hepatocelular survine obinuit dup decade de la infecia
cronic hepatic cu HBV care induce leziuni hepatice urmate de regenerare.
2.Relaia strns n studiile case-control ntre infecia HVB i non-hepatocelular.
3.Studii prospective: riscul relativ de carcinom hepatocelular pentru purttorii de HBV
comparativ cu populaia general (40-50%).
4.Mare risc de malignitate n cirozele datorate HBV; infecia precede carcinomul
hepatocelular.
5.Displazia hepatocelular ca modificare premalign este asociat cu ciroz
macronodular i caracterul de purttor de HBs Ag.
6.Prezena ADN-ului viral, HBV integrat n celula tumoral.
7.Producerea de HBs Ag de celula tumoral n cultur.
8.HBV-like virusuri se gsesc la animale, dar numai unele fac carcinom hepatocelular.
9.Exist un numr crescut de ri n care introducerea vaccinrii mpotriva HBV ar
putea determina o scdere a incidenei hepatocarcinoamelor, fapt ce va putea fi probat de
studiile epidemiologice viitoare.

C. Papiloma virusurile umane
ntr-o clas de papiloma virusuri (HPV) ce joac un rol patogen n cancerele
umane au fost identificate peste 60 de subtipuri genotipice care au fost asociate strns cu
cancerul cervical (precum HPV 16 i 18). Dovezile pentru aceast asociere rezid din
urmtoarele argumente:
ADN-ul viral al HPV este evideniat n 90% din cancerele cervicale;
n majoritatea cazurilor un fragment de ADN viral este integrat n genomul
gazdei.
ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

34
Virusurile HPV au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar
diferitele tipuri de HPV au specificitate pentru diferite situsuri anatomice. Aceast
capacitate a HPV de a prolifera ntr-un situs anatomic particular poate reflecta o
interaciune specific ntre factorii genetici reglatori i cei virali implicai n transcripie.














Figur a 4.2. Replicarea retrovirusului

Vir usur i ARN (r etr ovir usur i umane)
Aceste virusuri alctuiesc un grup vast care are drept caracteristic activarea
reverstranscriptazei, enzim implicat n transcrierea copiei lanului ARN monocatenar
viral ntr-un provirus ADN ce se integreaz apoi n genomul celulei infectate. Mecanis-
mele cancerogenezei virale au fost elucidate iniial dup studiul retrovirusurilor. Acestea
includ 3 familii: Oncovirusurile (HTLV-1 i 2), Lentivirusurile i Spumavirusurile.
Modul lor de aciune este genetic, prin integrare n genomul celulei. Replicarea
retrovirusurilor se face prin reverstranscriptaz (ADN polimeraza) dependent de ARN
care va transcrie informaia viral sub form de ADN. Ulterior genomul viral se
integreaz n cel al gazdei, n mod semirandomizat, persistnd sub form de provirus.
Retrovirusurile nu determin de regul uciderea gazdei (HIV este o excepie) i numai
rareori o transform tumoral.













Figur a 4.3.
Activarea viral a
protooncogenei





ONCOLOGIE GENERAL

35
Mecanismele posibile de oncogenez sunt:
a) dir ect, n cazul virusurilor acut transformante, clasa I (sarcom Rous), care posed
oncogene (v-onc) i care produc rapid cancerizarea. Aciunea direct a retrovirusurilor se
bazeaz pe mecanismul de transfer (transducie) a oncogenelor virale ce determin
dobndirea fenotipului malign de ctre celula infectat. De regul, oncogena nlocuiete
una sau mai multe gene virale eseniale, astfel c aceste virusuri au o replicare deficitar.
Pentru replicare ele necesit infectare simultan cu un virus helper, cu replicare
competent, care s suplineasc funcia lips.
b) indir ect, la virusurile lent transformante, (clasa a II-a, HIV, HTLV) cu perioada
de laten mare, de ani, cnd virusul se inser aproape de o oncogen celular pe care o
activeaz. Mecanismul activrii indirecte (cis) la retrovirusurile lent transformante este
mutageneza inserional (promotor/enhancer insertion). Aceste virusuri nu transform
celulele din culturi de esuturi. Mutageneza inserional acioneaz prin promovarea i
facilitarea inseriei, cedeaz factori ce stimuleaz LTR (Long Terminal Repeats) viral,
care promoveaz transcrierea genei C-onc i deci, expresia direct a genei de 15-100 ori
mai mare dect nivelul normal.
c) tr ansactivar ea retrovirusurilor, mecanism valabil pentru HTLV l (infecie
frecvent n sudul J aponiei); celulele T poart markerul CD4. Activarea transcripiei
virale este realizat de proteina Tax care, concomitent interfereaz transcripia unor
factori celulari Tax, determin supresia genei IL-2 i a receptorilor pentru IL-2, ducnd la
o stimulare autocrin, necontrolat a celulei.
La om, singurele retrovirusuri cunoscute cu aciune cert carcinogen sunt:
Virusul leucemiei umane cu celule T tip 1 (HTLV-1). Acest virus a fost identificat
n limfocitele T stimulate cu interleukin-2 (IL-2) i la pacienii cu leucemii i limfoame
T ale adultului. Aceste afeciuni au constituit prima dovad c un retrovirus poate
determina o neoplazie la oameni. Virusul se transmite pe linie vertical i orizontal prin
alptare, transfuzii de snge i contact sexual. Leucemia cu celule T a adultului este
endemic n insulele Fuji i Caraibe unde infecia intereseaz 5-10% din populaie.
Leucemia acut cu celule T survine la 20-30 de ani de la infecia primar, perioada de
laten fiind de 10-40 de ani. Numai 25-30% din indivizii infectai cu HTLV-1 fac
leucemie acut. O relaie cauzal ntre HTLV-1 i leucemia cu celule T a adultului (ATL)
a fost evideniat iniial prin studiile epidemiologice ce au demonstrat concentrri n
anumite zone geografice, fapt ce a presupus i intervenia unui agent infecios.
HTLV tip 2 (1982). Cele dou tipuri de genom viral codific o protein viral
core similar, numit p24 i prezint un mecanism comun de activare genic indicnd
apartenena la aceeai familie. Virusul leucemiei umane cu celule T tip 2 (HTLV-2) infec-
teaz la om limfocitele T i B. Este un agent presupus a fi implicat n etiologia leucemii-
lor cu celule proase (hairy cell leukemia) cu linie celular T. Prezint analogie struc-
tural cu HTLV-1 n proporie de 60% i manifest preferin pentru celulele T CD8+.
n concluzie, este nc dificil a afirma cu certitudine c infecia cu virusuri ARN
este clar asociat cu anumite tipuri de cancere. Cu toate acestea, chiar i n acele cazuri n
care infecia viral pare s fie un factor predispozant, prin ea nsi aceasta este
insuficient pentru a determina cancerul. n orice caz, exist i ali factori ce contribuie la
apariia cancerului, care includ stimularea mitogenic specific a celulelor, supresia
rspunsului imun i posibil i factori genetici. Este clar c o asociere ntre o infecie cu
anumite virusuri oncogene, stimularea mitogenic cronic i o stare concomitent de
deficit imun determin o probabilitate crescut de apariie a cancerelor la om.
Trebuie remarcat c HIV care determin SIDA este, de asemenea, un retrovirus
lent (lentivirus) ce infecteaz limfocitele T, prezentnd similitudini structurale cu HTLV.
ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

36
Virusul HIV infecteaz limfocitele CD4+ i determin boala prin efectele
imunosupresive. Pacienii cu SIDA au risc crescut de a dezvolta sarcom Kaposi i
limfoame nonhodgkin. Aceste cancere survin ca urmare a efectelor supresive ale bolii
SIDA i nu ca urmare a aciunii directe a virusului transformant, dei pot fi observate i
unele efecte directe de tranformare celular.
Indiferent de tipul virusului, capacitatea oncogen a acestora este dat de
posibilitatea integrrii n genomul celular a materialului genetic viral. Cancerele umane
nu sunt n general carcinogen-eficiente. Numeroase celule sunt infectate dar puine vor
dezvolta cancere.

Factor ii genetici implicai n deter minismul cancer elor
Teoria originii genetice a cancerului se bazeaz pe urmtoarele:
1. cei mai muli ageni cancerigeni sunt mutageni;
2. capacitatea acestor ageni de a produce cancer depinde de capacitatea enzimelor
celulare de a-i converti ntr-o form mutagenic;
3. modificri genetice asociate cu deficiena enzimelor necesare pentru repararea
leziunilor ADN cresc probabilitatea apariiei cancerului;
4. bolile genetice asociate cu instabilitate cromozomial se asociaz cu o inciden
crescut a cancerului;
5. mutaiile aprute pe linie germinal se nsoesc de cancere motenite n mod
asemntor cu alte trsturi genetice;
6. mutaiile aprute pe o singur linie somatic mutant se identific n clona
tumoral corespunztoare;
7. numrul de mutaii necesare pentru a induce apariia unei celule maligne este de
dou sau mai multe;
8. cele mai multe tumori conin oncogene mutante;
9. numeroase tipuri de virusuri pot induce tumori interfernd activitatea aparatului
genetic al celulei gazd;
Unele anomalii genetice sunt iniiatoare ale procesului neoplazic.

Cancerele ereditare
Cancerele motenite (cu transmitere ereditar) reprezint numai 1-2% din
totalitatea neoplaziilor.

Anomaliile cromozomice prezente n celulele tumorale

- Modificri cromozomice asociate hemopatiilor maligne
n ultimii ani au fost caracterizate molecular genele localizate la nivelul punctelor
de ruptur din diferite tipuri de anomalii cromozomice. Modificrile cariotipice pot fi
detectate n majoritatea leucemiilor. Cteva din acestea sunt enumerate n tabelul 4.4.

Boala Anomalia Gene implicate
Leucemia mieloid cronic T(9;22)(q34;q11) ABL, BCR
Leucemia mieloblastic acut (M2) T(8;21)(q22;q22) ETO, AML1
Leucemia limfoblastic acut T(10;14)(q24;q11) HOX11, TCRD
Limfomul Burkitt T(8;14)(q24;q32) MYC, IGH
Tabelul 4.4 Exemple de anomalii cromozomice de structur n leucemii i
limfoame

ONCOLOGIE GENERAL

37
Prima anomalie nentmpltoare a fost raportat de ctre Nowell i Hungerford
(din Philadelphia) care au evideniat-o n mduva osoas a unui pacient cu leucemie
mieloid cronic n 1964. Aceast anomalie a fost denumit cromozom Philadelphia (Ph)
i consta ntr-un cromozom mic care prea a rezulta din deleia cromozomului 22. n 1982
analizele moleculare au artat c t(9;22)(q34;q11) determin transferul genei c-ABL de
pe cromozomul 9q34 la nivelul punctului de ruptur de pe cromozomul 22q11 (vezi
figura 4.4).










Tr anslocaie cr omosomic Gen himer ic Pr otein himer ic
BCR ABL
Figur a 4.4. Reprezentarea t (9;22) din LMC i consecinele acesteia la nivel molecular

Aceast anomalie este ntlnit la aproape 100% din pacienii cu leucemie
mieloid cronic i este utilizat clinic pentru confirmarea diagnosticului. n cursul fazei
blastice a bolii sunt observate anomalii adiionale care includ trisomii ale cromozomilor 8
i 19, isocromozomi 17q i copii suplimentare ale cromozomului Ph.

- Anomalii cromozomice asociate tumorilor solide
mbuntirile recente ale metodologiei au condus la creterea dramatic a
numrului tumorilor solide care au fost analizate citogenetic. Au fost identificate cteva
anomalii cromozomice specifice, iar analizele citogenetice ale anumitor tumori solide, n
special cele ale esuturilor moi pot avea importan diagnostic i prognostic. Din pcate,
multe tumori prezint anomalii cromozomice multiple care fac i mai dificil
diferenierea modificrilor critice. n plus, celulele tumorale care sunt expuse iradierii sau
chimioterapiei prezint adesea rearanjamente complexe. Multe tumori benigne prezint de
asemenea anomalii cromozomice specifice i ofer posibilitatea unic de identificare a
genelor implicate n dereglarea creterii. Cteva exemple de anomalii cromozomice
specifice identificate n tumorile solide sunt enumerate n tabelul 4.5.

Tumor i Anomalia Gene implicate
Maligne
Sarcomul sinovial t(X;18)(p11.2;q11.2) SSX1,SSX2, SYT
Liposarcomul mixoid t(12;16)(q13;q11) CHOP, FUS
Sarcomul Ewing t(11;22)(q24;q12) FLI1, EWS
Retinoblastomul del(13)(q14;q14) RB1
Tumora Wilms del(11)(p13;p13) WT
Benigne
Adenom de gland salivar t(1;12)(p22;q15) HMGI-C
Leiomiomul uterin t(12;14)(q15;q24) HMGI-C
Tabelul 4.5. Exemple de anomalii cromozomice n tumori solide


ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

38


Amplificarea genic
Amplificarea genic este un fenomen observat n diferite tipuri de tumori. Ea se
prezint fie sub forma unor cromozomi minusculi (double minutes DMs), fie sub forma
unor regiuni colorate omogen (homogeneously staining regions HSRs) aa cum se
observ n figura 4.5. DMs sunt observai n celulele metafazice ale multor tipuri de
tumori i reprezint copii amplificate ale unei mici poriuni a genomului. ntr-o singur
celul tumoral pot fi gsite sute de extracopii, ceea ce conduce la o cretere a cantitii
produsului genic. Gena N-myc este amplificat n stadiile tardive ale neuroblastomului; n
unele tipuri de cancere de sn sunt amplificate att gena Erb2 ct i myc. n general,
tumorile cu amplificare genic reprezint stadii mai avansate i necesit tratamente mai
agresive.













Figur a 4.5 Tipuri de amplificare a ADN

Trsturile sindroamelor cancerelor familiale
Lynch afirm c 6% din cancere sunt familiale i n 18% din cazuri gsete focare
familiale, caracterizate prin:
Apariia la vrste precoce;
Anamnez familial: posibil transmisie mendelian, expunere la factori de
mediu asemntori;
Concentrarea neobinuit de tumori la membrii unei familii;
Aspecte particulare de istoric;
Modele de localizri specifice sindroamelor ereditare de cancer;
Cancere primare multiple n exces;
Cancere multicentrice n exces;
Anamnez de avorturi spontane sau malformaii la membrii familiei;
Asociere de hamartoame;
Asociere de imunodeficiene;
Supravieuiri mai bune n unele forme (melanom, sn, colon) dect n cazul
tumorilor sporadice.
Producerea de efecte multiple fenotipice de ctre o singur gen mutant arat
efectul pleiotropic al genei respective, acelai defect genetic determin manifestri clinice
diferite la diferii membri ai familiei ce poart aceeai gen.

(1)
(2)
(3)
HSR
HSR
HSR
Double minutes

ONCOLOGIE GENERAL

39
Grupe cu susceptibilitate genetic la cancer (Peto):
A. Gr.I: risc genetic determinant de cancer peste 100 ori;
Modificri cromozomice autosomale;
Anomalii ale cromozomilor sexuali;
Anomalii cromozomice structurale echilibrate n sindroame familiale.
B. Gr.II: risc de 10-100 ori peste cel al populaiei generale: majoritatea bolnavilor
de cancer.
C. Gr.III: risc sub 10 ori.

Sfatul genetic al riscului de cancer
Dup o anamnez documentat a prezenei cancerului n 2-3 generaii privind
diagnosticul exact, vrsta la momentul diagnosticrii, expuneri de mediu, asocieri de
cancer, este necesar stabilirea prin examenul fizic al modificrilor ereditare ce predispun
la cancer: neurofibromatoza, hamartoame, sindroame Down, Turner, Klinefelter; aceste
sindroame au un mod de transmitere dominant autosomal, copiii au risc de 50% de a purta
gena; penetrana acestor gene este mare, dar nu toi purttorii vor face cancer.
S-au realizat tehnici de screening al ADN pentru identificarea genei i
recomandri de prevenie pentru fiecare localizare.

Car cinogeneza agenilor ter apeutici utilizai n tr atamentul cancer ului

Tratamentele multimodale actuale cresc supravieuirile lungi sau duc la
vindecarea unor neoplazii. Vindecri au fost obinute n neoplaziile copilului, boala
Hodgkin, cancer testicular, mamar, colon, col uterin. La unii supravieuitori s-a observat,
alturi de complicaiile tardive ale tratamentului, apariia unor alte neoplazii primare care
au fost puse n legtur cu potenialul teratogen al tratamentului aplicat anterior.
ntre cauzele neoplasmelor primare metacrone se mai afl predispoziia genetic,
imunodeficiena, concentrarea de factori de risc diferii la acelai individ sau/i aciunea
aceluiai factor pe mai multe sisteme; factori virali, boli autoimune, stimulare antigenic
prelungit.
I. Radioter apia
Riscul de cancer dup radioterapie n exces, apare la copii i tineri dup o
perioad lung de 5-l0 ani; riscul de leucemie crete liniar odat cu creterea dozei pn
la 4Gy, peste care riscul se reduce, odat cu creterea dozei.
Iradierea glandei mamare la copii i tinere sub 20 de ani, a artat, pentru cei
iradiai cu tehnica n manta, un risc semnificativ mai mare de cancer mamar. Observaii
similare s-au gsit i la riscul n exces al cancerului tiroidian i osteosarcoamelor la doze
mari de radiaii de peste 10Gy. Radioterapia poate aciona i ca promotor n cazul celor
iradiai i supui unor ali factori cancerigeni de mediu.
II. Chimioter apia
Cel mai frecvent s-a observat leucemia acut nelimfocitar n boala Hodgkin,
dup ageni alkilani: azotiperit, azatioprin, Clorambucil, Busulfan, Melfalan,
nitrosouree, streptozotocin, procarbazin, prenimustin. Acioneaz ca iniiator sau/i
promotor; riscul crete la 2 ani dup ncetarea terapiei; este maxim ntre 5-10 ani, apoi
scade. Se manifest iniial, cel mai frecvent, ca un sindrom mielodisplazic.
Ciclofosfamida, n doze mari, a fost incriminat n apariia cancerului vezical.
Inhibitorii de topoizomeraz: epipodofilotoxinele au fost implicate n efecte
leucemogene la bolnavii tratai pentru cancer pulmonar, testicular. Perioada de inducie
este mai scurt, 2-3 ani dup tratament. Au fost incriminate i antraciclinele.
ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

40
Pacienii cu boal Hodgkin au un risc crescut pentru leucemii acute nelimfocitare
rezistente la tratament, limfoame nonhodgkiniene, sarcoame, cancer pulmonar i mai
puin sn, tract digestiv, tiroid, ci aerodigestive superioare i melanom. Iradierea i
splenectomia n scop diagnostic cresc riscul.
Pacienii cu limfoame nonhodgkiniene au risc crescut de leucemii acute, cancer
vezical, pulmonar, melanom, renal, cerebral; acest risc crete cnd s-a utilizat transplant
de mduv osoas dup chimioradioterapie anterioar.
Dup cancerul testicular vindecat s-au observat tumori ale testiculului
controlateral, leucemii, cancere ale tractului digestiv i urogenital, pulmonar, sarcoame;
radioterapia crete riscul.
n tumorile copilului, vindecate dup tratament, riscul apariiei unei alte neoplazii
metacrone a crescut evident. n leucemia acut limfoblastic s-au observat tumori
cerebrale dup iradierea profilactic a encefalului.
Leucemiile acute pot aprea i dup limfoame; sarcoamele osoase n cmpul de
iradiere au fost descrise dup iradierea retinoblastomului. Riscul crescut de cancer
tiroidian dup tratarea tumorii Wilms, neuroblastomului, apare dup doze de iradiere att
foarte mici (sub 2Gy), ct i la doze mari, perioada de inducie fiind ca i pentru
osteosarcoame lung, de 5-20 de ani.
n cancerul mamar tratat cu chimioterapie adjuvant CMF, s-a observat o cretere
a leucemiilor acute nelimfocitare; asocierea radioterapiei poate crete riscul de cancer
pulmonar la doze de peste 10Gy pe pulmon; s-au descris, de asemenea, i sarcoame pe
snul tratat conservator.
Metodele de prevenire a neoplaziilor terapeutice induse impun:
1.Prohibirea administrrii radiaiilor ionizante cu energie mic (ortovoltaj) sau/i n
afeciuni benigne.
2.nlocuirea unor scheme de polichimioterapie cu alkilani.
- MOPP cu ABVD sau/i a monochimioterapiei cu alkilani;
- eliminarea chimioterapiei de ntreinere;
- aplicarea agentului alkilant cu antidotul (Ifosfamid cu MESNA);
- nlocuirea cu metode neinvazive.
3.Administrarea citostaticelor n bolile nemaligne numai cnd nu exist alt
alternativ.
4.Prohibirea administrrii dietilstilbestrolului (DES) n sarcin.
5.Reducerea imunosupresiei iatrogene medicamentoase.
6.Reducerea iradierii n scop diagnostic.
III. Hor monoter apia
Hormonii prepar baza pentru iniiere sau fac promoia pentru celulele iniiate.
Administrarea Tamoxifenului n cancerul mamar, se asociaz cu risc moderat crescut de
cancer endometrial. Hormonoterapia cu estrogeni n postmenopauz poate favoriza
apariia cancerului mamar i de endometru acionnd aditiv cu obezitatea. Utilizarea
contraceptivelor orale a artat un risc mai crescut de cancer de endometru, adenoame
hepatice. O relaie a fost demonstrat ntre hormonii androgeni anabolizani i hepatoame.
IV. Ter apia imunosupr esiv
S-au observat cancere transplantate de la donatorii de organe la primitorii de
transplant care sunt condiionai prin terapie imunosupresiv. La primitorii de transplante
se observ un exces de limfoame non Hodgkin, melanoame, hepatoame i tumori
mezenchimale (sarcom Kaposi). Limfoamele au ca trsturi speciale apariia dup primii
2 ani de la transplant, tipul B-cell i predilecie pentru sistemul nervos central.
Melanoamele apar pe nevi displastici precursori.
ONCOLOGIE GENERAL

41
La bolnavii tratai cu medicamente imunosupresive pentru afeciuni nemaligne
s-au observat limfoame, neoplasme cutanate, vezicale, hepatice; un exces de limfoame
nonhodgkiniene s-au observat i la hemodializai. Semnificaia excesului unor cancere
asociate cu imunosupresia poate fi pus n legtur cu supravegherea imun; acestea
opereaz primar n relaie cu carcinogeneza viral, transformarea avnd loc imediat dac
virusul era deja prezent.
V. Alte medicamente
Au fost implicate ca avnd posibil potenial cancerigen: clorocid, preparatele
arsenicale per os, clofibratul, fenacetin, hidantoin, tiouracil, chinolone, griseofulvina,
reserpin, fierdextran, disulfiran, zaharin, cimetidin, psoralen.

Teoriile clasice i actuale ale cancerogenezei

n decursul timpului s-a ncercat explicarea mecanismelor de producere a
cancerului prin diferite teorii i ipoteze ce pot fi grupate n patru categorii:

Teoria mutaiei genice ce presupune c apariia cancerului s-ar datora unor
anomalii ale genelor care regleaz creterea i diferenierea celular. Modificrile pot fi
ereditare sau pot apare n timpul vieii sub aciunea factorilor cancerigeni exogeni sau
endogeni. Argumentele n favoarea acestei teorii erau:
Prezena anomaliilor cromozomice constante n celulele canceroase din anumite
tipuri de tumori, cu intensitate i frecven proporional cu stadiul bolii;
Asocierea frecvent a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale (de
exemplu cu sindromul Down, Klinefelter sau hemopatiile maligne asociate anomaliilor
cromozomice);
Corelaia dintre aciunea factorilor cancerigeni i mutagenicitate: cu ct un agent
este mai mutagen cu att devine mai mare posibilitatea de a induce un cancer (de exemplu
radiaiile ionizante).

Teoria diferenierii aberante ce consider originea cancerului ca fiind secundar
unor tulburri funcionale, fr modificri structurale (teoria epigenetic).

Teoria viral ce atribuie declanarea cancerogenezei unor virusuri oncogene care,
dup integrarea n genomul gazdei, determin fie supresia genelor proprii, fie activarea
anormal a protooncogenelor normale. Dei important ca mecanism, exprimarea
oncogenelor virale nu poate explica toate aspectele cancerogenezei.

Teoria seleciei clonale n care cancerizarea este considerat ca rezultat al
seleciei unei populaii celulare autonome i cu malignitate crescut care cu timpul devine
preponderent. Teoria explic multe din aspectele evoluiei cancerelor, dar ignor rolul
important al mutaiilor care intervin n evoluia neoplaziei.
Concepia actual consider cancerogeneza ca un proces multistadial ce ncepe
odat cu intervenia unui anumit agent carcinogen i cuprinde totalitatea transformrilor,
de la apariia primelor celule neoplazice, pn la moartea gazdei. Procesul transformrii
maligne parcurge mai multe etape, fiecare dominat de factori multipli, unii genetici alii
epigenetici.
Figura 4.6. prezint stadiile pe care le parcurge o tumor din momentul apariiei
unei singure celule modificate pn n momentul metastazrii.

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

42






















Figur a 4.6. Stadiile formrii tumorale i a metastazrii (a) apariia unei singure celule
modificate n esut; (b) celula modificat se divide, dei celulele din jur nu, rezultnd o tumor
localizat; aceast tumor este nc benign; (c) n cursul progresiei spre malignizare tumora
invadeaz lamina bazal; (d) celulele tumorale invadeaz vasele de snge diseminnd astfel la
distan

Procesul transformrii maligne a celulei este rezumat de dou teorii: teoria
mutagenic i cea non-mutagenic (epigenetic).
Teoria mutagenic consider mutaia somatic ca o modalitate primordial de
alterare a informaiei genetice. Numeroase observaii au confirmat rolul modificrilor
mutagenice n cancerogenez, dintre acestea descoperirea oncogenelor i a mecanismelor
de activare ale acestora ilustrnd cel mai bine aceast teorie.
Teoria non-mutagenetic (epigenetic) consider transformarea malign ca o
consecin a diferenierii anormale a celulei datorit modificrii expresiei genice, fr
modificarea structurii ADN.
Astzi sunt admise ambele teorii pentru explicarea mecanismelor de transformare
malign: mutageneza explic satisfctor fenomenele biologice caracteristice etapei de
iniiere, iar teoria non-mutagenic concord cel mai bine cu etapa de promoie.
Este unanim acceptat c 85-95% dintre cancere sunt datorate unor factori de
origine exogen dar nu se poate afirma c unul singur ar putea iniia cancerul.
Cancerogeneza este iniiat de una sau mai multe leziuni (mutaii) ale genomului,
estimate la un numr variabil ntre 3 i 12, n funcie de tipul de tumor.
Concluzia este c un cancer este multifactorial n cauzalitate, iar transformrile
care au loc sunt multiple i complexe, ceea ce a dus la enunarea teoriei evenimentelor
multiple i complexe.
esutul tumor al i fenotipul malign
esutul tumoral are urmtoarele caractere:
proliferarea excesiv clinic, cretere a volumului tumoral;
migrare anormal clinic, invazie i metastazare;
variabilitate genetic progresie i heterogenitate tumoral cu rezisten la
tratament.
ONCOLOGIE GENERAL

43
Organizarea esuturilor normal proliferative cuprinde compartimentul celulelor
su, de tranziie i difereniere. esutul tumoral datorit heterogenitii proliferative a
celulelor cuprinde compartimentele celulare (fig.4.7):
1. Compartimentul proliferativ P (Proliferation) - cuprinde celule P care sunt n
ciclu, printre altele i cele n faza S i celule sue clonogene sub 1%;
2. Compartimentul Q (Quiescent) cuprinde celule care nu particip la ciclul de
diviziune, inclusiv G
0
i E.;
3. Compartimentul G
0
(celule din faza G
0
).;
4. Compartimentul E (End cell) celule viabile dar care i-au pierdut capacitatea de
proliferare (celule difereniate).














Figur a 4.7. Model al unei tumori cu 4 compartimente celulare
1. Proliferare 2.Neproliferativ
Compartiment
neproliferativ
3.Moarte celular
4. Celule stromale
Celule
terminale

Car acter izar ea cineticii celular e a neoplaziilor
Parametri msurabili sunt:
1. Numrul total de celule: N =Np +N
q
;
2. Durata ciclului celular(Tc; T
G
); durata medie a ciclului celulelor, cuprinde:
Tc =T
G1
+T
S
+T
G2
+T
M
3. Indexul mitotic (Mi): Mi =
N
NM

NM =numr de celule n mitoz
4. Indexul de marcare pentru proporia celulelor n faza S (LI =labeling index):
LI =
N
NS
; ;
T
T
LI
pot
S
=
NS =numr de celule marcate dup incubaie scurt cu
3
H timidin.
5. Fracia de cretere (GF =growth fraction) n medie n tumori sub 40% (4-80%),
(Norton):
celule de total nr
ciclu in celule numar
N
Np
GF
.
= =
Np
NS
T
T
C
S
=
6. Rata producerii celulare (Kprod):

M
T
Mi
Kprod =

S
T
Li
Kprod =


ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

44
7. Rata pierderii celulare K
L
() (cell loss factor CLF):

( )
D
T
potential Td
CLF =1
( )
D
T
potential Td
Kl =1 ) (
8. Timpul de dublare (T
D
):
( ) =
C
T GF TD

Par ametr ii cineticii celular e n tumor i
Citometria de flux msoar automat distribuia celulelor n ciclu. Coninutul ADN
este msurat sub forma cantitii de semnal fluorescent ADN per celul.
l. Indicele de marcare se msoar prin marcarea cu
3
H-timidin i pe baza curbei
mitozelor marcate. Variaz ntre 10-40%. Se observ pe histograma populaiilor
aneuploide trei vrfuri corespunznd G
1
precoce, G
1
i G
2
+M. Histograma celulelor
normale cu coninut cromozomic 2n are un peak G
0
/G
1
, un platou S, urmat de un mic
peak G
2
M. Celulele tumorale sunt aneuploide, coninnd un numr mare de celule n
faza S iar histograma este deplasat la dreapta.
marcare de indexul
mitotic indexul
T T
S M
=
T
M
=timpul de mitoz; T
S
=timpul fazei S.
2. Timpul ciclului celular T
c
=12-18 ore n medie.
3. Timpul de intermitoz 6-10h este mai scurt dect n esutul normal (n afara regenerrii
i reparrii). Pentru neoplaziile hematopoietice timpul de generare este mai lung i cel
puin la fel de lung ca cel al esutului normal.
4. Repetiia timpilor de generare (n special pentru G
1
ca i pentru G
0
) este mult
dispersat.
5. Relaia ntre timpul de sintez ADN (T
S
) i timpul de generare (T
G
) pare s fie constant
~40%.
6. Timpul de dublare potenial (T
pot
) ia n calcul fracia celulelor proliferative i n G
0
, dar
nu ine cont de factorul de pierdere celular (este n medie 4,5-20 zile; rata pierderii poate
fi 75-90%):
T
pot
= TS/LI sau
P
K
2 ln

TS =durata fazei S;
LI =indicele de marcare;
=factorul de corecie pentru distribuia populaiei celulare n ciclu (=0,8).
7. Timpul de dublare al volumului (T
D
) este mai lung ca T
pot
datorit pierderii celulare:
L P L P
D
K K K K
T

=
693 , 0 2 ln

V =V
0
exp (0,693t/T
D
) n care V
0
este volumul tumoral la timpul t =0;
K
P
=rata constant pentru producia celular;
K
L
=rata pierderii celulare.
8. Mrimea compartimentului proliferativ mai mare dect al esuturilor normale i mai
mare n special la tumorile cu cretere rapid, dect la cele cu cretere lent.
9. Tulburri ai timpilor de generare, respectiv ai duratei fazei ciclurilor, ca i cum fracia
de cretere ar fi n relaie cu progresia unui proces neoplazic.
Capacitatea de multiplicare a esuturilor normale este limitat, spre deosebire de
proliferarea celor neoplazice n care celulele se multiplic nedefinit. La nceput,
multiplicarea este exponenial, pentru ca pe msura creterii masei tumorale, timpul de
ONCOLOGIE GENERAL

45
dublare s se mreasc prin: alungirea ciclului celular, scderea coeficientului de
proliferare, creterea pierderilor celulare, reducerea aportului nutritiv. Creterea tumoral
depinde de fraciunea proliferant. La tumori de dimensiuni mici, rata de cretere i
timpul de dublare depind de procentajul de celule angajate n ciclul mitotic. n cazul
tumorilor mari, rata de cretere depinde i de numrul de celule tumorale care mor
spontan i de capacitatea de nutriie a esutului. Curba de cretere este iniial
exponenial, iar apoi, pe msura creterii, capt aspect gompertzian, cu rat de
proliferare sczut, exponenial descresctoare, constrns de condiiile locale (fig. 4.8).
n realitate, este vorba de un model heterogen de cretere.










Figur a 4.8. Caracteristica creterii tumorale: cinetica exponenial (leucemii) i cinetica
tip gompertz (tumori solide)
Cinetica exponenial linia ntrerupt; cinetica gompertzian linia continu

Ecuaia creterii exponeniale este ( ) [ ]
t
L p
K K N N = exp
0
, n care N
0
este
numrul de celule la timpul iniial (t=0).
Timpul de dublare mediu pentru tumorile umane este ntre 50-60 zile, cu variaii
mari n funcie de tipul de tumor (tab.4.6).

Tipul tumor ii Timpul de
dublar e r eal
(zile)
Fr acia de
cr eter e (%)
Pier der ea
celular
Carcinom embrionar 27 90 94
Limfom high-grade 29 90 94
Carcinom cu celule
scuamoase
58 25 90
Adenocarcinom 83 6 71
Tabel 4.6. Parametrii de cretere tumoral

Rata de cretere poate fi simplu legat de aa-zisul timp de dublare efectiv al
populaiei de celule (de exemplu, TD mediu de 58 zile, cu variaii de 27166 zile).
Metastazele au un TD mai scurt ca tumora primar. Rata de cretere a tumorii depinde de:
componenta proliferativ (growth fraction);
timpul de generare a celulelor proliferative;
rata producerii celulare;
rata pierderii celulare (cell loss).
Timpul potenial de dublare (Tpot) este ntre 5-30 zile, dar se dubleaz la 70 zile
prin intervenia pierderii celulare.
ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

46
Tumorile prezint rate de cretere diferite n timpul evoluiei naturale, n aa fel
nct sunt necesare 30 diviziuni exponeniale ale unei celule pentru a ajunge la 10
9
celule
cu un volum de lcm
3
; mai sunt necesari nc 10-15 timpi de dublare nainte de a atinge
10
12
celule.
Faza preclinic a tumorii reprezint 2/3 din viaa natural a tumorii.
n funcie de timpul de dublare al tumorii, s-au putut stabili anumii indici
prognostici. Cu ct acesta este mai scurt, cu att agresivitatea tumorii este mai mare i
supravieuirea mai redus.
Prezena unei fracii de faz S crescute sau de celule aneuploide se coreleaz cu o
mai mare probabilitate de recidiv n carcinoamele mamare, gastrointestinale,
ginecologice n contrast cu cancerele pediatrice unde aneuploidia are o influen pozitiv
asupra prognosticului.

Bibliogr afie selectiv

1. Darnell J ., Lodish H.- Molecular cell biology, Scientific American Book, New York,
1995.
2. Feacon E.R.- Oncogenes and tumor suppressor genes, n Abeloff M.D., Armitage
J .O., Lichter A.S., Niederhuber J .E. (ed.)- Clinical Oncology, Churchill Livingstone, New
York, 1995.
3. Mendelson J ., Howley P.M., Israel M.A., Liota L.A.- The molecular basis of cancer,
W.B. Sunders Company, Philadelphia, 1995.
4. Nagy V., Ghilezan N.- Curs de oncologie pentru studeni, Universitatea de Medicin
i Farmacie Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, Editura Mediamira, ClujNapoca, 1999.
5. Ruddon W.R.- Cancer biology, 3
th
edition, Oxford University Press, New York, 1995.
6. tefnescu D., Clin G.- Genetica i cancerul, Editura Didactic i Pedagogic,
Bucureti, 1997.
7. Suryanarayana V.V., Di Giovanni J .- Carcinogenesis. n Pollock RE (ed) UICC-
Manual of Clinical Oncology, 7
th
edition, Wiley-Liss Inc., New York, 1999:19-44.
8. De Vita VT J r. (ed.) - Cancer:Principles and practice of oncology, 6
th
edition,
Lippincott-Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001.















ONCOLOGIE GENERAL

47
CAPITOLUL 5


GENELE IMPLICATE N PRODUCEREA CANCERULUI I FACTORII DE
CRETERE TUMORAL

Pentru ca o celul normal s se transforme ntr-o celul canceroas sunt necesare
n medie ase mutaii. Rata medie a mutaiilor este de aproximativ 10
-6
per gen i per
celul. Probabilitatea ca oricare celul din cele 10
14
ale unui organism uman s sufere cele
ase mutaii succesive este de aproximativ 10
14
x 10
-36
sau 10
-22
. Apariia cancerului este
explicat prin dou mecanisme:
Unele mutaii stimuleaz proliferarea celular, determinnd o populaie
numeroas de celule int pentru mutaiile urmtoare;
Unele mutaii afecteaz stabilitatea ntregului genom determinnd astfel creterea
ratei globale a mutaiilor.
Exist trei categorii majore de gene care sunt frecvent mutate n cancer:
Oncogenele. Acestea sunt gene a cror aciune este de a stimula proliferarea
celular. Versiunile normale, nemutante se numesc protooncogene. Versiunile mutante au
o activitate excesiv sau necorespunztoare. Sunt gene dominante i, de aceea, mutaia
unei singure alele este suficient pentru modificarea fenotipului celulei;
Genele supr esoar e de tumor i (GST). GST determin inhibarea proliferrii
celulare. Versiunile mutante din celulele canceroase au activitatea pierdut. Fiind gene
recesive este necesar mutaia ambelor alele pentru schimbarea comportamentului celulei;
Genele mutator . Ele sunt responsabile pentru meninerea integritii
genomului i a fidelitii transferului informaional. Pierderea funciei ambelor alele face
celula susceptibil la mutaii ce pot apare inclusiv la nivelul oncogenelor sau a genelor
supresoare de tumori.

Oncogenele

Ideea existenei unor gene capabile s determine cancerul (oncogene) a aprut prin
studiul unor tumori transmisibile la animale, a cror etiologie s-a bnuit a fi viral.
Primul virus izolat n genomul cruia a fost identificat o gen capabil s
determine apariia unei tumori a fost virusul sarcomului aviar descris de P. Rous n 1911.
Acesta a evideniat un sarcom transmisibil la puii de gin fie prin injectarea celulelor
tumorale, fie prin injectarea unui filtrat tumoral acelular. Agentul cauzal s-a dovedit a fi
un virus ARN, numit ulterior virusul sarcomului Rous (SV
40
).
Studiul retrovirusurilor rapid transformante a permis identificarea a peste 50 de
oncogene numite i oncogene virale (v-onc).
A devenit ns rapid evident c celulele tumorale neinfectate viral au
corespondente pentru toate oncogenele retrovirale, acestea fiind denumite oncogene
celulare (c-onc). S-a ajuns astfel la concluzia c retrovirusurile tumorale reprezint doar
vectori pentru aceste oncogene.
Pasul urmtor a fost evidenierea existenei n toate celulele normale a unor gene
asemntoare oncogenelor care au fost denumite protooncogene. S-a artat ns c
protooncogenele nu sunt doar simpli precursori ai oncogenelor; ele ndeplinesc roluri
eseniale n desfurarea activitilor celulare normale, conversia lor n oncogene nefiind
dect un eveniment accidental.
GENELE IMPLICATE N PRODUCEREA CANCERULUI

48
Protooncogenele sunt secvene ADN care codific proteine localizate n diferite
compartimente celulare, ce intervin n reglarea desfurrii ciclului celular, n procesele
de cretere i difereniere celular (figura 5.1). Ele sunt active mai ales n cursul embrio-
genezei iar dup natere rmn active n esuturile cu proliferare intens. Ocazional, prin
intervenia unor factori activatori, protooncogenele se transform n oncogene.
Oncogenele, pot fi deci definite ca gene a cror expresie anormal sau a crui
produs alterat determin producerea fenotipului malign.
Dup activitatea pe care o ndeplinesc proteinele codificate de ctre acestea, se
deosebesc urmtoarele clase de oncogene (vezi tabelul 5.1):

I.Oncogene care codific factori de cretere
Factorii de cretere sunt proteine care, eliminate n spaiul extracelular, acioneaz
prin mecanisme autocrine (asupra celulelor n care au fost sintetizate) sau paracrine
(asupra celulelor vecine), contribuind la malignizare prin activarea permanent i
exagerat a receptorilor membranari ce amorseaz evenimente implicate n proliferarea
sau diferenierea celular. Reducnd necesarul de factori de cretere extrinseci,
mecanismul autocrin mrete gradul de autonomie al proliferrii, iar mecanismul paracrin
poate contribui la fenomenele de angiogenez.

II. Oncogene care codific proteinkinaze cu sau fr funcie de receptor
Reprezint aproximativ 30% din oncogenele descrise pn n prezent.
Protooncogenele de acest tip codeaz structura unor kinaze celulare, prevzute sau nu cu
un domeniu extracelular de care se pot cupla specific anumii liganzi. Proteinele
codificate de oncogene sunt capabile s declaneze, n absena unor liganzi specifici,
fosforilarea reziduurilor tirozinice proprii sau ale altor proteine. Rezultatul este apariia
permanent i necontrolat de semnale intracelulare care promoveaz proliferarea.

III. Oncogene care codific receptori fr activitate tirozinkinazic
Un exemplu este cel al oncogenei mos care codific receptorul pentru
angiotensin; efectele intracelulare se datoreaz stimulrii proteinelor G i, consecutiv, a
fosfolipazei C, proteinkinazei C i a adenilatciclazei.

IV. Oncogene care codific proteine G membranare (GTP-aze membranare)
Familia oncogenelor ras codific proteine mici care hidrolizeaz GTP-ul (p21).
Ele prezint dou stri: una activ care include o molecul de GTP i una inactiv care
conine o molecul de GDP. Hidroliza GTP la GDP se produce relativ lent i reprezint
etapa limitant de vitez a activrii i inactivrii acestor proteine. n stare activ, p21 Ras-
GTP stimuleaz mai multe kinaze citoplasmatice (precum proteinkinaza C i kinaza
RAF), iniiind astfel mai multe cascade de efecte biologice. Dobndirea potenialului
oncogen se realizeaz prin diverse mutaii punctiforme care determin o activare
permanent i necontrolat a acestor proteine.

V. Oncogene care codific serin/treonin kinaze citoplasmatice
Serin/treonin kinazele sunt proteine citoplasmatice care fosforileaz reziduurile de
serin i treonin ale diferitelor substraturi intracelulare. Proteina Mos are rol esenial n
desfurarea mitozei. Forma oncogenic determin intrarea n mitoz a celulelor care nu
i-au completat replicarea ADN. Proteina Raf stimuleaz mitogeneza pe dou ci:
fosforilarea MAPK intracitoplasmatic i ptrunderea n nucleu unde acioneaz direct la
nivel genic. Forma oncogenic este lipsit de un domeniu reglator N-terminal, fapt care
determin o stare de activitate permanent i, posibil, localizarea exclusiv n nucleu.
ONCOLOGIE GENERAL

49
Clasa Gena Pr oteina codificat
Clasa 1: factori de
cretere
sis
int-1
int-2
PDGF (factorul de cretere derivat din plachete)
GF? (factor de cretere)
FGF-like (factorul de cretere fibroblastic)
Clasa 2: tirozin-
kinaze cu sau fr
funcie de receptor
erbB
fms
kit
met
neu
Receptor al EGF (factor de cretere epidermal)
Receptor al CSF1(factor de stimulare a coloniilor)
Receptor al MGF (factor de cretere al macrofagelor)
Clasa 3: receptori
fr activitate tirozin-
kinazic
mas

Receptor pentru angiotensin
Clasa 4: proteine G
membranare (GTP-
aze membranare)
N-ras
H-ras
K-ras
GTP-az
GTP-az
GTP-az
Clasa 5: serin/treonin
kinaze citoplasmatice
mos
raf
pim-1
cot
Serin/treonin kinaz
Serin/treonin kinaz
Serin kinaz citoplasmatic
Serin kinaz citoplasmatic
Clasa 6: reglatori
citoplasmatici
crk Protein SH-2/3 care se leag (i regleaz) la
proteinele care conin fosfotirozine
Clasa 7: factori de
transcriere
rel
jun
fos
erbA
N-myc
Reglator al factorului de transcriere NF-?B prin
asociere cu jun formeaz factorul de transcriere AP
1
Receptor pentru triiodotironin
Factor de transcriere helix-loop-helix

Clasa 8: proteine
neclasificate
bcl-2
bcl-1
bcl-3
Proteine situate la nivelul membranei
mitocondriale interne cu rol important n
semnalizarea transmembranar
Tabelul 5.1. Clase de oncogene

VI. Oncogene care codific reglatori cu localizare citoplasmatic
Proteina codificat de oncogena crk are domenii reglatoare SH
2
i SH
3
i mediaz
interaciuni cu alte proteine fosforilate la nivelul reziduului tirozinic (precum Abl i Src).
Oncogeneza prin crk comport o dereglare a activitii sale de mediator.

VII. Oncogene care codific factori de transcripie
Reprezint un grup foarte numeros de oncogene care controleaz exprimarea altor
gene responsabile de modificrile epigenetice care convertesc celula normal n una
malign. n funcie de conformaia tridimensional exist mai multe familii de factori de
transcripie.
De exemplu, proteinele J un i Fos se asambleaz formnd factorul de transcripie
heterodimeric AP
1
care mediaz transcrierea indus de esterii de forbol prin legarea la o
secven nucleotidic specific. Ambele proteine sunt sintetizate n primele etape ale
ciclului celular. Diverse mutaii punctiforme sau deleii determin transformarea
protooncogenelor n oncogene. Proteinele mutante rezultate se cupleaz ns i cu
proteinele normale omologe, determinnd blocarea activitii acestora (mutaii dominant
negative).
GENELE IMPLICATE N PRODUCEREA CANCERULUI

50
Factorii de transcriere tip zinc finger ndeplinesc rolul de receptori pentru
hormonii steroizi i tiroidieni. De exemplu, proteina ErbA este receptor pentru
triiodotironin. Mutaiile care determin transformarea protooncogenei n oncogen reduc
afinitatea proteinei fa de triiodotironin. Ca urmare, ea nu va mai putea activa o serie de
gene int i nici inactiva complexul transcripional Fos-J un. Consecinele ultime sunt
reprezentate de stimularea proliferrii, concomitent cu blocarea diferenierii celulare,
fenomene care se fac responsabile de apariia eritroblastozei.
















Figur a 5.1. Localizarea n celul i
modul de aciune a unor proteine
codificate de oncogene








Activar ea pr otooncogenelor

Mutaiile care activeaz protooncogenele sunt aproape invariabil evenimente
somatice, spre deosebire de cele ale genelor supresoare de tumori. Mutaiile motenite
sunt foarte probabil letale sau au efecte nelegate de cancer.
Exist totui trei exemple de oncogene care sunt implicate n producerea unor
cancere familiale n care mutaiile sunt motenite:
oncogena ret- implicat n producerea sindromului neoplaziilor endocrine multiple
tip II (MEN II);
oncogena met- implicat n producerea cancerului renal papilar ereditar;
oncogena CDK
4
- implicat n producerea unei forme de melanom familial.
Activarea protooncogenelor se realizeaz prin patru categorii de mecanisme:
1. Inserii virale
Exist dou situaii:
Virusurile ADN sau ARN nepurttoare de oncogene pot interveni n tumorigenez
prin mecanismul numit mutaie prin inserie, explicat prin integrarea provirusului n
apropierea sau chiar n interiorul unei protooncogene. Activarea este datorat
modificrilor structurale sau alterrii controlului genic sub aciunea promotorilor sau
intensificatorilor virali;
ONCOLOGIE GENERAL

51
n cazul retrovirusurilor rapid transformante, acestea conin n genomul lor
oncogene (pe care le-au capturat din genomul celulelor infectate anterior). Dup inserie,
aparatul transcripional al celulei gazd copie oncogenele virale care vor fi traduse n
oncoproteine; acestea vor interfera prin diferite mecanisme programele vitale ale celulei
(de cretere, supravieuire sau difereniere).
2. Rearanjri cromozomice nentmpltoare
Aici sunt reunite diversele anomalii cromozomice de structur, n special
translocaiile prin care se realizeaz schimb de material genetic ntre doi sau mai muli
cromozomi omologi sau neomologi.
Translocaiile pot conduce la activarea protooncogenelor prin dou mecanisme:
Formarea unor gene hibride (himerice) prin fuziunea unor secvene de pe
cromozomi diferii. Proteinele rezultate sunt hiperactive asupra unor substraturi diferite.
Exemplul tipic este cel al translocaiei t(9;22) generatoare a cromozomului Philadelphia
din leucemia mieloid cronic (vezi capitolul 4);
Deplasarea n totalitate, fr alterri structurale, a unei protooncogene ntr-o alt
regiune a genomului unde va stabili relaii funcionale cu intensificatori sau promotori ai
unei gene transcripional active. Protooncogena va deveni la rndul ei activ, determinnd
sinteza unei cantiti excesive de proteine. De exemplu, n limfoproliferrile maligne cu
celule B (leucemie limfoblastic, limfom Burkitt), gena myc de pe cromozomul 8 este
juxtapus genelor care codific imunoglobuline de pe cromozomii 14, 2 i 22 ca urmare a
translocaiilor t(8;14), t(2;8) i respectiv t(8;22). Gena myc, care n mod normal este re-
presat n celulele B ce i-au finalizat diferenierea, ajunge sub controlul intensificatorilor
genelor pentru imunoglobuline; acetia vor activa gena myc care, la rndul ei, va stimula
ntr-un moment oncogenic neadecvat expresia altor gene implicate n proliferarea
celular.
3. Amplificare genic
Este vorba de producerea a zeci sau sute de copii ale unei gene printr-o duplicaie
iniial urmat de fenomene succesive de crossing-over inegal. Consecinele amplificrii
genice sunt supraproducia proteinei pe care o codific gena amplificat i implicita
cretere a numrului de molecule int pentru mutaiile cu potenial oncogen.
Expresia citogenetic a amplificrii genice o constituie apariia cromozomilor
minusculi (double minutes - DMS) sau a regiunilor cromozomice colorate omogen
(HSRs) descrise n capitolul precedent.
Protooncogenele activate prin amplificare fac parte din trei familii de gene: myc,
erbB i ras. Tipurile de cancer n care se gsete cel mai frecvent amplificarea acestor
gene sunt enumerate n tabelul 5.2.
4. Mutaii genice
Exist dou tipuri de mutaii rspunztoare de activarea protooncogenelor: mutaii
punctiforme i deleii:
Mutaiile punctifor me sunt modificri ale unei singure perechi de baze azotate
din secvena nucleotidic a unei gene. De exemplu, peste 15% din toi bolnavii cu cancere
prezint mutaii punctiforme ale protooncogenei ras. Cele mai frecvente sunt substituiile
unei singure perechi de baze la nivelul codonilor 12, 13, 59 sau 61 ai protooncogenei.
Aminoacizii substituii ca urmare a acestor mutaii sunt localizai n zona de legare a
GTP-ului i, ca urmare, are loc pierderea unei funcii eseniale a proteinei. Tabelul 5.2
evideniaz prevalena mutaiilor punctiforme ale genelor ras n unele tumori umane.



GENELE IMPLICATE N PRODUCEREA CANCERULUI

52
Familia de gene Tumor a Fr ecvena (%)
Familia myc Carcinomul de col uterin
Cancerul de sn
Cancerul ovarian
Carcinomul pulmonar epidermoid
Carcinomul pulmonar cu celule mici
Carcinomul pulmonar cu celule mari
Adenocarcinomul pulmonar
Neuroblastomul
Rabdomiosarcomul
Retinoblastomul
8 48
11 42
12 38
12 25
11 23
7 10
2 11
10 31
31
20
Familia erbB
ErbB
1
ErbB
2

Glioblastomul
Cancerul ovarian
Cancerul de sn
Cancerul esofagian i gastric

17 50
20 33
9 33
5 13
Familia ras
K-ras
N-ras

Cancerul gastric
Carcinoame cefalice scuamoase

10
30
Tabelul 5.2. Exemple de tumori umane n care sunt amplificate anumite protooncogene

Deleiile genice duc la sinteza unor proteine trunchiate. Acest mecanism intervine
n special n activarea protooncogenelor care codific receptori membranari cu activitate
tirozinkinazic.

Tumor a Pr evalena mutaiei Gena afectat
Cancerul de pancreas exocrin ?95% K-ras
Cancerul tiroidian nedifereniat 60% H-ras
Cancerul tiroidian folicular 53% K-ras
Adenocarcinomul de colon 60% K-ras
Leucemia mieloblastic acut 30% N-ras
Tabelul 5.3. Prevalena mutaiilor punctiforme ale genelor ras n unele tumori umane

Genele supr esoar e de tumor i (GST)

Pe lng protooncogene, creterea normal i diviziunea celular se afl i sub
controlul unei alte categorii importante de gene, care acioneaz ntr-o manier negativ,
mpiedicnd apariia tumorilor. Aceste gene, a cror pierdere sau inactivare conduce la
proliferare celular necontrolat, sunt cunoscute ca gene supresoare de tumori i codific
produi care suprim formarea tumorilor.
Produii genelor supresoare de tumori acioneaz prin cteva modaliti diferite. Ei
sunt importani pentru reglarea progresiei ciclului celular, pot aciona n reglarea
transcripiei unor gene specifice, pot interveni n procesele de difereniere i, n anumite
condiii, pot direciona celula ctre moartea celular programat (apoptoza).
Mutaiile GST determin pierderea funciei. Aceste mutaii sunt recesive; de aceea
este necesar afectarea ambelor alele pentru apariia fenotipului mutant. Natura recesiv a
mutaiilor genelor supresoare de tumori permite ca statusul heterozigot s poat fi
motenit pe linie germinal deoarece o singur alel defect nu interfer dezvoltarea
ONCOLOGIE GENERAL

53
fetusului. Cnd este motenit o alel mutant individul afectat nu motenete cancerul, ci
predispoziia la dezvoltarea acestuia. Dac apare o mutaie i n cea de-a doua alel a GST
i acest eveniment are loc ntr-o singur celul somatic, aceasta va deveni canceroas.
La individul normal sunt necesare dou mutaii separate ntr-o singur celul pentru
inactivarea ambelor alele ale genei supresoare de tumori i apariia unei celule
canceroase. La individul care motenete o alel mutant, fiecare celul din corp poart
acest defect i este necesar numai o singur mutaie la nivelul unei celule somatice
pentru a rezulta o celul canceroas. De aceea, individul care motenete o alel anormal
are un risc mai crescut de a dezvolta cancer fa de un individ normal. n prezent sunt
identificate numeroase gene de acest tip, asociate cu diferite tipuri de cancere n cadrul
unor sindroame cu cancere ereditare(vezi tabelul 5.4).

Sindr omul Localizar ea
cr omozomic
Gena clonat
Retinoblastomul familial 13q14.3 RB1
Sindromul Li Fraumeni 17p13.1 p53
Polipoza adenomatoas familial (PAF) 5q21 APC
Neurofibromatoza tip 1 (NF1) 17q11.2 NF1
Neurofibromatoza tip 2 (NF2) 22q12.2 NF2
Tumora Wilms 11p13 WT1
Cancerul mamar familial tip 1 17q21 BRCA1
Cancerul mamar familial tip 2 13q12 BRCA2
Sindromul von Hippel-Lindau (VHL) 3p25 VHL
Neoplazia endocrin multipl tip 1 (MEN1) 11q13 MEN1
Tabelul 5.4. Exemple de gene supresoare de tumori implicate n producerea unor
sindroame asociate cu cancere ereditare.

Dovezi suplimentare pentru prezena genelor supresoare de tumori au fost aduse
prin studiul cancerelor familiale precum retinoblastomul i sindromul Li-Fraumeni. n
aceste studii, motenirea unei predispoziii la dezvoltarea cancerului poate fi urmrit n
familii iar localizarea locusului genei responsabile poate fi realizat prin studii de analiz
genetic. n plus, deoarece unele din mutaiile GST sunt rezultatul deleiilor, acestea pot fi
depistate prin metode de bandaj cromozomic sau studii de hibridizare.
Pierderea celei de-a doua alele a genei supresoare de tumori realizeaz aa-numita
pierdere a heterozigozitii (loss of heterozygosity LOH). Pierderea heterozigozitii se
poate realiza prin mai multe mecanisme, printre care: nedisjuncia cromozomic (care
duce la pierderea n ntregime a cromozomului purttor al genei normale), deleia
interstiial sau mutaia celei de-a doua alele (vezi figura 5.2).

Gena retinoblastomului (Rb)
Gena Rb ocup peste 200 kb de ADN i codific o protein cu o greutate molecular
de 105 110 kDa. Proteina Rb, care este exprimat n nucleul tuturor celulelor, regleaz
un numr important de procese care includ progresia ciclului celular, diferenierea
celular i apoptoza acionnd la nivelul factorilor de transcripie.




GENELE IMPLICATE N PRODUCEREA CANCERULUI

54



















Figur a 5.2. Modelul n dou lovituri al
inactivrii genelor supresoare de
tumori.



Majoritatea mutaiilor care apar n gena Rb conduc la alterarea sau pierderea
domeniului proteinei care interacioneaz cu factori de transcripie. Aceste mutaii sunt
cauza retinoblastomului, o boal caracterizat prin dezvoltarea unor tumori oculare la
copii. Boala este asociat cu o deleie a braului lung al cromozomului 13, fapt ce a
condus la identificarea i izolarea genei Rb.
Activitatea proteinei Rb este controlat prin nivelul su de fosforilare care variaz
n timp ce celula parcurge fazele ciclului celular. Celulele aflate n faza G
1
a ciclului
celular conin forma nefosforilat a proteinei Rb care ncepe s fie fosforilat naintea
trecerii n faza S. n cursul parcurgerii fazelor S i G
2
au loc mai multe fosforilri. Cnd
celula prsete faza M i intr ntr-o nou faz G
1
, are loc defosforilarea proteinei Rb. n
statusul nefosforilat (adic n cursul fazei G
1
) proteina Rb are rol de restricie a creterii.
Fosforilarea proteinei Rb, care conduce la pierderea funciilor sale negative, este realizat
prin kinaze ciclin-dependente specifice care funcioneaz n diferite faze ale ciclului
celular.
Reglarea transcripiei este principala funcie a proteinei Rb i apare prin
interaciunea ei cu factori de transcripie legai la nivelul promotorilor i a exonilor din
amonte de promotori. Proteina Rb nu se leag direct la ADN, ci interacioneaz cu factorii
de transcripie E
2
F, myc i Elf-1 care se leag, la rndul lor, la secvene specifice de ADN.
Legarea proteinei Rb la E
2
F inhib transcripia, n timp ce legarea la proteina Myc o
activeaz.
Interaciunea proteinei Rb cu E
2
F este un proces de control important n reglarea
progresiei de-a lungul ciclului celular (vezi figura 5.3). Cnd E
2
F este legat la forma
nefosforilat a proteinei Rb, complexul este nc capabil de legare la ADN, dar nu mai
este att de capabil de a activa transcripia i de a funciona ca represor pentru unele gene.
Cnd o celul este expus unor factori de cretere care acioneaz n G
1
, are loc
fosforilarea proteinei Rb sub aciunea complexelor ciclin D/cdk4 sau ciclin E/cdk2,
elibernd E
2
F din complexul cu proteina Rb. Factorul E
2
F liber poate acum s activeze
transcripia genelor necesare pentru trecerea graniei G
1
/S, celulele angajndu-se apoi
ctre diviziunea celular.
ONCOLOGIE GENERAL

55

















Figur a 5.3. Rolul pivot al genei Rb n controlul ciclului celular

Gena p53
Mutaiile genei supresoare de tumori care codific proteina p53 sunt frecvent
ntlnite n cancerele umane, fiind prezente n peste 50% dintre acestea. Ele se asociaz n
special carcinoamelor cerebrale, de sn, stomac, ficat, plmn, ovar i prostat,
osteosarcoamelor i leucemiei mieloide cronice. Majoritatea acestor mutaii sunt
sporadice, aprnd la nivelul celulelor somatice; de asemenea, transmiterea pe cale
germinal a genei p53 mutante apare n sindromul Li-Fraumeni, n care membrii familiei
dezvolt cancere cu o frecven crescut.
Gena p53 ocup 20 kb din ADN-ul braului scurt al cromozomului 17 (17p13) i
codific o protein nuclear alctuit din 393 aminoacizi, cu o greutate molecular de
53kDa. Proteina p53 este un factor de transcriere care conine patru domenii funcionale:
domeniul de legare la ADN, domeniul de transactivare, un domeniu de tetramerizare i un
domeniu bazic. Fiecare din aceste domenii este important pentru diferitele funcii
ndeplinite de p53 n reglarea creterii celulare.
Funcia principal a proteinei p53 este monitorizarea distrugerilor ADN n cursul
ciclului celular. Distruciile ADN sunt corectate prin sistemele de reparare prezente n
toate celulele. Rolul p53 este de a sesiza prezena alterrilor ADN i de a bloca celulele n
faza G
1
a ciclului celular, astfel nct procesele de reparare s aib loc nainte ca
modificrile ADN s fie replicate i transferate ctre celulele fiic. Proteina p53
ndeplinete acest rol important prin legarea la AND, la nivelul unui situs specific cu
activarea transcripiei genelor care sunt implicate n repararea ADN i controlul ciclului
celular.
O problem important este aceea a modului n care p53 recunoate alterrile
ADN i este apoi activat pentru a regla transcripia unor gene specifice. Cnd celulele
sunt alterate cu lumin ultraviolet, apar rupturi monocatenare ale ADN. Aceste rupturi
par a fi semnalul care determin o cretere a nivelului p53. Ulterior, p53 este subiectul
fosforilrii prin aciunea unor kinaze ciclin-dependente care par a fi un factor important n
stabilizarea sa. P53 activeaz transcripia anumitor gene printre care i acelea ce codific
proteine necesare pentru reglarea ciclului celular precum p21 o proteinkinaz ciclin-
dependent, GADD
45
o protein important pentru repararea ADN care blocheaz
intrarea celulelor n faza S i Bax, o protein implicat n apoptoz.
GENELE IMPLICATE N PRODUCEREA CANCERULUI

56
Inducia p21 i GADD
45
permite blocarea ciclului celular n faza G
1
astfel nct
pot avea loc procesele de reparare. n situaia n care repararea ADN nu este eficient,
este activat calea morii celulare programate (apoptoza). n ambele situaii, alterarea
ADN nu este perpetuat la generaiile ulterioare. Celulele cu mutaii ale p53 nu pot bloca
ciclul celular ca rspuns la alterrile ADN. Aceste celule continu s evolueze de-a lungul
ciclului celular, intrnd n faz S i transfernd alterrile ADN-ului celulelor fiice. Foarte
adesea, aceste alterri ADN sunt reprezentate de anomalii cromozomice ca translocaii i
amplificri genice care pot activa protooncogenele n oncogene, conducnd la dezvoltarea
tumorilor.

Genele mutator
Aa cum am precizat la nceputul acestui capitol, cancerul apare numai dac ntr-o
singur celul se produc un numr mediu de ase mutaii. Acest lucru este posibil
deoarece mutaiile oncogenelor i genelor supresoare de tumori produc clone de celule
int pentru mutaiile ulterioare. Aceste gene sunt implicate direct n controlul ciclului
celular care este dereglat n cancer. A treia clas de gene care sufer frecvent mutaii n
celulele canceroase este reprezentat de genele mutator. Acestea sunt gene care au un rol
important n meninerea integritii informaiei genetice, mutaiile lor conducnd la
replicarea i repararea ineficace a AND-ului.
De mult timp s-a evideniat faptul c celulele canceroase prezint o instabilitate
genetic particular. Ele prezint kariotipuri bizare cu multe pierderi, ctiguri sau
rearanjamente cromozomice, dintre care numai cteva par a fi n legtur cauzal cu
cancerul.
Exemple de cancere n care este implicat alterarea genelor mutator:
1. Cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC)
HNPCC este o afeciune autosomal dominant cu penetran crescut n care, spre
deosebire de polipoza adenomatoas familial, nu exist o faz precedent de polipoz.
S-a dovedit c afeciunea este determinat de mutaii ale unor gene care codific
proteine ce fac parte din cteva sisteme de reparare a erorilor de mperechere a bazelor
ADN n cursul replicrii. Aceste sisteme sunt capabile s identifice catena matri pe baza
diferenelor de metilare fa de catena nou sintetizat i s opereze coreciile la nivelul
acesteia din urm. Greelile de mperechere sunt mai nti excizate i ulterior nlocuite.
Mutaiile acestor gene au ca rezultat creterea de 100-1000 de ori a frecvenei mutaiilor.
Aceste mutaii pot interesa diverse gene, inclusiv protooncogene sau gene supresoare de
tumori.
Ca i n cazul genelor supresoare de tumori, mutaiile acestor gene sunt recesive,
fiind necesare dou evenimente mutaionale pentru apariia fenotipului mutant. Pacienii
cu HNPCC sunt heterozigoi constituional, motenind o mutaie de la unul din prini.
Iniial celulele au sisteme funcionale de reparare a erorilor, iar apariia cancerului este
rezultatul unei noi mutaii ce intereseaz singura alel funcional prezent.
2. Ataxia telangiectazia (AT)
Ataxia telangiectazia este o afeciune recesiv rar caracterizat prin semne
neurologice (n special ataxie cerebeloas progresiv) i dilataia vaselor sanguine
(telangiectazii) n conjunctiv i globii oculari. De asemeni, exist o imunodeficien
marcat, retard mintal i imaturitate sexual. Pacienii cu AT au o predispoziie crescut
la cancere. Homozigoii mor de regul printr-o boal malign nainte de vrsta de 25 de
ani. n plus, se crede c heterozigoii pentru AT au un risc crescut pentru cancer (un risc
de patru ori mai mare pentru cancerul de sn la femei dect n populaia general).
ONCOLOGIE GENERAL

57
AT afecteaz n medie o persoan la 100.000 locuitori i, conform distribuiei
HardyWeinberg, rezult c o persoan din 158 din populaia general este heterozigot.
n vitro, celulele pacienilor cu AT prezint instabilitate cromozomic cu rupturi i
translocaii ce implic frecvent genele TCR sau IGG. Celulele sunt hipersensibile la
radiaiile ionizante sau la substanele chimice radiomimetice, dei sistemele de reparare
ale ADN par a fi normale. Pacienii prezint mutaii ale genei ATM localizat pe 11q22.
Gena codific o fosfatidilinozitol 3 kinaz, enzim implicat n controlul ciclului celular
i n recombinarea meiotic. Funciile sale exacte rmn a fi definite; fenotipul AT
sugereaz un rol important n controlul la nivel nalt al integritii genetice.

Gene care codific enzime implicate n metabolizarea carcinogenilor
Pe lng cele trei clase majore de gene implicate n apariia cancerului discutate
mai sus, un rol important l au i genele care codific enzime implicate n metabolizarea
carcinogenilor. Este vorba de gene care prezint la nivel populaional multiple variante
alelice, dintre care unele sunt asociate cu o eliminare mai lent a substanelor carcinogene
din organism sau cu o transformare mai eficient a substanelor procarcinogene n
substane carcinogene. De exemplu, N-acetiltransferaza (NAT) catalizeaz activarea
carcinogenilor de tip arilaminei. Exist dou izoenzime: NAT
1
i NAT
2
care transform
hidroxiaminele n derivai acetoxi prin N-acetilare i, respectiv, O-acetilare. Numai
enzima NAT
2
(codificat de o gen de pe cromozomul 8) este responsabil de un
polimorfism al acetilrii. n Europa i America de Nord 40-70% din indivizi sunt
acetilatori leni. Cancerele colorectale sporadice tind s fie asociate cu fenotipul rapid
acetilator n timp ce acetilatorii leni au un risc mai crescut pentru cancerul de vezic
urinar.

Evoluia multistadial a cancer elor

Dezvoltarea cancerelor parcurge mai multe etape, fiecare dintre acestea fiind
rezultatul unei noi mutaii (vezi figura 5.4). n cazul cancerelor colorectale, acestea se
dezvolt din formaiuni epiteliale benigne numite adenoame ce pot fi clasificate n
precoce (sub 1cm), intermediare (peste 1cm, dar fr focare de carcinom) i tardive (peste
1cm i cu focare de carcinom). Din punct de vedere genetic, exist mai multe secvene de
mutaii posibile implicate n dezvoltarea fiecrui carcinom colorectal, dar secvena cea
mai frecvent este una n care fiecare etap succesiv confer un avantaj de cretere
celulei (modelul Feacon i Volgestein, 1990) (fig. 5.4):
Pierderea constituional a unei copii a genei APC de pe 5q21 este suficient
pentru tapetarea colonului cu polipi adenomatoi. Aceasta sugereaz c pierderea sau
mutaia APC poate fi un eveniment precoce n dezvoltarea cancerelor sporadice;
Aproximativ 50% din adenoamele intermediare i tardive i numai aproximativ
10% din adenoamele precoce au mutaii ale oncogenei K-ras. Astfel, mutaiile K-ras pot
fi implicate adesea n progresia de la adenoamele precoce la cele intermediare;
Aproximativ 50% din adenoamele tardive i carcinoame prezint pierderea
heterozigozitii pentru 18q. Aceasta este relativ rar n adenoamele precoce i
intermediare. Gena supresoare de tumori localizat la acest nivel a fost caracterizat i
denumit DCC (deleted n colon cancer). DCC codific o protein cu structur omolog
cu a glicoproteinelor de la suprafaa celulelor implicate n adeziunea intercelular;
Cancerul colorectal, dar nu i adenoamele, are o frecven foarte crescut a
mutaiilor genei p53.

GENELE IMPLICATE N PRODUCEREA CANCERULUI

58




adenom
pr ecoce
epiteliu
nor mal

epiteliu
hiper pr o-
lifer ativ
APC (5q21) hipometilare
ADN

K-r as
12p12
adenom
inter me-
diar
adenom
tar div
DCC (18q21)
car cinom
p53 (17p13)

alte
mutaii

metastaze

Figur a 5.4. Evoluia multistadial a cancerelor colorectale

Factor ii de cr eter e tumor al

esuturile normale i maligne sunt capabile s reacioneze la o varietate de stimuli
biologici prin sinteza unor factori de cretere. Factorii de cretere (FC) sunt substane
polipeptidice cu greutate molecular mic ce exercit aciuni specifice de reglare a
funciilor de proliferare i cretere. FC sunt apreciai printre cele mai potente substane
biologice implicate n controlul creterii fiziologice deoarece sunt activi la concentraii
deosebit de mici, de 10
-12
moli.
Spre deosebire de alte substane ce acioneaz n interiorul celulei, FC acioneaz
la suprafaa membranei celulare prin intermediul unor receptori glicoproteici specifici ce
funcioneaz ca transformatori (traductori) ai informaiei n semnale specifice pentru
interiorul celulei. Specificitatea rspunsului biologic este condiionat de activarea
receptorilor membranari i nu de diversitatea FC. Mesajul biologic este tradus de ctre
receptor ntr-un semnal pentru nucleul celulei.
Un numr de receptori transmembranari posed activitate tirozinkinazic
(receptorii pentru EGF, FGF, CSF-1). Acetia posed n comun un domeniu de legare
extracelular, un domeniu hidrofob transmembranar i un domeniu ce conine o regiune
catalitic tirozinkinazic. n celulele normale, activarea receptorului FC este urmat de
fenomenul de internalizare a domeniului extracelular, ceea ce duce la stimularea
activitii enzimatice: activarea unei tirozinkinaze ce fosforileaz proteinele intracelulare
implicate n transmiterea semnalului proliferativ la nucleu. Aceste semnale declaneaz o
ONCOLOGIE GENERAL

59
cascad de evenimente soldat cu sinteza proteinelor nucleare ce se leag de ADN i
induc sinteza (replicarea) acestuia.
Este de remarcat c reglarea proliferrii celulare este un mecanism att de delicat
nct nu suport intervenia mai multor receptori sau a mai multor semnale. n ultimii ani
s-a conturat conceptul de polifuncionalitate a factorilor de cretere, adic acetia posed
nu numai o aciune de stimulare a creterii i proliferrii ci i un alt spectru larg de aciuni
asupra celulei int.
Factorii de cretere polipeptidici aparinnd unor familii diverse pot interaciona
ntre ei.
Factorii de cretere pot fi secretai ntr-o manier paracrin influennd activitatea
celulelor din jur dar i autocrin, influennd propria lor sintez. Exemple de FC cu
aciune autocrin sunt EGF, TGF, PDGF i bombesina. Aciunea autocrin a FC
constituie elementul de baz al creterii necontrolate, al invaziei i metastazrii. Datele
actuale sugereaz c ipoteza autocrin cuprinde conceptul potrivit cruia tranformarea
neoplazic nu este numai rezultatul unei producii i aciuni excesive a FC cu rol
stimulator, dar i al incapacitii celulei tumorale de a sintetiza i exprima sau de a
rspunde la FC cu aciune negativ eliberai de celula normal spre a-i controla propria
proliferare. Din acest punct de vedere, FC pot fi mprii n FC cu aciune stimulatorie i
FC cu aciune inhibitorie.

Factori de cretere cu aciune stimulatorie:
Factorii de cretere epidermali (EGF)
Membrii familiei EGF acioneaz pe un receptor unic ce posed o secven de
aminoacizi analog oncogenei virale erbB cu aciune tirozinkinazic. O varietate larg de
celule posed receptori pentru EGF precum celulele epiteliale corneene, fibroblatii,
celule gliale, celulele granuloase, splenice i endoteliale, indicnd natura ubiquitar a
intelor pentru EGF. Aciunea biologic a stimulrii receptorilor EGF nu este pe deplin
precizat dar include promovarea keratinizrii i inhibiia secreiei gastrice acide. Dozarea
receptorilor EGF (her2/neu) este un element prognostic pentru anumite neoplazii (cancer
mamar, pulmonar, ovarian etc.), iar blocarea acestora cu anticorpi monoclonali reprezint
o tentativ terapeutic promitoare.
Factorii de cretere derivai din plachete (PDGF)
PDGF cuprinde FC capabili s acioneze pe acelai tip de receptori i fiecare are o
activitate de stimulare a celulelor respective. Unele celule tumorale umane precum cele
din osteosarcoame, glioblastoame, fibrosarcoame i melanoame exprim receptori pentru
PDGF. Granulele ale trombocitelor conin, de asemeni, PDGF. Aciunea biologic
presupus este de stimulare a creterii diverselor celule mezenchimale i aceea de factor
chemotactic.
Factorii de tranformare a creterii (TGF)
Cuprind un ansamblu de factori mitogeni ce acioneaz pe un receptor comun cu
EGF i TGF i joac un rol important n dezvoltarea normal, n cicatrizarea rnilor,
angiogenez i adeziunea celular.
Factorii de cretere a fibroblatilor (FGF)
Factorii de cretere a fibroblatilor sunt factori ce acioneaz ca stimuli mitogeni
foarte eficace asupra celulelor mezodermice i neurodermice. Acioneaz i ca factori de
stimulare a creterii celulelor endoteliale avnd astfel un rol important n angiogenez
(neovascularizaia tumoral). FGF au un rol important i n dezvoltarea embrionar. Ei
sunt secretai de numeroase tumori precum condrosarcomul, rabdomiosarcomul,
hepatomul sau osteosarcoamele.
GENELE IMPLICATE N PRODUCEREA CANCERULUI

60
Factorii de cretere insulinici (IGF)
Descoperirea IGF a survenit dup o varietate de tentative de a identifica factori cu
activitate insulinic n ser i plasm. Iniial aceti factori au primit o varietate de nume
precum: factori insulin-like, somatomedine etc. Astzi n acest grup sunt identificate mai
multe polipeptide ce sunt clasificate n dou categorii numite IGF1 i 2. IGF1 este
asemntor structural cu receptorul insulinic. IGF1 i 2, ca i receptorii lor, sunt regsii
ntr-o varietate de tumori umane, sugernd c intervenia lor pe cale autocrin sau
paracrin contribuie la realizarea fenotipului malign. Receptorii pentru IGF1 i 2 sunt
exprimai de exemplu n cancerele mamare. Efectul de stimulare a sintezei de estrogeni n
cancerul mamar este mediat prin IGF1 ca i efectul antiestrogenic al Tamoxifenului.

Factori de cretere cu aciune inhibitorie
Factorul de transformare a creterii tip (TGF)
TGF (cu origine n granulele ale trombocitelor) are o aciune inhibitorie asupra
creterii i chemotaxiei precum i asupra proliferrii unor linii de celule epiteliale
tumorale.
Interferonii (IFN)
Interferonii reprezint o clas important de molecule biologic active produse de
mai multe tipuri de celule aparinnd sistemului imunitar precum i de fibroblati. Exist
trei tipuri de interferoni: IFN, i , fiecare avnd un rol important n aprarea imunitar
precum i n supresia proliferrii celulelor tumorale.
Factorii de necroz tumoral (TNF)
Factorii de necroz tumoral sunt proteine alctuite din 157 aminoacizi produse de
macrofagele activate i de ctre alte celule. Exist dou tipuri: i , ambele avnd efecte
citotoxice asupra unor linii de celule tumorale putnd ns i stimula unele linii de celule
fibroblastice.

Factorii de cretere tumoral i oncogenele
nc din anii 80 s-a demonstrat c FC sunt legai de oncogene, nct nu pot fi
discutai separat. Rolul oncogenelor este i acela de a oferi celulei autonomie prin secreia
autocrin a FC. Interaciunea dintre FC i oncogene are loc la mai multe nivele precum
receptorii FC, FC propriu-zii, calea de transmitere a semnalului biologic la nucleu i, n
cele din urm, sinteza de noi receptori. Se nchide astfel un cerc biologic n care
oncogenele regleaz FC, care la rndul lor, activeaz noi compartimente de oncogene.
Rezult un proces de reglare genic n care o celul rspunde la stimularea FC prin
sinteza de noi molecule receptor. Stimularea persistent a receptorului interfer cu
procesele normale de reglare a ciclului celular i i confer un avantaj proliferativ.
FC confer celulei prin stimulare autocrin o condiie suficient, dei nu unic,
pentru a induce transformarea neoplazic n cursul expansiunii clonale a celulelor iniiate.
FC controleaz la rndul lor expresia genelor pentru FC. Acetia intervin n procesul de
modificare a expresiei genice ce are loc n cursul promoiei. De exemplu, un FC precum
PDGF poate controla expresia unor gene specifice precum myc i fas ce codific proteine
nucleare ce au rol critic asupra controlului ciclului celular. n mod particular, expresia
genelor myc determin o susceptibilitate mai mare la aciunea altor factori de cretere
precum EGF i IGF1. Se induce o stare de competen a celulei ce va rspunde la
mitogeni diveri precum EGF i IGF i poate intra n ciclul de proliferare.
Identificarea moleculelor implicate n transducerea semnalelor biologice i a
genelor implicate n reglarea proliferrii celulare i diferenierii deschide calea unor noi
mijloace pentru controlul i combaterea bolii maligne.
ONCOLOGIE GENERAL

61
Bibliogr afie selectiv

1. J ameson J .L.- Oncogenes and tumor suppresor genes, n Principles of molecular
medicine, edited by J ameson J .L., Humana Press Inc., pag. 73-82, 1998.
2. Mendelson J ., Howley P.M., Israel M.A., Liotta L.A.- The molecular basis of cancer,
W.B. Sounders Company, Philadelphia, 1995.
3. tefnescu D., Clin G.- Genetica i cancerul, Editura Didactic i Pedagogic,
Bucureti, 1997.
4. Strachan T., Read A.P. - Somatic mutations and cancer, n Human molecular genetics,
Bios Scientific Publishing Ltd., Oxford, 1996.
5. De Vita VT J r. (ed.) - Cancer: Principles and practice of oncology, 6
th
edition,
Lippincott-Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001.


























ONCOLOGIE GENERAL

62
CAPITOLUL 6


INVAZIA LOCAL I METASTAZAREA

Definiie. Semnificaie biologic i clinic

Metastazarea reprezint unul din fenomenele biologice definitorii ale cancerului,
fiind responsabil pentru majoritatea eecurilor terapeutice i a deceselor prin cancer.
Aproximativ 30% din pacienii cu cancer prezint metastaze n momentul diagnosticului.
Dintre cei 70% fr metastaze aparente clinic, numai 50% pot fi vindecai cu ajutorul
unor tratamente locoregionale (chirurgie i radioterapie); din datele prezentate anterior
rezult c aproximativ 60% din bolnavi prezint micrometastaze n momentul
diagnosticului.
Metastazarea este procesul de rspndire (diseminare) a celulelor maligne din
tumora primar n alte compartimente (organe, esuturi, umori) ale organismului sau
transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte a acestuia) la un alt organ
sau esut cu care acesta nu este n contact anatomic.
Procesul de diseminare i formare a metastazelor este o etap important pentru
nelegerea fenomenului general al malignitii. Unele tipuri de celule normale au
posibilitatea metastazrii, aa cum sunt: celulele trofoblastului normal, limfocitul,
macrofagul, megakariocitul, neuroblastul, celulele endometriale (n endometrioz),
celulele nevice melanocitice n nevul joncional (dropping-off).
Dezvoltarea metastazelor este privit astzi ca un proces dinamic i complex ce
const ntr-o multitudine de etape interconectate rezultate din interaciunea ntre gazd i
celulele tumorale.
Teoretic, toate neoplasmele prezint capacitatea de a produce metastaze, dar
aceast capacitate potenial prezint o variabilitate considerabil.
Conceptul tradiional privind diseminarea neoplazic este bazat pe ideea conform
creia extensia local este urmat de invazia limfatic sau hematogen i de colonizarea
n sedii secundare. n ultima decad au fost evideniate o multitudine de evenimente i
mecanisme biologice care reflect interaciunea permanent a celulelor maligne cu
organismul gazd, rezultatul fiind un proces selectiv continuu i secvenial. Astfel,
metastazarea apare ca fiind stadiul final al progresiei tumorale de la celula normal la o
celul complet malign care i-a dobndit fenotipul metastatic.
Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puin eficient, fapt
demonstrat de observaiile clinice i experimentale. Studiul celulelor tumorale murine cu
anticorpi marcai a artat c mai puin de 0,1% din totalitatea celulelor maligne intrate n
circulaie supravieuiesc i devin capabile s formeze tumori secundare metastatice. De
asemenea, studiile efectuate au indicat c, dei metastazele au o origine clonal (provin
dintr-o singur celul), nu toate celulele sunt capabile s parcurg toate etapele necesare
pentru a da natere tumorilor metastatice. Etapa considerat a fi cea mai important
pentru eficacitatea metastazrii este supravieuirea celulelor tumorale n circulaia
limfatic sau sanguin. Relativ puine celule ajung la organul int dup ce au supravieuit
sechestrrii iniiale i distruciei circulatorii precum i altor interaciuni potenial letale
puse n aciune de organismul gazd.
nelegerea bazelor moleculare ale metastazrii reprezint un moment crucial
pentru dezvoltarea i utilizarea clinic a unor noi mijloace terapeutice destinate prevenirii
metastazelor i, implicit, vindecrii pacienilor.
ONCOLOGIE GENERAL

63
1. Cile majore de metastazare sunt spre: os, pulmon, ficat, creier (Gilbert et al.)-
fig. 6.l.
2. Incidena metastazelor nregistrate variaz intravitam i postmortem, metastaze
nedecelabile n cursul vieii sunt gsite la autopsie, ceea ce sugereaz necesitatea utilizrii
de teste de diagnostic mai eficiente.
3. Metastazele dovedesc o tendin de afinitate tisular i de organ:
localizare rar pe: miocard, splin, musculatura scheletic, n ciuda
vascularizaiei;
frecvena localizrii bilaterale n organe perechi: glanda suprarenal, n cancerul
mamar i bronic;
frecventa localizare ntr-un anumit organ: hipofiz, n cancerul mamar;
frecventa localizare, de predilecie ntr-un sistem.
4. Metastazele osoase sunt obinuite pentru cancerele: pulmonar, mamar, renal,
prostatic, reprezentnd 55% din total.
5. Metastazele pulmonare n cancerele de sn, tiroid, rinichi, totalizeaz mai
mult de 50%, urmate de melanom, osteosarcom, corioepiteliom.
6. Metastazele hepatice sunt diseminri ale cancerului gastric, colorectal,
pancreatic, dar i ale cancerului mamar i pulmonar.
7. Metastazele cerebrale sunt mai des solitare i reflect existena unui neoplasm
pulmonar (70%), mamar sau melanom malign.
8. Metastaze cu punct de plecare necunoscut sediile primare cele mai
frecvente rmn: pulmon, pancreas, colon, ovar, stomac, rinichi.

Rolul oncogenelor n metastazar e (bazele genetice ale metastazr ii)

Activarea unui numr din ce n ce mai mare de protooncogene n cursul promoiei
i progresiei tumorale determin dobndirea unor trsturi biologice de celul malign,
care permit invazia local i metastazarea. Activarea oncogenelor conduce la dobndirea
instabilitii genetice care constituie suportul proceselor multiple ce vor fi etalate n
cursul metastazrii.
Ideea c este necesar o singur gen pentru configurarea fenotipului metastazant
a fost repede combtut prin identificarea unui numr crescut de oncogene implicate n
invazie i metastazare. Una dintre cele mai cunoscute oncogene ce induc fenotipul
invaziv al celulelor maligne este gena H-ras. n tumorile umane exprimarea genelor ras a
fost asociat cu un proces metastatic eficient.
Transfecia genei c-erbBB
2
activat prin mutaie n cancerul de colon experimental
cu malignitate joas de la oarece determin o cretere a numrului metastazelor
pulmonare. La oameni, detecia celulelor erbB
2
pozitive n mduva osoas este corelat cu
o inciden crescut a metastazelor. La cei cu metastaze evidente clinic, celulele erbB
2

pozitive sunt identificate n mduv la 68% din cazurile de cancere mamare i la 28% din
cazurile de cancer de colon. Aceste date sugereaz c expresia erbB
2
este un marker al
celulelor cu fenotip metastatic, ceea ce presupune un avantaj selectiv privind
supravieuirea n cursul metastazrii.
Expresia crescut a oncogenelor myc, erb, K-ras i hst a fost observat n cancerul
gastric metastatic, iar supraexpresia mdm-2 este ntlnit n osteosarcoamele metastatice.
Aceast activare sau supraexpresie a oncogenelor este un fenomen comun n cancerele
metastatice. Alte oncogene implicate n inducerea potenialului metastatic sunt VEGF,
Mts1, Mta1, Tiam1, mos, raf, src, fes, myc etc.
ONCOLOGIE GENERAL

64
Pierderea funciei genelor supresoare (p53, Rb) a fost implicat de asemenea n
dobndirea capacitii de dezvoltare a metastazelor pentru unele tipuri de tumori, dei nici
una nu pare a fi implicat n toate tipurile tumorale. Pn n prezent se cunosc cinci gene
supresoare de tumori care inhib metastazarea: NME1, KiSS1, KAT1, caderina E i
MKK4.
Din acest motiv, se pare c abilitile necesare pentru a metastaza, nu sunt datorate
unei singure gene metastatice ce regleaz toate proprietile tumorale. Pare mult mai
probabil c reglarea expresiei genelor care contribuie la funcionarea cascadei metastatice
este efectuat cu diferite gene reglatorii (oncogene i gene supresoare), ntr-o manier
dependent de esutul specific n care se produce metastazarea.
Este important de subliniat c nici unul dintre procesele implicate n metastazare
nu este strin de mecanismele normale existente n organism. Celulele maligne utilizeaz
aceleai mecanisme degradative i invazive care sunt utilizate n procese normale precum
migrarea celular i remodelarea tisular din cursul dezvoltrii embrionare, a cicatrizrii
tisulare sau a invaziei trofoblastului n peretele uterin. Diferena ntre aceste procese
normale i cele maligne este c, n timp ce primele sunt precis reglate de mecanismele
genetice de control, cele maligne reprezint o caricaturizare a proceselor normale
aprnd amplificate i lipsite de control.

Etapele metastazr ii

Etapele ce intervin n procesul metastazrii sunt urmtoarele (vezi fig. 6.1 i tab. 6.1):
1. Proliferarea tumoral necontrolat;
2. Detaarea celulelor din tumora primar;
3. Invazia matricei extracelulare;
Ataarea (ancorarea);
Distrugerea proteolitic a MB;
Migrarea celulelor maligne prin brea membranei bazale n strom.
4. Angiogeneza;
5. Ptrunderea celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice (metastazare
limfatic i hematogen);
6. Circulaia celulelor tumorale i oprirea lor n organe aflate la distan;
Metastazarea limfatic;
Metastazarea hematogen.
7. Supravieuirea i transportul celulelor n circulaie;
8. Extravazarea (scparea celulelor tumorale din circulaie);
9. Creterea i dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare;
10. Interaciunea cu mecanismele imune ale gazdei i rezistena la tratament;
11. Generalizarea metastazelor.
O anomalie fenotipic patognomonic este dereglarea controlului ciclului celular.
Transformarea celulei normale ntr-o celul malign depinde de mutaiile ce au loc n
genele ce controleaz progresia normal a ciclului celular. Descoperirea n 1970 a
oncogenelor i a supraexpresiei acestora a indus concepia c celulele anormale sunt
rezultatul unui semnal de proliferare intens. Descoperirea n 1980 a genelor supresoare de
tumori a sugerat c anomaliile de cretere survin i prin scderea intensitii semnalelor
celulare ce se opun proliferrii.



ONCOLOGIE GENERAL

65
1. penetrare n vase Tumora primar

detaare intravazare Faza invaziei locale

intravazare detaare
2. citemie
circulaie Faza cir culator ie
3.ataare pe endoteliu
(oprire microtrombus) eliberare oprire

4.penetrarea peretelui extravazare Faza
(extravazare) implantr ii

5.invazie tisular cu
proliferare celular micrometastazare

6.angiogenez i microme-
tastazare metastazare
Figur a 6.1. Etapele procesului de metastazare
Procesul de metastazare depinde att pe proprietile tumorii (A), ct i de
mecanismele de aprare ale gazdei (B) (tabelul 6.1).

A B
1. Cretere tumoral autonom, presiunea proliferrii;
2. factori mecanici i osmotici, difuziune n lungul cilor de
minim rezisten;
3. diminuarea adeziunii celulare (coeziunii) i detaarea celulelor
din tumor;
4. locomoie celular, micrile active, proprii ale celulei tumorale;
5. eliberarea de enzime de degradare celular cu proprieti litice
tisulare;
6. factori citotoxici i blocani celulari;
7. lipsa reducerii mutuale a creterii, ntre celulele tumorale ca i
ntre acestea i esutul normal (absena inhibiiei de contact);
8. ali produi secretai de tumor.
bariera tisular i stromal a
invaziei;
coeziunea i adeziunea celular
normal;
inhibitori enzimatici tisulari i
serici (TIMP1 i TIMP 2, PAI);
reacii inflamatorii i
neinflamatorii;
reacii imune specifice i
nespecifice;
reacii vasculare;
nutriie i oxigenare.
Tabel 6.1. Rolul tumorii i al gazdei n metastazare

Proliferarea tumoral necontrolat
Proliferarea tumoral necontrolat este rezultatul proceselor de carcinogenez care
se desfoar n cursul etapelor premalign (iniierea i promoia) i malign (progresia
tumoral).
n cursul promoiei, celulele iniiate expansioneaz clonal n detrimentul celulelor
normale. Oncogenele structurale (dominante) i genele supresoare mutante determin
ONCOLOGIE GENERAL

66
aciuni biologice ce deregleaz ciclul celular i mecanismele sale de control. n mod
normal, celulele sunt promovate n ciclul celular de ctre complexe kinazice dependente
de cicline sintetizate de oncogene (ciclinele D i E n faza G
1
, ciclina A n faza S i
ciclina B n faza G
2
). Punctele de control ale ciclului celular sunt numeroase (cel puin
ase), dintre care cel mai cunoscut este cel de la trecerea din faza G
1
spre faza S. Aceste
puncte sunt perturbate funcional, astfel nct celulele avnd defecte genetice (activri
anormale ale protooncogenelor) scap controlului i se pot replica. De exemplu, lezarea
ADN determin, n mod normal, blocarea celulelor n faza G
1
. Gena p53 joac un rol
critic n mecanismele de control ce determin oprirea ciclului celular dup lezarea ADN.
Astfel, creterea nivelului proteinei p53 determin activarea transcripional a proteinei
p21, ce inhib complexul ciclin E/cdk2 care previne fosforilarea proteinei Rb, ducnd la
blocarea progresiei celulei din faza G
1
n faza S. Pierderea funciei normale a proteinei
p53 determin o replicare anormal a ADN-ului lezat sau supravieuirea anormal a unor
celule destinate apoptozei. Celulele canceroase pot achiziiona astfel trsturi fenotipice
anormale precum: pierderea diferenierii, creterea motilitii, invazivitatea sau scderea
sensibilitii la citostatice.
Transformarea unei celule normale ntr-o celul malign instabil genetic i deci
capabil s achiziioneze proprietile fenotipului invaziv i metastazant, pare s fie
rezultatul mutaiilor survenite n genele care controleaz progresia celulelor de-a lungul
ciclului celular.



















Figur a 6.2. Patogeneza metastazelor hematogene

Invazia matricei extracelulare
Invazia matricei extracelulare este reprezentat de ptrunderea celulelor maligne
prin membrana bazal i invazia structurilor adiacente.
Organismul mamiferelor este alctuit dintr-o serie de compartimente tisulare
separate unele de altele prin matricea extracelular. Matricea extracelular este format
din membrana bazal (MB) i stroma interstiial. MB este o barier biologic foarte
eficace, fiind alctuit din:

ONCOLOGIE GENERAL

67
Poriunea colagenic (ce conine colagen de tip IV, rar de tip V);
Poriunea necolagenic format din fibronectin, laminin i proteoglicani (lanuri
de glicozaminoglicani legai la un nucleu protidic; n MB tipul de glicozaminoglicani
ntlnit este heparanul).
O particularitate a celulelor maligne este c prezint un echipament enzimatic
complet, att mpotriva componentei colagenice (colagenaze), ct i mpotriva celei
necolagenice.
Conform ipotezei celor trei etape, secvena evenimentelor biochimice din cursul
invaziei tumorale n matricea extracelular este urmtoarea:
A. Ataarea (ancorarea);
B. Distrugerea proteolitic a MB;
C. Migrarea celulelor maligne prin brea membranei bazale n strom.

A. Ataar ea
Ataarea celulei maligne la structurile MB se face n mod normal prin intermediul
unor structuri specializate numite molecule de adeziune (adhesion molecules). Dintre
moleculele de adeziune exprimate la suprafaa unei celule normale, care se regsesc i pe
suprafaa celulelor maligne, cele mai cunoscute sunt:
Receptorii pentru laminin sunt proteine cu rol n adeziunea celular. Numeroase
celule maligne conin receptori de nalt afinitate pentru laminin. Astfel, celulele
canceroase din tumorile de colon i sn conin un numr mare de receptori pentru
laminin (neocupai) pe ntreaga suprafa celular. n contrast cu celulele normale,
receptorii pentru laminin ai celulelor intens invazive sunt amplificai i distribuii pe
ntreaga suprafa celular.
Integrinele sunt o a dou clas de receptori de adeziune la matricea extracelular.
Rolul integrinelor este alinierea proteinelor de adeziune de la suprafaa celulei precum
fibronectina cu componentele citoscheletului cum sunt talina sau actina, ducnd la
modificarea formei celulei.
Caderinele sunt molecule de adeziune celular calciu-dependente. Familia
caderinelor este mprit n trei subclase: caderine E (epiteliale), caderine N (neurale) i
caderine P (placentare). Familia caderinelor E este implicat n inhibarea potenialului de
invazivitate local.
Fenomenul de ataare a celulelor prin intermediul moleculelor de adeziune se
manifest i n timpul circulaiei celulelor tumorale n vasele de snge i al extravazrii
acestora.

B. Distr uger ea pr oteolitic a MB
n timpul metastazrii exist o serie de bariere structurale prin care celulele
tumorale trebuie s treac. Proteoliza barierelor tisulare nu este o proprietate unic a
celulelor tumorale, fiind utilizat i n procese normale precum implantarea trofoblastului,
morfogeneza embrionar, remodelarea tisular sau angiogeneza, dar este limitat ca
durat i ca intensitate i este controlat la mai multe nivele.
Dup ataarea celulelor tumorale la MB, acestea secret enzime hidrolitice (sau
determin celulele locale s secrete aceste enzime) ce vor degrada matricea extracelular
(inclusiv glicoproteinele de adeziune). Liza MB are loc ntr-o poriune localizat foarte
aproape de zona de adeziune celular, unde cantitatea de enzime proteolitice o depete
pe aceea a inhibitorilor proteazici prezeni n matrice i ser. Enzimele proteazice sunt
direcionate spre cele dou componente ale MB: poriunea colagenic i poriunea
necolagenic. Sistemele enzimatice implicate n proteoliz se pot mpri n:
ONCOLOGIE GENERAL

68
Metaloproteaze;
Proteaze serice (serin-proteaze);
Cistein-proteaze i endoglicozidaze;
Aspartaze i treoninaze.

1. Metaloproteazele (colagenazele)
Metaloproteazele (MMP) sunt o familie de proteine transmembranare capabile s
distrug n anumite condiii matricea extracelular i MB. n funcie de substratul pe care
acioneaz, exist 3 subgrupe majore de MMP:
Colagenazele ce degradeaz colagenul fibrilar;
Stromelizinele ce degradeaz proteoglicanii i glicoproteinele;
Gelatinazele ce sunt active n mod particular asupra colagenului denaturat
(gelatina).
Activitatea MMP este nalt reglat la mai multe nivele de ctre factori biologici
activi precum factorii de cretere, hormonii, oncogenele sau promotorii tumorali.
Secreia i activarea metaloproteazelor sunt bine controlate n esuturile normale
de ctre inhibitorii naturali ai proteazelor denumii TIMP (Tumor Inhibitory
Metalloproteinazis). Inhibitorii naturali ai proteazelor, precum inhibitorii tisulari ai meta-
loproteazelor (TIMP) sau inhibitorii activatorilor de plasminogen, pot funciona ca prote-
ine supresoare ce inhib invazia tumoral i metastazarea. La nivelul celulelor endoteliale
au fost izolai doi membri ai familiei inhibitorilor de metaloproteaze: TIMP
1
i TIMP
2
.

2. Proteazele serice
Proteazele serice particip la invazia local prin aciunea asupra componentei
necolagenice a membranei bazale. Tumorile maligne determin activarea factorilor
plasmatici printre care i activatorii plasminogenului.
Activatorii plasminogenului se prezint sub dou forme:
Activatori de tip urokinaz (descoperii n urina uman);
Activatori tisulari (extrai din esuturile umane).
S-a demonstrat o activitate crescut a proteazelor serice n sarcoamele de pri moi
(fibrosarcoame), melanoame, cancerele pulmonare i mamare.

3. Cistein-proteazele i endoglicozidazele
Cistein-proteazele sunt reprezentate de catepsinele B, L i D care sunt enzime
lizozomale.
Endoglicozidazele sunt enzime cu aciune asupra proteoglicanilor din structura
matricei extracelulare. Activitatea endoglicozidazelor a fost evideniat, n mod
particular, n celulele de melanom.
ntr-un interval de dou pn la opt ore dup adeziunea de MB, la punctul de
contact cu celula malign se produce sub aciunea acestor enzime o degradare localizat.

C. Migr ar ea celulelor maligne pr in br ea membr anei bazale n str om
Migrarea celulelor maligne prin brea membranei bazale n strom este un proces
de mare importan, nu numai n invazia local dar i n migrarea la distan a celulelor
maligne. n etapa invaziei locale locomoia se produce prin MB spre strom, la nivelul
zonei proteolizate a matricei extracelulare.
Un eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului inferior
al celulei. Pseudopodul servete ca organit de direcionare a micrii celulei i ca senzor
ONCOLOGIE GENERAL

69
de chemotaxie. Inducia pseudopodului este direcionat i reglat de suprafaa celulei
ligand i implic o mobilizare coordonat a elementelor citoscheletului ce interacioneaz
cu suprafaa intern a MB. Celula malign trebuie s-i adapteze forma la textura
tisular adiacent i s-i genereze o for de propulsie necesar ptrunderii i migrrii
locale. Aceste dou activiti sunt ndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare
care intr n alctuirea citoscheletului. Acestea sunt reprezentate de filamente lungi de
actin (cu proprieti contractile) i vinculina (care leag filamentele de actin n punctele
de contact). n celulele epiteliale de colon s-a demonstrat c pierderea organizrii fibrelor
de actin marcheaz tranziia de la formele non-invazive spre formele invazive, maligne.
Variantele celulare nalt metastazante i pierd punctele de adeziune determinate de
plcile de vinculin.
Locomoia celulelor tumorale se produce prin intermediul unor factori diferii ca
origine care joac rol de chemoatractani. Chemotaxia semnific mobilizarea direcionat
prin factori solubili, spre deosebire de haptotaxie ce presupune factori imobili sau
chemochinezie ce semnific o motilitate ntmpltoare. Aceste proprieti sunt mediate
printr-o varietate de factori derivai din tumor i din esuturile gazdei precum:
Fragmente de colagen;
Fragmente de complement;
Factori de cretere tumoral: FGF, PDGF, TGF

, IFN i , autotaxina etc;


Fragmente sau molecule intacte din matrice precum: fibronectina, laminina i
colagenul.
Motilitatea celulelor tumorale poate fi direcionat i de factori imobili
(haptotaxie) precum laminina i fibronectina.
Celulele maligne pot s-i secrete i proprii lor factori de stimulare a locomoiei:
autocrine motility factors (AMF) ce implic activarea fosfolipazelor C i A
2
. Sinteza de
AMF este controlat de produsul oncogenei Hras.
n cursul etapelor invaziei locale (ataare, proteoliz i locomoie) se selecteaz o
populaie de celule ce aparin fenotipului invaziv, adic celule capabile s reacioneze
prin adeziune la colagenul de tip IV, fibronectin i laminin i s migreze puternic ca
rspuns al gradientelor de laminin i fibronectin solubile i insolubile.

Angiogeneza
Proliferarea i supravieuirea celulelor tumorale este dependent de un aport
corespunztor de factori nutritivi i de eliminarea cataboliilor toxici. Dup o faz de
cretere avascular, n care nutriia s-a fcut prin difuziune simpl atta timp ct MB a
fost intact, nutriia celulelor tumorale este periclitat. Tumora are nevoie de propriile
vase de snge pentru nutriie i dezvoltare.
Procesul de angiogenez (neovascularizaie) este indus de tumor printr-o
varietate de factori. Fenomenul de formare a unei reele vasculare tumorale proprii se
numete angiogenez. Angiogeneza este un proces normal, care intervine n numeroase
fenomene precum dezvoltarea placentei, vascularizaia organelor i vindecarea plgilor.
n aceste condiii fiziologice, angiogeneza este nalt reglat, fiind activat numai
pentru perioade foarte scurte de timp i apoi oprit.
Mecanismele angiogenezei tumorale sunt asemntoare cu cele normale, dar sunt
necontrolate i activate aleator. Inducia angiogenezei este mediat de o multitudine de
molecule care sunt eliberate att de tumor ct i de celulele gazdei precum celulele
epiteliale, celulele endoteliale, mezoteliale i leucocitele. Printre aceste molecule se
regsesc membri din familia factorilor de cretere fibroblastic (FGF), din familia
factorilor de cretere a endoteliilor (VEGF), familia factorilor de permeabilitate vascular
ONCOLOGIE GENERAL

70
(VPF), IL
8
, angiogenina, angiotropina, factorul de cretere epidermal (EGF), fibrina,
nicotinamidele, factorul de cretere trombocitar (PDGF), factorul de transformare (TGF
i ), factorul de cretere insulinic (IGF
1
) i factorul de necroz tumoral (TNF) - tab. 6.2.
Iniial aceti factori angiogenetici au fost cunoscui sub numele generic de factori
angiogenetici tumorali (TAF) i au fost descrii de Folkman i colaboratorii lui.
Angiogeneza este un proces secvenial, ce pornete de la celulele endoteliale ale
microcirculaiei. Pentru a genera noi vase (angiogenez) sunt necesare trei etape:
Distrugerea local a laminei bazale endoteliale;
Proliferarea celulelor endoteliale;
Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB.
Factorii angiogenetici menionai mai sus intervin n diferitele etape ale acestei
cascade. Extensia angiogenezei este determinat de balana dintre factorii de cretere ce
stimuleaz neovascularizaia i cei care o inhib. Vasele tumorale nu sunt identice cu cele
ale esuturilor normale. Apar diferene n compoziia celular, permeabilitate, stabilitatea
vascular i reglarea prin factori angiogenetici. Factorii inhibitori ai angiogenezei sunt:
heparina, fragmentele de heparin, antiestrogenii (precum tamoxifenul), nafoxidina i
clomifenul.

Factor i angiogenetici

Factor i anti-angiogenetici
Factorul de cretere endotelial (VEGF) Trombospodina-1
Factorul de cretere plachetar (PDGF ) Factorul plachetar 4
Factorul de cretere fibroblastic beta (FGF) Angiostatin
Factorul de transformare a creterii alfa (TGF) Interferon alfa (IFN)
Factorul de transformare a creterii beta (TGF-) Inhibitorii tisulari ai
Factorul de cretere epidermal (EGF) metaloproteinazelor
Interleukina-8 (IL-8) Endostatin
Factorul de cretere hepatocitar (HGF)

Tabel 6.2. Factori cu aciune pro- i anti-angiogenetic (lista neexhaustiv)

Angiogeneza este un proces esenial ce intervine n mai multe etape ale cascadei
metastatice. Studiile de angiogenez tumoral au dus la sinteza mai multor factori
antiangiogenetici cu un posibil impact n terapia antitumoral. Studiile recente conduc la
ideea c o cretere a densitii microvascularizaiei n ariile de neovascularizaie tumoral
constituie un factor important de prognostic negativ (de exemplu n cancerul mamar).

lumencapilar
metastaze
celule
endoteliale
tumora primara
peptide angiogenice
peptideanti-angiogenice




Figur a 6.3.
Mecanismele angiogenezei








Tumora malign primar secret peptide cu rol att angiogenetic ct i anti-
angiogenetic, ce acioneaz asupra endoteliului vascular, stimulndu-l s produc noi
factori angiogenetici. Aceste peptide stimuleaz celulele endoteliale s prolifereze i s
ONCOLOGIE GENERAL

71
formeze noi vase. Mici depozite de celule tumorale, desprinse din tumora primar
invadeaza matricea extracelular; aceste celule intr n circulaie printre celulele
endoteliale i extravazeaz la distan. Metastazele tumorale subendoteliale (M) secret
proprii factori angiogenetici promovnd producerea de noi peptide angiogenetice i
proliferarea celulelor endoteliale, asigurd astfel neovascularizaia metastazei.

Ptr under ea celulelor tumor ale n vasele de snge i limfatice (intr avazar e)
Odat aflat n stroma interstiial, tumora ntlnete vasele limfatice i sanguine
ale gazdei (venule, capilare limfatice) sau vasele de neovascularizaie cu perei
defectuoi, uor de invadat. Celulele tumorale metastazeaz prin invazia vaselor de snge
i limfatice. Rareori tumora disemineaz prin extensie direct ntr-o cavitate, pe calea
seroaselor (peritoneu, pleur, pericard) sau pe calea lichidului cefalorahidian. Dei clasic
se tie c sarcoamele metastazeaz predominant hematogen, iar carcinoamele predomi-
nant limfatic, aceast distincie este arbitrar deoarece vasele de snge i limfaticele
comunic frecvent i s-a demonstrat c celulele tumorale ce invadeaz lanurile
ganglionare limfatice intr n snge i invers.
Capilarele, venulele i vasele limfatice ale gazdei ca i vasele de neoformaie ale
tumorii ofer o rezisten minim la penetrarea de ctre celulele tumorale datorit
grosimii reduse a peretelui vascular i a pierderii jonciunilor intercelulare. Arteriolele i
arterele, cu pereii mai groi i mai bogai n colagen i fibre elastice, sunt mai rar
invadate de tumor.
Mecanismele de invazie ale celulelor tumorale prin pereii vasculari i limfatici nu
sunt bine cunoscute, dar se presupune c particip aceleai mecanisme mecanice i
enzimatice invocate la invazia tumoral local. Pe msur ce tumora crete presiunea
exercitat asupra vaselor de snge, limfatice i asupra esuturilor sporete i contribuie la
forarea spaiilor intercelulare, dar aceste mecanisme nu sunt suficiente pentru a
contribui la intravazare.

Cir culaia celulelor tumor ale n snge i vasele limfatice (citemia) i opr ir ea
lor n or gane aflate la distan
Diseminarea celulelor neoplazice se face pe calea vaselor limfatice i sanguine
unde acestea ntlnesc un mediu ostil, ce distruge cea mai mare parte a celulelor tumorale.
Metastazar ea limfatic
Vasele limfatice sunt uor de penetrat pentru c au o MB subire. Diseminarea se
produce prin locomoia celulelor maligne i prin fenomenul de permeaie, sub forma unor
emboli tumorali compaci ce invadeaz limfaticele din aproape n aproape (permeaia
limfatic). Caracteristic circulaiei limfatice este prezena pe traseul su a ganglionilor
limfatici. Metastazarea ganglionilor limfatici urmeaz dispoziia anatomic n sensul
drenrii limfei, n ordinea distribuiei staiilor ganglionare.
Celulele tumorale pot determina la nivelul ganglionilor trei tipuri de influene:
colonizare tumoral, stimulare reactiv sau nici un efect. Rolul ganglionilor n reinerea
celulelor tumorale este controversat.
Considerat iniial o barier mecanic i imun eficient n calea diseminrii
tumorale, s-a evideniat posibilitatea distrugerii celulelor maligne de ctre celulele imuno-
competente din ganglion, sau dimpotriv, posibilitatea colonizrii maligne a ganglionului,
constituind metastaza ganglionar, cu trecerea ulterioar din ganglion n circulaia
sanguin.
Ganglionii regionali sufer reacii importante n cursul evoluiei tumorii; iniial,
apare histiocitoz sinusal (hiperplazia histiocitar), asociat cu apariia celulelor
dendritice i a macrofagelor foliculare care prolifereaz n centrii germinativi.
ONCOLOGIE GENERAL

72
Exist corelaii ntre modificrile ganglionare i prognosticul neoplaziei; astfel,
prezena unei predominane limfocitare paracortico-timodependente i hiperplazia
centrilor germinativi ar reprezenta o activitate imunogen, cu prognostic mai bun dect n
cazul ganglionilor cu depleie limfocitar.
Acest subiect este important, deoarece problema nlturrii ganglionilor regionali
odat cu chirurgia tumorii primare a cunoscut diferite atitudini. Prelevarea adenopatiilor
regionale (sampling n cancerele de colon, mamar, melanom etc.) nu are un rol
terapeutic, ci ofer un bun element prognostic i de individualizare a terapiilor
antineoplazice.
Metastazar ea hematogen
Se dezvolt n etape secveniale:
o Penetrarea n vasele de snge;
o Eliberarea celulelor tumorale din conglomeratul tumoral i circulaia celulelor
maligne (citemia);
o Oprirea la nivelul patului capilar parenchimatos;
o Multiplicarea i creterea n stroma vascular;
o Expansiunea tumoral.
Dup ce celulele tumorale invadeaz vasele limfatice i sanguine acestea formeaz
un embol local prin interaciunea cu alte celule tumorale i cu celulele sanguine precum i
prin stimularea depunerii de fibrin.
n cursul circulaiei celulelor tumorale se disting mai mult subetape:
a) Detaarea
Din embolusul iniial, format la locul intravazrii, se desprind celule tumorale
individuale sau emboli tumorali n cadrul procesului de detaare tumoral. Detaarea
celulelor tumorale este un moment important al metastazrii dar puin cunoscut. Sunt
discutate mai multe mecanisme implicate precum:
Efectele factorilor de cretere;
Necroza mediat de TNF;
Aciunea enzimelor de degradare, mai concentrate n ariile de necroz;
Recircularea celulelor tumorale arestate iniial.
b) Circulaia propriu-zis a celulelor tumorale
Circulaia sanguin i limfatic reprezint un mediu foarte ostil pentru celulele
tumorale, 80% dintre acestea fiind distruse la acest nivel. Restul celulelor tumorale
circul agregate ntre ele (agregare homeotipic) sau ataate de trombocite, eritrocite,
limfocite (agregare heterotipic). Aceste embolusuri tumorale sunt acoperite de o
pelicul de fibrin cu rol de protecie i ulterior sunt sechestrate la nivelul micii circulaii.
Celulele tumorale arestate n circulaia sanguin pot supravieui 2-3 sptmni.
Prezena celulelor tumorale n snge (citemia) nu semnific neaprat metastazarea i are
mic valoare ca factor prognostic pentru metastazele clinice. Aa cum s-a menionat,
majoritatea celulelor tumorale care intr n circulaie sunt rapid distruse. Distrugerea
celulelor tumorale n timpul citemiei poate fi atribuit mai multor caracteristici ale
celulelor tumorale: deformabilitatea, agregabilitatea de suprafa i moleculelor de
adeziune, ct i a unor factori din mediul gazd, precum turbulenele sanguine, celulele
NK, macrofagele i trombocitele. La fel, trecerea celulelor tumorale prin patul capilar le
supune la noi solicitri prin forele de adeziune i oxidul nitric (NO) produs de celulele
endoteliale. n mod special, NO determin efecte multiple ce pot influena soarta
metastazrii: vasodilataie, agregare plachetar i efecte citotoxice asupra macrofagelor.


ONCOLOGIE GENERAL

73
c) Arestarea celulelor tumorale (sechestrarea), adeziunea i extravazarea
Odat aflai n circulaie, embolii tumorali se ataeaz ferm de stratul intern al
intimei vaselor i sunt sechestrai n teritoriile capilare ale diverselor organe. Dup
sechestrarea celulelor tumorale n snge sau limf au loc urmtoarele evenimente:
i) Aderena la endoteliu;
ii) Retracia celulelor endoteliale;
iii) Distrugerea MB vasculare;
iv) Locomoia celulelor tumorale n parenchimul organului gazd.

i) Aderena la endoteliul vascular
Celulele tumorale se ataeaz foarte ferm de peretele vascular dac exist leziuni
discrete ale acestuia. De asemenea, i ali factori n afar de cei mecanici sunt implicai n
arestul celulelor tumorale la nivelul patului vascular. Astfel, adeziunea celulelor tumorale
la endoteliul vascular se poate efectua prin mecanisme similare cu acelea utilizate de
leucocite n cursul inflamaiei.
Suprafaa celulelor endoteliale conine o varietate de componente specializate n
adeziune, precum molecule de adeziune nespecifice ntre care: CD-44, integrine, lectine
(substane asemntoare celor vegetale ce se leag de structuri carbohidrat bine definite
ce regleaz aglutinarea trombocitelor), sau specifice precum: L-CAM, N-CAM (prin
mecanism heterofilic).
Astfel, s-a elaborat teoria conform creia celula endotelial i selecteaz anumite
variante metastatice prin intermediul glicoproteinelor de suprafa.
Mecanismele de adeziune tumoral sunt similare cu mecanismele de adeziune
utilizate de organismul normal. De exemplu, limfocitele T sunt stimulate s migreze ctre
spaiile extravasculare unde se gsesc antigenele specifice. Celula endotelial este
stimulat s-i exprime moleculele de adeziune de ctre IL-1 i TNF. Ataarea iniial a
leucocitelor de peretele vascular este reglat de o familie de molecule de adeziune numite
selectine. Fenomenul de adeziune este un proces complex, ce implic cel puin patru
familii de molecule de adeziune: integrine, imunoglobuline, selectine i caderine. Dintre
alte numeroase clase de molecule de adeziune implicate amintim: receptorul CD-44,
integrinele
5

1
i
6

1
i
4
galactozil galactina 3.

ii) Retracia celulelor endoteliale
Este un eveniment ce are loc la un interval de 1-4 ore de la adeziune. Retracia
celulelor endoteliale expune suprafaa MB (stratul subendotelial) la aciunea celulelor
tumorale. Matricea extracelular ofer un mediu mult mai bun pentru adeziunea celulelor
tumorale prin componente precum fibronectina, laminina, trombospodina i altele.

iii) Solubilizarea membranei bazale
Mecanismele de degradare ale MB sunt aceleai cu cele descrise la invazia
local. Celulele tumorale nalt metastazante elibereaz o baterie de enzime proteolitice
ntre care: colagenaze de tip I i III, stromelizin, elastaz, heparinaz, catepsin D i
activatori de plasminogen.

iv) Locomoia celulelor tumorale
Un component al metastazrii este migraia celulelor tumorale. Aceasta a fost
prezentat n mai multe etape ale metastazrii i are loc i acum dup acelai scenariu.


ONCOLOGIE GENERAL

74
For mar ea i cr eter ea metastazelor n sediile secundar e
Etapa final a cascadei metastatice este reprezentat de proliferarea tumoral n
sediile secundare. n cursul procesului metastatic interaciunea dintre celulele metastatice
i organismul gazd este continu. Semnalele biologice ajunse pe cile autocrine,
paracrine sau endocrine, singure sau n asociere, stimuleaz sau inhib celulele tumorale
n direcia proliferrii, ca urmare a echilibrului pozitiv sau negativ dintre reglatori.
Prezena factorilor de cretere tisulari inhibitori sau stimulatori este corelat cu
organul specific de metastazare. Sunt cunoscui puini factori stimulatori ai creterii.
Astfel, a fost izolat un factor stromal ce stimuleaz creterea celulelor prostatice n os. Au
fost purificai i izolai, de asemenea, o serie de inhibitori tisulari incluznd: TGF

,
monostatina, amphiregulina, produsul genei nm23 (antimetastatic) precum i WDNM-1
i 2, cu rol supresor. Factorii autocrini i paracrini ce controleaz repararea leziunilor
tisulare sunt implicai n stimularea proliferrii n sediile secundare. ntre acetia au fost
identificai: TGF, factorul de cretere al hepatocitelor (HGF) i factorul de cretere a
celulelor epiteliului de colon. Aceti factori eliberai de esuturi determin i creterea
celulelor tumorale.
Celule tumorale invadeaz stroma organului gazd i dezvolt o reea vascular
prin fenomenul angiogenezei, iar apoi reintr n circulaie, determinnd metastaze
secundare (metastazele metastazelor).

Reglar ea metastazelor pr in micr omediul de or gan. Teor iile metastazr ii

De-a lungul timpului s-au confruntat dou teorii cu privire la specificitatea
distribuirii metastazelor n organe:
Teoria specificitii de organ (seed and soil)
n 1889, S. Paget publica n revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate
prin cancer mamar, semnalnd c metastazele cele mai numeroase se ntlneau n ficat,
pulmon, os, creier i suprarenale, n timp ce alte organe ca rinichii, cordul, splina i
muchii nu prezentau metastaze. Paget stipula c distribuia metastazelor nu este
ntmpltoare ci favorizat de anumite particulariti ale organelor. Teoria se numete i
smn-sol (seed and soil).
Teoria hemodinamic (anatomic)
n 1929, J ames Ewing combtea teoria seed and soil sugernd c diseminarea
metastazelor este rezultatul structurii anatomice a sistemului vascular (teoria
hemodinamic).
Ambele ipoteze sunt corecte pentru c metastazele regionale pot fi atribuite
particularitilor mecanice i anatomice, dar metastazele la distan sunt n funcie de tipul
de cancer. Datele recente indic c metastazarea este un proces nalt selectiv i nu
adaptativ al celulelor tumorale n ceea ce privete angiogeneza, motilitatea, embolizarea,
intravazarea, supravieuirea n circulaie, sechestrarea lor n patul capilar i extravazarea
n parenchim.
Celulele tumorale pot adera la microvascularizaia de organ, dar extravazarea n
parenchim i creterea n anumite organe este dictat de o multitudine de factori, ntre
care i cei specifici de organ. Astfel, introducerea unturilor peritoneo-venoase pentru
paleaia ascitei maligne a creat un experiment natural de studiu al factorilor ce afecteaz
metastazarea. n ciuda intrrii n circulaie a milioane de celule tumorale, la autopsia
pacienilor nu s-a constatat o cretere a frecvenei metastazelor pulmonare. Rezultatele
acrediteaz ipoteza seed and soil a lui Paget. Se presupune c exist o modulare
specific de organ a fenotipului metastatic al celulelor tumorale.
ONCOLOGIE GENERAL

75




















Figur a 6.4. Modele de metastazare: limfogen, hematogen, cavitar
Inter aciunea cu mecanismele de apr ar e ale gazdei i scpar ea de sub
contr olul sistemului imun

Dei celulele tumorale sunt nalt antigenice, gazda nu este capabil s elimine
metastazele prin mecanisme imune. Celulele neoplazice ntlnesc celulele sistemului
imun n cursul circulaiei limfatice i sanguine i n cursul invaziei locale.
n procesul recunoaterii imune intervine complexul major de histocompatibilitate
(MHC). Moleculele MHC sunt glicoproteine specifice fiecrui individ, reprezentnd
semnalul pentru self. Antigenele strine sunt prezentate sistemului imun asociate
antigenelor MHC. Acestea sunt mprite n dou clase. Clasa I este implicat direct n
interaciunile de distrugere celular. Gena H
2
(la oarece codific antigenele MHC)
intervine n eecul sistemului imun atunci cnd interacioneaz cu un anumit antigen. Un
antigen tumoral asociat cu H
2
va fi anihilat de ctre celulele killer, n timp ce atunci cnd
este ataat de la molecula H
2
, rmne nerecunoscut.
Limfocitele citotoxice recunosc alterrile de suprafa ale celulelor neoplazice
asociate cu antigenele MHC. Experimentele pe oarece au demonstrat c proprietile
metastatice ale anumitor tumori sunt corelate cu expresia antigenelor MHC de clas I.
Utiliznd liniile clonale ale unor tumori maligne precum fibrosarcomul T
10
, s-a
demonstrat o corelaie ntre potenialul metastatic i expresia antigenelor H
2
i H
2
.
Clonele metastatice posed antigene H
2
la suprafaa lor, sugernd c acestea contribuie
la potenialul metastatic al acestor clone. Aceste rezultate susin faptul c celulele H
2
+
sunt mult mai imunogene i mult mai susceptibile de a fi distruse de ctre limfocitele
citotoxice dect cele H
2
negative. Mecanismele de scpare a celulelor tumorale de sub
aciunea sistemului imun sunt numeroase i departe de a fi lmurite. Acestea sunt
detaliate n capitolul de Imunologie tumoral.


ONCOLOGIE GENERAL

76
Concluzii

1. Neoplasmele sunt heterogene din punct de vedere a capacitii metastatice.
2. Exist argumente solide c dezvoltarea clonelor metastatice ntr-o populaie tumoral
este mai curnd rezultatul unei instabiliti genetice dect a unui proces de aderare n
anumite organe a unor celule tumorale ce prezint un avantaj selectiv de invazie i
metastazare.
3. Metastazarea este un proces secvenial i selectiv non-random sau uneori random
bazat pe:
mecanisme genetice: mutaii ale genelor reglatorii;
mecanisme epigenetice: amplificare genic, activare difereniat, control
transcripional/translaional, metilare/dimetilare.
4. Numai acele celule cu un set corect de proprieti sunt capabile s determine
comportamentul specific de organ. Au fost izolate subpopulaii celulare cu potenial
metastazant nalt i cu specificitate de organ (soil theory-Paget; Fidler-Nicolson). Fiecare
sistem particular, tumor-gazd poate avea specificitate de organ printr-un set
corespunztor de proprieti i rspuns unic la micromediul diferitelor organe (metastaze
specifice de organ).
5. Incidena i numrul metastazelor sunt o funcie a numrului de celule care au acces la
un organ pe cile naturale anatomice (teoria diseminrii a lui Ewing); procesele random
(probabilistice) pot masca specificitatea de organ.
6. Creterea metastazelor reprezint etapa final a numeroase evenimente letale n urma
crora supravieuiesc numai un numr mic de celule.
7. Momentul desprinderii i migrrii celulelor tumorale nu depinde de momentul n care
tumora primar a devenit clinic perceptibil.
8. Cantitatea de celule tumorale nu reflect numrul metastazelor ulterioare; emboliile
tumorale reprezint metastaze poteniale.
9. n fiecare etap din lanul metastatic apar interaciuni ntre proprietile celulelor
tumorale i reaciile gazdei; exist mecanisme multiple ce opereaz n paralel.
10. n fazele terminale, metastazele multiple fr specificiti de organ, pot fi datorate
creterii sintezei de molecule autocrine tumorale care moduleaz adeziunea, invazia i
creterea. Celulele metastatice au rate de mutaie mai mari ca cele nemetastatice; dac
tratamentul nu distruge toate populaiile celulare, cele care supravieuiesc vor produce
rapid noi variante mai agresive i rezistente la tratament.
11. Eficiena terapeutic este condiionat de identificarea prin markeri a bolii metastatice
subclinice (metastaze oculte) i aplicarea chimioterapiei pre- sau post-operatorii i/sau a
radioterapiei la nivel cerebral, pulmonar, abdominal.
12. Combaterea generrii de noi variante fenotipice n timpul terapiei, se face prin
reducerea intervalelor dintre secvenele terapeutice, urmrind distrugerea fraciunilor
susceptibile care au supravieuit tratamentului, nainte ca acestea s genereze noi variante
fenotipice rezistente la tratament. Cura metastazei necesit distrugerea tuturor celulelor.

Alte localizr i metastatice mai puin obinuite i mai puin fr ecvente

1.Metastazele mediastinale se manifest sub forma sindromului de compresiune a venei
cave superioare, compresiune esofagian, pleurezii i/sau pericardite. Cnd ganglionii
mediastinali sunt blocai, tratamentul local intrapleural este ineficace.


ONCOLOGIE GENERAL

77
2.Metastaze intraoculare i orbitare. Metastazele coroidiene se ntlnesc n cancerul
mamar, pulmonar, melanom, cancerul tiroidian, renal. Clinic debuteaz cu scotoame,
uneori glaucom secundar. Metastazele orbitare apar mai frecvent n leucemii, limfoame,
neuroblastoame, sarcom Ewing i se prezint sub form de exoftalmie unilateral cu
ptoz, diplopie, pierderea vederii.
3.Metastaze n glandele endocrine, cel mai frecvent n suprarenal (27%), apoi ovar
(11%), tiroid sub forma unui nodul solitar (1%), lobul posterior al hipofizei (1,2%), n
cancerul mamar, pulmonar, renal, gastrointestinal, melanom, prostat.
4.Metastazele gastrointestinale apar mai rar (2%), n cancerul mamar, pulmonar,
ovarian, melanom sub form de metastaze submucoase metacrone. Clinic realizeaz
sindroame ocluzive prin stenoz localizat sau ni malign.
5.Metastazele cutanate, subcutanate i musculare multiple sunt asociate cu alte
localizri metastatice. Pot apare la nivelul peretelui toracic, abdominal posterior, scalp,
membre. Apar (15-20%) n cursul evoluiei cancerului mamar, pulmonar, colon, renal, col
uterin, vezic, ovar, esofag. O form particular este metastaza ombilical (Sister Mary
J oseph Nodule) n cancerul vezical, ovarian, pe calea uracei.
6.Metastaze ovariene. n 1/3 cazuri, metastazele ovariane se evideniaz naintea
tumorii primare ca n tumora Krukenberg (metastaze ovariene de la un neoplasm
gastrointestinal). Sunt cunoscute metastazele ovariene n cancerul mamar.
7.Metastaze genito-urinare. La nivelul rinichiului exist 7,6% metastaze evideniate
necroptic, dup cancerul pulmonar, mamar, colon, rinichi opus, tiroid, melanom,
orofaringe, n special la nivelul cortexului renal, clinic realiznd aspect de infarct i
hematurie.
8.Metastaze cardiace. Apar la nivelul pericardului i miocardului (rar) n melanoame,
cancerul bronic, mamar, limfoame, leucemii, mai mult prin extensie direct. Numai 10%
au manifestri clinice sub form de pancardit acut cu tamponad cardiac i mult mai
rar pseudoangor, tahiaritmii ectopice, bloc atrio-ventricular, insuficien cardiac
congestiv neexplicabil. Este necesar diferenierea de efectele cardiace ale
chimioterapiei i radioterapiei.
9.Metastazele epidurale, intradurale, peridurale. Calea de extensie a cancerelor toracice,
abdominale i pelviene este reprezentat de sistemul venos perivertebral, prin care se pot
realiza metastaze epidurale cu compresiune medular.
10.Extensia limfoamelor maligne se poate efectua de la ganglionii mediastinali i
preaortici spre spaiul epidural.
11.Invazia perineural este ntlnit n cancerul apexului pulmonar, mamar, de prostat
i vezic. Compresiunea medular este realizat cel mai frecvent de metastazele
vertebrale i epidurale n canalul medular; un numr redus se datoreaz metastazelor
intradurale arahnoidale de la tumori cerebrale: meduloblastom, glioblastom, ependimom
malign i foarte rar, metastazelor intramedulare.

Bibliogr afie selectiv

1. Balch C.M.,Houghton A.N., Milton G.W., Sober A.J , Song S.J .: Cutaneous
melanoma, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia (PA), 1991.
2. Chambers A.F., Matrisan L.M.: Changing view of the role of matrix metallopro-
teinases n metastasis, J .N.C.I., 1997, vol.89 (17), 1260-1270.
3. Clinical Oncology, 7
th
edition, Wiley Liss, New York, 1999, 45-62.
ONCOLOGIE GENERAL

78
4. Fidler I.J .: Molecular biology of cancer: invasion and metastasis, n DeVita V.T.,
Hellman S., Rosenberg S.A. (eds): Cancer: Principles and practice of oncology, 5
th

edition, J .B. Lippincott Co., Philadelphia, 1997, 135-147.
5. Liotta L.A., Stetler-Stevenson- Principles of molecular cell biology of cancer: cancer
metastasis, n DeVita V.T., Rosenberg S.A., Hellman S. (eds): Cancer: principles and
practice of oncology, 4
th
edition, J .B. Lippincott Co., Philadelphia, 1993,134-141.
6. Paget S.: Lancet l, 1889, 507-5l3.
7. Sikora K.- The molecular basis of cancer. n Pollock RE (ed)-UICC-Manual of
Ther.1998; 77:135-148.
8. De Vita VT J r. (ed.) Cancer:Principles and practice of oncology, 6
th
edition,
Lippincott-Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001.
9. Welch D.R., Rinker-Schaeffer C.W.: What defines a useful marker of metastasis n
human cancer? J .Nat.Cancer.Instit., 1999, vol.91, no. 16, 1351-1353.

















ONCOLOGIE GENERAL

79
CAPITOLUL 7

NOMENCLATURA I CLASIFICAREA TUMORILOR MALIGNE

Nomenclatur a

Cuvntul tumor deriv din latinescul tumor i desemneaz neoformaiile
tisulare. Termenul este utilizat att pentru formele benigne ct i pentru cele maligne.
Pentru tumorile maligne se folosete i termenul de neoplazie sau neoplasm (din
grecescul neos =nou i plaseo=formaiune), justificat de dezvoltarea unui esut cu
caractere noi.
Tumorile maligne de origine mezenchimal sunt desemnate cu termenul de
sarcom (din grecescul sarcos =carne, muchi i oma =tumefacie, umfltur), cuvnt
introdus de Galen (131-201 e.n.).
Tumorile dezvoltate din epitelii de acoperire sunt desemnate cu termenul de
carcinom (de la grecescul karkinos =cancer) cu excepia colii franceze ce utilizeaz
termenul de epiteliom (carcinom).
Termenul de blastom (de la grecescul blastos =germene) se folosete pentru a
desemna tumorile maligne, dar astzi este considerat a desemna tumorile sistemului
nervos (neuroblastom, retinoblastom, glioblastom). Termenul a fost folosit anterior pentru
a desemna numai tumorile nedifereniate.
Astzi, este recomandat ca n terminologia utilizat s se precizeze aspectul
difereniat sau nedifereniat al tumorii, n raport cu esutul de origine.
Cele mai multe tipuri de tumori sunt denumite dup criteriul histogenetic la care
se aduga sufixul -om (osteom, fibrom, adenom). n cazul tumorilor maligne de origine
mezenchimal se asociaz sufixul sarcom (fibrosarcom, condrosarcom) sau denumirea
tipului tumoral la care se asociaz i sufixul malign (hemangiopericitom malign, limfom
malign). Alteori, la termenul de sarcom se adaug cel care desemneaz tipul celulelor
proliferate (sarcom histiocitar).
Pentru tumorile epiteliale denumirile sunt variate i inconstant bazate pe criteriul
histogenetic utilizndu-se criterii histologice, macroscopice sau al citologiei.
Trebuie s se menioneze c n timp ce pentru tumorile benigne ale epiteliului de
suprafa (pavimentoase i tranziionale) se folosete termenul de papilom pentru
epiteliile cilindrice, este preferat cel de polip (glandular, adenomatos). Pentru tumorile
benigne de origine glandular se folosete termenul de adenom (cu varianta chistic,
papilifer).
Carcinoamele sunt denumite n funcie de caracterele histogenetice i histologice
precum: carcinom epidermoid (pavimentos, scuamos) cu variantele: bazocelular i
spinocelular.
Carcinomul tranziional se dezvolt din epiteliile mucoaselor cilor urinare
(vezica urinar, ureter, bazinet); adenocarcinoamele se dezvolt din epiteliile glandulare
sau din cele cilindro-cubice ce determin formaiuni glandulare.
Un aspect important determinat de caracterele celulelor neoplazice, care relev
proprietile tumorale maligne este cel care folosete ca terminologie att forma celulelor
cu implicaii practice directe asupra tratamentului i supravieuirii (carcinom cu celule
clare, carcinom cu celule mari sau cel microcelular) ct i menionarea caracteristicilor
funcionale (adenocarcinomul muco-secretor).
Descrierea cito-arhitecturii tumorale (carcinom folicular, trabecular) are de
asemenea o importan practic crescut.
ONCOLOGIE GENERAL

80
n cazul existenei unei proliferri simultane cu mai multe origini, neoplaziile
maligne vor fi descrise ca tumori mixte, n timp ce pentru cancerele ce se dezvolt din
celulele omnipotente se utilizeaz termenul de tumori disembrioplazice. Acestea au o
nomenclatur diferit n funcie de structura histologic sau gradul de difereniere.
n literatur se ntlnesc de multe ori denumiri de tumori benigne sau maligne cu
origine diferit, cu numele proprii ale celor ce le-au descris prima oar (tumora Grawitz,
tumora Wilms, boala Hodgkin, histiocitoza Langerhans etc).

Clasificar ea tumor ilor

n domeniul oncologiei au fost elaborate clasificri: etiologice, embriogenetice,
topografice, clinice.
Clasificarea tumorilor pe baze etiologice i patogenetice nu este aplicabil n
stadiul actual al cunotinelor. Prin clasificarea internaional a bolilor (ICD-O) fiecare
localizare a cancerului are un numr de cod care trebuie precizat n dreptul diagnosticului,
pentru o mai bun urmrire epidemiologic.
n prezent, criteriile de clasificare ale tumorilor sunt:
aspectul macroscopic;
extensia tumoral;
de evoluie biologic (benign, malign);
de histogenez;
histo-patologic;
sediu anatomic (localizare);
grad de difereniere.
Multe din aceste criterii conduc la clasificri limitate, fr caractere practice.
n practic, cele mai utilizate clasificri sunt:

Clasificarea macroscopic are n vedere c:
-tumorile situate la nivelul nveliurilor ecto- sau endodermice pot prezenta:
- forme vegetante;
- forme ulcerate;
- forme infiltrative;
- forme mixte (ulcero-vegentant sau ulcero-infiltrant).
-tumorile viscerelor i ale organelor parenchimatoase pot fi la rndul lor de aspect:
- nodular;
- chistic;
- cavitar;
- schiros;
- encefaloid;
- masiv compact.

Clasificarea n funcie de extensie
a. extensia microscopic:
- tumori neinvazive (intraepiteliale) ex. carcinoamele n situ fr invazia
membranei bazale (ex. clasic este cel al colului uterin);
- tumori microinvazive cu invazie incipient dincolo de membrana bazal se
aplic carcinoamelor cu invazie limitat a corionului;
- tumori invazive (franc invazive) sunt cancerele comune cu invazie dincolo de
membrana bazal.
ONCOLOGIE GENERAL

81
b. extensia macroscopic clinic este adaptat fiecrui organ. Se utilizeaz
clasificarea pe stadii sau, cnd este posibil, clasificarea TNM (a se vedea capitolul
Stadializarea cancerului).

Clasificarea biologic (n funcie de caracterele evolutive ale tumorii)
n funcie de evolutivitate, tumorile se pot grupa n dou mari categorii: benigne i
maligne. Distincia este de interes major, practic i teoretic.
Tumorile benigne sunt bine difereniate, cu cretere lent, neinvazive, ncapsulate,
rar recidivante, fr s determine metastaze.
Tumorile maligne sunt puin difereniate, cu cretere rapid, invazive,
nencapsulate, recidivante i metastazeaz fiind responsabile de tulburri din ce n ce mai
importante ce culmineaz cu decesul gazdei. n realitate, aceast distincie practic este
artificial, nici unul din caracterele enunate nefiind absolute i suficiente pentru a
caracteriza o tumor benign sau malign. Caracterul specific de malignitate al unei
tumori este fr ndoial capacitatea de a forma metastaze. Uneori, trebuie s se admit c
nu se poate ntotdeauna separa cu certitudine o tumor benign de una malign ct
vreme exist i forme ce nu se pot ncadra strict ntr-una din cele dou categorii. Acestea
sunt considerate ca tumori cu malignitate de grani sau cu potenial sczut de
malignitate (tumori de grani sau borderline). De asemenea, exist forme ale
tumorilor maligne de prognostic favorabil datorit diagnosticului la momentul debutului
evoluiei acestora precum cancerele n situ sau pre-invazive numite i intra-epiteliale n
msura n care sunt extinse numai la nivelul stratului epitelial. Aceste anomalii, frecvente
la nivelul colului uterin sau vezicii urinare, de exemplu, posed caracteristicile citologice
de malignitate dar sunt lipsite de elementul major de agresivitate: invazia. Evoluia
natural ulterioar se face ctre apariia unei invazii profunde, n absena unui tratament
anterior.

Criteriul histogenetic
Este criteriul fundamental n clasificarea tumorilor i reprezint elementul de baz
pentru majoritatea clasificrilor actuale. Histogeneza neoplaziilor este stabilit n funcie
de caracterele lor histopatologice, tumorile fiind grupate n raport cu originea lor tisular
care le confer forma histopatologic. Principiul acestei clasificri este acela de a grupa
cancerele n funcie de esutul de origine.
n general, se admit dou mari categorii: tumorile solide i hemopatiile maligne.
Teoretic, tumorile pot proveni din toate structurile tisulare ale organismului.
Embriologic, tumorile i au originea n cele 3 straturi embrionare primare.
Toate esuturile iau natere din cele trei foie embrionare: ectoderm, mezoderm,
endoderm, conform schemei de mai jos:
Endoderm tract gastrointestinal, plmni;
Mezoderm sistem hematopoietic;
sistem genitourinar;
cord;
esut conjunctiv;
muchi netezi viscerali;
pleur, peritoneu, pericard, endoteliu vascular;
os, cartilaj, muchi.
Ectoderm piele;
glanda mamar;
SNC, mduva spinrii, suprarenale, celule Schwann etc.
ONCOLOGIE GENERAL

82
esutul de or igine Tumor ile maligne
esut epitelial Carcinom
Celule scuamoase Carcinom scuamos
Epiteliu glandular Adenocarcinom
Celula epitelial Carcinom nedifereniat
Epiteliu tranziional Carcinom tranziional
esut conjunctiv Sarcom
esut adipos Liposarcom
esut conjunctiv Fibrosarcom
esut muscular striat Rabdomiosarcom
esut muscular neted Leiomiosarcom
esut sinovial Sinoviosarcom
Endoteliu vascular Hemangiosarcom
Sarcom Kaposi
Hemangiopericitom malign
Vase limfatice Limfangiosarcom
Pleura Mezoteliom
Celula Schwann Schwannom malign
esut ganglionar Ganglioblastom, ganglioneuroblastom
Structuri paraganglionare Paragangliom malign
Cartilaj Condrosarcom
Os Osteosarcom
esut mezenchimal Mezenchimom malign
esut limfoid Leucemii, limfoame
esut germinal Tumori maligne germinale: Seminomatoase
Nonseminomatoase
esut nervos Tumori maligne nervoase
Astrocit Astrocitom, glioblastom multiform
Ependimocit Ependimom, ependimoblastom
Oligodendrocit Oligodendrogliom
Fibroblati arahnoidieni Meningiom
Celula nervoas Ganglioneurom, neuroblastom
Celula granular extern Meduloblastom
Epiteliu choroid Carcinom choroidian
Parenchim pineal Pineacitom malign
Resturi notocord Chordom
Celule MSR Feocromocitom
Tumori mixte Carcinosarcom
esut embrionar Teratom:
-matur: chist dermoid
-imatur
-teratocarcinom
Variante particulare
1. coristoame =esuturi normale cu localizare ectopic
ex: suprarenala situat sub capsula rinichiului, pancreas situat n intestinul subire.
2. hamartoame =o dereglare a diferenierii cu proliferarea excesiv a esutului, la nivelul n care se gsete
n mod normal.
ex: proliferarea vaselor sangvine la nivel pulmonar.
Tabel 7.1. Clasificarea histogenetic a tumorilor

Obinuit, tumorile i pstreaz anumite caracteristici originale care permit identi-
ficarea microscopic a esutului de origine. De asemenea, terminologia utilizat cuprinde
numele esutului de origine (ex. fibrosarcom, adenocarcinom). Pentru anumite tumori cu
filogenie neclar se utilizeaz eponime precum: boala Hodgkin, sarcomul Ewing.
Pentru alte situaii, absena complet a unei filogenii dintr-un esut normal oblig
la clasificri particulare.
ONCOLOGIE GENERAL

83
Tumor ile solide sunt mprite n 7 gr upe:

1. Carcinoamele (epitelioamele) cu punct de plecare la nivelul epiteliilor, ce constituie
80-90% din totalitatea tumorilor.
Dup epiteliul de origine, carcinoamele pot fi:
- malpighiene (epidermoide), bazocelulare i spinocelulare (pavimentoase), adenoid
chistic (cilindromul) i carcinomul intermediar;
- adenocarcinoame cu origine n epiteliul glandular (stomac, colon, glanda
mamar, bronii), ce prezint subtipurile:
cubice;
cilindrice;
cilindro-cubice.
- carcinoamele glandelor exocrine i endocrine;
- carcinoamele cilor urinare excretoare (urotelii).
2. Sarcoamele sunt tumori conjunctive cu structur mezenchimatoas cel mai adesea
tisular; reprezint 3-5% din totalitatea tumorilor maligne.
Varietatea histologic este foarte mare i corespunde diversitii esutului
conjunctiv dar din punct de vedere practic sarcoamele se mpart n dou categorii mari:
tumori osoase i cele de pri moi:
A. tumorile osoase cuprind osteosarcoamele, cu aspecte: fibrosclerotice, chistice,
telangiectazice, condrosarcoame.
B. sarcoamele de pri moi sunt mprite n 4 grupe:
- tumori mezenchimale: fibrosarcoame, neurofibrosarcom, liposarcom,
fibrohistiocitom malign;
- tumori musculare: leiomiosarcom;
- tumori vasculare: angiosarcom, limfoangiosarcom;
- tumori sinoviale: sarcom sinovial.
n ciuda diversitii lor histologice, comportamentul clinic i terapeutic al
sarcoamelor de pri moi este omogen.
3. Carcinoamele tranziionale (excreto-urinare), numite i urotelii, se localizeaz fr
excepie la nivelul cilor excreto-urinare i prezint grade diferite de difereniere.
4. Tumori cu structur neuroectoblastic
Tumorile neuroectoblastice sunt separate n dou grupe:
a) tumori neuroectodermice propriu-zise: ale SNC, n special tumori ale nevrogliei (gli-
oame), ale nveliurilor cerebro-spinale (ependimoame, tumori ale plexurilor coroide);
b) tumori mezectodermice ce sunt: ale meningelor (meningioame), tumori ale
ganglionilor nervoi simpatici i parasimpatici (simpatom embrionar,
ganglioneurinom), tumori ale tecilor Schwann = Schwannoame), tumori ale
sistemelor melanogenetice (melanoamele maligne) sau cele ale sistemului endocrin
difuz.
5. Tumori cu structur embrionar uni- sau pluritisular sau acele tumori ce nu pot fi
ncadrate n grupele sus menionate.
Sunt tumori mai mult sau mai puin difereniate i sunt cunoscute sub numele de
disembrioame.
a) tumori embrionare puin difereniate: neuroblastomul, nefroblastomul,
coriocarcinomul (cu origine placentar, testicular, ovarian).
b) tumori embrionare bine difereniate: hamartomul, coristomul, teratoamele mature i
imature.
c) tumori embrionare cu structur compozit, uni- sau pluritisular.
ONCOLOGIE GENERAL

84
6. Tumori mixte
Sunt formate din structuri diverse asociate sau n forme de tranziie:
- epiteliale (exemplu carcinomul mixt, epidermoid i glandular);
- mezenchimatoase (mezenchimom);
- epitelio-mezenchimatoase (carcinosarcom, tumorile mixte, mezodermice maligne)
7. Tumori ale esuturilor hematopoietice
Reprezint 6-8% din totalul tumorilor i sunt mprite n:
-limfoame maligne hodgkiniene i non hodgkiniene;
-hemopatii plasmocitare: mielom multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom,
boala lanurilor grele;
-leucemiile limfocitare i nelimfocitare (acute i cronice).
A se vedea tabelul 7.2.

CARCINOAME
Din punct de vedere histologic carcinoamele se mpart n 3 categorii:
A. EPIDERMOIDE
Cu originea n epiteliile pluristratificate scuamocelulare/epidermoide sau pe metaplazia epidermoid
dezvoltat pe epiteliul unistratificat al ductelor secretoare.
Prezint microscopic trei grade de difereniere:
1. bine difereniat: insule de celule cu caracter infiltrativ n suportul conjunctiv, formate din celule atipice,
poligonale, ce se ncarc cu keratin, formnd structuri concentrice (globi cornoi), care reprezint un
marker pentru carcinomul epidermoid bine difereniat. ntre celule sunt vizibile tonofibrilele.
2. Moderat difereniat: 50% din cordoanele de celule tumorale sunt difereniate. <50% prezint o
keratinizare redus sau absent, fr formarea de globi cornoi.
3. Slab difereniat: <25% forme cu keratinizare sau difereniere spinoas.
Forme particulare: carcinom bazocelular superficial, multicentric, fr invazie stromal.
B. ADENOCARCINOAME
Provin din epiteliile unistratificate i parenchime glandulare.
Tipuri: CIS
Adenocarcinomul invaziv: acesta prezint trei grade de difereniere:
1. bine difereniat: forme histologice:
- tubular: cel mai frecvent, cu strom redus (stomac, colon, gland mamar, plmn, ci
biliare, pancreas);
- papilar: celulele tumorale se dispun pe axe conjunctivo-vasculare (carcinomul tiroidian);
- trabecular sau cordonal (ficat);
- veziculos (tiroida).
- folicular (tiroida).
2. moderat difereniat: lumene multiple pe <50% din cmpul microscopic i arii compacte pe >
50% din cmpul microscopic.
3. Slab difereniat: lumene multiple n proporie <25%.
Forme particulare: adenocarcinoame productoare de mucus.
a. coloid (mucoid, mucinos): cu caracter invaziv, infiltrativ. Are prognostic bun atunci cnd este
localizat la nivel mamar.
b. carcinom cu celule cu nucleu n inel cu pecete: agresiv, rezistent la tratament.
C. CARCINOM ANAPLAZIC
- nu mai seamn cu esutul de origine;
- este avansat la momentul diagnosticului, are o evoluie foarte agresiv;
- celule disociate, anizocitoz, mitoze atipice, poate schia uneori lumene;
- diagnostic diferenial cu limfomul (imunohistochimic).
SARCOAME:
Neclasificate
Liposarcom
Rabdomiosarcom: embrionar, pleomorfic, alveolar
Sarcoame sinoviale: 1.sinoviosarcom
2.tumora cu celule gigante maligne a tendonului

ONCOLOGIE GENERAL

85
Tumori nervoase maligne: 1.tumori maligne ale tecii nervilor periferici
2.tumori cu celule granulare
3.sarcom cu celule clare
4.schwanom melanocitic
5.tumori neuroectodermice primitive: neuroblastom,
ganglioneuroblastom, sarcom Ewing extrascheletic, neuroepiteliom
Fibrosarcom: 1.adult
2.congenital
3.inflamator
Sarcoame ale vaselor de snge i limfatice: 1.angiosarcom
2.limfangiosarcom
3.sarcom Kaposi
Tumori perivasculare: 1.tumora glomic malign
2.hemangiopericitom malign
Leiomiosarcom: foarte agresiv la nivel peritoneal
Mezenchimom
Histiocitom fibros malign
Tumori mezoteliale: 1.tumora fibroas malign a pleurei i peritoneului
2.mezoteliom difuz
Altele
TUMORILE OSULUI
Tumori formatoare de os: Osteosarcom central (medular)
Osteosarcom central convenional
Osteosarcom telangiectatic
Osteosarcom intraosos bine difereniat
Osteosarcom cu celule rotunde
Osteosarcom de suprafa
Osteosarcom parosteal
Osteosarcom periosteal
Osteosarcom de suprafa cu grad crescut
Tumori formatoare de cartilaj: Condrosarcom
Condrosarcom juxtacortical
Condrosarcom mezenchimal
Condrosarcom dedifereniat
Condrosarcom cu celule clare
Condroblastom malign
Tumori cu celule gigante: Osteoclastom
Tumori medulare cu celule rotunde: Sarcom Ewing osos
Tumori osoase primitive neuroectodermice
Limfom malign osos
Melanom
Tumori vasculare: Angiosarcom
Hemangiopericitom malign
MELANOM: Melanomul nodular
Melanomul acral
Melanomul lentiginos
TUMORI GERMINALE
Tumori seminomatoase
Tumori neseminomatoase (vezi clasificarea tumorilor germinale)
TUMORI ALE SISTEMULUI NERVOS
Tumori neuroepiteliale: Astrocitoame: Fibrilar
Protoplasmic
Gemistocitic
Anaplazic
Glioblastom: Cu celule gigante
Gliosarcom
Astrocitom pilocitic
Xantoastrocitom pleomorfic
Astrocitom subependimal cu celule gigante
ONCOLOGIE GENERAL

86
Tumori oligodendrogliale: Oligodendrogliom
Oligodendrogliom anaplazic
Tumori ependimale: Ependimom: Celular
Papilar
Cu celule clare
Anaplazic
Ependimom mixopapilar
Subependimom
Glioame mixte: Oligoastrocitom
Tumori de plex coroid: Carcinom de plex coroid
Tumori neuroepiteliale cu origine neprecizat: Astroblastom
Tumori neuronale i neurogliale mixte: Ganglioglioma anaplazic
Tumori pineale
Tumori embrionare: Neuroblastom
Meduloblastom
Tumor i ale ner vilor cr anieni i spinali
Schwanom
Tumori maligne ale nveliului nervilor periferici
Tumor i ale meningelui
Tumori meningoepiteliale
Tumori mezenchimale
Limfoame i neoplasme hematopoietice
Tumori ale celulelor germinale
Tumori chistice
Tumori ale regiunii selare
Tumori neclasificate
Tumori metastatice
TUMORI ALE ESUTULUI LIMFOID
Limfoame i leucemii
TUMORI ALE ESUTURILOR CU DIFERENIERE NEUROENDOCRIN
Carcinoame tiroidiene
Tumori ale glandei suprarenale
Carcinoid
Tumori ale celulelor insulelor pancreatice
Tabel 7.2. Clasificarea histologic a tumorilor

Clasificare histologic i citologic
Criteriile histologice i citologice completeaz prin precizie elementele
clasificrilor anterioare, stabilind tipul i subtipul tumoral, gradul de difereniere i
particularitile morfologice ale esutului.
Asemenea precizri sunt utile att pentru aprecierea prognostic ct i a
rspunsului la tratament. De exemplu, carcinomul epidermoid spinocelular, carcinom
bronic cu celule mici.

Clasificare topografic
Clasificarea dup localizarea topografic a tumorii (neoplasm laringian, de sinus
piriform, rinofaringian, n sfera ORL) este improprie deoarece:
- toate organele sunt constituite din esuturi diferite;
- tumorile cu origini n esuturi diferite n cadrul aceluiai organ prezint activitate
biologic diferit;
- esutul de origine mai frecvent dect organul imprim comportamentul biologic.
Organul afectat are o anumit influen asupra naturii diferitelor tipuri tumorale
care sunt ntlnite, n ciuda subtipurilor histologice diferite n interiorul aceluiai organ.
Frecvena diferitelor forme anatomo-patologice este de asemenea caracteristic organului
ONCOLOGIE GENERAL

87
sau tipului tisular n cauz. Astfel, mucoasele cilor aero-digestive superioare dau natere
preponderent la carcinoame epidermoide (80%) dei pot exist la acest nivel i:
adenocarcinoame, melanoame, limfoame. Aceast noiune de frecven relativ poate
orienta explorrile n cadrul diagnosticului unei localizri secundare atunci cnd tumora
primar rmne necunoscut.

Gr adul de difer enier e tumor al

Noiunea de grad de difereniere, adaug parametrilor sus menionai un element
de prognostic important. Exist mai multe feluri de a exprima gradul de difereniere a
unei tumori, dar cel mai frecvent se utilizeaz gradele de difereniere, ca rezultat al unui
scor al trsturilor histologice. Noua clasificare OMS a trecut de la mprirea n 3 grade
la aceea n 4 grade de difereniere:
- bine difereniate - G
1

- moderat difereniate - G
2

- puin difereniate - G
3

- nedifereniate - G
4

Determinarea gradului de difereniere i a invaziei n esuturile vecine sunt
elemente fundamentale n aprecierea riscului de metastazare.
De regul, gradul crescut de difereniere (G
1-2
) corespunde unei tumori bine
difereniate, cu evoluie preponderent local cu risc redus de metastazare distan. La
polul opus, o tumor cu grad sczut de difereniere (G
3-4
), n care esutul de origine este
dificil de identificat, prezint n general o evoluie rapid cu tendina la metastazare.
innd cont de aceste considerente i de faptul c diagnosticul de certitudine n
patologia tumoral este bazat pe examenul histopatologic al esutului afectat, o clasificare
pe criteriul central morfologic rmne cea mai satisfctoare.
Trebuie fcut distincia ntre clasificarea histogenetic i cea histologic.
Clasificarea histogenetic raporteaz morfologia tumorii la esutul din care tumora
i are originea, n timp ce clasificarea histologic rezult din asemnarea tumorii cu
histologia esutului de origine.

Bibliogr afie selectiv:

1. Daly - Schweitzer N.- Cancrologie clinique. Masson, Paris, 1998,14-20.
2. Duu R. - Diagnosticul morfologic al carcinoamelor, Editura Medical, Bucureti
1985, 66-72.
3. Larra F. - Manuel de cancrologie, Masson, Paris, 1985, 5-9.


ONCOLOGIE GENERAL

88
CAPITOLUL 8

DIAGNOSTICUL CLINIC N CANCER. FOAIA DE OBSERVAIE A
PACIENTULUI CU CANCER

Diagnosticul oncologic

Cancerul reprezint un proces biologic complex prin care o clon celular
dobndete proprietile de cretere continu, scap de sub controlul mecanismelor de
reglare homeostatic, devine invaziv local i metastazeaz.
Plecnd de la o singur celul, transformarea malign parcurge mai multe etape,
dintre care cele mai multe nu prezint o expresie clinic (perioada de laten). Dei cea
mai mare parte a creterii tumorale este silenioas, la un moment dat aceasta determin
semne i simptome care conduc la diagnostic.
Diagnosticul reprezint procesul prin care se urmrete stabilirea certitudinei
prezenei bolii. Diagnosticul reprezint elementul de baz deoarece permite tratamentul i
evaluarea prognostic a pacienilor.
Istoricul bolii, examinarea fizic, formularea ipotezelor, examenele de laborator,
studiile imagistice pe localizri, diagnosticul patologic, stadializarea i evaluarea
factorilor prognostici reprezint paii procesului diagnostic n oncologie.
n clinica oncologic, importana diagnosticului are o dimensiune particular
deoarece orice eroare sau ntrziere n precizarea sa are repercusiuni nefavorabile pentru
pacieni. Viaa acestora depinde de precocitatea diagnosticului i de corectitudinea sa.
Diagnosticul de cancer este condiionat att de comportamentul bolnavului ct i de
gradul de instrucie al medicului. Pe de o parte, pacientul care trebuie s fie contient c
prezint unele simptome de alarm (ex. tulburri funcionale, sngerri, adenopatii), pe
care nu trebuie s le ignore, iar pe de alta, medicul trebuie s aib cunotine suficiente
pentru a suspiciona existena unui proces malign i a declana procedurile diagnostice.
Din acest motiv, diagnosticul prompt de cancer este n relaie direct cu nivelul
educativ al pacienilor i cu cel de instrucie profesional a medicilor.
Primul medic care vede pacientul cu cancer poart responsabilitatea de a facilita un
diagnostic prompt, astfel nct pacientul s prezinte ansele cele mai mari de vindecare.
La acestea se adaug variabila istoriei naturale a neoplaziei care s permit, un
diagnostic precoce (a se vedea capitolul Diagnosticul precoce n cancer).

Pr incipiile diagnosticului n boala cancer oas

n oncologie, diagnosticul trebuie s ndeplineasc urmtoarele principii:
- certitudinea diagnosticului de cancer;
- precocitatea diagnosticului;
- formularea complet a diagnosticului.

Cer titudinea diagnosticului de cancer

Diagnosticul de cancer trebuie stabilit cu certitudine pe baza examenului
histopatologic. Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente,
datele despre debut i evoluie) i de datele clinice, este susinut de mijloacele de
investigaie imagistice, biologice i confirmat de examenul histopatologic.
ONCOLOGIE GENERAL

89
Tratamentele oncologice specifice (chimioterapia, radioterapia) sunt tratamente
agresive nsoite de numeroase efecte secundare de ordin funcional, estetic i psihologic.
Aplicarea acestor metode terapeutice unor pacieni care nu au confirmarea histologic a
bolii i care pot s nu aib cancer implic consecine severe de ordin medical i juridic.
Din contra, la pacienii diagnosticai cu leziuni benigne, care n realitate sunt cancere i
nu au efectuat tratamentul specific, boala va continua s evolueze pn la stadiile tardive.
n concluzie, nu se va ncepe un tratament specific bolii canceroase fr un
diagnostic de certitudine, care este conferit numai de examenul histopatologic.
Excepiile de la aceast regul sunt unele cancere cu localizri dificil de abordat
bioptic sau n stadiile avansate ce impun nceperea unui tratament. n aceste situaii se
impune practicarea cel puin a unui examen citologic obinut prin puncie aspirativ cu ac
subire.
Dac citologia indic prezena unor celule cu caractere certe de malignitate asociate
cu elementele furnizate de datele examenului clinic i paraclinic sugestive pentru un
cancer, se poate ncepe tratamentul antineoplazic.
Un exemplu concludent l constituie formele avansate de cancere mamare pentru
care intervenia chirugical, ca gest terapeutic iniial nu este recomandat. Citologia prin
puncie cu ac fin este suficient, deoarece acurateea sa este de 98%, rezultatele fals
pozitive practic neexistnd pentru un citolog avizat.

Diagnosticul oncologic complet

n oncologie, nu este suficient s se stabileasc numai certitudinea prezenei bolii
pentru luarea unei decizii terapeutice corecte. Sunt necesare mai multe informaii asupra
extinderii i agresivitii tumorii.
Diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) este o etap obligatorie i
trebuie precizat n cadrul fiecrei investigaii. Sunt necesare: precizarea tipului histologic
i ali factori morfopatologici cu valoare prognostic precum: starea ganglionilor limfatici
regionali i juxtaregionali, invazia intravascular, gradul de invazie n profunzime
(melanom malign, tub digestiv, vezic urinar), gradul de difereniere tumoral (G) sau
ali markeri tumorali cu valoare prognostic i n supravegherea recidivei tumorale.
Antecedentele personale sugereaz apartenena la o grup de risc crescut pentru cancer.
Fumatul de igarete crete incidena cancerelor cilor respiratorii superioare i pulmonare,
a celor urinare.
Prin noiunea de factori de risc se neleg acei factori care prin prezena lor cresc
probabilitatea ca persoanele expuse s aib cancer (de un anumit cancer).
Ocupaia pacienilor sugereaz riscul pentru anumite cancere. De exemplu,
muncitorii din industria de colorani sunt expui la cancere de vezic urinar, iar cei din
industria azbestului prezint risc crescut de mezoteliom pleural.

Etapele diagnosticului n oncologie

n oncologie, ca i n alte specialiti medicale, stabilirea diagnosticului presupune 3
etape clasice:
- etapa investigaiei clinice (diagnosticul clinic);
- etapa investigaiilor imagistice (diagnosticul imagistic);
- etapa explorrilor biologice (diagnosticul de laborator).

ONCOLOGIE GENERAL

90
Diagnosticul clinic

Cnd pacientul se prezint la medic pentru o serie de acuze, acesta trebuie s fie
familiarizat cu varietatea simptomelor de debut posibile ale unor neoplazii. Se va avea n
vedere n special eventualitatea prezenei sindroamelor paraneoplazice, adevrate mti
ale cancerului.
Anamneza este cea mai important parte a examenului. Trebuie efectuat cu grij,
de ctre un clinician i nu de un funcionar fr cunotinele necesare pentru a
indentifica momentele eseniale de cele nesemnificative (a se vedea Foaia de observaie
a pacientului cu cancer).
A. Simptomele directe de malignitate
O tumor malign determin anumite simptome de alarm ce pot fi directe i
indirecte.
Semnele directe sunt i cele mai sugestive fiind expresia prezenei tumorii. Masa
tumoral poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale sau metastazelor i
poate fi depistat ntmpltor sau n contextul altor afeciuni (traumatisme minore, durere
nespecific). Cea mai bun ocazie pentru a vindeca un cancer este detecia precoce
urmat de tratament adecvat. n acest scop American Cancer Society a completat o list
de 7 simptome precoce cu care medicul de familie trebuie s fie familiarizat.
Cele 7 simptome de alarm sunt:
1) modificri ale tranzitului intestinal obinuit, tulburri funcionale
digestive sau urinare;
2) modificarea aparent a unei leziuni cutanate congenitale (nev
pigmentar sau aluni);
3) o plag care nu se vindec, o tumefacie care nu dispare;
4) hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii (orice pierdere
de snge neobinuit);
5) un nodul palpabil sau o induraie n sn sau oriunde altundeva;
6) tulburri permanente de deglutiie;
7) persistena disfoniei sau tusei iritative.
Adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe la 60-70% din pacieni.
Circumstanele cele mai frecvente ale adenopatiilor periferice sunt: limfoamele maligne,
cancerele ORL, cancere mamare, bronho-pulmonare, melanoame i cancerele digestive.
Palparea tumorii primare este o circumstan relativ rar, cu excepia tumorilor n
stadiile avansate sau a organelor accesibile: sn, testicul, sarcoamele de pri moi ale
trunchiului sau extremitilor, sistem osos, tegumente i mucoase.
Leziunile tumorale cutanate de mici dimensiuni, ce cresc rapid n dimensiuni, i
schimb culoarea sau ulcereaz, fr tendin de vindecare, sunt accesibile inspeciei i se
pot identifica relativ uor. Un semn important care trebuie bine cunoscut de ctre medici
dar i de pacieni este caracterul indolor al leziunilor canceroase n stadiile iniiale
(tumora primar i adenopatii indiferent de sediu), fiind una din cauzele principale de
ntrziere a diagnosticului. ntrzierea prezentrii la medic poate avea cauze multiple ntre
care: aspectul anodin al semnelor clinice (caracterul indolor al leziunilor) precum i frica
pacienilor de a fi diagnosticai cu cancer.
B. Semne indirecte
Sunt mai frecvente dect cele directe i au un caracter funcional fiind cele care
nelinitesc pacientul i l determin s se prezinte la consultaie.
Semnele indirecte mai frecvente sunt:
ONCOLOGIE GENERAL

91
a) scurgerile anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la nivelul
vaginului, rectului, foselor nazale, cavitii bucale. Scurgerile hemoragice sunt cele ce
sunt patognomonice (metroragii dup menopauz n cancerul de corp uterin).
b) semne de compresiune sunt diverse: mediastinale (sindromul de
compresiune de cav superioar: edem n pelerin, turgescena jugularelor, ectazii
cutanate venoase) i neurologice etc.
c) la nivel abdominal, tulburri de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee,
sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie.
d) la nivel cranian sindroame de hipertensiune intracranian.
e) semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburri sfincteriene, dureri de tip
sciatic asociate cu edemul unui membru inferior i tulburri urinare.
f) sindroame paraneoplazice, endocrine, hematologice, osteoarticulare,
dermatologice i altele sunt frecvente n cancerul bronhopulmonar, tumori pelvine
ginecologice.
Semne sistemice nespecifice: febra prelungit, transpiraii profuze, scderea
ponderal, anorexie, prurit, sunt determinate de substanele biologic active eliberate de
tumor. n limfoamele maligne subcategoria stadial B reunete: febra, transpiraiile
nocturne i scderea ponderal dar aceast subclasificare trebuie identificat n toate
tumorile solide fiind, de cele mai multe ori expresia unei boli maligne n stadii avansate.
Semnele indirecte sunt mai frecvente i, uneori prin persistena lor determin
alarmarea pacientului.
Orice suspiciune de malignitate trebuie elucidat cu ajutorul mijloacelor de
diagnostic. Examenul direct al leziunii urmat de examenul microscopic este esenial
pentru diagnosticul de certitudine.
Procedurile diagnostice folosesc mijloacele paraclinice invazive i neinvazive.

Diagnosticul imagistic n oncologie

Dezvoltarea tehnicilor moderne de imagistic a permis ameliorarea considerabil a
depistrii tumorilor n organele abdomino-toracice sau la nivelul sistemului nervos
central. n acelai timp, nici un examen imagistic (computer tomografie, scintigrafie,
ecografic sau rezonan magnetic nuclear) nu permite altceva dect interpretarea unor
imagini dintre care nici una nu nlocuiete examenul anatomo-patologic, pentru stabilirea
diagnosticului de cancer (tabel 8.1).
De asemenea, odat diagnosticul de cancer confirmat, imagistica joac un rol
important n definirea extensiei tumorale locale, regionale i metastatice, anomaliile
identificate fiind foarte sugestive pentru a fi considerate metastaze (imagini lacunare
osoase i hepatice, imagini rotunde pulmonare, adenopatii limfatice sau tomo-
densitometrice etc.), fr a necesita adeseori biopsierea pentru confirmare histologic.
n sfrit, tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjug cu imagistica pentru
efectuarea de prelevri bioptice ghidate din organele profunde, n vederea diagnosticului.
Performana diferitelor tehnici imagistice este difereniat n funcie de zona
explorat:
- computer tomografia i, mai recent examenul n rezonan magnetic nuclear
(RMN) constituie explorrile de elecie ale: toracelui, encefalului i ariei ganglionare
lombo-aortice;
- ecografia este utilizat ca prim intenie n explorarea hepatic i abdominal
visceral;
ONCOLOGIE GENERAL

92
- examenele scintigrafice sunt eseniale n: explorarea scheletului, cutarea
metastazelor osoase sau tiroidiene prin evidenierea tulburrilor de fixare ale
radioizotopilor.
Diagnosticul oncologic comport mai multe etape succesive, strns corelate unele
cu altele, n cursul crora recursul la mijloacele imagistice este frecvent. n acelai timp,
la momentul fiecrei etape, alegerea mijloacelor imagistice utile difer n funcie de
sediul de organ, tipul de tumor n cauz, extensia sa clinic i altele. Utilizarea unei
tehnici imagistice ca element diagnostic al unei boli asimptomatice (de exemplu
mamografia bilateral) nu este justificat dect dac rezultatele sunt strns corelate cu
cele ale biopsiilor ulterioare, iar rezultatele servesc la vindecare dup tratament.

Mijloacele diagnostice invazive

Obinerea certitudinii prezenei malignitii pe baza examenului histopatologic adic
confirmarea prezenei cancerului este un principiu de baz al ngrijirii pacientului cu
cancer.
Diagnosticul de cancer este marcat de responsabilitate i caracterul de certitudine
trebuie asigurat obligator.
Din acest motiv, diagnosticul iniial de cancer trebuie numai rare ori s fie bazat
exclusiv pe o biopsie cu ac fin ce obine numai o confirmare citologic.
Asigurarea unui diagnostic este ameliorat de capacitatea examinatorului de a alege
un esut adecvat. De exemplu, un diagnostic de limfom nu este satisfctor dect n urma
biopsiei ganglionare, iar materialul de aspiraie (citologic) este inadecvat. Utilizarea unui
examen citologic este numai rareori satisfctor, ca eviden a bolii maligne (de exemplu:
n cancerele mamare local- avansate, unde secvena chirurgical nu este prima). Principiul
de certitudine a bolii maligne se va aplica i n cazul recidivelor tumorale ale unui cancer,
anterior n remisiune.
Principiul confirmrii prezenei bolii maligne n cazul bolii recidivate este valabil ca
i n cazul diagnosticului bolii primare.
Prezena unui al doilea sediu de malignitate trebuie difereniat de un cancer primar,
n special cnd survine la distan n timp de primul cancer.
Apariia a dou sau mai multe cancere la un individ (sincrone sau metacrone), dei
excepional, este posibil, n special cnd exist mai muli factori de risc prezeni. n
ciuda consistenei i a evidenei clare a datelor furnizate de datele examenului clinic i a
mijloacelor imagistice pentru o leziune ntr-un cancer avansat, cea mai sigur modalitate
de confirmare este practicarea unei biopsii. Dac o leziune suspect este detectat prin
examinarea fizic sau alt tehnic imagistic (radiologic sau ecografic), certitudinea
diagnostic trebuie obinut prin abordul direct al leziunii celei mai suspecte (de exemplu
n cazul unei leziuni rectale asociat cu hepatomegalie, cancerul rectal trebuie suspicionat
mai nti).
Dac exist date incerte ale originii tumorii primare se urmresc acele posibiliti
sugerate n primul rnd de simptomele i semnele pacientului.
Dac comportamentul clinic al unei neoplazii este atipic sau ridic suspiciuni asupra
diagnosticului iniial, examenul histo-patologic va trebui repetat.
De exemplu, dac un pacient este diagnosticat iniial cu boal Hodgkin ce nu intr
n remisiune durabil dup protocoalele standard de chimioterapie, este necesar
reverificarea examenului histopatologic iniial, ce poate releva un limfom malign non-
hodgkinian.

ONCOLOGIE GENERAL

93
Metoda Utilizar e n oncologie
Examinare cu raze X Torace (leziuni pulmonare/mediastinale)
Abdomen (suspiciune de ileus sau perforaie)
Oase (primul examen n caz de leziuni suspecte)
Sn (screening, diagnostic)
Examinare cu raze X + Torace (esofag, tiroida)
substane de contrast/ Abdomen (extensia neoplasmelor gastro-intestinale,
dublu contrast posibil a doua neoplazie, unde endoscopia este
limitat, posibile fistule)
Angiografia Diagnostic: ex.angioame, angiosarcoame,tumori
neuroendocrine, neovascularizaie tumoral
Preoperator: ex. variabilitatea vascularizaiei
anatomice, infiltrarea neoplazic a vaselor mari
Urografie Diagnostic: tumori solide, metastaze
Preoperator: ureter/vezica urinar, anatomia
ureterului, posibilele fistule
Examenul computer-tomografic Diagnostic i preoperator: indicaii numeroase cu/fr
(CT) substan de contrast (intravenos, angiografic,
intratecal), utilizare n ghidarea biopsiilor cu ac fin,
evaluarea adenopatiilor abdominale)
Avantaje: diagnosticul limitat al tumorilor mici
Dezavantaje: alergie la substana de contrast, costul crescut
Rezonana magnetic Diagnostic i bilan preoperator: indicaii numeroase,
nuclear (RMN) n special localizri SNC, sistem musculo-scheletic i
pelvis
Avantaje: imagini multiplane
Limitri: vizualizarea slab a ganglionilor,
nu prezint avantaje fa de CT la: torace, mediastin,
timp de nregistrare mai lung, posibile interferene cu
micrile pacientului
Scintigrafie Diagnostic, stadializare, monitorizare: tumori osoase i
metastaze (techneiu:
99
Tc), cancer tiroidian (Iod:
131
I),
Avantaje: sensibilitate crescut
Limite: cost crescut, specificitate sczut, radioactivitate.
Ecografie Diagnostic, preoperator, intraoperator: extern i
intern, ghidarea biopsiilor cu ac fin
Cap: vase, sinusuri, ganglioni
Gt: ganglioni, tiroid, paratiroid
Sn: tumori palpabile (solid/chistice)
Torace/extremiti: esuturi moi, ganglioni, vase mari,
cord, esofag (endosonografie)
Abdomen: ficat, vezic biliar, rinichi,splin,
Stomac (ultrasonografie-endoscopic),
pancreas,ovare,rect,vase.
Pelvis: vezic urinar, prostat/vezicule seminale,
vagin/col uterin/uter (transvaginal)
Extremiti: tumori de esuturi moi (sarcoam de pri moi),
adenopatii, invazia vascular, metastaze cutanate.
Avantaje: cost sczut, sigur, stadializare bun pentru
infiltraia profund i adenopatii n endosonografie
Dezavantaje: utilizare limitat n explorarea tractusului
respirator i digestiv.

Tabel 8.1. Diagnosticul imagistic n oncologie



ONCOLOGIE GENERAL

94
De multe ori, diagnosticul histo-patologic este foarte dificil (prin tehnicile clasice de
microscopie optic disponibile), chiar i pentru patologul experimentat.
Din aceste motive, dialogul cu anatomo-patologul trebuie iniiat; acesta trebuie s
cunoasc datele clinice. Evoluia sub tratament a pacientului reprezint un ajutor preios
n lmurirea diagnosticului.
Confruntarea mai multor opinii este un fapt benefic n toate disciplinele medicale
inclusiv n oncologie. Dac esutul pentru analiz este insuficient, este necesar obinerea
altor biopsii. Odat diagnosticul de cancer precizat, urmeaz procesul de stadializar e.
Stadializarea cancerului este un eveniment important naintea tratamentului
antineoplazic.

Diagnosticul biologic

Examinrile paraclinice neinvazive vor fi selecionate n ordinea informaiilor pe
care le aduc. Printre acestea sunt: testele biologice i de laborator ce includ examinrile
uzuale (hemo-leucograma, VSH, fibrinogen, etc.), markerii tumorali (va trebui cunoscut
valoarea diagnostic a markerilor tumorali pentru fiecare localizare separat) probele
specifice tumorii respective (ex. AFP, ACE, HCG, NSE, fosfataza acid i PSA),
explorri radiologice uzuale, de rutin (radiografia toracic) i cele specifice n
localizrile respective: examinri endoscopice, izotopice i radiologice.
Metodologia de investigaie a unui pacient cu cancer n etapele diagnostice
menionate este sintetizat n rndurile de mai jos:

Foaia de obser vaie a pacientului oncologic

Capacitatea practicianului oncolog, ce ngrijete pacientul cu cancer, de a colecta,
ordona datele, de a nelege i de a trata bolile maligne cu caracter imprevizibil, haotic,
fr reguli bine conturate, constituie una din ndemnrile spre care se tinde prin studiul
intens i exerciiu clinic.
Foaia de observaie a pacientului cu cancer, pe lng documentul medico-legal i de
eviden contabil, trebuie s reprezinte i un model de structurare a gndirii medicale, de
ordonare a mijloacelor de investigaie, de strategie terapeutic rezultat n urma
cunoaterii biologiei tumorale i a factorilor prognostici.
Foaia de observaie respect marile principii ale diagnosticului clinic iar evidena
oncologic impune anumite particulariti.
Astfel, de obicei n serviciile de oncologie sunt internai pacienii diagnosticai deja
cu cancer, ceea ce nu trebuie s determine o diminuare a raionamentelor diagnosticului
diferenial, ci o amplificare a procedurilor de stadializare i ncadrare prognostic. Acest
fapt nu trebuie s scad efortul de a reface raionamentul diagnostic de neoplazie i de a-l
reverifica. n acest context, n cadrul unei prezentri de caz oncologic, raionamentul
medical este mai puin dedicat diagnosticului diferenial (n faa certituditudinii
histologice !) ct ordonrii i selectrii mijloacelor de stadializare, de evideniere a
categoriei de risc n care se ncadreaz pacientul pentru a stabili n final strategia
terapeutic adecvat i programul de urmrire (supraveghere ulterioar).
Foaia de observaie a pacientului oncologic cuprinde aceleai pri componente ca
ale unei foi de observaie clasice (tabel 8.2.):



ONCOLOGIE GENERAL

95
Datele personale
Anamneza i examenul fizic complet
Diagnosticul de certitudine: demonstrarea histologic a prezenei neoplaziei
(varietatea histologic, grading)
Stabilirea extensiei anatomice a boli (stadiul bolii) i a statusului de performan
Determinarea statusului biologic al pacientului
Individualizarea complicaiilor determinate de prezena neoplaziei
a) datorat invaziei locale sau sistemice
b) secundar activitii biologice a neoplaziei
Individualizarea complicaiilor independente de prezena neoplaziei
Identificarea factorilor prognostici (stabilirea categoriei de risc pentru recidiv i
supravieuire)
Stabilirea strategiei terapeutice
a) specific (primar i singular)
b) de susinere
Individualizarea complicaiilor secundare tratamentului (iatrogenic)
Stabilirea examenului periodic (follow-up)
Tabel 8.2. Abordul clinic al pacientului cu cancer

Datele personale

a) numele i prenumele pacientului poate atrage atenia asupra unor familii cu
nalt frecven a cazurilor de cancer.
b) sexul pacientului poate constitui elementul de orientare rapid spre cele mai
frecvente neoplazii feminine (cancer de sn, colon, ovar) sau masculine (cancer
bronhopulmonar, prostat, colon, ORL).
c) vrsta este cel mai important determinant al riscului de cancer. Pentru
majoritatea cancerelor epiteliale incidena crete constant de-a lungul vieii. Vrstele
cele mai expuse sunt cele din decadele 5-6. Vrstele tinere, sub 40 de ani atrag atenia
posibilitii existentei unor: agregri familiale, tumori germinale, limfoame,
carcinoame nedifereniate. Vrsta este un element de prognostic semnificativ pentru
anumite localizri neoplazice. Vrsta avansat este, n general un element de
prognostic nefavorabil (ex. limfoamele de agresivitate crescut) pentru unele
localizri i favorabil pentru altele (cancerele mamare, ovariene).
Vrstele tinere sunt asociate cu o frecven mai crescut a tumorilor nedifereniate
(limfoame i tumori germinale), cu evoluie rapid, agresiv, dar responsive adesea la
tratament.
d) regiunea geografic fiecare tip de tumor prezint o distribuie geografic
particular. Astfel, n timp ce unele cancere sunt uniform distribuite n toate regiunile
geografice, altele relev o inciden crescut n unele zone i sczut n altele.
e) profesia este un element important; atrag atenia cei ce lucreaz n industriile
de colorani (anilin), cu radiaii, industria azbestului. Aproximativ 4% din totalitatea
cancerelor sunt datorate factorului ocupaional. Cele mai frecvente cancere
ocupaionale sunt: cele de vezic urinar (colorani), mezotelioame pleurale (azbest),
tumori de cavitate nazal (acizi), leucemii (benzen) etc.


ONCOLOGIE GENERAL

96
Motivele internrii

Motivele internrii privesc semnele directe ca expresie a unei creteri tumorale
(tumora primar, adenopatia regional sau metastaz).
Adenopatia tumoral este unul din cele mai frecvente semne directe (60-70%) la
bolnavii oncologici.
Semnele indirecte sunt mai frecvente i prin persistena acestora, nelinitesc
pacientul. Acestea se manifest sub forma celor 7 simptome de alarm menionate.
Medicul oncolog va trebui s evidenieze prin ntrebri eventuala prezen a
sindromului B n limfoame dar cu valoare prognostic i n tumorile solide (febra,
transpiraiile i pierderea ponderal).

Antecedentele personale

Antecedentele heredo-colaterale prezena cancerelor familiale trebuie identificat.
Se caut s se menioneze vrsta de apariie la rude, gradul de rudenie la care este
semnalat, tipul neoplaziilor. Din categoria factorilor de risc prezena cancerelor familiale
la rudele de gradul I i II este un element foarte important. Identificarea unor aglomerri
familiale n cancere de pulmon, sn, sarcom de pri moi, limfoame, leucemii i tumori
cerebrale sugereaz prezena unui sindrom Li Fraumeni (mutaia p53).
Cutarea unor neoplazii nrudite de tipul: cancer mamar+ovarian+endometru
sugereaz participarea oncogenei supresoare (BRCA 1) sau cancer de ovar +endometru +
colon (sindrom Lynch II).

A. Antecedentele personale fiziologice

- vrsta de debut a menarhei (factor de risc n cancerele mamare i ovariene; limita
de vrst >12 ani);
- numrul sarcinilor;
- numrul avorturilor;
- status-ul menopauzal (menstruat sau nu) sunt elemente care duc la conturarea
unor grupe de risc pentru: cancerele ovariene, mamare i endometriale);
- medicaia hormonal contraceptiv de exemplu grupa de risc crescut pentru
cancer mamar cuprinde:
- vrsta mai mare de 45 de ani;
- factorii hormonali, activitate ovarian prelungit, pubertate precoce
<12 ani, menopauz tardiv >50 ani, celibatul, nuliparitatea, prima sarcin
dup vrsta de 25 de ani;
- predispoziia familial: cancer mamar la rudele de gradul I, II (mam,
bunic, mtu);
- modul de via standardul social economic ridicat;
- factorii igieno-dietetici, supraalimentaia i obezitatea (esutul gras este
o surs de estrogeni !);
- antecedentele patologice: cancer la snul cotrolateral, hiperplazia
ductal atipic, carcinomul ductal i lobular n situ.




ONCOLOGIE GENERAL

97
B. Antecedentele personale patologice

- fumatul reprezint, de departe, cel mai important factor de risc pentru mai
multe neoplazii: pulmonare, sfera ORL, vezica urinar i altele. Va trebui
precizat perioada de fumat, msurat n pachete an.
Pachetul-an este o unitate artificial de msur a intoxicaiei tabagice cumulative.
Un pachet-an este cantitatea de tabac corespunztoare unei intoxicaii active realizat prin
consumul unui pachet de igarete, n fiecare zi, timp de un an. De exemplu, un pacient de
40 de ani, care a fumat 1 pachet de igarete pe zi, de la vrsta de 20 de ani va avea un
tabagism de 20 pachete an; un pacient de 50 de ani care a fumat un pachet pe zi de la 15
la 30 de ani, apoi 2 pachete pe zi de la 30 la 50 de ani va inhala: 15 +40 =55 pachete-an.
- se va preciza prezena bolilor infecioase (mai ales virale): hepatite, infecii
cu Epstein Barr, HIV), bacteriene (TBC), boli cronice (tratamente
medicamentoase ndelungate), intervenii chirurgicale, intoxicaii, traumatisme
- se vor cuta i recunoate strile precanceroase ale diferitelor localizri,
tratamentele (durata i tipul)
- istoric de medicaii hormonale (ex. Dietilstilbestrol i cancerele
vaginale/cervix uterin), medicaii imunosupresive (cancere cu orice
localizare), steroizi anabolici (neoplasme hepatice), abuz de fenacetin
(cancere uroteliale) etc.
- istoricul de boal autoimun se poate dovedi un element diagnostic-cheie:
tiroidita Hashimoto (cancer tiroidian), myastenia gravis (timoame), ciroza
biliar primar (hepatocarcinom, cancere de ci biliare) i colita ulcerativ
(cancer rectal).

Condiiile de via

Mediul social determin anumite tipuri de morbiditate.
Mediile cu nivel crescut socio-economic sunt asociate cu cancerele ovariene,
mamare, testiculare, boala Hodgkin, cancere de colon.
Mediile defavorizate asociate cu consumul crescut de alcool i fumat favorizeaz
neoplasmele bronhopulmonare i ORL.
Consumul de alcool i fumatul sunt noxe exogene care vor fi clar precizate (a se
vedea etiopatogenia cancerelor).
Condiiile de via vor releva problemele de: locuin, alimentaie, expunerea la
radiaii solare, intemperii etc.

Anamneza

Reprezint unul din momentele - cheie ale examenului clinic. Obinerea unor date
cu privire la istoricul bolii maligne furnizeaz elemente de prognostic i terapeutice de o
importan incontestabil.
Pentru o anamnez corect, interogatoriul va urmri o serie de repere obligatorii
precum:
- debutul bolii (consemnat ct mai exact luna, anul); se vor evita
formulrile temporale vagi de tipul: debut cu cteva luni n urm
- modul de debut (insidios sau brusc)
- circumstanele de apariie
ONCOLOGIE GENERAL

98
- timpul de la momentul debutului bolii la cel al diagnosticului numit
timp de laten (delay) cu o mare importan prognostic
- succesiunea noilor simptome, evoluia preterapeutic a leziunilor
- data i locul primului diagnostic
- tratamentele efectuate secvenele terapeutice, doze, etalarea n timp,
toxicitate posterapeutic imediat i tardiv, rspunsul la tratament, data
ultimului tratament
- evoluia ulterioar pn la momentul internrii actuale
- momentul actualei internri (bilan, intenie terapeutic).

Examen fizic general

Trebuie executat complet, sistematic i metodic.
Iniial se consemneaz nlimea, greutatea, suprafaa corporal (pentru calcularea
dozei de chimioterapice). La nceputul examenului se precizeaz statusul ponderal (starea
general a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky, fie pe cea OMS (tabel 8.3).

Indicele Kar nofsky ECOG/OMS/Zubr od

100 =normal; fr simptome, fr semne de boal 0 =activitate normal, capabil de
90 =capabil de activitate normal dar cu semne minore performante fizice similare perioadei
de boal dinainte de mbolnvire, fr restricii.
80 =activitate normal cu efort; unele
semne de boal prezente
70 =capabil s se ngrijeasc singur, 1 =simptome uoare
incapabil de activitate normal sau de munc activ activitatea fizic restricionat la
cea sedentar: casnic, de birou
(capabil s triasc cu semne
tolerabile de boal)

60 =ambulator; reclam asisten ocazional 2=activitate de autongrijire posibil,
n activitile zilnice i n ngrijirea proprie <50% din timp n pat

50 =necesit frecvent asisten medical

40 =invalid; necesit ngrijire special i asisten 3 =simptome severe, >50%
permanent din timp n pat sau fotoliu, incapabil
de activitate fizic
30 =invalidare sever; este indicat spitalizarea, totui
moartea nu este iminent
20 =foarte bolnav; spitalizarea 4 =simptome extrem de severe,
i tratament de susinere activ necesar nu se poate ngriji,
100% din timp n pat
10 =muribund (proces fatal cu evoluie rapid)
0 =moarte 5 decedat
Tabel 8.3. Indicii de performan conform scalelor Karnofsky i OMS (Zubrod)

a) Tegumentele i mucoasele - Se examineaz tegumentele i mucoasele cu atenie i se
consemneaz: culoarea, forma, marginile, aspectul leziunilor cutanate (melanom,
sindroame paraneoplazice dermatologice, leziuni infiltrative), cicatricile
postoperatorii, marcajele radiologice.
Modificrile fanerelor (alopecia, coilonichia) sunt datorate tratamentelor onco-
logice (dup chimio-radioterapie) i sunt o dovad a intensitii tratamentelor urmate.
ONCOLOGIE GENERAL

99
b) Ganglionii limfatici - examinarea sistematic a tuturor grupelor ganglionare
periferice: suboccipitali, laterocervicali, submaxilari, axilari, supraclaviculari,
trohleari, inghinali.
Se precizeaz sediul eventualelor adenopatii, numrul, dimensiunile, consistena,
mobilitatea, sensibilitatea.
c) esutul celulo-adipos - evaluarea global (starea de nutriie), aprecierea pliului
abdominal, distribuia (caexia neoplazic).
d) Sistemul osteoarticular - inspecie, palparea (punctele dureroase), percuia apofizelor
spinoase vertebrale, proba la mers (metastazele osoase), mobilitatea micrilor.
e) Sistemul muscular - aprecierea toxicitii musculare a chimioterapiei.
f) Aparatul respirator - torace inspecie, aspectul tegumentelor toracice, circulaia
superficial, fosele supraclaviculare, micrile respiratorii, percuia (matitatea n
pleurezii), ascultaia pulmonar bilateral.
g) Aparatul cardiovascular - inspecia regiunii precordiale, ascultaia: zgomotele
cardiace (pericardita), pulsul periferic, aprecierea tensiunii arteriale, examinarea
pulsului pedioasei.
h) Aparatul digestiv - examenul cavitii bucale (dentiie, aspectul mucoaselor jugale,
limba, faringe, examenul amigdalelor); inspecia abdomenului (circulaia colateral
abdominal); aprecierea tranzitului intestinal (ncetinit n tratamentul cu analgetice
morfinice); palparea ficatului (limite, form, margini, consisten, sensibilitate);
palparea splinei (percuie i palpare); tueu anorectal (aspectul mucoasei, hemoroizi,
ulceraii).
i) Aparatul urinar - se apreciaz: miciunea, diureza, aspectul macroscopic al urinei,
lojele renale se palpeaz (dificil), manevra Giordano, punctele durereroase
renoureterale.
j) Aparatul genital - tueu genital.
k) Examenul neurologic - important prin eventualele leziuni neurologice (sindroame de
compresiune, metastaze cerebrale, tulburri senzitive dup medicaia citostatic
neurotrop). Nu se uit examinarea reflexelor osteotendinoase, manevrele de
elongaie.
l) Starea psihic - se urmresc orientarea, comportamentul, stri de anxietate.
Afeciunile maligne determin un profund impact psihic i o modalitate diferit de a
aborda boala.
m) Examenul endocrinologic are n vedere depistarea unui sindrom paraneoplazic
endocrino-metabolic, leziunile, modificrile, la persoanele care consum cronic
corticoizi.
Ginecomastia poate surveni n cancerele bronho-pulmonare i testiculare.

Examenul local

Pentru fiecare localizare a cancerului sunt reguli de execuie a examenului local:
- se orienteaz asupra leziunilor primare. Examenul local va respecta etapele
examenului clinic: inspecia, palparea, percuia i ascultaia.
- se urmrete s se realizeze condiia unei inte terapeutice, msurabile
(aprecierea celor dou diametre maxime msurabile). Examenul local este
momentul cnd se caut alegerea intei terapeutice de preferin msurabil
ce va fi urmrit n vederea evalurii rspunsului.
Dup examenul clinic se formuleaz un diagnostic clinic (unul sau mai multe) de
supoziie care va orienta explorrile ulterioare.
ONCOLOGIE GENERAL

100
n faa suspiciunii de malignitate, etapele ulterioare ce trebuie urmate sunt:
- confirmarea diagnosticului de malignitate;
- stabilirea extensiei reale a bolii;
- aprecierea agresivitii bolii;
- reactivitatea pacientului (starea aparatelor i sistemelor);
- stadializarea bolii maligne;
- ncadrarea ntr-o grup prognostic;
- formularea unei strategii terapeutice;
- principiile de urmrire n teritoriu, frecvena controalelor periodice i
revenirea la tratament.
Examenele paraclinice uzuale sunt comune tuturor localizrilor; se solicit:
- curba termic, curba diurezei, curba ponderal, tensiunea arterial, tranzitul
intestinal.
Probele biologice curente cuprind:
- VSH, glicemia, ureea, creatinina, sumar de urin, hemoleucograma i radiografia
toracic.

Diagnosticul de malignitate

Se afirm prin semnele de suspiciune directe i indirecte ale examenului clinic i
paraclinic i datele examenului local.
Diagnosticul de certitudine este determinat de examenul histologic al leziunii.
Acesta se va consemna sub forma buletinului histopatologic cu data, numrul, locul unde
a fost efectuat i numele anatomo-patologului.
Este important de reamintit c diagnosticul de malignitate trebuie fondat pe
argumente incontestabile i certitudinea este dat numai de examenul histologic.
Buletinul histologic trebuie s furnizeze maximul de informaii posibile cu valoare
prognostic (numr de ganglioni regionali invadai, gradul de difereniere tumoral,
prezena invaziei vasculare i limfatice i marginile de rezecie chirugical).
Oncologul va trebui s tie s interpreteze acest buletin histo-patologic n sensul
obinerii unor informaii prognostice i predictive ale rspunsului i supravieuirii
(markerii histo-patologici).

Stabilirea extensiei bolii maligne

Necesit o serie de explorri imagistice care trebuie solicitate raional fr a se face
polipragmazie, inndu-se cont de intenia diagnostic sau de depistare a fiecrei metode.
Pentru majoritatea neoplaziilor investigaiile uzuale sunt:
- radiografia toracic fa i profil;
- examenul ecografic abdominal;
- examenul computer tomografic i eventual RMN.
Extensia cancerului primar (sediu, localizare, extensie) reprezint un element de
mare importan prognostic, determinant pentru modalitatea de tratament adecvat bolii
maligne.
Aceast informaie este sintetizat din datele examenului clinic (palpare direct),
procedurile radiologice (radiografia toracic, CT), RMN, ecografie abdominal,
examenele cu radionuclizi (scintigrafia osoas), evaluarea endoscopic, bronhoscopia,
endoscopia digestiv i abdominal.

ONCOLOGIE GENERAL

101
Etapa examenelor paraclinice

Urmrete stabilirea:
- status-ului biologic al gazdei starea aparatelor i sistemelor ce vor suporta
agresivitatea unei terapii (vrst, status de performan fizic, statusul
organelor vitale, etc);
- stabilirea agresivitii tumorale (stadiul bolii, gradul de difereniere, subtipul
histologic, prezena markerilor serici, prezena markerilor histopatologici de
agresivitate).
Reactivitatea pacientului este apreciat n urma examenelor biologice ale organelor
int vizate de eventualele metastaze (n funcie de istoria natural a cancerului) dar i de
simptomele pe care le acuz pacientul.
Se solicit explorrile complementare adecvate, examenul ORL, cardiologic (cu
EKG), scintigrafia osoas.
n logica solicitrii examenelor paraclinice se urmresc obiectivele:
- probarea certitudinii bolii maligne (biopsii tumorale, puncii aspirative,
examenul citologic);
- stabilirea agresivitii bolii (gradul de difereniere, stadiul bolii, markerii
tumorali);
- evaluarea strii aparatelor i sistemelor gazdei, care va suporta agresivitatea
unui tratament oncologic.

Stabilir ea extensiei bolii maligne

Diagnosticul complet va preciza: localizarea tumoral, tipul histologic, stadiul clinic
al bolii, stadiul evolutiv (remisiune complet, recidiv, continuare de evoluie), procedura
terapeutic, diagnosticul bolilor asociate. Afirmarea diagnosticului trebuie s satisfac
principiile eseniale: precocitate, certitudine i s fie complet.
Asocierea sindroamelor paraneoplazice ce realizeaz mti ale cancerului face
oportun discutarea diagnosticelor difereniale; att cu scop diagnostic ct i terapeutic
cunoaterea sindroamelor paraneoplazice este foarte util (a se vedea capitolul
Sindroamele paraneoplazice).
Rezultatele terapiilor aplicate se exprim n termenii rspunsului terapeutic, ai
supravieuirii fr semne de boal i ai timpului general de supravieuire.

Evaluar ea r spunsului postter apeutic

Definiii ale OMS ale rspunsurilor terapeutice pentru leziuni msurabile sunt:
RC- rspuns complet =dispariia tuturor semnelor de boal la examenul clinic din
cadrul a dou observaii independente, la interval de cel puin 4 sptmni.
RP- rspuns parial =reducerea dimensiunilor tumorii cu peste 50% (sau a celor
dou diametre perpendiculare) fr nici o alt manifestare tumoral n timpul terapiei
dup un interval de minimum 4 sptmni.
BS- boal staionar sau lipsa rspunsului =nu se constat o reducere mai mare de
50% a dimensiunilor maxime tumorale.
BE- boal evolutiv =creterea dimensiunilor tumorii cu peste 25% sau apariia de
noi leziuni.
De asemenea, se folosesc termenii de:
ONCOLOGIE GENERAL

102
- reluare de evoluie a bolii n cazul progresiei bolii dup o perioad de
boal staionar (BS), rspuns parial (RP) sau rspuns complet (RC).
- continuare de evoluie evoluia bolii la pacienii la care nu a existat o
perioad de RC sau RP, cu durata de minim 4 sptmni.
- recidiv evoluia bolii ntr-o zon iniial afectat, dar dup ce n prealabil
a fost obinut RC sau RP.

Epicr iza

Epicriza la terminarea tratamentului se consemneaz succint datele referitoare la
situaia bolnavului (prima internare, revenirea), tratamentul efectuat (metod unic de
tratament sau n cadrul unor asociaii terapeutice cu scop curativ sau paleativ, incidentele
i complicaiile terapeutice). La cei operai este obligatorie precizarea naturii i extensiei
interveniei (tipul), radicalitatea macro- i microscopic. Chirurgului i este recomandat s
furnizeze aceste date detailat, fr a recurge la simple formulri lapidare, incomplete.
Dup radioterapie se va preciza metoda de iradiere (extern, brahiterapie), doza
total de iradiere administrat, numrul fraciilor/zi i perioada de iradiere n zile pentru
fiecare volum iradiat. n cazul tratamentului multimodal, se va descrie modalitatea de
asociere (secvenialitatea), relaia temporal, etalarea (durata n timp) fiecrei secvene
terapeutice.
Chimioterapia va preciza protocolul utilizat (schema), dozele administrate,
intervalul de timp (intensitatea dozei), efectele toxice imediate i tardive (codificate dup
scala OMS).
n rezumat, epicriza cuprinde date despre:
- scurt istoric al pacientului;
- motivele internrii n serviciu (prima oar sau revenire);
- momentul diagnosticului (susinerea certitudinii);
- planul de tratament propus;
- secvena terapeutic aplicat (protocol, doze, etalare);
- tolerana tratamentului: efectele secundare, gradul de toxicitate de preferin dup
scala OMS;
- rspunsul la tratament n termenii celor 4 tipuri standardizate: rspuns complet,
rspuns parial, boal staionar i boal progresiv;
- date despre tratamentul indicat la domiciliu;
- recomandri de dispensarizare: frecvena i datele controalelor ulterioare
(follow- up);
- tratamentul recomandat la domiciliu (doze, ritm de administrare);
- data viitoarei reveniri n serviciul spitalicesc sau ambulator.
Istoricul detailat al bolii, examinarea fizic competent sunt elementele
fundamentale ale stabilirii diagnosticului de cancer.
Progresele tehnologice ale ultimilor ani au facilitat posibilitile de diagnostic nu
numai a cancerelor, dar i a subtipurilor i agresivitii acestora.
Diagnosticul oncologic este momentul cheie al ngrijirii pacienilor cu cancer, ce
impune confruntarea cu un spectru larg de probleme medicale pe care acetia le prezint,
ndreptind aforismul cunoaterea tumorilor maligne semnific astzi cunoaterea
medicinii.



ONCOLOGIE GENERAL

103
Bibliogr afie selectiv

1. Anthony J .N., Hoskin P.J .- Clinical Oncology- basic principles and practice,2
nd

edition, Arnold, 1997.
2. Daniil C. (ed) -Metode i tehnici uzuale n rntgendiagnostic. Ed.Polirom.Iasi ,1999.
3. Geraghty J .G., Wobst A.- n: Pollock R.E. (ed) UICC- Manual of Clinical
Oncology.7
th
edition, Wiley-Liss, New York, 1999:201-214.
4. Pazdur R., Coia L.R., Hoskins J .W., Wagman L.D.- Cancer management: a
multidisciplinary approach, 2
nd
edition, RPR Huntington, N.Y. 1998.
5. Pollock R.E. (ed)- UICC- Manual of Clinical Oncology, 7
th
edition, Wiley-Liss, New
York, 1999:209-210.
5. Weiss G.R.- Clinical Oncology, Appleton& Lange, Norwalk Connecticout, 1993:29-
89.



















ONCOLOGIE GENERAL

104
CAPITOLUL 9

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE

Definiie

Tumorile maligne determin semne i simptome clinice prin invazie, obstrucie i
mase compresive la nivelul tumorii primare, adenopatiilor regionale i metastazelor.
n afara acestei categorii de manifestri clinice, tumorile maligne pot determina
simptome i sindroame la distan de tumora primar, adenopatiile regionale i metastaze.
Sindr oamele par aneoplazice (syn =acelai, dromos =cale, para =alturi, SP)
reprezint un grup heterogen de semne i simptome asociate unor neoplasme specifice ce
nu se datoreaz invaziei tumorale locale.
SP sunt rare dar de interes clinic deoarece acestea pot releva un cancer.
Frecvena exact a SP este dificil de apreciat din mai multe motive:
- variaii ale definiei sindromului paraneoplazic;
- ignorarea diagnosticului de SP;
- etiologie necunoscut;
- absena unor studii sistematice consistente.
Prin definiie, SP nu sunt dator ate efectului dir ect al tumorii sau al metastazelor.
Cele mai caracteristice SP sunt cele produse de tumorile secretante de hormoni
polipeptidici care ajung n circulaie i acioneaz pe organele int, la distan de tumor.
Evoluia SP este cel mai adesea paralel cu aceea a tumorii maligne.
n ciuda varietii acestor sindroame, importana practic a SP este mare deoarece:
a) pot constitui primele simptome de apariie a unui cancer, recunoaterea
acestora permite diagnosticul ntr-un stadiu iniial (SP nu sunt dependente de stadiul
evolutiv al bolii);
b) pot simula boala metastatic i descurajeaz astfel aplicarea unui tratament
curativ pentru un cancer localizat;
c) complicaiile unui cancer pot fi confundate cu un SP (metastaze, infecii)
contribuind la ntrzierea tratamentului;
d) pot fi utilizai ca markeri tumorali pentru a urmri evoluia sub tratament sau
pentru a detecta o recidiv;
e) n stadiile metastatice de boal, tratamentul SP ar putea fi cel mai bun
tratament paleativ.

Etiologia i patogeneza sindr oamelor par aneoplazice

Sindroamele paraneoplazice pot avea urmtoarele mecanisme:
1. tumora pune n libertate proteine active biologic sau polipeptide, precursori
hormonali, factori de cretere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP) sau
imunoglobuline i enzime produse i eliberate de tumor;
2. fenomene autoimune sau producerea de complexe imune i supresie
imunologic;
3. producia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi;
4. realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri sau bariere
anatomice, permind reacii antigenice neadecvate;
5. cauze necunoscute.

ONCOLOGIE GENERAL

105
Pentru un diagnostic cert de SP, sunt necesare minim 3 din urmtoarele trsturi:
A. scderea nivelului mediatorului biologic secretat, observat dup
ndeprtarea sau tratamentul tumorii;
B. demonstrarea existenei unui gradient arterio- venos al concentraiei serice
de mediator de-a lungul patului tumoral i concentraia crescut a mediatorului n
tumor;
C. demonstrarea sintezei i secreiei hormonului de ctre esutul tumoral in
vitro;
D. demonstrarea sintezei mediatorului sau precursorului su de celulele
tumorale n cultur;
E. existena unei corelaii temporare ntre mrimea tumorii i nivelele serice ale
mediatorului.
Recunoaterea SP are o mare importan n diagnosticul i tratamentul cancerului
deoarece:
a) recunoaterea SP poate conduce la un diagnostic precoce al bolii
neoplazice;
b) evoluia clinic a sindromului poate fi folosit ca element prognostic
al rspunsului la tratament;
c) calitatea vieii pacientului poate fi uneori ameliorat prin terapie
paleativ adecvat.

Impor tana i fr ecvena sindr oamelor par aneoplazice

Sindroamele paraneoplazice trebuie s beneficieze de un diagnostic adecvat. Dac
cauza SP este necunoscut, acestea trebuie s fac obiectul unui diagnostic de excluder e.
n general SP trebuie difereniate de:
- prezena unei invazii directe de ctre tumora primar sau a metastazelor sale;
- distrucia determinat de tumor sau produsele sale;
- anomalii vasculare;
- infecii;
- anomalii hidroelectrolitice intercurente;
- toxicitatea terapiei anticanceroase, inclusiv radio- i chimioterapia.

Manifestr ile sindr oamelor par aneoplazice

SP cele mai frecvente i de importan clinic sunt prezentate n funcie de
sistemele afectate:

Sindr oamele endocr ine i metabolice

Sunt printre cele mai cunoscute SP i corespund unui ansamblu de manifestri
clinice i biologice legate de prezena unei secreii hormonale ectopice de ctre un esut
canceros derivat dintr-un esut care nu secret n mod normal hormonul respectiv (tabel
9.1).
Manifestarea SP prin hipersecreia hormonal a anumitor cancere ale glandelor
endocrine (precum hipoglicemie, n cursul insulinoamelor) trebuie excluse conform
definiiei SP.
ONCOLOGIE GENERAL

106
Studiile experimentale pe culturile celulare au pus n eviden secreia in vitro a mai
multor hormoni de ctre celulele tumorale. Aceste observaii susin ipoteza unei
diferenieri celulare ale clonei tumorale maligne.

Sindr om Secr eia hor monal Neoplazii (fr ecven)
Sindromul Schwartz Bartter ADH Cancere bronho-pulmonar: 70%
(carcinom cu celule mici)

Sindrom Cushing ACTH Cancere bronho-pulmonar: 50%
(evoluie rapid, melanodermie) (carcinoame cu celule mici)


Hipoglicemie Insulin-like = Tumori mezenchimatoase: 40-60%
NSILA - intra-abdominale (65%)
- intra-toracice (35%)

Pubertate precoce HCG Hepatoblastom
(numai la biei)

Ginecomastie HCG i/sau Cancere bronho-pulmonare
(moderat uni- sau bilateral) HCS

Galactoree Prolactin Cancere bronho-pulmonare
(rar paraneoplazic) Carcinom renal
Tabel 9.1. Sindroamele endocrine i metabolice paraneoplazice mai frecvente

HCS: hormon somatotrofinic corionic, NSILA: non supressive insuline like activity; HCG:
hormon gonatrotrofinic corionic.

A. Sindromul secreiei inadecvate de hormon antidiuretic (sindromul Schwartz
Bartter)
Acest sindrom este cu mult mai frecvent dect numrul de cazuri citate n literatur.
Se traduce clinic prin tabloul intoxicaiei cu ap, asociind tulburri digestive (anorexie,
greuri, vrsturi) cu manifestri neuropsihice (euforie, agresivitate, confuzie mental).
Crizele comiiale pot completa tabloul clinic atunci cnd sodiul plasmatic scade
drastic (< 120mEq/l). Simptomele severe pot culmina prin com, datorit edemului
cerebral.
Sindromul biologic este caracterizat de:
- hiponatriemie de diluie (constant);
- natriurez;
- hipoosmolaritate sanguin cu hiperosmolaritate urinar.
Sindromul Schwartz-Bartter este datorat secreiei ADH paraneoplazic (Si-ADH).
ADH sau arginin-vasopresina este un peptid format din 9 aminoacizi secretat de
hipotalamus, cu rol n meninerea osmolaritii plasmatice (normal 286-294mOsm/l).
n 70% din cazuri Si-ADH paraneoplazic este legat de un cancer bronho-pulmonar
mai frecvent microcelular.
Sindromul se observ i n alte neoplazii precum: sarcoamele Ewing, timoame,
cancere pancreatice, duodenale i cancere ale sferei ORL.
Criteriile de diagnostic ale secreiei inadecvate de ADH sunt:
- sodiu seric <135mEq/l;
- osmolaritate plasmatic <280mOsm/l;
- osmolaritate urinar >100mOsm/l;
ONCOLOGIE GENERAL

107
- natriurez crescut (Na+>20mEq/l).
Diagnosticul diferenial include:
- hiponatremia de laborator (eroare de msurare);
- hiponatremia asociat cu depleia volemic (vrsturi, sechestrare de lichide,
diaree i transpiraii excesive).
Sodiu urinar > 20mEq/l cu depleie volemic poate fi consecina folosirii
diureticelor, pierderii nefrogene de sare, deficienei de minerale, administrrii de
corticoizi, diurezei osmotice, alcalozei metabolice i acidozei tubulare renale.
- hiponatriemia asociat expansiunii volemice cu sodiu urinar <20mEq/l din
insuficiena renal acut sau cronic.
n unele cazuri rare, chimioterapia poate releva, contribui sau agrava acest sindrom.
Tratamentul simptomatic se bazeaz nainte de toate pe restricie. n caz de eec se
recurge la diuretice de ans (Furosemid).

B. Sindromul Cushing paraneoplazic sau secreia ectopic de hormon
adenocorticotrofinic (ACTH)
Astzi, frecvena sa este subestimat deoarece sindromul este frust n 95% din
cazuri. Apare la brbai i la femei, cu frecven egal la vrste de 40 60 ani, mai tardiv
ca n boala Cushing clasic.
n forma sa tipic, sindromul Cushing prezint o evoluie clinic rapid (HTA,
anomalii SNC cu psihoz, intoleran la glucoz, distribuie anormal a esutului adipos,
sindrom de catabolism proteic, striuri cutanate, echimoze, atrofie muscular proximal) i
o alcaloz metabolic hipokaliemic. Simptomele frecvente n boala Cushing pituitar-
dependent, precum: obezitatea facio-troncular, osteoporoza, vergeturile, sunt adesea
absente n sindromul paraneoplazic.
n alte cazuri, tabloul clinic este acela al unei boli Cushing, n timp ce pentru unele
cazuri este recunoscut numai pe baza datelor biologice: alcaloza metabolic,
hipokaliemia, kaliureza crescut, diabet precoce i intens.
Diagnosticul se bazeaz pe bilanul hormonal: hipersecreia de glucocorticoizi i
mineralocorticoizi (cortizolemie, 17-OH steroizi urinari, cortizol liber urinar,
17-cetosteroizi urinari) i creterea nivelelor de ACTH.
Tehnicile de radioimunodiagnostic au permis identificarea specific i rapid a
ACTH-ului biologic activ, distinct de moleculele de ACTH normal, cu greutate
molecular nalt (big ACTH), provenit din degradarea enzimatic a precursorului ACTH
numit pr oopiomelanocor tin (POMC).
Aproape toate neoplaziile produc cantiti crescute de POMC. Sindromul Cushing
clinic se observ numai n acele tumori de obicei cu histologie distinct care sunt capabile
s converteasc enzimatic POMC n ACTH biologic activ.
Trei mari localizri maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de
hipercorticism paraneoplazic: cancerele bronhopulmonare (50%), n special cu celule
mici, cancerele timice (15%) i pancreatice (10-15%).
Evoluia hipercorticismului paraneoplazic este paralel cu neoplazia: cnd cancerul
este vindecabil, tratamentul acestuia antreneaz dispariia complet, clinic i biologic a
sindromului Cushing.
n formele metastatice de boal, chimioterapia poate determina regresia uneori
complet a secreiei hormonale.
n urmrirea pacienilor, valorile ACTH sunt de un interes limitat (creterea este
inconstant n prezena recidivei).
ONCOLOGIE GENERAL

108
Tratamentul sindromului ACTH ectopic cuprinde tratamentul malignitii i al
anomaliilor metabolice care, adesea, sunt cauzele dominante ale morbiditii clinice.
Dintre medicamentele ce controleaz excesul de glucocorticoizi la cei cu tumori ce
produc ACTH ectopic sunt: Metopzrona (250-600mg/zi), cu aciune pe glanda adrenal,
Ketoconazol (400-800mg/zi p.o.), ce necesit substituie cu glucocorticoizi,
Aminoglutetimid (1000-1500mg/zi p.o.), Octreotid (100-300mg/s.c la 8 ore zilnic) cu
aciune pe receptorii somatostatinici tisulari i Bromocriptina (20-30mg/zi) pe receptorii
dopaminergici. n absena terapiei oncologice eficace, se poate opta pentru tratamentul
simptomatic cu anticortizolicele amintite.

C. Hipercalcemia paraneoplazic
Dup descoperirea n 1987 a unui analog al PTH, parathormon peptid like (PTH-rf)
hipercalcemiile paraneoplazice cu sau fr metastaze osoase au devenit cauza principal a
hipercalcemiilor maligne atingnd, dup unii autori, 80-90% din totalitatea cazurilor.
Dac se respect definiia sindroamelor paraneoplazice, hipercalcemia poate fi
considerat paraneoplazic dac survine ntr-un cancer n absena metastazelor osoase, cu
semne biologice de hiperparatiroidism care regreseaz dup tratamentul tumorii i reapare
n cazul recidivei.
Sunt 4 elemente principale ce difereniaz hipercalcemia tumoral de hipercalcemia
prin hiperparatiroidie:
- alcaloza metabolic;
- diminuarea nivelului seric de 1,25 - (OH)
2
vitamina D;
- diminuarea osteocalcinei serice;
- nivele normale sau sczute de PTH (msurate prin dozare radioimunologic) n
contrast cu creterea AMP ciclic crescut;
- dozarea PTH-rf ar facilita diagnosticul diferenial.
Hipercalcemia paraneoplazic este ntlnit n majoritatea neoplaziilor, mai ales n:
- carcinoamele epidermoide de plmn i sfera ORL, cancerele ovariene;
- cancerele tiroidiene;
- cancerele de prostat;
- cancerele mamare;
- hemopatii maligne.
Dac pacienii cu asemenea cancere prezint semene de hipercalcemie, n absena
metastazelor osoase, va trebui exclus posibilitatea prezenei unui adenom parotidian.
Ali factori osteolitici cunoscui sunt: prostaglandinele PGE-1 i PGE-2, factorul de
cretere tumoral (TGF), 1,25 - (OH)
2
vitamina D i interleukinele IL-1, IL-6.
Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a beneficiat de progresul important
reprezentat de introducerea bisfosfonailor de generaia I i II (clodronat i pamidronat).
Pamidronatul singur sau n asociaie cu calcitonina ofer cel mai eficient tratament
al hipercalcemiei n situaiile clinice de urgen, tratamentul cu Octreotid 150mg la 8 ore
este de asemenea eficace.

D. Hipocalcemia
n neoplazii, hipoglicemia ca manifestare clinic este rar, fiind diagnosticat mai
frecvent biologic (calciu mai mic de 2,25- 2,65 mmol/l).
Acest sindrom poate apare n boala metastatic osoas, n cancerul de prostat
frecvent i mai rar n cancerul glandei mamare.
Hipocalcemia poate avea mecanisme multiple precum:
-malnutriie, sepsis, hipomagneziemie i dup tratamentele citostatice.
ONCOLOGIE GENERAL

109
Simptomatologia clinic const n: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficien
cardiac, hipotensiune arterial, manifestri EKG (creterea intervalului ST).
Hipocalcemia se poate asocia frecvent cu hipomagneziemie.
Scderea semnificativ a calciului seric este asociat cu fenomenul de liz tumoral
din leucemii i limfoame precum: limfomul Burkitt, leucemia T i diferite alte maligniti
B (tablou de hiperpotasemie, azotemie, acidoz, hiperfosfatemie i hiperuricemie).
Terapia sindromului se face cu soluii perfuzabile (dextroz n soluii saline 4-6l/zi)
i Allopurinol (600mg/zi iniial, apoi 30mg/zi timp de 7 zile).

E. Osteomalacia
Se datoreaz factorilor osteolitici tumorali circulani i se caracterizeaz prin
hipofosfatemie, hipocalcemie asimptomatic, nivele sczute de 1,25 - (OH)
2
vitamina D3.
Osteomalacia este asociat foarte rar cu tumori benigne i maligne: la tineri, apare la 90%
din tumorile capului i gtului i la 50% din tumorile osului; la aduli se ntlnete n:
mielom, neurofibromatoz i cancer al prostatei.
Terapia medicamentoas const n fosfai i vitamina D administrat oral.

F. Hipoglicemia
A fost identificat n neoplasme sub forma sindromului Doege Potler.
De obicei survine la cei cu tumori de origine mezenchimal, n 80% din tumorile
voluminoase. La 40% din pacieni tumorile sunt retroperitoneale, intratoracice (30%) i
mai rar intraperitoneale (29%).
Aceste tumori secret un factor de cretere insulin-like II (IGF-II); raportul
plasmatic IGF-II/IGF-I este crescut rezultnd hipoglicemia, asociat cu o scdere a
insulinei plasmatice, a peptidului C plasmatic i a proinsulinei.
Simptomatologia clinic este aceea a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune,
transpiraii, tremurturi), dar fr modificrile neurologice i psihice. Tratamentul este
paleativ i chirurgical.

Sindr oame par aneoplazice neur ologice

SP neurologice sunt numeroase, variate i se ntlnesc cu o frecven de 4-14% din
cancere. Pot afecta toate structurile nervoase periferice sau centrale.
Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscut, fiind discutate mecanisme
autoimune i/sau infecii virale. Caracterul paraneoplazic al manifestrilor neurologice n
sensul strict al definiiei este adesea discutabil.
Pentru diagnosticul SP neurologice se vor avea n vedere cele 4 cr iter ii ale definiiei
SP:
a) frecvena asociaiei sindrom-neoplazie, statistic superioar sindromului (ca
frecven n populaia general) este dificil de apreciat;
b) excluderea altor cauze de sindrom neurologic: localizrile metastatice
(responsabile de peste 75% din semnele neurologice la neoplazici), complicaii iatrogene
(ex. dup chimioradioterapie, radioterapie), complicaiile infecioase (leucoencefalopatia
multifocal progresiv, considerat nainte de 1965 ca sindrom paraneoplazic este astzi
definit a fi o encefalit viral), complicaiile metabolice i careniale, boli necanceroase
(diabet, HTA, etilism cronic, ateroscleroz);
c) paralelismul evolutiv este relativ, SP neurologice nu regreseaz dect rar dup
tratamentul neoplaziei datorit caracterelor definitive +ale leziunilor neurologice;
ONCOLOGIE GENERAL

110
d) au fost pui n eviden autoanticorpi antinucleari neuronali (anticorpi anti-HU) n
ser i LCR-ul pacienilor atini de encefalomielit. Aceti anticorpi sunt foarte specifici
pentru encefalomielitele paraneoplazice.

Sindr om Neoplazie fr ecvent Comentar ii
Sindromul Lambert-Eaton Cancer bronic cu celule mici blocaj neuromuscular periferic
ameliorat prin guanin

Neuropatia senzitiv Cancer pulmonar cu celule mici uneori asociat cu alte
subacut afeciuni SNC
(Denny-Brown)

Encefalomielita subacut Cancer pulmonar cu celule mici sindroame neurologice
multifocale

Degenerescena cerebeloas Ovar- sn- uter sindroame cerebeloase
subacut bilaterale survenite rapid

Retinopatie paraneoplazic Cancer bronic cu celule mici cecitatea, rapid instalat,
precede apariia cancerului
Tabel 9.2. Sindroamele neurologice paraneoplazice

Dintre SP neurologice mai frecvente sunt:

A. Neuropatia senzitiv Denny-Brown
Este o afeciune rar (36 cazuri publicate pn n 1977), cauzat de atingerea
ganglionilor i a cordoanelor posterioare medulare i reprezint un SP autentic.
Tabloul clinic este marcat de:
- tulburri senzitive progresive la nivelul membrelor inferioare cu caracter
pseudotabetic. Sensibilitatea superficial este perturbat, cu topografie metameric.
Reflexele osteotendinoase sunt abolite.
Sindromul este asociat frecvent unui cancer bronho-pulmonar cu celule mici.
Evoluia neuropatiei tinde s se stabilizeze n decurs de cteva luni.
Corticoterapia este ineficace i tratamentul este exclusiv simptomatic (antalgice
majore, sedative, terapie de suport).
Neuropatia senzitiv este o form de encefalomielit paraneoplazic, cu prezena de
anticorpi anti-HU (autoanticorpi antineuronali) n serul pacienilor.

B. Sindromul pseudomiastenic Lambert-Eaton
Este un sindrom rar ce se datoreaz unui bloc neuromuscular presinaptic cu
mecanism autoimun, asociat foarte frecvent unui cancer.
Se manifest prin dureri musculare pe un fond de astenie general ce atinge rdcina
membrelor, ptoz palpebral, diplopie i tulburri de deglutiie.
Semnele neurologice constau din abolirea reflexelor osteotendinoase (ROT),
tulburri senzitive de tip parestezii distale i peribucale, tulburri vegetative i uscciunea
gurii. Acest sindrom, frecvent paraneoplazic este asociat unui carcinom bronic cu celule
mici. Evoluia sa este dominat de prognosticul neoplaziei: rareori, blocul neuro-muscular
poate dispare. Tratamentul esenial este reprezentat de guanidin.

ONCOLOGIE GENERAL

111

C. Degenerescena cerebeloas subacut
Degenerescena cerebeloas subacut apare datorit pierderii celulelor Purkinje din
cortexul cerebelos i se manifest prin pierderea acuitii vizuale, vertij, ataxie de trunchi.
Este asociat cu adenocarcinomul glandei mamare i mai rar cu cancerele
endometriale, de ovar.
Cancerul pulmonar microcelular este asociat rareori cu acest sindrom, dar n acest
caz exist frecvent semne de encefalit sau neuropatii periferice.

Sindr oamele par aneoplazice der matologice

Au fost descrise numeroase asemenea SP dermatologice asociate neoplaziilor.
Acestea sunt cele mai autentice SP. Apariia lor este precoce permind descoperirea
neoplaziei ntr-un stadiu precoce, limitat de boal.
Biopsia cutanat este util pentru a exclude prezena unei infiltraii tumorale sau a
unei etiologii nemaligne. Evoluia este paralel cu aceea a neoplaziei, diminund odat cu
tratamentul curativ al procesului tumoral i reaprnd n caz de recidiv sau metastaz.
Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupusul, sclerodermia i anumite boli
buloase este discutabil.
Mecanismele etiopatogenice ale acestor dermatoze n cursul procesului neoplazic
rmn puin cunoscute. n general, n patogenia sindroamelor paraneoplazice cutanate,
pot fi discutate urmtoarele mecanismele:
- n relaie cu un produs de secreie a tumorii: hormoni, enzime;
- martor al unei reacii imune, legate de prezena tumorii;
- de originea carenial;
- n relaie cu o tulburare neurovascular.
Dintre SP dermatologice mai frecvente n practica clinic sunt:

A. Acantosis nigricans
Acantosis nigricans (AN) apare aproape numai la aduli i aspectul su clinic este
foarte caracteristic. Leziunile tipice sunt: hiperpigmentarea cutanat (gri murdar) sub
forma unor pete confluente n placarde, rugoase, ce apar progresiv i simetric n axile,
pliurile mari, gt, ombilic, anul submamar.
Uneori se asociaz i leziuni papilomatoase ale regiunilor periorificiale i ale
mucoaselor, sau cu o keratodermit palmo-plantar cu pahidermatoglifie.
Histologia dei nespecific (hiperplazia epidermului) este util pentru a exclude o
infiltraie tumoral. Trebuie fcut diferena ntre AN familial, benign (nainte de
adolescen), bolile benigne, endocrinopatii (ex. acromegalie, diabet insulino-rezistent,
distiroidie) sau pseudo acantosis nigricans survenit la obezi sau dup corticoizi sau
androgeni. AN malign este cel mai frecvent asociat unui neoplasm gastric (64%) i
cancerelor pulmonare (5%). Precede rareori neoplazia (17%), cel mai frecvent aprnd n
acelai timp cu tumora primar (61%). Pare s constituie un element prognostic peiorativ.
Frecvent se pot asocia simptome precum: palmele mozaicate ce sunt o ngroare a
dermului (dermatoglifie exofitic). Sindromul palmelor mozaicate, izolat, este frecvent
n carcinoamele scuamoase ale limbii i mai rar, n carcinomul gastric i pulmonar.




ONCOLOGIE GENERAL

112

B. Keratoza seboreic eruptiv
Kerotoza seboreic eruptiv numit i semnul Leser-Trlat este asociat cu cancerul
gastro-intestinal n 43% din cazuri, dar se poate ntlni i n cancere cutanate
(acrocordoame asociate cu cancerele de colon i polipii colici) i AN.

C. Ihtioza paraneoplazic (IP)
Aspectul clinic al IP este adesea foarte asemntor cu acel al ihtiozelor vulgare
congenitale: pielea este uscat, cu eroziuni i acoperit cu descuamaii fine.
Particular se localizeaz la nivelul pliurilor mari de flexie ce sunt respectate n
ihtioza vulgar (diagnostic diferenial). O hiperkeratoz palmo-plantar este frecvent
asociat.
Formele localizate sunt rare. Neoplaziile asociate frecvent sunt limfoamele
hodgkiniene (70%), mai rar cele non-hodgkiniene. Ihtioza, n general precede apariia
clinic a tumorii.
Diagnosticul diferenial are n vedere: ihtioza vulgar congenital (survenit nainte
de 20 de ani), sindromul de ihtioz ntlnit n AIDS i pielea uscat din caexia frecvent
la cei cu cancer. Incidena altor afeciuni de tipul pelagrei, leprei sau a sarcoidozei este
mai mic.

D. Acrokeratoza Bazex (AB)
Acest SP cutanat numit i acrokeratoza paraneoplazic survine la sexul masculin de
ras alb la vrste de peste 50 de ani. Caracterul su obligatoriu paraneoplazic, permite
diagnosticul cancerului ntr-un stadiu precoce.
Tabloul clinic este dominat de leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme),
indolore, nepruriginoase ce apar pe extremitile membrelor bilateral, rdcina nasului, a
pavilionului urechilor, coate, unghii, genunchi. Localizarea unghial (onicoliza i
coilonichia) este frecvent.
Histologia nu este specific dar permite eliminarea unor alte afeciuni dermatologice
precum: psoriazis, lupus eritematos, eczeme, onicomicoz. Evoluia spontan este
cronic, cu progresia lent a leziunilor.
Acrokeratoza paraneoplazic Bazex precede descoperirea unui cancer la 60% din
pacieni.
n 90% din cazuri este asociat unui carcinom epidermoid bronhopulmonar.
De remarcat c evoluia AB este constant paralel cu evoluia bolii.

E. Sindroamele pemfigus- like
Sunt afeciuni paraneoplazice frecvente, care se caracterizeaz prin eroziuni ale
mucoaselor, erupii cutanate polimorfe cu pustule localizate pe tegumentele trunchiului i
ale extremitilor. Frecvent survin pustule la nivelul palmelor conferind aspectul de lichen
plan sau eritem multiform. Histologic, se remarc o vacuolizare epidermoid la interfaa
epiderm-derm, acantoz, keratinoacantoz i detaarea celular intradermic.
Pemfigusul paraneoplazic se asociaz cu: limfoame maligne, timoame, sarcoame,
leucemie limfatic cronic (LLC) i, rar, tumori benigne.
Principalele sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice sunt prezentate n
tabelul 9.3.



ONCOLOGIE GENERAL

113


Boala Neoplasme asociate Comentar ii
Acanthosis nigricans Cancere gastrice (60%) hiperkeratoz i pete
Carcinoame gastro-intestinale hiperpigmentare n axile,
pliuri
Sindromul Bazex Carcinoame scuamoase leziuni papulo-pruriginoase
ale sferei O.R.L. predominant pe palme i plante

Dermatomiozita Carcinoame gastro-intestinale papule Gottron, rash-uri heliotrope
i alte carcinoame i miopatie proximal

Erythema gyratum Carcinoame mamare pete eritematoase sub forma unor
repens Carcinoame bronho-pulmonare semine de lemn

Amiloidoza cutanat Mielom multiplu purpura periorbital, noduli albicioi
subcutanai

Hipertrichosis Carcinoame pulmonare i peri lungi, albi, crescui n urechi i pe
lanuginosa de colon fa
dobndit

Melanoza generalizat Limfoame, hepatoame pete pigmentare cenuii
Metastaze hepatice de melanom

Semnul Leser-Trlat Limfoame, cancere gastro-intestinal debutul rapid al unui numr mare de
veruci seboreice
Sindrom Torre Cancere viscerale excepional; tumori multiple
sebacee benigne sau maligne
Sindromul Sweet Hemopatii maligne (85%) papule roii, dureroase pe fa, membre
Mielom multiplu IgA secretant gt, asociate cu febr

Sindromul Trousseau Cancer pancreatic i pulmonar tromboflebit migratorie i vasculit

Sindromul Weber-Christian Adenocarcinom pancreatic noduli subcutanai pe faa de extensie a
membrelor, evolund spre ramolisment
sau fistulizare
Sindromul unghiilor galbene Cancere bronho-pulmonare coloraie galben a unghiilor, limfedem
al membrelor inferioare i leziuni
pulmonare
Pemfigus paraneoplazic Limfoame vezicule dureroase ale mucoaselor

Vasculite (leucocitoclastice) Leucemia hairy cell, papule/noduli eritematoi n esutul
Carcinoame adipos

Tabel 9.3. Sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice

Sindr oamele par aneoplazice car diovascular e

Sunt reprezentate n special de tromboflebitele paraneoplazice i sindroamele
carcinoide n general foarte rare, dar ntotdeauna paraneoplazice.
Ansamblul acestor simptome sunt prezentate n tabelul urmtor:



ONCOLOGIE GENERAL

114


Sindr om Neoplasme mai fr ecvente Comentar ii

Tromboflebite Cancer bronhopulmonar (26%) multiple i
recidivante
Cancer pancreatic (17%)

Sindr. carcinoid Tumora carcinoid digestiv (95%)
(intestin subire) atingere cardiac

Sindrom Raynaud
Endocardita marastic sau
endocardita trombozant Adenocarcinom bronhopulmonar atingere cardiac
nebacterian preferenial a inimii
stngi
Cancer gastric
Cancer pancreatic

Hipotensiune Carcinoame intatoracice rare
ortostatic

Hipertensiune Cancer pulmonar HTA +hipokaliemie
Cancer renal producie de renin
Tumora Wilms regresie dup cura neoplaziei


Tabel nr .9.4. Sindroame paraneoplazice cardiovasculare

A. Sindromul carcinoid
Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor, descris iniial de Bjorck i Thorson n
1952, este datorat hipersecreiei de serotonin i/sau a metaboliilor si.
Survine n 95% din cazuri n cursul unei tumori carcinoide digestive (n special de
intestin subire), mai ales n stadiul metastazelor hepatice.
Rareori apare n cursul altor tumori carcinoide (pulmon, stomac) i n cursul
carcinoidului tiroidian medular, al anumitor teratoame ovariene i a cancerului pulmonar
cu celule mici.
Se pare c numai carcinoidele bronice i ovariene determin un sindrom carcinoid
n absena metastazelor.
Tabloul clinic asociaz fenomene diverse precum: rash-ul cutanat (bufeuri
vasomotorii, paroxistice ale feei i gtului) i diareea sunt cele mai frecvente.
Diareea este cronic i de tip motor, imperioas i independent de bufeuri.
Atingerea cardiac este tardiv: insuficien cardiac valvular (tricuspidian, inima
stng).
Alte simptome mai rare sunt: eritemul cronic, telangiectazia feei, bronhospasm,
tulburri psihice, foarte rar manifestri articulare.
Diagnosticul este confirmat de prezena nivelelor serice crescute de acid hidroxi-5
indol acetic urinar, metabolitul principal al serotoninei.
Prognosticul depinde de evoluia tumorii primare i de atingerea cardiac
(mortalitate 50% la 3 ani). Evoluia este lent: supravieuirea la 5 ani de 80% i de 36% la
15 ani.

ONCOLOGIE GENERAL

115
B. Tromboflebitele paraneoplazice (TP)
Reprezint una dintre manifestrile foarte sugestive n anumite circumstane pentru
un cancer. Pot fi superficiale i profunde, survenind dup vrstele de 50 de ani, fr cauze
favorizante cunoscute.
Pentru a evoca un mecanism paraneoplazic ntr-o tromboflebit trebuie eliminat un
mecanism tumoral direct (compresie extrinsec, invazie venoas) i alte circumstane
precum radioterapia. TP preced descoperirea unui cancer n 50% din cazuri. Originea cea
mai frecvent este neoplasmul bronhopulmonar (26%) sau pancreatic (17%).
Cauzele mai puin frecvente sunt: cancerele de colon, prostat, uter, hemopatii
maligne. Patogenia rmne incert.
Diagnosticul diferenial trebuie s elimine un sindrom de coagulare intravascular
diseminat, frecvent n patologia neoplazic.
Tratamentul face apel la anticoagulante, dar eficacitatea acestora este inconstant.
Tratamentul neoplaziei determin prevenirea eventualelor recidive.

Sindr oamele par aneoplazice osteo-ar ticular e

Interesul pentru sindroamele paraneoplazice osteo-articulare (reumatologice) const
n faptul c, survenind precoce, pot releva tumora.
Cele mai importante SP reumatologice sunt osteoar tr opatia hiper tr ofic
pneumic Pier r e-Mar ie Bamber ger i hipercalcemia paraneoplazic.
Alte sindroame mai rare sunt mult mai puin frecvente. Acestea sunt prezentate n
tabelul urmtor.


Sindr om Neoplasme mai fr ecvente Comentar ii

Osteoartropatia Cancer bronhopulmonar Periostoza radiologic este
hipertrofic pneumic indispensabil diagnosticului
(Pierre-Marie Bamberger)

Hipercalcemia Cancer bronho-pulmonar Diagnostic diferenial:
umoral Cancere ale sferei ORL -metastaze osoase
-adenom paratiroidian
Algodistrofia Cancer bronhopulmonar Rezisten la tratamentele uzuale

Cancere ORL

Fasciita palmar Ovare Inflamaia minilor,
Pancreas retracia flexorilor palmari
Colon

Sindromul
Weber-Christian Pancreas Artrit, noduli subcutanai, febr,
Artropatia amiloid Mielom osteomalacie vitamino-rezistent

Osteomalacia Prostata Hipofosforemie
hipofosforemic Tumori mezenchimatoase maligne

Tabel 9.5. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare



ONCOLOGIE GENERAL

116

Osteoartropatia hipertrofic pneumic Pierre-Marie Bamberger
Osteoartropatia hipertrofic pneumic (OHP) este frecvent i caracteristic, afectnd
sexul masculin (85%), dup vrstele de 40 de ani (75%). Caracterul paraneoplazic este
unanim recunoscut. Se asociaz n 80% din cazuri cu un cancer bronho-pulmonar
primitiv, cel mai frecvent epidermoid.
n forma sa clinic complet, OHP asociaz: sindromul articular, un sindrom
morfologic disacromelic, tulburri vasomotorii i periostoz radiologic.
Manifestrile articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator),
artrite subacute i cronice (simuleaz o poliartrit reumatoid).
Hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant dup o perioad de
evoluie. Minile i picioarele sunt hipertrofiate, pseudoacromegaloide.
Tulburrile vasomotorii i o hiperplazie cutanat sunt frecvente.
Periostoza se poate evidenia radiologic i prezena sa este socotit ca indispensabil
pentru diagnostic, pentru cei mai muli autori (aspect radiografic de manon fin osos la
nivelul corticalei de care rmne separat printr-un lizereu clar).
Aceste modificri radiologice nu sunt ntotdeauna evidente.
Dup eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, n timp ce
hipocratismul digital persist mai mult timp.
Diagnosticul diferenial se face cu: hipocratismul digital simplu (fr artralgii i
periostoz) secundar unor afeciuni benigne bronhopulmonare cronice, cardiopatii
cianogene, reumatism inflamator cronic.

Sindr oamele par aneoplazice hematologice

SP hematologice survin n cursul patologiei neoplazice i sunt mai curnd datorate
efectului direct al tumorii i al metastazelor, infeciei, sau toxicitii medicamentoase,
dect unui adevrat sindrom paraneoplazic.
O condiie important pentru diagnosticul unui SP hematologic este excluderea unei
alte cauze dect aceea cu caracter cert paraneoplazic. Evoluia SP hematologice este
paralel cu aceea a neoplaziei.
Cele mai caracteristice SP hematologice sunt: anemia hemolitic autoimun
(AHAI), hipereozinofilia, coagularea intravascular diseminat (CID), poliglobulia
paraneoplazic i trombocitozele.
Ansamblul acestor sindroame este prezentat n tabelul 9.6.
SP hematologice se ntlnesc cel mai frecvent n cursul limfoproliferrilor maligne
ale limfocitelor B i mult mai rar n unele tumori solide (2%).
Mecanismul fiziopatologic AHAI rmne necunoscut; se pare c imunoglobulinele
monoclonale produse de limfocitele B pe suprafaa lor nu sunt responsabile de hemoliz.
Hemoliza, n principal cu sediu splenic, determin o anemie periferic cronic cu
reticuloz i splenomegalie. Testele Coombs direct sunt pozitive.
Spre deosebire de AHAI idiopatic acestea nu rspund dect rar la corticosteroizi.
Tratamentul principal al AHAI este reprezentat de cura neoplaziei. n caz de
recidiv tumoral AHAI poate reapare.





ONCOLOGIE GENERAL

117

Sindr oame Neoplazii mai fr ecvente

A. Anomalii de linie roie

Anemii
Anemii hemolitice autoimun (AHAI) Limfoproliferri B
Eritroblastopenie Timom 50%
Anemie hemolitic microangiopatic Adenocarcinoame (gastric 55%)
Poliglobulie Hemangioblastom cerebelos
Hemangiocarcinom
Carcinom primitiv renal


B. Anomalii de line alb

Hiperleucocitoza Cancere de stomac, plmn
Pancreas, sn, melanom
Limfom Hodgkin i non Hodgkin
Neutropenie Plmn
Hipereozinofilie Adenocarcinoame
Hemopatii
C. Anomalii de hemostaz

Trombocitemie Carcinoame
Leucemii
Limfoame
Trombocitopenie Limfoame maligne nonhodgkiniene
Plmn, sn, rect, testicul
Anomalii de coagulare Bronhopulmonar 26%
Pancreas 17%
Coagulare intravascular Leucemia acut (promielocitar)
diseminat (CIVD) Prostat, pancreas, pulmon
Anticoagulante circulante Hemopatii, uneori tumori solide

Tabel nr . 9.6. Sindroamele paraneoplazice hematologice

A. Eozinofilia
Hipereozinofilia paraneoplazic se poate observa n cursul adenocarcinoamelor (mai
ales pulmonare, intestinale, pancreas, corp uterin) obinuit n stadiul metastatic i n
cursul anumitor leucemii i limfoame nonhodgkiniene (Hodgkin i limfoame T).
Frecvena sa exact nu este cunoscut. Eozinofilia nu relev practic neoplazia,
aceasta survenind cnd volumul tumoral este crescut. n general reprezint un factor de
prognostic nefavorabil.
Tratamentul neoplaziei de baz poate determina o normalizare a valorilor
polimorfonuclearelor eozinofile. Eozinofilia poate apare sau se poate accentua dup o
cur de radioterapie datorit fenomenului de liz tumoral.
Aceste tulburri hematologice sunt asociate secreiei unui peptid la nivelul tumorii
ce reacioneaz ca o eozinopoietin.

B. Coagularea intra-vascular diseminat (CIVD)
Coagularea intravascular diseminat (CIVD) poate apare n cursul tuturor
afeciunilor maligne, dar este mai frecvent ntlnit n: leucemia acut (n special
ONCOLOGIE GENERAL

118
leucemia promielocitar - LAM 3), cancerul de prostat, cancerul de pancreas sau
bronho-pulmonar. CIVD este particular asociat interveniilor chirurgicale pe prostat.
Tabloul clinio-biologic este variabil; CIVD poate surveni sub forma manifestrilor
hemoragice acute (n cursul leucemiei acute, chirurgiei prostatei) dar i ca forme cronice,
fie simptomatice (asociate cu trombocitopenie) sau relevate de testele biologice (activarea
coagulrii).
Alte cauze neoplazice de CIVD sunt mai rare i trebuie cutai i ali factori asociai
(infecii, accidente transfuzionale).
Terapia se bazeaz pe tratamentele de substituie (plasm proaspt, concentrate
leucoplachetare) i heparinoterapia (1000 UI/h cu controlul testelor de coagulare la
fiecare 8 ore).

C. Poliglobulia
Este caracterizat de o cretere a masei eritrocitare secundar unei creteri a
nivelului eritropoietinei serice.
n cadrul patologiei neoplazice, mai muli factori concur la hipersecreia de
eritropoietin, printre care: hipoxia local, secreia de ctre tumor a unui factor
stimulant, modificarea tumoral a metabolismului eritropoietinei i producia de ctre
tumor a ertropoietinei. Unele observaii identific prezena unor nivele crescute de
eritropoietin fr poliglobulie.
Tabloul clinico-biologic este constituit de o poliglobulie tipic: creterea masei
eritrocitare, fr splenomegalie, fr trombocitoz sau reacie leucocitar (spre deosebire
de policitemia vera).
Neoplasmele cele mai frecvent implicate sunt: hemangioblastomul cerebelos,
hepatocarcinomul, carcinoamele renale primitive, rareori i cancerele bronho-pulmonare.
Tratamentul se bazeaz pe rezecia tumoral ceea ce duce la regresia policitemiei n
peste 95% din cazuri. Evoluia poliglobuliei este paralel cu aceea a neoplaziei, recidiva
tumoral duce la reapariia SP.

D. Trombocitozele
Trombocitoza poate surveni n cursul evoluiei limfoamelor maligne (mai ales
Hodgkin), a cancerelor pulmonare, gastrice, colon, ovar, sn, retinoblastoame.
Apariia trombocitozelor maligne se datoreaz unui factor de cretere
megacariocitar secretat de tumor, asociat sau nu proliferrii altor elemente din mduva
osoas.
Trombocitozele din tumorile maligne sunt moderate (trombocite ~300.000/mm
3
).
Uneori, acestea pot preceda apariia cancerului (exemplu n cancerul esofagian).
Orice trombocitoz inexplicabil trebuie s conduc la cutarea unui cancer !

Sindr oamele par aneoplazice digestive

Sunt cele mai frecvente SP ntlnite n practica curent i sunt reprezentate de
anorexie,tulburri de gust, caexie paraneoplazic, etc.

A. Sindroamele de malabsorbie sunt frecvente n cursul patologiei tumorale dar
rareori sunt paraneoplazice. Sindromul Zollinger Ellison i sindromul carcinoid
sunt mai rare dar, ntotdeauna de origine paraneoplazic.
Sindroamele de malabsorbie, ce survin n cursul patologiei canceroase pot avea
cauze: iatrogene (chirurgie digestiv, radio- i chimioterapie), tumorale directe, prin
ONCOLOGIE GENERAL

119
insuficien biliar (cancere hepatice, cancere i compresiuni tumorale ale cilor biliare),
hiposecreii gastrice, cancere de stomac, cancere de pancreas exocrin), prin infiltraie
intestinal (limfoame) sau obstacol limfatic (cancer de pancreas, adenopatii tumorale
abdominale, carcinoz peritoneal).

Sindr om Neoplasme mai fr ecvente Comentar ii
Sindrom Zollinger- Elison Gastrinom pancreatic Cel mai adesea este malign
Ulcere multiple, sediu
atipic, evoluie sever
i recidivant

Sindromul carcinoid Tumor carcinoid digestiv Metastaze hepatice,
>95% (intestin subire) diaree cronic motorie,
Prognostic determinat
de atingerea cardiac;
Diagnostic biologic:
acid OH-indolacetic
crescut n urin
Tabel 9.7. Sindroamele digestive frecvent paraneoplazice

Etiologiile paraneoplazice cele mai bine individualizate sunt reprezentate de
sindromul Zollinger Ellison (diminuarea pH-ul intestinal), amiloidoza pancreatic i
sindromul carcinoid.
Adevratele SP de malabsorbie pot surveni n: cancerele renale pielo-caliceale,
cancerele pulmonare, prostatice, pancreatice i limfoame.
Anomalia histologic cea mai frecvent este o atrofie vilozitar parial, uneori
asociat cu leziuni ale submucoasei. Atrofia vilozitar total este mai puin frecvent.
Gravitatea malabsorbiei nu este corelat cu severitatea atingerii histologice. Tratamentul
cuprinde, pe lng cura neoplaziei i administrarea de vitamine, oligoelemente i
substane nutritive.
Mecanismele fiziopatologice nu sunt cunoscute.

B. Anorexia i tulburrile de gust
Anorexia, anomaliile de gust, scderea ponderal, caexia sunt frecvent prezente
la pacienii cu cancer.
Caracterul paraneoplazic este evident deoarece acestea apar naintea descoperirii
neoplaziei i dispar odat cu exereza tumorii. Aceste simptome pot rezulta i ca urmare a
aciunii tumorale directe. Anumite date experimentale sugereaz faptul c malnutriia
singur nu poate explica caexia la canceroi.
Consecina fiziologic a malnutriiei const ntr-o reducere a metabolismului bazal
i a consumului caloric. Tulburrile de gust sunt n general reprezentate de o aversiune
fa de carne, alimente proteice.
Reglarea senzaiei de foamei i a saietii implic mecanisme complexe ce sunt
perturbate la pacienii cu cancer.
Sunt implicate substane active biologic eliberate de tumor i intestin implicate n
mecanismele de reglare ale foamei, saietii, gustului i metabolismelor.
Tratamentul cel mai eficace rmne cel etiologic reprezentat de cura neoplaziei
primare.


ONCOLOGIE GENERAL

120
C. Sindromul Zollinger Ellison
Poate fi evocat n prezena unui ulcer duodenal (datorat secreiei autonome de
gastrin) dar i n prezena unor cancere pancreatice, intestinale i a metastazelor
hepatice.
Tratamentul presupune exereza chirurgical a gastrinomului (cnd este posibil),
tratament cu antisecretorii i chimioterapie n caz de metastaze hepatice.

Manifestr ile r enale par aneoplazice

Atingerile renale sunt frecvente la pacienii cu cancer.
Mai frecvent se ntlnesc afeciuni neparaneoplazice precum: aciunea direct
tumoral (obstrucie de ci urinare, invazie renal), dezechilibre electrolitice (calciu, acid
uric, potasiu) i volemice legate de tumor sau de tratamentele oncologice. SP sunt
reprezentate n special de leziuni glomerulare. Aceste SP se manifest cel mai frecvent
printr-un sindrom nefrotic. Diagnosticul este relevat de prezena unei proteinurii mai mari
de 3g pe 24 ore. SP precede, de obicei descoperirea neoplaziei ce trebuie obligatoriu
suspicionat i cutat n prezena unui sindrom nefrotic ce survine la vrstele de 50-60
de ani, vrste mai avansate dect cele de apariie a sindroamelor nefrotice idiopatice.
Cancerele frecvent asociate cu leziuni glomerulare sunt: cancerele pulmonare (mai
ales microcelulare), cancerele uroteliale, mamare, ovariene i uterine.
Leziuni glomerulare survin i n limfoamele non-Hodgkin dar i n boala Hodgkin.
Leziunile gromeluare din tumorile solide (80%90%) se prezint sub form de:
glomerulonefrit extramembranoas caracterizat prin ngroarea membranei bazale i
prezena depozitelor granuloase extramembranoase de IgG i complement (C3),
evideniate n imunofluorescena direct.
n alte cazuri, leziunile glomerulare pot fi: scleroza focal sau glomerulonefrita
mebranoproliferativ.
Anumite aspecte histologice sunt mai rar ntlnite precum nefroza lipidic i
glomerulonefrita proliferativ.
Diagnosticul SP nefrologice este unul de excludere; nu poate fi afirmat dect dup
eliminarea altor cauze precum: sindromul nefrotic, metastazele, tulburrile venoase
renale. Evoluia sa este paralel cu cea a neoplaziei, diminund dup terapia acesteia i
reaprnd dup recidiva tumoral. Alte manifestri paraneoplazice sunt amiloidoza renal
(mielom multiplu), nefropatiile cu pierdere de potasiu i calciu (leucemiile monocitare i
mielomonocitare), obstruciile intrarenale prin mucoproteine (n cancerele pancreatice),
diabet insipid nefrogenic (leiomiosarcom).

Manifestr i gener ale par aneoplazice

SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: febr, amiloidoz, scdere
ponderal, prurit, transpiraii.

A. Sindromul anemie-caexie
Prezena sindromului anorexie-caexie, descris la SP digestive, este inegal;
sindromul sistemic de anorexie-caexie nu trebuie confundat cu cel determinat de
aciunea direct a tumorii sau de toxicitatea tratamentelor. Acest sindrom pare datorat
secreiei de interleukin-1 (IL-1) i a factorului de necroz tumoral - TNF (caexina).
ONCOLOGIE GENERAL

121
B. Febra
Febra este un simptom frecvent la pacienii cu cancer. Cauza este adesea
infecioas sau medicamentoas.
Febra paraneoplazic este definit ca prezena creterii temperaturii corporale fr o
cauz aparent n cursul unei neoplazii evolutive; este rebel la tratamentele antitermice i
antiinfecioase i dispare rapid dup cura neoplaziei, reaprnd n cazul recidivelor.
n cazul tumorilor maligne avansate, persistena unei febre n absena unei alte
cauze este considerat ca fiind paraneoplazic.
Fiziopatologia presupune posibilitatea interveniei unor substane pirogene eliberate
de celulele tumorale, leucocite i alte celule (n special celulele Kupffer n hepatoame sau
metastaze hepatice). Cancerele cele mai frecvent responsabile pentru inducerea febrei
sunt: boala Hodgkin (existena febrei constituie un semn de evolutivitate), leucemiile
acute, sarcoamele osoase, tumorile renale, mixoamele atriale. n unele cazuri i cancerele
viscerale (gastrice i hepatice primitive sau secundare) pot determina febr dar mult mai
rar. Tratamentul este etiologic.
Remisiunile cele mai spectaculoase ale febrei paraneoplazice sunt observate dup
tratamentul bolii Hodgkin i al tumorilor renale.

Sindr om Neoplazie
Febr Limfoame: Hodgkin, non-hodgkin
Leucemie acut
Sarcoame osteogenice
Carcinom renal
Mixom auricular
Amiloidoz Mielom multiplu
Boala Waldestrom
Boala Hodgkin
Limfoame non-hodgkin
Carcinom renal
Col uterin
Carcinoame de ci biliare
Sindromul Poems Plasmocitom solitar (50%)
Mielom multiplu
Prurit Boala Hodgkin
Limfom non-hodgkin
Leucemii
Tumori cerebrale, abdominale

Tabel 9.8. Manifestri paraneoplazice generale

C. Amiloidoza
Aa cum s-a artat anterior amiloidoza este legat de acumularea n esuturi a
amiloidului (proteine de compoziie variabil n funcie de etiologie).
Amiloidoza recunoate numeroase cauze non-neoplazice: TBC, sifilis, infecii
cronice, colagenoze.
n 15% din cazuri poate surveni n cursul unor tumori maligne: macroglobulinemie
Waldenstrom, boala Hodgkin, limfoame non hodgkiniene, carcinoame renale, de vezic i
col uterin.
Tabloul clinic este reprezentat de atingerea polivisceral: purpur cutanat, noduli
subcutanai, macroglosie, alopecie, neuropatie periferic i tulburri neuro-vegetative.
ONCOLOGIE GENERAL

122
Diagnosticul este bazat pe punerea n eviden a depozitelor de amiloid (coloraie n
rou de Congo) pe biopsiile de mucoas rectal i mucoas gingival.
Apariia unei amiloidoze n cursul unei neoplazii influeneaz prognosticul.
Tratamentul amelioreaz inconstant tabloul clinic ncetinind probabil evoluia leziunilor.

D. Sindromul Poems (sindromul Crow- Fukase)
Sindromul Poems definete asocierea dintre polineuropatie, organomegalie,
gamapatie monoclonal i modificri cutanate. Este frecvent asociat unei proliferri
plasmocitare monoclonale, vrsta medie de apariie fiind 47 de ani. Tabloul clinic este
dominat de neuropatie: o poliradiculonevrit cronic predominant la nivelul membrelor
inferioare cu progresie simetric i ascendent. Organomegalia afecteaz: ficatul, splina i
ganglionii limfatici.
Modificrile cutanate sunt reprezentate de o hiperpigmentare difuz a tegumentelor,
infiltrarea lor, hipocratism digital i angioame cutanate.
Alte manifestri posibile sunt: febra, transpiraiile, sindromul Raynaud i ischemia
arterial.
Imunoglobulina monoclonal este ntotdeauna prezent. Tabloul hematologic
asociaz frecvent: trombocitoz, uneori poliglobulie, hiperleucocitoz i anemie
hemolitic autoimun. Acest sindrom este asociat unei proliferri plasmocitare
monoclonale (plasmocitom solitar) sau mielom multiplu. Leziunile osoase frecvente sunt
osteocondensante. Tratamentul este n principal etiologic (radioterapia n plasmocitomul
solitar, chimioterapia n cursul proliferrilor multiple), asociind corticoizi n caz de
neuropatie.

Concluzii pr actice

Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase i variate, cele mai sus prezentate
nefiind exhaustive. Cel mai adesea, apariia unui SP este independent de stadiul evolutiv
al bolii. Din punct de vedere practic, este de multe ori dificil a se afirma caracterul
paraneoplazic al unui sindrom. Unele dintre aceste sindroame sunt ntotdeauna sau foarte
frecvent paraneoplazice (tabel 9.9).

Sindr om Neoplazie mai fr ecvent

Acrokeratoza Bazex Carcinoame epidermoide pulmonare (90%)
Eritema gyratum repens (Gammel) Foarte rar, n cancerele gastrice (41%)
Eritemul necrotic migrator Cancere vezic urinar, limfoame
Sindromul Lambert- Eaton Carcinom pulmonar cu celule mici
Neuropatia senzitiv subacut Carcinom pulmonar cu celule mici
(Denny-Brown)
Encefalomielita subacut Carcinom pulmonar cu celule mici
Degenerescena cerebeloas subacut Carcinom bronic cu celule mici
Osteoartropatia hipertrofic Carcinom bronic epidermoid (80%)
pneumic Pierre-Marie
Sindrom carcinoid Tumor carcinoid digestiv (>95% la nivelul
intestinului subire)
Sindromul Zollinger- Ellison Gastrinom pancreatic
Sindromul Poems (sau Crow-Fukase) Proliferare plasmocitar malign:
plasmocitom solitar (50%), mielom multiplu

Tabel 9.9. Sindroame ntotdeauna sau frecvent paraneoplazice

ONCOLOGIE GENERAL

123
O modalitate practic de stabilire a diagnosticului de SP este urmtoarea:
se reiau criteriile de definiie ale SP:
- prezena unui cancer;
- simptome fr legtur cu aciunea direct a tumorii sau a metastazelor;
- absena unei alte cauze non-neoplazice;
- paralelism evolutiv.
se atribuie fiecruia cte un punct, stabilindu-se, astfel un scor diagnostic.
a. dac scorul obinut este de 4 (scor maxim), diagnosticul de SP este cer t;
b. dac sunt prezente 3 criterii din cele patru (scor 3), diagnosticul este pr obabil (n
absena criteriului de aciune direct a tumorii); un sindrom asociat unui cancer, fr a fi
efectul direct al tumorii i nici al altor cauze, poate fi considerat ca paraneoplazic chiar i
n absena paralelismului evolutiv sindrom-tumor (ex. precum n cazul sindroamele
neurologice sau amiloidoz;
c. dac unul sau dou criterii sunt prezente (scor 1-2) ipoteza unui SP va fi
considerat ca posibil;
d. dac toate criteriile sunt absente (scor 0) etiologia paraneoplazic este
impr obabil.
Asocierea tuturor criteriilor menionate permite afirmarea caracterului paraneoplazic
al unui sindrom. Nici unul din aceste criterii, cu excepia invaziei tumorale directe
(invazie, obstrucie, anomalii vasculare) nu este indispensabil pentru diagnostic.
n concluzie, sindroamele paraneoplazice sunt dificil de diagnosticat dar prezint un
interes practic major deoarece permit:
- depistarea unui cancer ntr-un stadiu precoce, deci curabil;
- urmrirea evoluiei bolii sub tratament;
- detectarea eventualelor recidive.
n cazul tumorilor maligne incurabile, tratamentul simptomatic al sindroamelor
paraneoplazice reprezint cea mai bun alternativ.

Bibliogr afie selectiv

1. Bunn P, Ridgway C.E.- Paraneoplastic syndromes. n: De Vita VT, Hellman S,
Rosenberg SA (editori) Cancer- principles and practice of oncology.4
th
edition
Lippincott- Raven, Philadelphia 1993: 2226-2071.
2. Gherman G. - Paraneoplaziile. Editura Dacia, Cluj-Napoca ,1986.
3. J ohn J .W, Patchell R.A, Foon K.A.- Paraneoplastic syndromes. n: De Vita VT,
Hellman S, Rosenberg SA (editori) Cancer- principles and practice of oncology.5
th

edition Lippincott- Raven, Philadelphia 1997: 2397-2422.
4. Lotholary A, Cossee M, Gamelin E, Larra F. - Les syndromes paraneoplasiques (1-re
et 2-me partie), Bull Cancer 1993,(80): 280-293, 177-191.
5. Richardson GE, J ohansson BE- Paraneoplastic sindrom in lung cancer Opinion in
oncology 1992, 4: 323-333.








MARKERII TUMORALI

124
CAPITOLUL 10

MARKERII TUMORALI

Conceptul de mar ker tumor al. Definiie

Conceptul de marker tumoral dateaz din 1930 cnd Zondek a pus n eviden
prezena gonadotrofinei corionice umane n urina unei femei cu coriocarcinom placentar.
n 1938 E. R. Gutman i A. B. Gutman au evideniat prezena unei fosfataze acide
n esuturile umane, confirmnd supoziiile lui W. Kutscher i H. Wolberg ce
identificaser deja din 1935 o excreie urinar crescut a fosfatazelor acide la pacienii cu
cancere de prostat. De mai mult timp fusese recunoscut c la pacienii cu cancer
probele de snge prezint un profil biochimic anormal. Concluzia a fost c acele substane
ce pot fi detectate n umorile organismului sunt produse sau asociate cu prezena
tumorilor maligne. Aceste substane au fost numite markeri tumorali.
Un marker tumoral este deci o molecul sau o familie de molecule care apar (sau
reapar) n concentraii crescute la un individ cu cancer.
Noiunea de marker tumoral a fost introdus n limbajul medical cu sensul unor
substane sau molecule a cror apariie i acumulare este asociat cu prezena i
dezvoltarea tumorilor maligne.
Modificrile celulei tumorale se pot reflecta i prin prezena unor substane
produse de tumor. Acestea pot fi folosite pentru diagnostic, prognostic, urmrirea
tratamentului.
Unele confuzii persist n literatur privind dac rolul unui marker este
prognostic i/ sau predictiv. Un marker prognostic este o caracteristic a pacientului
sau un factor tumoral care previzioneaz evoluia ( obinuit supravieuirea)
independent de tratamentul admnistrat. Un marker predictiv este un marker clinic sau
biologic carep revizioneaz rezultatele unui tratament specific ( fie n termenii
rspunsului tumorii sau supravieuirii dup o terapie particular).

Rolul mar ker ilor n oncologie

1. Diagnostic i urmrire:
1.1. determinarea n fluidele corpului: screening; diagnosticul diferenial; extensia
bolii; diagnosticul precoce al recurenei; urmrirea efectelor terapiei;
1.2. imunoscintigrafie diagnostic.
2. Tratament:
2.1. citotoxicitate direct a Ac monoclonali.
2.2. conjugarea cu: citotoxice, radionuclizi;
2.3. inhibiia receptorilor pentru factori de cretere.

Clasificar ea mar ker ilor tumor ali

1. Produii celulari specifici (proteine tisulare):
1.1. Proteine oncofetale:
- alfa fetoproteine (AFP): hepatom, teratom, adenocarcinom;
- antigenul carcinoembrionar (CEA) tumori germinale, embrionare, adenocarcinoa-
me mamare, digestive, plmn, ficat, vezic, genitale;
- proteina S-100 tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom;
ONCOLOGIE GENERAL

125
- Ag factor VIII hemangiom, sarcom Kaposi;
- Alfa-1-antitripsin, Beta-1-antitripsin hepatom;
- Gonadotrofina corionic (HCG) tumori trofoblastice, testicul.
1.2. Hormoni cu secreie normal non-ectopic:
- Tiroglobulina cancer tiroid, mielom, sn;
- Tirocalcitonina neoplaziile multiple endocrine;
- Mioglobuline sarcoame;
- SP
1
placenta;
- Transferina hepatom;
- Ag specific prostatic (PSA) cancer de prostat;
- Beta 2 microglobuline mielom, limfoame;
- Surfactant cancer bronioloalveolar.
1.3. Imunoglobulinele limfoame, mielom.
2. Enzime specifice de esut:
- Fosfataza acid prostatic;
- Neuronspecificenolaza (NSE) neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici,
melanom, hipernefrom;
- Izoenzima Reagan (fosfataza alcalin placentar PLAP) n cancer de sn, ovar,
testicul, seminom;
- Gamma-glutamil-transpeptidaza (GTP) n metastaze hepatice, obstrucii biliare.
3. Alte antigene neoplazice asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau a unor
tumori individualizate):
- CA 15-3 sn, plmn, ficat, ovar;
- CA 19-9 adenocarcinoame digestive;
- CA 72-4 (TAG-72) gastric, colon, plmn, sn, ovar, prostat;
- CA 125 ovar, sn, plmn, pancreas, ciroz, pancreatit;
- NKI/C3 sau MB-5 melanom.
4. Oncogene i produsul final:
4.1. Factori de cretere:
- Sis cu omologul lanului PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) n sarcomul
simian, leucemia mieloid cronic;
- int-2 cu EGF (Epidermal Growth factor) n tumori mamare la oarece.
4.2. Receptori celulari:
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian n eritroblastoza aviar, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF n boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF n cancerul mamar;
- frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) n sarcoamele feline.
4.3. Proteinkinaze:
- src cu tirozinkinaza n sarcomul Rous;
- abl cu tirozinkinaza n limfom cu celule B, leucemie mieloid cronic;
- mos cu tirozinkinaze n sarcom murin Moloney.
4.4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat:
- H-ras cu treoninkinaza legat GTP n sarcoame umane, carcinoame, leucemii;
- K-ras, n limfoame, leucemii, carcinoame;
- N-ras, n neuroblastom.

Car acter isticile mar ker ului tumor al ideal

Caracteristicile principale ale unui marker ideal sunt:
MARKERII TUMORALI

126
- s prezint o acuratee de 100% n diferenierea dintre celulele normale ale
organismului i cele canceroase;
- s posede capacitatea de a depista toate tumorile n stadiile microscopice;
- s prezinte specificitate de organ;
- s fie eliberat de ctre celulele maligne ntr-un mediu uor accesibil precum serul
sau urina (fr s necesite o prelucrare laborioas);
- s indice capacitatea de rspuns a pacientului la tratament;
- din punct de vedere biologic, testul de depistare a markerului nu trebuie s dea nici
un rezultat fals pozitiv i nici fals negativ, cu alte cuvinte s posede o valoare
predictiv pozitiv i o valoare predictiv negativ egal cu 100%;
- s aib valoare prognostic;
- s aib un pre de cost accesibil.
Aa cum s-a artat, validitatea markerului tumoral depinde de o serie de parametri
pe care acesta trebuie s-i prezinte, precum:
1. Sensibilitatea desemneaz raportul dintre numrul de pacieni cu rezultat pozitiv i
numrul de pacieni la care a fost efectuat testul (acest numr cuprinde pe cei cu rezultate
adevrat pozitive i cele fals negative); prin pacieni se nelege persoane cu cancer.

numr de rezultate adevrat pozitive
Sensibilitate = 100
numr de rezultate adevrat pozitive +numr de rezultate fals negative

2. Specificitatea - reprezint raportul dintre numrul de subieci sntoi, cu rezultat
negativ, i numrul de subieci sntoi la care s-a efectuat testul pentru markeri (acest
numr de subieci grupeaz rezultatele cu adevrat negative i rezultatele fals pozitive).

numr rezultate adevrat negative
Specificitate = 100
numr de rezultate adevrat negative +numr de rezultate fals
pozitive (populaia fr boal)

Valoar ea pr edictiv pozitiv reprezint probabilitatea prezenei bolii maligne la
cei cu teste pozitive.
Valoar ea pr edictiv negativ reprezint probabilitatea ca valori negative ale
testului s corespund absenei tumorii.
Aceste caracteristici sunt importante pentru c permit o alegere a testelor n
funcie de patologie.
De exemplu, pentru a se confirma biologic un diagnostic clinic se procedeaz la
alegerea unui marker cu sensibilitate ridicat. Pentru un diagnostic de excludere, se
prefer un test cu specificitate crescut.

Pr opr ietile pr incipalelor clase de mar ker i tumor ali

Proteinele oncofetale
Proteinele oncofetale sunt normal prezente n timpul unor perioade variabile ale
vieii fetale, nu dispar n ntregime la adult i reapar cu ocazia unor neoplazii.
Exemplele clasice ale unor proteine oncofetale includ antigenul carcinoembrionar
(CEA) i alfafetoproteina (AFP).
ONCOLOGIE GENERAL

127
1. Antigenul car cinoembr ionic (ACE) este o glicoprotein cu greutate molecula-
r de 200.000 kDa, identificat n tractul digestiv, ficatul i pancreasul fetal n lunile 2-6
ale vieii uterine. Molecula de ACE este heterogen, datele recente indicnd c aparine
familiei supergenelor imunoglobulinelor.
Poate fi detectat n esuturile adultului utiliznd tehnicile imunohistochimice i
este prezent n cantiti normale n plasm.
Valorile crescute ale ACE survin n boli nemaligne precum: ciroza, boala
obstructiv cronic pulmonar i prezint nivele reduse la fumtori.
Timpul de njumtire plasmatic este 6-8 zile. Valorile normale sunt mai mici de
10-20 mcg/l.
Valorile ACE revin la normal n circa 2 luni dup excizia radical a tumorii
productoare.
2. Alfafetopr oteina (AFP) este o 1 globulin produs de ficatul fetal, tractul
gastro-intestinal i membrana vitelin. Proteina este normal prezent n circulaia
fetal..Exist argumente c AFP este echivalentul fetal al albuminei adulte, deoarece
exist o analogie considerabil ntre cele dou proteine. AFP dispare gradual din plasm
n primul an de viaa neonatal, dar persist la adult ntr-o concentraie foarte mic.
Creterile AFP n plasm sunt observate la 80% din pacienii cu carcinoame
hepatocelulare i la 60% din pacienii cu tumori germinale testiculare nonseminomatoase.
Valorile normale AFP sunt mai mici de 10-20 mcg/l. Semiviaa sa este de 4-5 zile.
Ca i n cazul CEA, nivelele de AFP pot fi crescute n plasm n prezena unor boli
precum ciroza hepatic, hemocromatoz.

Hormonii
Gonadotrofina corionic (HCG) este produs n mod normal de sinciiul
trofoblastic al placentei n sarcin. Majoritatea testelor de sarcin se bazeaz pe depistarea
sa n ser i urin.
HCG este structural o glicoprotein compus din 2 lanuri i . Subunitatea
prezint o analogie structural cu hormonul luteinizant (LH), hormonul de stimulare
foliculinic i cu cel de stimulare tiroidian (TSH). Subunitatea este imunologic
distinct fa de hormonii menionai, motiv pentru care n practica curent se prefer
dozarea -HCG, care furnizeaz date mai exacte. Utilizarea HCG ca marker tumoral
depinde de detecia imunologic a lanului . Nivelele crescute HCG sunt identificate n
coriocarcinom (coriocarcinomul conine prin definiie att elemente de sinciiotrofoblast
ct i de citotrofoblast ultimul nu produce HCG) i n tumorile germinale testiculare
nonseminomatoase (60% din totalul cancerelor testiculare ce conin elemente embrionare
cu origine vitelin). Creteri modeste de HCG sunt observate n neoplasmele de sn,
vezic urinar i colon. n aceste cazuri nu este clar dac HCG este un adevrat hormon
ectopic sau apare ca urmare a creterii sintezei unui material biologic produs de organul
eutrofic n cauz.
HCG prezint o semivia plasmatic de 36-48 de ore (maximum 70 de ore) iar
valorile normale sunt mai mici de 4 mU/l.

Ali hormoni ectopici
Ali hormoni ectopici pot fi secretai ocazional de tumorile organelor neendocrine
i determin sindroame paraneoplazice, asociate cu o supraexpresie de hormon.
Faptul c, invariabil, hormonii produi sunt polipeptide sugereaz c mecanismul
responsabil implic derepresia unei singure gene.
MARKERII TUMORALI

128
Metodele imunohistochimice pot pune azi n eviden o mare varietate de hormoni
incluznd ACTH, calcitonina i arginina.
La majoritatea pacienilor efectele clinice ale acestora nu sunt exprimate deoarece
sinteza acestora este dezorganizat.
Cancerul bronhopulmonar cu celule mici (small cell) este tumora cu origine
neuroendocrin asociat cu producia de hormoni ectopici.
- Calcitonina este un bun marker al cancerelor medulare ale tiroidei. Unele
cancere bronice i de sn produc calcitonina.
- Thyroglobulina este markerul epitelioamelor difereniate ale tiroidei. Nivelul
su este nedetectabil dup distrucia total a esutului tiroidian i valorile
crescute au semnificaia unei recidive.
- n tumorile endocrine digestive se observ frecvent hiperproducia hormonal
de glucagon, insulin, somatostatin i polipeptid pancreatic.

Enzimele
Fosfataza acid prostatic este o enzim secretat de glanda prostatic normal. Aceasta
poate fi difereniat de alte fosfataze prin metode chimice i imunohistochimice. La cei cu
cancer de prostat nivelele crescute de FAP indic faptul c tumora s-a extins dincolo de
capsula prostatic. Sinteza i secreia fosfatazei acide prostatice (FAP) este dependent de
aciunea testosteronului i poate fi blocat prin administrarea de estrogeni sau de blocani
ai receptorilor de androgeni.
Totui, corelaia cu activitatea evolutiv a cancerului de prostat este mai curnd
slab i valorile FAP nu sunt utilizate n stadializarea tumoral, rol care a fost preluat de
ctre PSA. Fosfataza alcalin (FA) exist i sub forma unor izoenzime produse de ficat,
os i placent.
Creterea nivelului FA n plasma bolnavilor cu neoplasme este n mod obinuit
datorat supraproduciei hepatice sau osoase, indicnd o afectare metastatic la aceste
nivele. FA placentar este o protein placentar normal ce poate apare ocazional n
plasma pacienilor cu cancer de ovar, seminoame testiculare i alte tumori. Pare s fie
produs de tumori i poate s joace un rol n diagnosticul seminoamelor mediastinale,
cnd histologia este neclar.
Lactic dehidrogenaza (LDH) este un tetramer ce cuprinde asociaiile a dou
lanuri polipeptidice desemnate cu H (heart) i M (muscle).
Consecutiv au fost descrise 5 posibile izoenzime i alte forme aberante.
Creterile valorilor LDH la pacienii cu limfoame reflect activitatea tumoral.
Corelarea valorilor LDH cu cele ale
2
microglobulinei (peptid asociat membranei
limfocitare, component al sistemului major de histocompatibilitate: MHC) prezint o
semnificaie prognostic important n limfoame.
Gamma glutamil transpeptidaza ( GTP), ca i izoenzima FA poate fi crescut n
plasma pacienilor cu metastaze hepatice. Cnd creterile sunt asociate cu creteri ale
valorilor FA este sugerat prezena obstruciei canaliculare hepatice.
Neur onspecificenolaza (NSE) apare sub forma unui dimer, a cror subuniti sunt
desemnate ca i . Izoenzima este neuron specific i frecvent gsit cu valori crescute
la pacienii cu cancere pulmonare small cell.
Identificarea sa constituie o dovad suplimentar pentru originea neuroendocrin a
tumorilor cu a cror prezen este asociat.

ONCOLOGIE GENERAL

129
Imunoglobulinele
Producia crescut de Ig este observat mai ales n proliferrile maligne ale
limfocitelor B: disglobulinemii (mielom multiplu, boala Waldenstrom), limfoame i
leucemie limfatic cronic.
Excreia urinar a lanurilor uoare este ntotdeauna patognomonic pentru aceste
boli, n urin pot fi decelate i fragmente incomplete cu lanuri grele.
Electroforeza proteinelor n snge i urin pune n eviden un vrf brusc de
cretere numit proteina M. Utilizarea Ig ca markeri pentru diagnostic i monitorizare n
tratamentul tumorilor limfoide reprezint un exemplu apropiat de markerul tumoral ideal:
specificitate nalt pentru mielomul multiplu i sensibilitate crescut, deoarece peste 90%
din pacienii cu aceste boli vor prezenta valori crescute urinare ale Ig.

Antigene asociate tumorilor (antigene de difereniere sau de organ)
Odat cu disponibilitatea crescut a tehnicilor de producere a anticorpilor
monoclonali a devenit posibil identificarea unor antigene (Ag) asociate tumorilor numite
antigene specifice tumorale (tumor specific antigens-TSA), dei Ag cu specificitate
absolut nu au fost izolate n nici un cancer.
Exemple n acest sens sunt:
1. CA-125 este un Ag izolat i purificat dintr-o linie de cultur celular de cancer
ovarian. CA-125 este crescut n 80% din cancerele ovariene epiteliale dar i n cancerele
pancreatice pulmonare, mamare, colo-rectale. La subiecii sntoi, valorile normale sunt
mai mici de 35 U/ml n 99% din cazuri. n sarcina normal se pot constata concentraii
crescute de CA-125, mai ales n cursul primului trimestru. CA-125 prezint o specificitate
sczut datorit multiplelor etiologii ce provoac creterea sa (43% n cirozele cu ascit).
n ciuda acestui fapt, CA-125 rmne markerul principal al adenocarcinoamelor
seroase ovariene. Este un marker al seroaselor inflamate de orice etiologie i este crescut
n orice patologie ginecologic, n pleurezii i pericardite.
2. CA 15-3 este un marker crescut la pacienii cu adenocarcinoame ale snului,
ovarului, plmnului. Acesta pare s fie mult mai sensibil ca ACE n momentul
diagnosticului tumorii primitive i mai ales n cursul fazei de remisiune cnd creterea sa
poate anuna apariia metastazelor.
Nivele crescute se pot ntlni i n cancerele ovariene, de col uterin, colon,
pancreas i prostat.
CA 15-3 apare n concentraii anormale la 70-80% din cancerele de sn
metastatice i n 30-40% din cazuri n formele localizate. n patologia benign, CA 15-3
poate apare crescut n tumorile benigne ale snului, boli hepatice, bronita cronic,
tuberculoz, pancreatita acut, infecii urinare, hipogonadism.
3. CA 19-9 este un marker asociat cu tumorile pancreatice i colorectale.
Valorile normale sunt sub 37 U/ml. Valori crescute apar n cancerele pancreatice
(80%), gastrice (50%), colorectale (>60%) i alte patologii maligne precum: cancere de
ovar, hepatocarcinoame, cancere pulmonare i sn.
4. Antigenul specific prostatic
Antigenul prostatic specific (PSA) este o glicoprotein de 30-40kDa, izolat iniial
din extracte prostatice i lichidul seminal. Poate c nici un marker tumoral nu a avut un
impact mai profund asupra diagnosticului i tratamentului unei maligniti precum PSA n
cancerul prostatic ! Pentru c n cancerul de prostat, PSA reflect fidel evoluia
tumoral, acest marker i-a asumat un rol n urmrirea clinic la pacienii cu
adenocarcinoame de prostat, mai ales la cei supui prostatectomiei. PSA este un marker
mult mai sensibil i mai indicat n urmrirea cancerului de prostat fa de FAP.
MARKERII TUMORALI

130
n ciuda numeroaselor controverse, depistarea cancerului de prostat cu ajutorul
PSA a devenit rspndit n multe ri.
5. Markeri diveri
Poliaminele, nucleozidele i antigenul polipeptidic tisular (TPA) sunt markeri
poteniali ce reflect proliferarea celular i creterea nespecific la cei cu cancer.
Poliaminele precum: spermina, spermidina i putresceina sunt produsele de decarboxilare
ale ornitinei i sunt crescute cnd exist o activitatea proliferativ celular. Procesele
inflamatorii nemaligne determin creterea nivelelor plasmatice ale substanelor i pot
determina informaii eronate. Proteinele de faz acut sunt n studiu continuu ca markeri
poteniali pentru malignitate. Acestea par s fie un indicator al relaiei ntre gazd i
tumor.
Globulinele 1 i 2, 1-antitripsinele, haptoglobulinele, transferinele, ceruloplas-
minele, proteina C reactiv, feritina, sunt adesea legate de evolutivitatea i extensia bolii.
Cele mai proeminente sunt 1 glicoproteina i proteina C reactiv. Aceste proteine nu
sunt specifice pentru malignitate, dar prezint valori crescute n numeroase condiii
inflamatorii. Creterea proteinelor de faz acut este nsoit de descreterea altor proteine
plasmatice, n special albumina.
Funcia proteinelor de faz acut n cancer sau alte boli este necunoscut.
Creterea nivelelor urinare ale unor substane ca OH-prolina, constituent normal al
colagenului, ridic suspiciunea prezenei metastazelor osoase. Este de asemenea de
subliniat importana vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) n aprecierea evolutivitii
bolii neoplazice.

Inter esul i limitele utilizr ii, r olul mar ker ilor tumor ali n oncologie

Rolul diagnostic
Utilitatea markerilor tumorali n diagnosticul precoce al tumorilor maligne este
strns corelat cu sensibilitatea i cu specificitatea acestora.
Posibilitile actuale clinice i paraclinice nu depisteaz tumorile dect ncepnd
de la dimensiuni de 1cm (1cm
3
=10
9
celule). Exist sperana identificrii acestora cu
ajutorul unui marker tumoral care s serveasc ca test de screening.
Din pcate, astzi, n afara unor cazuri particulare, nici un marker tumoral nu
permite efectuarea depistrii sistematice a unei patologii neoplazice, pe de o parte datorit
caracteristicilor de sensibilitate i specificitate, pe de alta datorit preului de cost.
ntre markerii tumorali care tind s-i dovedeasc utilitatea n etapa de diagnostic
primar se nscriu:
PSA prezint o sensibilitate crescut, fapt ce l-a impus n cadrul diagnosticului primar al
carcinoamelor prostatice n stadiile localizate (dup prostatectomia radical) i n fazele
de boal metastatic (mai ales n metastazele osoase de etiologie neprecizat).
Valorile crescute ale PSA preced cu 6 luni pozitivarea altor teste.
HCG reprezint markerul de diagnostic al bolii trofoblastice chiar naintea confirmrii
histopatologice (caz unic n oncologie !).
n interval de 2 luni dup evacuarea unei mole, 90% din valoarea HCG iniial
trebuie s descreasc pn la valori normale.
AFP este un marker important n diagnosticul hepatocarcinoamelor primare i al tumo-
rilor germinale (TG) cu originea n sacul vitelin (TG testiculare non-seminomatoase).
n cancerul testicular, prezen AFP confirm originea vitelin a unui contingent
de celule tumorale neidentificate histopatologic.
ONCOLOGIE GENERAL

131
proteinele monoclonale M sunt Ig sau fraciuni ale acestora, produse de plasmocite
proliferate clonal. Sunt reprezentate de proteinele Bence J ohnes, macroglobulinele
Waldenstrom i subuniti ale acestora. Dei prezint o sensibilitate foarte crescut la
98% din cei cu mielom multiplu, prezint totui o specificitate redus; circa 40% din
rezultatele pozitive sunt generate i de alte proliferri maligne (leucemie limfatic
cronic, boala lanurilor grele, etc). sau de tumori solide precum carcinomul prostatic
mamar, recto-sigmoidian.
calcitonina este un marker util n diagnosticul tumorilor maligne tiroidiene cu originea
n celulele parafoliculare C, specificitatea sa fiind de circa 95%.
Ag oncofetal pancreatic (POA) poate prezenta o mare specificitate de organ, dar are
dezavantajul unei mici sensibiliti, determinnd 50% rezultate fals negative.
n concluzie, n afara unor situaii particulare, markerii actuali nu permit
depistarea sistematic a tumorilor. Majoritatea markerilor prezint valori crescute i n
alte boli necanceroase.
O alternativ la aceast incertitudine este utilizarea mai multor markeri tumorali
concomitent, dar cu preul creterii costurilor investigaiilor.

Rolul markerilor tumorali n aprecierea stadiului evolutiv
Acest rol al markerilor tumorali se poate exercita pe o perioad mai lung a
evoluiei tumorale i se bazeaz pe existena unei relaii liniare ntre variaia volumului
tumoral i cea a valorilor markerilor.
Aceasta nseamn c o cretere tumoral va fi asociat cu creterea progresiv a
valorilor markerilor tumorali iar ablaia tumorii cu scderea acestora. Exereza incomplet
a tumorii va duce la persistena unor nivele ridicate ale markerilor depistai preoperator.
Creterea valorilor markerilor tumorali dup o iniial scdere a nivelelor serice
denot fie recidiva local, fie metastazarea la distan.
Tipul de markeri care se apropie de acest scop sunt:
-HCG ca marker al bolii trofoblastice i al tumorilor maligne germinale
nonseminomatoase cu origine trofoblastic;
Ig clonale (componenta proteic M) pentru mielomul multiplu.
Identificarea unor markeri tisulari sau enzimatici implicai n procesul metastazrii
pune n eviden elementul de agresivitate tumoral precum: colagenazele de tip IV,
urokinazele, catepsinele B, D, L (mai ales n cancerul mamar) i sunt corelate cu etapa de
invazie a carcinoamelor.

Rol n aprecierea prognosticului bolii maligne
Rolul markerilor tumorali n evaluarea prognosticului tumorilor maligne a
cunoscut n ultimii ani o dezvoltare deosebit odat cu progresele efectuate de oncologia
modern, prin identificarea grupelor de risc n cadrul mai multor neoplazii, n funcie de
care se poate stabili conduita terapeutic.
Un model de utilizare a markerilor tumorali n aprecierea prognosticului l
reprezint cancerul testicular.
n tumorile testiculare nonseminomatoase, dozarea valorilor a 3 markeri: AFP,
HCG i LDH, naintea administrrii chimioterapiei contribuie la definirea a trei grupe
prognostice: cu risc sczut (prognostic bun), risc intermediar i risc crescut (cu valori ale
AFP >10.000 ng/ml, LDH >10N i HCG>50.000 UI/l) (tabel 10.1).
Un alt exemplu de participare a markerilor tumorali la definirea unor grupe
prognostice este cel al limfoamelor maligne nonhodgkiniene unde valorile LDH, alturi
MARKERII TUMORALI

132
de vrsta pacientului (peste 60 de ani), stadiul bolii (I, II vs. III, IV) i formele
histopatologice definesc de asemenea 3 grupe de risc: sczut, intermediar i crescut.
Dozarea
2
microglobulinei n limfoamele non-hodgkin joac un rol important
prognostic: pacienii cu valori iniial sczute (la momentul diagnosticului) prezint
supravieuiri semnificativ mai lungi la 5 ani.
Valorile -HCG n boala trofoblastic cu cele 3 variante stadiale: mola benign,
mola invaziv i coriocarcinom joac un rol prognostic semnificativ: pacientele cu valori
iniiale >100.000 U/l ale HCG sunt candidate de la nceput pentru polichimioterapie,
deoarece au un prognostic nefavorabil.
Nivelele crescute ale sialil-transferazei i ale fucozei reprezint indicatori de
prognostic rezervat n coriocarcinomul mamar prin riscul crescut al recidivei sau al
metastazrii la persoanele cu valori crescute ale acestor markeri.
De asemenea, ca markeri cu rol prognostic pot fi menionate i galactozil
transferaza pentru carcinoamele ovariene, proteina M pentru proliferrile maligne ale
plasmocitelor, -GTP pentru metastazele hepatice precum i fosfataza acid pentru
metastazele osoase.

Rolul n monitorizarea pacienilor (depistarea recidivei)
Rolul markerilor tumorali n monitorizarea rspunsului la tratament apare n
momentul n care valorile acestora sunt modificate fa de normal, n prezena unei tumori
maligne. n acest context, persistena unor valori crescute dup aplicarea tratamentului
semnific lipsa de rspuns la terapia aplicat sau persistena tumorii dup o intervenie
chirurgical.
Revenirea valorilor markerilor la normal semnific un rspuns terapeutic favorabil
i permite monitorizarea tratamentului aplicat, orice cretere ulterioar fiind asociat cu
probabilitate crescut de recidiv tumoral sau metastazare.
Cnd se preconizeaz utilizarea markerilor tumorali n vederea aprecierii rspun-
sului la tratament trebuie luate n considerare i alte cauze de cretere a valorilor precum:
fumatul, vrsta crescut, catabolismul crescut, liza tumoral, excreia perturbat etc.
Monitorizarea tratamentului sau a recidivei poate fi efectuat cu ajutorul unor
markeri precum:
a) ACE reprezint unul dintre cei mai cunoscui markeri tumorali; nu prezint
specificitate de organ sau de tumor, este folosit n schimb n supravegherea unor pacieni
cu tumori. Dei este asociat cu tumorile tubului digestiv derivate din ectoderm, creteri
ale ACE pot surveni i n tumori cu origine ecto sau mezodermic (70% din cancerele
pulmonare, 50% din cancerele tiroidiene medulare, 60-70% din cancerele ovariene, de col
uterin, de vezic urinar, 40-50% din cancerele mamare, 39-50% din cancerele prostatice,
precum i n neuroblastoame, plasmocitoame i osteosaroame.
Astfel, creterea valorilor ACE i-a gsit utilizarea n monitorizarea evoluiei
carcinomului colo-rectal, gastric, pancreatic, mamar, hepatic, tiroidian medular, bronic,
ovarian, col uterin i prostatic. ACE nu prezint specificitate de organ sau de tip tumoral,
fapt ce l exclude de la eventualitatea testelor de screening. Pentru a crete sensibilitatea
n unele carcinoame se utilizeaz dozarea CA 19-9 sau CA 15-3. Tendina de cretere a
valorilor ACE dup scderea iniial, n urma tratamentului, semnific apariia recidivei
sau prezena metastazelor. O cretere gradat indic o recidiv local, n timp ce o
cretere rapid semnific metastazarea la distan.
Dozarea ACE n cazul cancerelor colo-rectale pare s fie cea mai important
utilizare a acestui marker tumoral. La momentul diagnosticului iniial, aproximativ 15%
ONCOLOGIE GENERAL

133
din cei cu stadiul A (clasificarea Dukes) prezint nivele crescute de CEA, n timp ce n
stadiile C i D proporia este de 55% i respectiv 70%.
ACE este un marker util al evidenei metastazrii pe cale sanguin. Nivele
ridicate ale ACE pot anticipa metastazele n oase, ficat, plmn i metastazele multiple.
b) AFP glicoprotein asemntoare albuminei, din grupul proteinelor fetale.
Rolul AFP este legat de diagnosticul i monitorizarea carcinoamelor primare ale ficatului
i a tumorilor germinale (ex. TGNS).
c) -HCG este un foarte bun marker al recidivei n boala trofoblastic, n
tumorile germinale ovariene (cu elemente de coriocarcinom) i cele testiculare
nonseminomatoase (coriocarcinom, carcinom embrionar i teratocarcinom).
Dinamica de scdere a valorilor HCG dup tratamentul celor dou neoplazii
menionate reprezint de asemenea un element prognostic important.
Prezena valorilor crescute ale HCG peste cele ale timpului mediu de njumtire
poate semnifica i instalarea rezistenei la tratament.
d) CA 15-3 este utilizat alturi de CEA n monitorizarea tratamentului canceru-
lui mamar precum i n identificarea metastazelor.
e) CA 27.29 este un marker tumoral utilizat n supravegherea pacienilor cu
cancer mamar; studii actuale bine documentate relev c o cretere a valorilor CA 27.29
poate prezice recidiva n medie cu 5,3 luni n cancerele mamare, naintea altor teste sau a
apariiei simptomelor.
f) CA 19-9 este glicopeptidul ce poate fi detectat la nivelul epiteliilor fetale ale
stomacului, intestinului gros, ficat, pancreas. Markerul este utilizat n urmrirea recidivei
carcinoamelor pancreatice, colo-rectale, ale stomacului, tractului biliar, n asociere cu
CEA.
g) CA 125 este utilizat n monitorizarea terapiei i evoluiei bolii la pacienii cu
carcinoame ovariene. Valorile CA 125 sunt corelate cu masa tumoral, iar scderea
acestora dup extirparea tumorii reprezint un factor prognostic pozitiv.
h) Antigenul carcinomului epidermoid (SCC) se utilizeaz n monitorizarea
evoluiei i controlului pacienilor cu cancer epidermoid spinocelular al colului uterin,
bronho-pulmonar, al carcinomului scuamos din sfera ORL. Este recomandat ca dozarea
s se fac paralel cu cea a CEA. Nivelele crescute ale SCC au fost depistate la cei cu
afeciuni inflamatorii pulmonare, afeciuni renale sau hepatice.
i) PSA utilizat n monitorizarea bolii i controlul tratamentului pacienilor cu
cancere de prostat.
j) FAP este mai puin sensibil comparativ cu PSA ceea ce limiteaz utilizarea
acestui marker la monitorizarea bolii i controlul tratamentului pacienilor cu carcinom de
prostat.
k)
2
microglobulina poate fi utilizat n monitorizarea evoluiei bolii i
controlul terapiei pacienilor cu LLC i limfoame maligne.
l) Feritina este o component normal a serului uman i a eritrocitelor
circulante. Este utilizat n monitorizarea evoluiei unor tumori maligne precum: leucemie
acut, boala Hodgkin, carcinoame pulmonare, colon, hepatic, prostatic i mamar.
m) Tiroglobulina uman (h TG) are ca principal utilizare monitorizarea
evoluiei bolii la ei cu carcinom tiroidian (folicular sau papilar) dup intervenia
chirurgical sau dup terapia cu
131
I. Persistena nivelelor crescute semnific persistena
tumorii sau existena unor metastaze la distan.
n) Receptorii hormonali sunt utili n stabilirea conduitei terapeutice, dar n
acelai timp reprezint un factor prognostic n evoluia neoplaziei. Determinarea recepto-
MARKERII TUMORALI

134
rilor estrogenici i progesteronici n cancerul mamar reprezint indicatorul principal
pentru acele paciente ce ar putea beneficia de tratament hormonal. Prezena receptorului
estrogenic are un important rol prognostic la pacientele cu cancer mamar, fr invazie
axilar (N
0
).

Rol n controlul rezultatelor terapeutice
Msurarea nivelelor de -HCG i AFP demonstreaz un rol important n
diagnosticul, monitorizarea i tratamentul coriocarcinomului i al tumorilor germinale
testiculare nonseminomatoase. Markerii ar avea o valoare limitat dac nu ar exista i un
tratament foarte eficace n aceste dou localizri.
Eficacitatea interveniei de tip second look n cancerele de colon, n prezena
creterilor ACE, a fost investigat fr rezultate semnificative.
Monitorizarea tratamentului n funcie de PSA n cancerul de prostat este de
actualitate.
Ca o regul general, nu se accept o atitudine terapeutic bazat numai pe nivelul
valorilor unui marker tumoral (ex. instituirea tratamentului hormonal numai n prezena
valorilor crescute ale PSA).
O sintez a rolului markerilor tumorali n principalele localizri neoplazice este
prezentat n tabelul 10.1.

Cutarea tumorii primare
Cutarea tumorii primare reprezint un aspect interesant al utilizrii markerilor
tumorali, dei nu exist specificitate de organ, n faza metastazelor cu punct de plecare
necunoscut. n aceste situaii se poate apela la dozarea unui profil de markeri tumorali
n funcie de informaiile furnizate de datele clinice i explorrile complementare.

Cancer Mar ker Diagnostic Stadializar e Rspuns Follow-up Pr ognostic
Cancer pulmonar CEA, nu nu rol limitat nu nu
CYFRA 21
NSE,
TPA
Cancer mamar CEA, nu nu rol limitat nu factor
CA-15.3 la oase independent
CA 27.29
C. colo-rectal CEA, nu nu rol limitat dependent rezultate
CA 19.9 de stadiu contradictorii
CA 50,
CA 242
C. testicular CEA nu da da da da
AFP
LDH
C. ovar CA 125 f. limitat nu da limitat limitat
la viteza
de descretere
Hepatocarcinom AFP limitat nu limitat f. limitat nu
C. pancreas CA 19.9 limitat nu nu nu nu
CA 242,
CA 50
C. prostat PSA da nu da da da
Tabel 10.1. Rolul markerilor tumorali

ONCOLOGIE GENERAL

135
n concluzie, mai multe tipuri de molecule eliberate de tumori pot avea un
potenial de utilizare ca markeri de boal. Astfel, n tumorile germinale, markerii tumorali
prezint o valoare deosebit n diagnostic, prognostic i urmrire.
Producia de Ig monoclonale n mielomul multiplu, HCG n coriocarcinom, HCG
i AFP n tumorile testiculare non seminomatoase este nalt sensibil i specific, fiind de
mare utilitate n diagnosticul i monitorizarea tratamentului acestor neoplazii. Markerii
tumorali reflect evoluia tumoral i aplicaia lor major rezid n monitorizarea
tratamentelor.
Unii markeri precum AFP, HCG, CEA pot juca un rol prognostic asupra evoluiei
i a recidivei post terapeutice. n numeroase alte boli precum: cancerele mamare, gastro-
intestinale, cancere prostatice, markerii tumorali au un rol diagnostic dar, datorit limite-
lor terapeutice, numai un rol limitat n controlul terapiei i monitorizare.
Cancerul bronho-pulmonar este un exemplu despre lipsa de utilitate a markerilor
tumorali la toate capitolele. Aceasta deoarece nu exist sanciuni terapeutice curative n
stadiile clinice avansate, diagnosticate frecvent.
Pn n prezent nu exist un marker tumoral ideal i nu exist organo-specificitate.
Nu se recomand tratamentul pacienilor n funcie numai de valorile markerilor
tumorali. Valorile markerilor tumorali vor fi considerate patologice numai dup repetarea
determinrilor (ex. cel puin 4 determinri n cancerele ovariene).
Sunt necesare n continuare studii clinice pentru a stabili avantajul altor markeri
tumorali n predicia recidivei, a procedurilor diagnostice convenionale i a diagnos-
ticului precoce.

Bibliogr afie selectiv:

1) Hayes D.F. (editor) - Tumor markers in adult solid malignancies,
Hematology/Oncology Clinics of North America, WB Sunders Company, Philadelphia
1994, Vol. 8, nr.3.


















ONCOLOGIE GENERAL

136
CAPITOLUL 11

DEPISTAREA PRECOCE N CANCER

Definiii

Depistarea cancerului se refer la procesul prin care un numr mare de oameni
dintr-o populaie sunt supui la unul sau mai multe teste destinate s descopere cancerele
oculte.
Depistarea reprezint descoperirea prin examen sistematic a unei boli deja existente
anatomo-patologic la un pacient ce nu prezint simptome clinice de boal.
Termenul de screening (de la cuvntul englez to screen =a cuta) este utilizat
ca sinonim cu depistar ea pr ecoce sau pr evenie pr imar i implic testarea
populaiei asimptomatice n vederea descoperirii bolii ascunse sau n stadiul preclinic.
Noiunea de depistare precoce este diferit de aceea de diagnostic precoce.
Diagnosticul precoce semnific descoperirea ntr-un stadiu incipient a bolii deja
existente, n faza simptomatic. Simptomele alerteaz pacientul care se adreseaz
medicului pentru consult.
Definiia OMS a pr eveniei pr imar e este depistarea pacienilor nainte de
declanarea bolii. Scopul principal al preveniei primare l reprezint diminuarea
frecvenei cancerelor prin identificarea i, eventual, suprimarea factorilor de risc. Indivizii
nu sunt egali n faa riscului de cancer. n cursul ultimilor 30 de ani, cercetrile
epidemiologice au permis identificarea anumitor factori numii de risc n prezena
crora probabilitatea de a avea un cancer este crescut.
Factorii de risc sunt foarte diveri incluznd: modul de via, obiceiurile alimentare,
factori de mediu, profesionali, factori hormono-genitali i factorii genetici.
Factorii de risc difer de la o localizare canceroas la alta i trebuie bine cunoscui
de ctre medicul practician pentru c au valoarea unui adevrat simptom.
Pr evenir ea secundar nseamn tratamentul unor leziuni precanceroase a cror
eradicare poate suprima evoluia spre neoplazie, ceea ce corespunde depistrii precoce.
Pr evenia ter iar este reprezentat de diagnosticul i tratamentul cancerelor deja
avansate (invazive), dar asimptomatice sau n faza absenei complicaiilor. Aceasta ar
permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice i o scdere a nivelelor de mortalitate.
Din punct de vedere practic, depistarea unui cancer corespunde preveniei secundare
(leziunilor precanceroase) i teriare (cancerelor invazive asimptomatice).
Aciunea de depistare se poate face prin controlul colectiv sau depistarea de mas"
ce implic intervenia guvernamental. Este cea mai eficace pentru c exclude opiunea
sau depistarea individual i implic o modificare a comportamentelor. Se bazeaz pe
aciuni de informare a publicului i puterea de convingere a instanelor implicate n
asistena sanitar (fumatul i alimentaia). Medicul de familie joac un rol foarte
important n cadrul preveniei individuale prin aciunea sa de educaie sanitar. Scopul
screening-ului de mas este scderea morbiditii i mortalitii ntr-o populaie, prin
detecia precoce la cei asiptomatici.

Pr incipiile depistr ii n cancer e

Conceptul de depistare se bazeaz pe dou ipoteze:
a. conceptul de prevenie secundar, ce pornete de la faptul c neoplaziile evolueaz
dup un model liniar pluristadial, de la o celul iniiat (cu anomalii ADN) la cancerul
ONCOLOGIE GENERAL

137
invaziv; aceasta presupune existena unei faze preclinice iniiale: cu ct aceast faz este
mai lung, cu att posibilitatea de depistare este mai mare. De exemplu: intervalul dintre
apariia displaziei i cea a carcinomului n situ este de 5-6 ani, iar intervalul de timp pn
la invazia membranei bazale (cancer invaziv) este de 7-10 ani. Celula iniiat poate
evolua spre boala canceroas, manifest clinic, n absena tratamentului: displazia
cervical evolueaz n 70% din cazuri spre carcinom invaziv de col uterin; transformarea
polipozei de colon n cancer se produce n aproape 100% cazuri.
b. prevenia teriar se bazeaz pe ipoteza c toate cancerele prezint n cursul evoluiei
lor o faz localizat, suficient de lung pentru a permite un diagnostic i un tratament mai
eficace n acest stadiu, cnd nu sunt prezente complicaiilor bolii. Astfel, de exemplu,
vindecarea unui carcinom de col uterin n stadiu I este de 80-100%, n timp ce n
stadiul IV aceasta scade la 10-15%.
Acest concept este valabil pentru majoritatea cancerelor, dar discutabil pentru altele,
unde diagnosticul coincide practic cu descoperirea metastazelor.

Condiiile de depistar e

n aciunile ce vizeaz anumite cancere pentru depistare trebuie avute n vedere
3 categorii de condiii ce privesc:
- caracteristicile cancerului;
- testele de screening disponibile;
- evaluarea programelor de screening.

Caracteristicile unui cancer propus pentru screening

Cancerul vizat pentru aciunile de depistare va trebui s ndeplineasc urmtoarele
caracteristici (tabel 11.1):

- cancer frecvent;
- prevalena crescut a formelor cu evoluie lung preclinic;
- asociere cu mortalitate i morbiditate crescut;
- evoluie preclinic detectabil, faza preclinic nemetastatic lung;
- detectarea preclinic a cancerului s permit ameliorarea rezultatelor;
- existena unor teste de screening eficace.
Tabel 11.1. Condiiile unui cancer pentru screening

1. s reprezinte o problem serioas de sntate public la populaia vizat pentru
screening. Mortalitatea este cea mai frecvent i mai serioas consecin, dar dac aceasta
survine numai la o populaie vrstnic, rata de mortalitate este o msur mai puin
relevant asupra gravitii bolii. Astfel, se pot justifica costurile pe care le presupune o
aciune de screening de mas.
2. istoria natural a cancerului respectiv s prezinte o faz pr eclinic (asimptomatic) cu
o durat care s permit detectarea bolii prin screening naintea instalrii simptomelor
clinice, ce fac posibil diagnosticul clinic (fig.11.1).
Existena unei faze preclinice (FPC) cu durat scurt face imposibil detecia unui
cancer ntr-o populaie naintea evoluiei spre metastazare.
De exemplu, cancerele bronho-pulmonare pot fi depistate precoce naintea apariiei
simptomelor clinice, dar majoritatea acestora prezint metastaze la acest moment.
ONCOLOGIE GENERAL

138
n absena unei bune cunoateri a istoriei naturale preclinice a cancerelor este dificil
a se afirma cu certitudine impactul potenial al depistrii cancerelor.
3. s existe tratamente eficace pentru cancerele detectate prin screening dac se sconteaz
pe efectele benefice ale depistrii.
Astfel, detecia precoce nu presupune obligatoriu i un tratament mai eficace. De
asemenea, cnd terapiile anumitor tipuri de cancer implic i o anumit morbiditate i
mortalitate, decizia de tratament trebuie s fac obiectul unui consens n comisia
oncologic pluridisciplinar.
n prezent, depistarea precoce este eficace n: cancerele de sn, col uterin, colon,
melanom malign i mai puin adecvat pentru cancerele de plmn, prostat, tiroid,
vezic urinar, stomac, uter, ovar, orofaringe, testicul i limfoame maligne.
4. s fie respectat calitatea metodelor de depistare.
Medicii trebuie s fie informai de condiiile de aplicare a metodelor (testelor) de
depistare, a performanelor i limitelor acestora. Alegerea unei localizri neoplazice
presupune existena unor teste de depistare cu urmtoarele caliti:
a) un test de depistare trebuie s fie confortabil i acceptabil de ctre pacient, orice
disconfort determin un obstacol major n repetarea examinrii.
b) sensibilitatea noiune ce reprezint procentul de indivizi cu un examen pozitiv
numit adevrat pozitiv dintr-o populaie de adevrai bolnavi sau procentul de pacieni
cu testul negativ din cei etichetai ca fali negativi.
Un examen este considerat cu o bun sensibilitate cnd nivelele de adevrai
pozitivi sunt crescute i cnd falii negativi sunt puini ntr-o populaie ce nu cuprinde
dect bolnavi. Astfel, mamografia este un examen relativ sensibil pentru cancerul de sn,
deoarece este general pozitiv ntr-o populaie cu cancer.
Din contra, radiografia pulmonar prezint o sensibilitate redus n cancerele
pulmonare, deoarece ntr-o populaie canceroas nu este revelatoare la un numr mare de
cazuri.
c) specificitatea semnific probabilitatea ca un test s fie negativ ntr-o populaie
fr boal. ntr-o populaie, indivizii al cror test este negativ reprezint adevraii
negativi, n timp ce acei ce prezint testele pozitive reprezint falii pozitivi.
Un examen este caracterizat printr-o bun specificitate cnd nivelul de adevrai
negativi este crescut i acela de fali pozitivi este sczut ntr-o populaie fr boal. De
exemplu, frotiul citovaginal este un examen foarte specific pentru cancerul de col uterin.
Mamografia nu este specific pentru cancerul de sn pentru c adesea identific i
leziunile benigne (microcalcificrile). n practica depistrii, o modificare n sensibilitate
este obinut n detrimentul specificitii i invers. De exemplu, n cazul testului de
detectare a hemoragiilor oculte n materiile fecale (hemocult test). Specificitatea
acioneaz n stadiile preclinice fr boal la 99% din indivizi. Un bun test presupune o
foarte nalt specificitate de ordinul a 99%.
Una din dificulti o reprezint faptul c markerii tumorali pentru diferite cancere
nu sunt specifici numai pentru acele cancere. Pentru caracterizarea unui test se mai
utilizeaz i alte dou noiuni legate de prevalena bolii:
d) valoarea predictiv pozitiv ce reprezint procentul de indivizi bolnavi dintre cei
ce prezint un test negativ.
e) valoarea predictiv negativ ce reprezint procentajul pacienilor fr boal dintre
indivizii prezentnd un test negativ. Astfel, n timp ce sensibilitatea i specificitatea sunt
fixe, deoarece evalueaz o populaie de bolnavi sau sntoi, valorile predictive negative
i pozitive depind de frecvena bolii, adic de prevalena sa n populaia supus
investigaiei.
ONCOLOGIE GENERAL

139
f) randamentul bun depistarea trebuie s posede un bun randament, adic un raport
satisfctor ntre numrul leziunilor descoperite i numrul pacienilor examinai.
g) fezabilitatea privete posibilitatea de a aplica cu adevrat un program prevzut.
Trebuie s se in cont i de gradul de acceptabilitate a testului de ctre populaie, dar i
de evoluia mijloacelor tehnice existente.

- sensibilitate crescut;
- specificitate crescut;
- cost convenabil;
- fr riscuri;
- simplu de efectuat;
- uor de administrat;
- s poat fi utilizat ca test de mas;
- s conduc la un tratament precoce i s reduc mortalitatea specific prin cancer;
- cost sczut psiho-social i financiar asociat cu rezultate fals pozitive reduse.
Tabel 11.2. Caracteristicele mai importante ce determin utilizarea unui test n
programele de screening

Evaluarea programelor de depistare

Evaluarea programelor de depistare trebuie s in cont de mai multe influene
printre care:
a) influena timpului de avans-diagnostic;
b) viteza creterii tumorale (tabel 11.3).
1. Inter valul de detecie (engl. lead time) este timpul datorat precocitii
diagnosticului (fig. 11.1).
n mod obinuit se presupune ca atunci cnd unele cancere sunt diagnosticate
naintea apariiei simptomelor (timp de avans-diagnostic) vor supravieui mai mult.
Figura 11.1 arat c supravieuirea cazurilor depistate pare mai lung ca aceea a
cazurilor diagnosticate, dei data decesului este aceeai n ambele cazuri.
Timpul normal este intervalul de timp la care ar fi diagnosticat un cancer n faza
simptomatic.
ntrebarea care se pune este: dac supravieuirea absolut este mai lung dup
diagnosticul n faza asimptomatic fa de aceea n faza simptomatic ?
Dac decesul survine la acelai interval de timp la care ar fi aprut oricum, atunci
depistarea nu face dect s creasc timpul n care pacientul i medicul cunosc
diagnosticul de cancer (pacientul triete aceeai perioad de timp dar cunoscnd c are
cancer !).
Dac un pacient A este diagnosticat precoce fa de un pacient B, datorit
screening-ului, dar amndoi vor deceda n acelai interval de timp, pacientul A pare s fi
avut o mai lung perioad de supravieuire, dar de fapt mortalitatea a fost neschimbat.
Timpul de avans-diagnostic apare deoarece supravieuirea pare s fie ntotdeauna
mai lung dac cancerele sunt depistate precoce. Aceast supravieuire mai lung poate fi
sau nu real, cert fiind prelungirea perioadei n care pacientul i cunoate boala.
Datorit timpului de avans-diagnostic, mortalitatea trebuie luat ca obiectiv n
evaluarea impactului asupra unui program de screening.



ONCOLOGIE GENERAL

140


Interval de
detecie








Detecie prin
screening
Deces Simptome
Nater e
Supr avieuir e
normal

Supravieuire
prin screening

Figur a 11.1. Influena timpului de avans la diagnostic

2. Influena cr eter ii tumor ale (engl. length bias) se datoreaz faptului c acele
cancere cu o evoluie lent i deci cu un prognostic favorabil, prezint o perioad
preclinic mai lung n care depistarea este posibil. Aceste cancere sunt cele mai
susceptibile de a fi detectate n programele de screening dar nu sunt reprezentative pentru
toate cancerele ce survin ntr-o populaie.
Cancerele descoperite prin screening vor avea o supravieuire mai lung deoarece
acestea posed istorii naturale mai lungi. Depistarea de mas tinde s selecioneze
neoplasmele cu evoluie lent i deci de prognostic mai bun. Cancerele diagnosticate n
faza clinic (ntre aciunile de screening) sunt cele susceptibile s fie maligniti rapid
evolutive.

interval de detecie (lead time bias)

timpul de cretere a tumorii (length bias)

erori voluntare (volunteer bias)

erori prin exces-diagnostic (overdiagnosis bias)

Tabel 11.3. Surse de eroare ntlnite n cursul aciunilor de evaluare a eficacitii
programelor de screening a cancerelor

Evaluarea rezultatelor depistrii

Evaluarea rezultatelor depistrii se face n termenii nivelelor de morbiditate i
mortalitate:
- prin reducerea nivelelor de mortalitate;
- prin ameliorarea calitii supravieuirilor, deoarece tratamentele cancerelor n
stadii localizate la momentul diagnosticului necesit tratamente mai puin grele, mai
puin mutilante, mai puin costisitoare fa de cele avansate, diagnosticate tardiv.
ONCOLOGIE GENERAL

141
Depistarea precoce prezint un interes esenial prin faptul c poate identifica
leziunile precanceroase ce pot fi tratate profilactic, ceea ce scade incidena cancerelor
invazive (de exemplu: displaziile cervicale) sau cancerele in situ ce beneficiaz de
intervenii chirurgicale conservatorii).
Depistarea precoce poate fi efectuat ca:
depistare de mas ce poate fi realizat ca screening polivalent de mas, care poate
fi inclus ntr-un examen de sntate; aceasta comport un examen clinic general, ca
aciune intit pe localizri (sn, col uterin, prostat) ce respect condiiile de: frecven a
leziunii, accesibilitate anatomic i posibilitate de vindecare.
depistare individual de ctre medicul de familie, n cadrul unei consultaii moti-
vate; prezint dezavantajul c nu poate desfura metodele i testele unei aciuni
sistematizate i nu trebuie deci generalizat.
Studiile din literatur ce privesc rezultatele screnning-ului sunt de 3 tipuri: studii
istorice, studii caz-control i studii prospective randomizate (SPR).
Studiul caz-control este o analiz retrospectiv ce compar rezultatele pacienilor cu
screening fa de cele fr screening (de control). Dei literatura abund de studii tip
cazuri-control, o mai bun eficacitate a programelor de screening este realizat de SPR.
SPR nltur influenele negative voluntare ale timpulului de avans-diagnostic i ale
timpului de evoluie tumoral prin distribuia ntmpltoare (random) n grupe de
screening i fr screening. Ambele grupe sunt ulterior analizate n termenii rezultatelor:
numrul de cazuri diagnosticate cu cancer, supravieuire, mortalitate specific prin
cancer, ani de via salvai, msuri de calitate a vieii i costuri financiare.

Cancer Test de scr eening

Cancer mamar Mamografie
Examinarea clinic a snului
Autoexaminarea snului
Cancer de prostat Tueul rectal prostatic
Ecografia transrectal (TRUS)
Antigenul specific prostatic (PSA)
Cancere colo-rectale Testul fecal de hemoragii oculte
Sigmoidoscopia
Colonoscopia
Cancer de col uterin Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau)
Tabel. 11.4. Testele de screening mai frecvent utilizate n cancerele: mamare, col uterin,
colo-rectale i de prostat

Metode de optimizar e a testelor de scr eening

n ultimii ani au crescut cunotinele despre metodele de optimizare i maximalizare
a beneficiului programelor de screening. Acestea sunt:
1. aplicarea testelor de depistare trebuie s fie la optimul performanei. De exemplu,
sensibilitatea testului cito-vaginal pentru cancerele de col uterin depinde de priceperea
cu care acesta este efectuat.
2. focalizarea programelor de screening la grupele de mare risc (exemplu: brbaii
fumtori, n vrst de 50-60 ani, pentru cancerele pulmonare sau femeile cu
antecedente familiale pentru cancerele mamare).
ONCOLOGIE GENERAL

142
3. optimizarea testelor prin considerarea unui interval optim ntre teste n funcie de
istoria natural a neoplaziei respective.
4. o alt condiie a reuitei aciunii de depistare o constituie identificarea dificultilor i
pregtirea aciunii, care presupune:
a. o bun informare a publicului. O participare slab a populaiei int este datorat
blocajelor de comportament psihologic n faa anumitor examene: tueu rectal, examen
ginecologic, palparea snilor sau frica de boal, obstacolelor socio-economice (populaia
din mediile socio-economice defavorizate este mai puin accesibil n condiiile n care
reprezint adesea populaia cu risc crescut (cancerul de col uterin).
b. adaptarea informrii publicului prin mass media sau prin campanii naionale.
Progresele n acest domeniu sunt nc insuficiente deoarece informaia nu a fost bine
adaptat, fiind bazat numai pe noiunea de risc, n loc s fie focalizat pe valorizarea
individului; mesajul mass mediei nu este bazat pe aspectul educativ, util asupra publicului
ci adesea spre subiectele de senzaie, considerate mai spectaculoase.

Rolul medicului de familie

Medicii de familie au un rol esenial pentru a asigura o cuprindere ct mai complet
a populaiei n aciunea de depistare.
Acetia au un rol de educare n domeniul sntii ce le poate permite s asocieze
depistrii i o educaie sanitar i preventiv (fumatul, alcoolul, alimentaia, igiena de
via). Medicul de familie are marele avantaj al ncrederii pacienilor si.
Datorit acestor aspecte, medicul de familie trebuie s aib o formaie oncologic
minim (formare gestual, palparea snilor, frotiul citovaginal, examenul cavitii bucale,
tueu pelvin). Formarea gestual trebuie nsuit ntr-un mediu spitalicesc alturi de
cunoaterea factorilor de risc, ce au rolul echivalent al unui veritabil simptom n cancer.
De asemenea, medicul de familie trebuie s cunoasc metodologia de depistare (cancerele
care sunt cele mai frecvent depistabile, intervalele de timp ntre examene, utilizarea
testelor paraclinice sensibile, specifice, puin costisitoare).
Medicul de familie trebuie s accepte o participare activ i direct la eforturile de
educaie sanitar i s se integreze n structurile de prevenie i depistare.

Tehnicile i r ezultatele depistr ii pr ecoce n unele cancer e

Cancerul de sn
Reprezint cea mai important neoplazie i principala cauz de mortalitate prin
cancer la sexul feminin. Din acest motiv, interesul pentru depistarea precoce este n mod
special crescut. Detecia precoce este esenial deoarece tumorile de mici dimensiuni
permit intervenii chirurgicale conservatorii.
Cel mai important factor de risc l reprezint istoricul personal de cancer mamar
precum i istoricul familial de neoplazie la una sau mai multe rude de gradul I (riscul
relativ de cancer mamar la persoanele cu istoric familial pozitiv este de 1,7).
Atunci cnd o femeie a avut deja un cancer mamar prezint un risc de 1% pe an de a
dezvolta un al doilea cancer mamar. Cnd una sau mai multe rude de gradul I au cancer
de sn n postmenopauz, riscul este de 3-10 ori mai mare fa de populaia normal.
Cnd una din rudele de gradul I (mam, fiic sau sor) a prezentat boala bilateral, riscul
crete de 5 ori, iar cnd survine i la vrsta postmenopauzei riscul crete la de 9 ori.
Sunt 3 proceduri stabilite pentru detecia precoce a unui cancer mamar: autoexami-
narea snilor, controlul clinic de ctre personajul specializat i mamografia (tabel 11.4).
ONCOLOGIE GENERAL

143
a. Autoexaminarea se va desfura ntr-o manier sistematic i instruit.
Mai multe studii sugereaz c femeile care i autoexamineaz atent snii pot
descoperi tumorile de mici dimensiuni deci au un prognostic mai bun.
Mai muli factori pot avea un impact negativ asupra autoexaminrii snilor precum:
- teama de autoexaminare;
- subiectivismul examenului;
- natura intim a gestului;
- disconfortul produs de examinarea snilor;
- frica de amputaie a snului.
Instrucia n vederea autoexaminrii trebui s prevad aceste obstacole i s
familiarizeze subiectul cu propria anatomie. Se vor identifica reperele anatomice normale
(marginile coastelor, aria glandular, anul submamar i vrful axilei). Se va insista
asupra tehnicii execuiei (presiuni adecvate i anomaliile esuturilor subiacente) i a
necesitii de a se aloca un timp adecvat acestui examen.
Se recomand ca acest examen s aib loc la sfritul fiecrui ciclu i medicul de
familie trebuie consultat n faa descoperirii oricrei anomalii.
b. Examenul clinic al snului de ctre medic
Examenul clinic are un rol esenial n cancerul mamar datorit eficacitii i
simplitii sale. Examenul fizic mamar efectuat de personalul medical este fiabil i fezabil
cu condiia ca regulile inspeciei i palprii s fie binecunoscute.
Cu ncepere de la vrsta de 35 de ani toate femeile trebuie s se supun unui examen
anual al snilor. Aceast recomandare devine indispensabil la femeile ce prezint unul
sau mai muli factori de risc.
Datele actuale pledeaz pentru ideea c aplicarea examinrii corecte a snilor
determin un impact pozitiv asupra mortalitii prin cancer mamar. Este de reinut c
examinarea clinic este benefic numai dac este efectuat foarte atent.
c. Examenul mamografic (examinarea snului cu raze X) sistematic, crete randa-
mentul i calitatea depistrii tumorilor mamare. Fiabilitatea sa este excelent, fiind capa-
bil s depisteze cancere mamare oculte, asimptomatice clinic i nedetectabile la palpare.
Mamografia poate diagnostica un cancer n 30-80% din cazurile cnd este prezent
(sensibilitatea sa nu este de 100%).
Specificitatea la femeile sntoase este de 91-95%. Aceasta nseamn c 5-9% din
toate femeile ce efectueaz o mamografie vor avea un rezultat pozitiv, n timp ce numai
una pn la 10 din 100 persoane vor avea cancer mamar adevrat.
Att sensibilitatea ct i specificitatea mamografiei cresc pe msur ce femeia este
mai vrstnic, pentru c snul capt un caracter mai fluid (mai ncrcat cu grsime).
n trecut, repetarea exagerat a mamografiei la femeile tinere sau pe snii de aspect
dens a fost acuzat a predispune la cancer datorit expunerii la radiaii. Tehnicile actuale,
cu noile mamografe care limiteaz examenul la dou cliee fac aceast suspiciune
nejustitificat.
n absena unor studii speciale se admite ca per iodicitatea examenelor de sn s fie:
n absena factorilor de risc: un examen clinic anual, un examen mamografic la 2-3
ani i autoexaminare lunar.
n prezena factorilor de risc crescui: un examen clinic anual, o mamografie anual,
mai ales la femei cu vrsta peste 50 de ani.




ONCOLOGIE GENERAL

144
Societatea American de Cancer (ACS) recomand:
- la femeile cu risc mediu de cancer, autoexaminare lunar la toate femeile de peste
20 de ani, examinarea clinic la fiecare 3 ani la femeile de vrsta 20-40 ani i anual dup
40 de ani; mamografia se va face la fiecare 1-2 ani la vrstele de 40-49 ani i anual dup
50 de ani.
- la femeile cu risc crescut, autoexaminare lunar, examinare clinic la 6 luni i
mamografie anual.
Beneficiile scontate prin depistarea cu ajutorul mamografiei sunt cel puin 3:
- creterea probabilitii de vindecare;
- linitirea pacientelor (confort psihic);
- un posibil beneficiu de cost prin depistarea bolii n stadiile ce necesit proceduri
terapeutice i ngrijire postoperatorie minim.
Cel mai important beneficiu scontat prin depistarea precoce a cancerului mamar este
creterea probabilitii de vindecare la femeile cu vrste peste 50 de ani.
Datele actuale demostreaz c numrul de cancere mamare depistate este ntre 2-6
la 1000 persoane.
Studiile randomizate ntreprinse pn n prezent indic faptul c beneficiile depis-
trii sunt mai semnificative la vrste peste 50 ani. Exist controverse n ceea ce privete
beneficiul n termenii supravieuirii dup screening mamografic la femeia sub 40 de ani.
Studiile recente apreciaz c 40% din cancerele la aceast grup pot fi identificate
mamografic. Se apreciaz n general c 10-15% din toate cancerele mamare pot fi omise
utiliznd numai examenul mamografic. Valoarea mamografiei pentru screening n cance-
rul mamar este bine stabilit.
Totui, utilizarea mamografiei ca mijloc diagnostic este mai puin eficace. n 1979
Moskowitz a fost primul care a artat diferena ntre detecie (screening) i diagnostic n
cancerul mamar. Detecia este procesul de identificare a anomaliilor mamare ce ar deveni
cancer.
Diagnosticul este procesul de identificare, dintre anomaliile deja existente n sn, a
leziunilor care sunt deja un cancer. Diferena dintre aceste noiuni este capital pentru
utilizarea optim a mamografiei.
n prezent, sunt necesare noi eforturi pentru a face ca medicii de familie s neleag
rolul autoexaminrii, examenului clinic al snului i mamografiei n aciunile de depistare
precoce a cancerului mamar.

Cancerul de col uterin
Carcinoamele invazive de col uterin au continuat s scad n inciden n ultimele
decade n numeroase ri ale Europei, probabil i datorit aplicrii programelor de
depistare n care testul Papanicolau (frotiul cito-vaginal) joac un rol central. Nu astfel
stau lucrurile i n ara noastr, unde neoplazia de col continu s ocupe un loc de frunte
ntre neoplaziile feminine (al II-lea cancer ca inciden dup cel mamar).
Cancerul de col uterin este ideal pentru screening deoarece prezint o faz lung de
evoluie preclinic, n cursul creia leziunile precanceroase i canceroase precoce pot fi
uor diagnosticate printr-un simplu test (testul Papanicolau). Cancerele cervico-uterine
pot fi depistate prin examen clinic, colposcopie i examen citologic (cito-vaginal).
Evoluia natural a cancerului cervico-uterin cu stadiile sale precursoare (displazie,
carcinom in situ) precum i accesul anatomic facil al colului uterin pentru examenele
repetate sunt circumstane favorabile pentru o depistare precoce. Testul cito-vaginal
Papanicolau reprezint un model de cost-eficien, uurin de aplicare i eficien. La
toate populaiile studiate introducerea frotiului cito-vaginal a determinat o reducere
ONCOLOGIE GENERAL

145
semnificativ a incidenei cancerului invaziv de col uterin ca i o deplasare a patologiei
diagnosticate spre stadiile precoce.
Succesul citologiei cito-vaginale s-a transpus n scderea incidenei cancerului de
col uterin, dar i-a deschis o serie de controverse cu privire la aplicarea acestei metode.
Odat cu reducerea pronunat a incidenei carcinomului cervical, mai muli pacieni
au fost depistai i costurile au crescut pentru fiecare caz de cancer de col adevrat
diagnosticat. De asemenea, au fost stabilite i mijloacele de cretere a eficienei
programelor de depistare n general prin:
- existena unui sistem de raportare a datelor;
- creterea numrului populaiei investigate;
- aspectele tehnice de efectuare a testului;
- optimizarea frecvenei de efectuare; n general se accept recomandarea ca testul
Pap s fie efectuat mai puin frecvent dup 2 teste anuale consecutive normale.
Recomandrile Americane College of Obstetricians and Gynecologists sunt:
fiecare din femeile cu vrsta peste 18 ani, care sunt active sexual trebuie supus
controalelor de depistare.
Dac o femeie prezint 3 controale anuale prin frotiu cito-vaginal normale poate fi
examinat ulterior la intervale mai mari de 2-3 ani. Nu sunt date actuale care s
demonstreze utilitatea controlului mai frecvent. n schimb, femeile ce prezint un istoric
de displazie de col uterin trebuie examinate cel puin o dat pe an.
Mai multe studii, inclusiv cele prospective, randomizate au demonstrat c ratele de
mortalitate asociate cu cancerul de col uterin sunt cu peste 90% mai reduse la paciente cu
screening fa de cele fr screening.
Cea mai important problem n depistarea precoce a cancerelor de col uterin
rmne aceea legat de atragerea unui numr ct mai mare de femei n aciunea de
screening, mai cu seam din categoria celor cu factori de risc crescut.

Cancerele colo-rectale
n multe ri europene occidentale, cancerele colorectale reprezint cea de-a doua
cauz de deces prin neoplazii.
Absena unor semne cardinale conduce frecvent la diagnosticul bolilor n faze
avansate.
Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colorectale:
persoanele cu istoric personal i/sau familial sau cancer colorectal;
pacienii cu sindroame polipozice (genetic bine caracterizate), care n absena tratamen-
tului chirurgical profilactic prezint un risc foarte crescut de cancer;
pacienii cu colit ulcerativ;
cei cu polipi adenomatoi i viloi; polipii viloi se pot transforma malign n 1/3 din
cazuri.
Distribuia topografic tumoral este util n aciunea de screening a cancerelor
colorectale:
-75% din cancerele colonului sunt situate deasupra unghiului splenic;
-60% deasupra jonciunii recto-sigmoidiene i accesibile sigmoidoscopului;
-30% din tumori sunt accesibile tueului rectal.
Mijloacele de depistare a cancerelor colorectale sunt:
-cutarea unei hemoragii oculte ce poate fi realizat prin testul cu guaiac. Testul
hemocult cu guaiac este mai ieftin, dar este asociat cu numeroase rezultate fals pozitive i
negative. Aproape toi polipii de colon i peste 50% din toate cancerele colorectale nu pot
fi detectate cci nu sngereaz.
ONCOLOGIE GENERAL

146
Noile teste (Hemmocult-sensa i testele imunochimice pentru hemoglobin Heme-
select), par s aib o mai bun sensibilitate fa de vechile teste, fr s fie n dauna
specificitii.

a. Recomandrile de screening pentru cei cu risc sczut de cancer de colon
Societatea American de Cancer recomand ca persoanele asimptomatice s aib
un examen rectal anual cu ncepere de la 40 de ani; de la 50 de ani se introduce un test
hemocult anual i sigmoidoscopia la fiecare 3-5 ani.
Un studiu sugereaz c sigmoidoscopia poate reduce mortalitatea prin cancer de rect
i colon distal, iar examinarea odat la fiecare 10 ani poate fi aproape la fel de eficace ca
examenele mai frecvente.

b. Recomandrile de screening pentru cei cu risc crescut de cancer de colon
Nu exist recomandri pentru cei cu risc crescut dar este rezonabil a se ncepe
screening-ul membrilor familiilor pacienilor cu polipoz familial, prin sigmoidoscopie
flexibil anual ntre 10-12 ani.
Cei cu una sau mai multe rude de gradul I (prini, frai) ce dezvolt cancer colorec-
tal la vrste de 55 de ani, trebuie s aib un test hemocult fecal anual i o colonoscopie
sau o irigoscopie (clism baritat) cu dublu contrast la fiecare 5 ani, cu ncepere de la 35-
40 de ani. Membrii familiilor cu polipoz ereditar nefamilial necesit examinri colono-
scopice mai frecvente.
Membrii familiilor cu istoric de cancere colorectale ereditare nepolipozice
(HNPCC) trebuie s aib un test hemocult anual i o examinare colonoscopic complet
la fiecare 2 ani, cu ncepere de la 24 de ani, sau de la o vrst cu 5 ani mai devreme dect
vrsta persoanei cea mai recent diagnosticat cu cancer familial. Colonoscopia trebuie
efectuat anual dup vrsta de 38 de ani. Sigmoidoscopia de screening (cea flexibil
preferabil celei rigide) este recomandat de numeroi experi la populaia de peste 50 de
ani. Reduceri cu peste 30% a mortalitii prin cancere de colon, la persoanele urmrite
prin sigmoidoscopie periodic la intervale de peste 10 ani, a fost sugerat de unele studii.
Dozarea ACE, dei produs de unele cancere colorectale, nu poate fi utilizat ca test
de screening pentru aceast boal. Pn n prezent nu exist markeri biologici pentru
aceast cancer. Se impune necesitatea unor metode mai bune pentru cei cu risc crescut i
ceilali. Analiza ADN din materiile fecale pentru depistarea mutaiilor oncogenei k-r as i
altor anomalii genetice pot fi utilizate n viitor pentru detecia precoce a cancerelor
colorectale.
Strategia de screening ideal pentru grupurile populaionale mari trebuie definit n
viitor.

Depistarea precoce a altor cancere

A. Cancerul de plmn
La un mare fumtor (peste un pachet/an) de la vrste peste 45 de ani, este raional
efectuarea unei radiografii toracice anuale. Cu toate acestea nu exist date ferme care s
susin c o asemenea conduit ar putea determina o reducere a mortalitii prin cancere
pulmonare.

B. Cancerul de prostat
Cancerul de prostat este una din principalele cauze de deces la sexul masculin i
incidena sa este n continu cretere.
ONCOLOGIE GENERAL

147
Depistarea precoce a cancerului de prostat se poate face prin: tueul rectal anual,
ultrasonografia rectal i determinarea PSA (valori normale sub 4ng/ml). Eficacitatea
acestor mijloace de screening este ns departe de a fi clar definit.
Aproximativ 20% din brbaii cu cancer de prostat pot fi diagnosticai prin
examinarea rectal singur, 45% vor prezenta tueu rectal normal dar cu creterea
valorilor PSA i aproximativ 37% vor avea anomalii ale ambelor teste.
Valorile predictive pozitive ale PSA peste 4ng/ml sunt constatate la 35%, n timp ce
valorile predictive pozitive ale PSA de peste 4ng/ml mpreun cu examinarea rectal
pozitiv se ntlnesc la 50% din cazuri.
Pentru brbaii de ras alb, cu istoric negativ de cancer de prostat, depistarea
precoce va ncepe de la vrsta de 50 de ani. Pentru cei ce prezint un risc crescut, precum
negrii americani sau cei cu o rud de gradul I cu cancer de prostat, vrsta de ncepere a
supravegherii este de 40 de ani cu examinri anuale.
Programele actuale de screening depisteaz numeroase cancere asimptomatice, dar
dac screening-ul de prostat determin scderea mortalitii prin cancer de prostat
rmne o ntrebare care nu i-a primit nc rspunsul.
Acesta va fi adus probabil de cele dou studii mari, prospective, randomizate aflate
n curs de desfurare.

C. Melanomul malign
n unele ri vestice melanomul malign prezint o rat crescut de inciden mai ales
la sexul feminin. n ultimii ani s-au nmulit cunotinele despre aspectele melanoamelor
precoce i ale leziunilor precursoare ce pot fi folosite n depistarea precoce.
Dei nu exist studii randomizate pentru melanoame, detecia precoce a
melanomului prezint un impact favorabil asupra mortalitii acestei boli.
Biologia melanomului malign determin existena unei perioade lungi preclinice (n
special n melanoamele superficiale, ce reprezint 70% din totalitatea melanoamelor
cutanate maligne) i modificri ce pot fi uor recunoscute clinic de ctre un clinician
antrenat. Aceste caracteristici, ca i prognosticul bun dup excizia chirurgical, sunt
argumente puternice n favoarea aciunii de depistare precoce i n melanoamele maligne.
n prezena leziunilor cutanate, prezentarea la medicul avizat este suficient pentru
depistarea leziunilor. Tabelul 11.5 prezint principalele caracteristici ale leziunilor
cutanate maligne n contrast cu cele nemaligne.

D. Cancerul gastric
Depistarea precoce a cancerului gastric nu este preconizat n rile Europei vestice
pentru c acesta nu este frecvent.
Screening-ul de mas este utilizat n J aponia la persoanele cu risc crescut. Aceste
programe speciale includ studii radiologice foarte minuioase i endoscopice.
n J aponia, studiile fibroscopice rapide cu camere video gastrice au dovedit un
beneficiu n depistarea neoplaziei gastrice n stadii curabile.


E. Cancerele de tiroid
La cei cu istoric de iradiere a capului i gtului n copilrie trebuie ntreprinse
controale clinice periodice ale glandei tiroide. Nu se recomand scintigrafia tiroidian.



ONCOLOGIE GENERAL

148
F. Cancerele hepatice
La cei cu risc crescut de hepatocarcinom (ciroz, status de purttor de virus hepatitic
tip B) se recomand o supraveghere periodic a valorilor AFP.

H. Cancerul testicular
Examinarea fizic la cei de vrst medie (25-35 de ani) scrotul trebuie examinat
pentru formaiuni tumorale. Autoexaminarea este simpl i uor de nvat. Raritatea bolii
pune n discuie valoarea altor proceduri mai agresive n practica clinic (precum biopsia
testicular).

Melanom Leziuni benigne
Mr ime: peste 1 cm cu cretere n dimensiuni sub 1 cm cu dimensiuni stabile

Culoar e: variabil, aspect de frunz de toamn cafenie, palid cu naintarea n
vrst
Supr afaa: dur, supradenivelat, sngernd, neted, aspect moale cu
(palpabil) descuamat vrsta

Contur : neregulat rotund, oval

Pielea prelungiri pigmentare i limita net, halou alb
nconjur toar e: aspect eritematos

Senzaie prurit, apsare absente
subiectiv:

Localizar e: torace posterior, scalp pe ntreg corpul, mai ales pe
suprafeele expuse la lumina solar

Pr ecur sor i: nevi displazici, nevi congenitali, nevi exces de expunere la soare n
proi gigani, leziuni actinice, pielea de tineree i istoric familial de
aspect de predispoziie la ars de soare leziuni i imagini simetrice

Ocupaie: muncitori n ncperi toi muncitorii
Tabel 11.5. Caracteristicile melanomului malign i leziunilor cutanate benigne

Concluzii

Depistarea precoce nu poate fi aplicat tuturor subiecilor indiferent de cancer i
vrst. Aceasta ar trebui precedat de un studiu de morbiditate n funcie de vrst i sex
pentru a permite un randament mai crescut.
ntr-o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini populaiile cu risc
crescut, vrstele cele mai expuse, localizrile tumorale cele mai frecvente i cancerele
cele mai accesibile la examenele de depistare simple i puin costisitoare.
Eforturile trebuie dirijate spre cancerele pentru care exist i mijloacele terapeutice
mai eficace i o cretere a supravieuirii. Este necesar ca aciunile de depistare i de
prevenie s nu fie izolate de medicul de medicin general. Acesta poate face educaie i
realiza acte de detecie i de prevenie adaptat situaiei pacienilor si.
Deasupra tuturor, medicii trebuie s-i ajute pacienii s neleag importana
depistrii precoce i s contribuie prin educaie sanitar la aciunile de prevenie primar.


ONCOLOGIE GENERAL

149
Bibliogr afie selectiv

1. Daly N.- Schweitzer- Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.
2. Love R.R.- Screening and early detection in: International Union Against Cancer
Manual of Clinical Oncology 5
th
edition, Springer Verlag, Berlin 1991:77-89.
3. MacDonald J C, Haller DG, Mayer RJ . Manual of oncologic therapeutics, 3
th
edition,
J .B. Lippincott Company, Philadelphia 1995.
4. Sloan D.A.- Screening and early detection-UICC- Manual of Clinical Oncology, 7
th

edition, edited by Pollock RE, Wiley-Liss, Inc.,1999:181-199.




PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE

150
CAPITOLUL 12

PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE

Cancerul este un grup heterogen de boli caracterizate prin: proliferare necontrolat,
variabilitate genetic, invazie i metastazare. Cancerele difer nu numai unul de altul dar
i de la individ la individ. Din aceste motive sunt necesare sisteme de clasificare care s
identifice grupuri de cazuri care s manifeste similitudini n comportamentul clinic i
terapeutic. n general, pe msur ce extensia anatomic a neoplaziei crete, prognosticul
devine nefavorabil, opiunile terapeutice devin din ce n ce mai limitate i ansele de
vindecare diminu. De aceea, un sistem de clasificare bazat pe extensia anatomic a bolii
este util pentru a crea grupe cu similitudini clinice.

Definiie, concept

Stadializarea este procedeul de stabilire a extensiei anatomice a bolii maligne.
Printre elementele ce contribuie la stabilirea prognosticului i indicaiilor terapeutice
n oncologie, cele ce privesc tumora (sediu, dimensiuni, rapoartele anatomice, prezena
adenopatiilor sau metastazelor) sunt n general exprimate sub forma unei categorii
stadiale. Aceasta permite includerea pacientului ntr-un grup cu indicaii terapeutice i
prognostic similare, faciliteaz schimbul de informaii prin stabilirea unui limbaj propriu
i contribuie la cercetarea i progresul terapeutic. Deci, un sistem bun de stadializare
trebuie s fie: valid, reproductibil, practic i universal.
Pentru a rspunde la aceste obiective, codul (categoria stadial) trebuie s fie
universal, iar metodele de investigare propuse pentru inventar trebuie s fie universal
acceptabile, accesibile i simplu de efectuat. Clasele definite prin acest cod trebuie s fie,
de asemenea, ct mai precise i s reflecte un prognostic gradual.
Clasificarea cancerelor prezint o dificultate particular din cauza numrului mare
de sedii anatomice i esuturi afectate de neoplazie dar i variabilitii genetice crescute
asociate cu aceasta.
Codurile utilizate n cancer se refer la noiunea de stadiu. Acesta presupune c
progresia tumoral se face n aceeai ordine (invazie local, invazie limfatic, metasta-
zare). Experiena demonstreaz c un asemenea raionament este adesea fals n practic
deoarece de cele mai multe ori cancerul poate debuta n forma diseminat.
Cu toate acestea, clasificarea stadial rmne larg utilizat mai ales pentru tumorile
solide (sn, ovar, uter), dei din ce n ce mai frecvent apare necesitatea ameliorrii clasi-
ficrii stadiale prin adugarea unor elemente de biologie tumoral.

Istor icul sistemului de clasificar e TNM

Sistemul de stadializare TNM a tumorilor maligne este un sistem de clasificare a
cancerelor bazat pe extensia anatomic, ce satisface criteriile menionate anterior.
Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile ntreprinse de
Pierre Denoix (Frana) ntre anii 1943-1952, pentru ca n 1950 Uniunea Internaional
Contra Cancerului (UICC) s-l adopte n definirea general a extensiei locale a tumorilor
maligne. n 1950, la ntlnirea UICC cu Comisia Internaional a Stadializrii n Cancer
s-a stabilit o tehnic general de clasificare a extensiei anatomice, folosindu-se reperele
furnizate de tumora primar (T), adenopatie (N) i metastaz (M) sistemul TNM.
n 1958 cnd au aprut primele stadializri pentru sn i laringe sistemul de
clasificare TNM a devenit aplicabil pentru toate localizrile.
ONCOLOGIE GENERAL

151
n viitor se susine dezvoltarea acestui sistem, deoarece este singura cale prin care
oncologii vor putea folosi un limbaj comun n compararea materialului clinic i evaluarea
rezultatelor tratamentului.

Pr incipii de stadializar e n sistemul TNM

Utilitatea clasificrii tumorilor n diverse grupe a pornit de la observaia practic a
supravieuirii mai crescute n cazul bolii localizate, fa de cazurile cu boala extins.
Stabilirea stadiului bolii este necesar att pentru definirea ratei de cretere i
extensie tumoral ct i pentru tipul tumoral i relaia gazd tumor.
Utilitatea sistemului TNM se concretizeaz n urmtoarele obiective:
- ajut clinicianul la stabilirea tratamentului;
- indic prognosticul;
- ajut la evaluarea rezultatelor postterapeutice;
- ajut la schimbul de informaii ntre diferite centre medicale;
- ajut la dezvoltarea cercetrii n cancer.
n clasificarea TNM intervin mai muli factori printre care:
- sediul anatomic, extensia clinic, tipul histologic;
- durata simptomelor sau semnelor;
- sexul, vrsta pacientului;
- gradul de difereniere.
Clasificarea TNM se bazeaz pe localizarea clinic i examenul histologic. Dup
clasificare, principala preocupare a clinicianului este stabilirea prognosticului i a celei
mai eficace metode de tratament.

Regulile gener ale ale sistemului TNM

Sistemul TNM se bazeaz pe un set de reguli ce au fost modificate pentru aplicarea
la nivelul unor localizri tumorale primare determinnd 3 componente:
T extensia tumorii primare;
N absena sau prezena extensiei bolii la ganglionii limfatici regionali;
M absena sau prezena metastazelor la distan.
Prin adugarea unui indice de la 1 la 4 fiecrei componente, se indic extensia bolii
(exemplu T
0
, T
1
, T
2
, T
3
, T
4
; N
0
, N
1
, N
2
, N
3
; M
0
, M
1
).
Regulile generale care se aplic tuturor localizrilor sunt urmtoarele:
1. Toate cazurile trebuie s prezinte confirmare histologic;
2. Pentru fiecare localizare sunt 2 clasificri: clinic i histologic:
a. stadializarea clinic (pretratament) numit i cTNM se bazeaz pe examenul
clinic, imagistic, endoscopie, biopsie, explorare chirurgical etc.
b. stadializarea anatomo-patologic (postchirurgical) notat pTNM se bazeaz
pe examinarea anatomo-patologic. Evaluarea se face din punct de vedere al
tumorii (pT) prin rezecia sau biopsia tumorii, a ganglionilor regionali (pN)
i a metastazelor la distan (pM).
3. Dup evaluarea TNM se stabilete stadiul bolii care rmne neschimbat de acum
nainte. Stadiul clinic este important n selectarea i evaluarea terapiei iar cel patologic
este folosit ca factor prognostic.
4. Dac exist dubii n stabilirea corect a TNM, este ales stadiul mai puin avansat.
5. n cazul tumorilor multiple simultane n acelai organ se va lua n considerare
tumora cea mai mare iar numrul tumorilor este indicat n paranteze [ex. T2(m) sau T(5)].
PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE

152
n tumorile bilaterale n organe pereche (ovar, trompe uterine, tiroid, ficat) fiecare
tumor trebuie clasificat independent. n tumori multiplicitatea este un criteriu de
clasificare T.
6. Categoriile T, N, M i stadiile pot fi extinse n scop clinic i de cercetare n
subgrupe sau substadii.

Regiuni anatomice i localizr i

Localizrile din clasificri sunt codificate numeric conform Clasificrii
Internaionale a Bolilor Oncologice (ICD 0, a doua ediie, OMS, Geneva, 1990).
Fiecare localizare cuprinde urmtoarele precizri:
- reguli de clasificare n vederea evalurii T, N, M;
- localizrile i subtipurile;
- definirea ganglionilor regionali;
- clasificarea TNM;
- clasificarea pTNM;
- grading-ul histologic;
- stadializarea;
- rezumatul pe localizri i sedii.
De fapt sunt dou clasificri TNM, descrise pentru fiecare localizare neoplazic:
clasificarea clinic (cTNM) i clasificarea patologic (pTNM).

Clasificar ea clinic TNM

Aceasta se bazeaz pe datele obinute n urma examenului clinic: examinarea fizic,
imagistic, endoscopie, biopsie, explorare chirurgical i alte determinri preterapeutice
relevante pentru fiecare sediu.
Aceast clasificare este utilizat pentru decizia iniial i are un important rol
prognostic. cTNM se aplic fiecrui caz cu cancer i reprezint cel mai important etalon
de comparaie dintre rezultatele diferitelor strategii terapeutice att pentru cazurile care
necesit chirurgie ct i pentru cele care nu necesit.
Sunt folosite urmtoarele notaii:
T tumora primar
T
x
tumora primar nu poate fi evaluat;
T
0
nu exist dovada tumorii primare;
T
is
carcinom in situ;
T
1
, T
2
, T
3
, T
4
creterea i invazia tumorii primare.
N ganglionii regionali
N
x
ganglionii regionali nu pot fi evaluai;
N
0
nu exist metastaze ganglionare regionale;
N
1
, N
2
, N
3
invadarea ganglionilor regionali n diferite grade.
Not: extensia direct a tumorii primare n ganglionii regionali nu este considerat
metastaz limfatic ganglionar. Metastaza n oricare alt ganglion cu excepia celor
regionali se consider metastaz la distan.
M metastaza la distan
M
x
metastazele nu pot fi evaluate;
M
0
nu exist metastaze;
M
1
metastaze la distan.
Categoriile M
1
pot fi adnotate dup cum urmeaz:

ONCOLOGIE GENERAL

153
Pulmonar PUL Mduva osoas MAR
Osos OSS Pleura PLE
Hepatic HEP Peritoneu PER
Cerebral BRA Suprarenale ADR
Ganglioni limfatici LYM Piele SKI
Altele

Pentru localizrile cu mare specificitate exist subcategorii n stadializare (ex. T
1a
,
T
1b
etc.).

Clasificar ea anatomopatologic pTNM

Aceasta folosete datele obinute naintea tratamentului, suplimentate sau modificate
de datele obinute dup explorarea chirurgical i dup examinarea patologic.
Clasificarea pTNM nu nlocuiete clasificarea cTNM n cazurile operate;
clasificarea TNM preoperatorie rmne neschimbat i pTNM este nregistrat separat.
pTNM este utilizat ca ghid de decizie pentru tratamentul postoperator i furnizeaz
detalii prognostice suplimentare.
Se folosesc urmtoarele notaii:
pT tumora primar;
pT
x
tumora nu poate fi evaluat histologic;
pT
0
nu exist dovezi histologice ale tumorii;
pT
is
carcinom n situ;
pT
1
, pT
2
, pT
3
, pT
4
creterea i invazia tumorii primare documentat histologic.
pN ganglionii regionali
pN
x
ganglionii regionali nu pot fi evaluai histologic;
pN
0
nu exist metastaze ganglionare regionale din punct de vedere histologic;
pN
1
, pN
2
, pN
3
invadarea ganglionilor regionali n diferite grade din punct de
vedere histologic.
Not: extensia direct a tumorii primare la ganglionii regionali nu este clasificat ca
metastaz limfatic ganglionar.
Dac nodulul tumoral este mai mare de 3mm n esutul conjunctiv al ganglionului
de drenaj, fr a avea dovezi histologice, atunci este clasificat drept ganglion regional n
categoria pN. Dac nodulul tumoral este mai mare de 3mm este clasificat n categoria pT.
Dimensiunile sunt un criteriu de clasificare pN; de exemplu, n cancerul de sn
msurtoarea se face dup extensia metastazei i nu dup mrimea ganglionului.
pM metastaza la distan
pM
x
metastazele nu pot fi evaluate histologic;
pM
0
- nu exist metastaze histologic;
pM
1
metastaze la distan certificate microscopic.
Pentru localizrile cu mare specificitate exist subcategorii de stadializare (exemplu:
pT
1a
, pT
1b
sau pN
1a
, pN
2b
, etc.).

Gradingul histologic G

n majoritatea tumorilor primare pot fi observate urmtoarele grade:
G
x
-gradul de difereniere nu poate fi evaluat;
G
1
-bine difereniat;
G
2
-moderat difereniat;
PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE

154
G
3
-slab difereniat;
G
4
-nedifereniat.
Not: gradele 3 i 4 pot fi reunite, n anumite circumstane n G
3-4
slab difereniat
sau nedifereniat.

Simbolur i adiionale

Adugarea unor simboluri adiionale nu afecteaz stadializarea n sine, indicnd
doar o analiz separat a cazului, dup cum urmeaz:
y dac clasificarea se face n timpul sau dup o terapie iniial multimodal;
r recidiv tumoral, dup un interval liber de boal;
a stadializare fcut dup autopsie;
m prezena unor tumori multiple n acelai organ.

Simbolur i opionale

L invazia limfatic
L
x
invazia limfatic nu poate fi evaluat;
L
0
nu exist invazie limfatic;
L
1
invazie limfatic microscopic;
L
2
invazia macroscopic.
V invazia venoas
V
x
invazia venoas nu poate fi evaluat;
V
0
nu exist invazie venoas;
V
1
invazia venoas microscopic;
V
2
invazia venoas macroscopic.
Not: invazia tumoral a pereilor venelor este clasificat ca V
2
.

Factor ul C

Factorul C sau factorul de certitudine reflect validitatea clasificrii n raport cu
metodele de diagnostic folosite i este opional.
C
1
dovezi din metode standard (palpare, percuie, inspecie, radiografie standard,
endoscopie);
C
2
dovezi obinute prin metode speciale (CT, US, limfografie, angiografie, scintigra-
fie, biopsie, citologie);
C
3
dovezi provenite n urma unui act chirurgical, biopsie, citologie;
C
4
dovezi ale extensiei bolii n urma unei chirurgii radicale i a examenului patologic;
C
5
dovezi de la autopsie.
Acestea pot fi aplicate la clasificarea pTNM i cTNM.
Clasificarea cTNM este echivalent cu C
1
, C
2
, C
3
iar pTNM cu C
4
.

Clasificar ea tumor ilor r eziduale

Clasificrile TNM i pTNM nu iau n considerare i tratamentul, motiv pentru care
s-a suplimentat clasificarea cu simbolul R.
Simbolul R reflect status-ul post-tratament i eficacitatea terapiei, reprezentnd un
factor prognostic important.


ONCOLOGIE GENERAL

155
Categoriile R sunt:
R
x
- prezena reziduului tumoral nu poate fi pus n eviden;
R
0
- nu exist reziduu tumoral;
R
1
- reziduu tumoral microscopic;
R
2
- reziduu tumoral macroscopic.

Stadializar ea pe gr upe

Prin aceast clasificare se face o descriere a extensiei bolii ct mai precis. Din cele
4 categorii T, 3 categorii N i 2 categorii M rezult 24 de combinaii care sunt sintetizate
n cadrul stadiilor TNM.
Car cinomul in situ este catalogat ca stadiu 0 iar cel cu metastaze la distan ca
stadiul IV (cu excepia carcinomului papilar i folicular de tiroid), astfel nct i ratele de
supravieuire de la stadiul 0 pn la stadiul IV difer semnificativ.
Dac metastaza la distan are exprimare microscopic, atunci clasificarea va fi
anatomo-patologic (pM
1
), indiferent de exprimarea clinic.

Rezumatul clasificr ii

La sfritul fiecrei clasificri, pentru o mai uoar nelegere, exist un rezumat cu
punctele eseniale ale clasificrii pentru fiecare localizare n parte.

Alte clasificr i cor espondente

nc din 1985 OMS s-a implicat ntr-un program de stabilire a criteriilor pentru
diagnosticul patologic al tumorilor i astfel a rezultat Clasificarea Histologic Interna-
ional a Tumorilor ce conine definirea tipurilor tumorale i nomenclatura propus.
Clasificarea Internaional a Bolilor Oncologice OMS (ICD-O) este un sistem de
codificare topografic i morfologic a tumorilor, acesta fiind identic cu capitolul de boli
neoplazice din Nomenclatorul Sistematizat al Medicinei (SNOMED).
Se recomand s se foloseasc Clasificarea Histologic Internaional a Tumorilor
n domeniul cercetrii i facilitrii cooperrii ntre oncologi, iar ICD-O pentru bazele de
date.
Aceast clasificare este perfectibil. n cursul anilor pot surveni modificri n
funcie de evoluia cunotinelor i mbuntirea aprecierii prognostice (ex. cancerul de
testicul, mamar, pulmonar etc).
Dei sistemul TNM este simplu i reproductibil, detaliile variaz de la o localizare
la alta i nu se recomand ca oncologii s rein toate informaiile n memorie. De fapt,
memorarea nu reprezint caracteristica profesional esenial a oncologului; exist bro-
uri cu stadializarea TNM de felul livre de poche ce pot fi purtate zilnic i consultate la
nevoie. Desigur ns c odat cu practica clinic, anumite stadializri (ex. cTNM pentru
cancerele mamare, bronho-pulmonare etc.) devin foarte uzitate i involuntar memorizate.
n paralel cu clasificarea TNM circul i alte sisteme de clasificare.
Astfel, mai vechile clasificri Dukes (n cancerele colo-rectale) i Clark (n mela-
noamele maligne) sunt utilizate i n prezent n clinic.

Clasificarea Dukes:
- Dukes A - invazia mucoasei, submucoasei i muscularis propria fr
subseroas;
- Dukes B - invazia subseroasei, seroasei i a organelor nvecinate;
PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE

156
- Dukes C - extensia la ganglionii limfatici loco-regionali.

Clasificarea Dukes modificat Astler Coller:
- stadiu A limitat la mucoas;
- stadiu B
1
invazia muscularis mucosae, submucoas i musculara propria dar
fr subseroas;
- stadiul B
2
invazia subseroasei, seroasei i a organelor nvecinate;
- stadiul C
1
invazia din stadiul B
1
, plus ganglionii limfatici invadai;
- stadiul C
2
cuprinde stadiul B
2
plus ganglionii limfatici invadai;
- stadiul D reprezint boala diseminat la distan.
Pentru melanoamele maligne se folosete i clasificarea Clark, pe 5 nivele:
- nivelul I invazia cuprinde epidermul dar fr penetrarea membranei bazale (in
situ);
- nivelul II invazia este dincolo de membrana bazal, n dermul papilar;
- nivelul III invazia este la jonciunea dintre dermul papilar i dermul reticular;
- nivelul IV invazia depete dermul reticular;
- nivelul V leziunea invadeaz grsimea subcutanat.
n limfoamele maligne, clasificarea Ann Arbor din1971 rmne de utilitate n boala
Hodgkin i limfoamele non-hodgkiniene. Alte clasificri sunt utilizate n hemato-
oncologie pentru mielomul multiplu, leucemiile acute mieloide (clasificarea LAM) i
limfoide (clasificarea LAL), sindromul mielodisplazic etc.
Clasificarea Ann-Arbor din 1971 a fost modificat n 1989 la Conferina de la
Cotswold i este cea care se folosete n prezent.
- Stadiul I afectarea unei singure regiuni ganglionare limfatice sau a unei singure
structuri limfoide (splin, timus, inelul Waldeyer) sau a unei singure regiuni
extralimfatice (I E).
- Stadiul II afectarea a dou sau mai multe regiuni limfatice ganglionare de
aceeai parte a diafragmului (invazia ganglionilor hilari bilateral constituie stadiul II);
localizarea ntr-un organ extraganglionar i afectarea unei regiuni ganglionare de aceeai
parte a diafragmului (II E).
- Stadiul III afectarea ganglionilor limfatici de ambele pri ale diafragmului, cu
implicarea splinei sau localizarea prin contiguitate a unui organ extranodal (III E sau
ambele III SE).
- III 1 cu sau fr afectarea ganglionilor splenici, celiaci sau portali;
- III 2 cu afectarea ganglionilor paraaortici, iliaci sau mezenterici.
- Stadiul IV leziuni diseminate n unul sau mai multe organe extralimfatice sau
esuturi cu sau fr implicare ganglionar.
La fiecare din categoriile stadiale de mai sus se pot aduga:
- A fr alte simptome;
- B cu febr peste 38
o
C, transpiraii nocturne, scdere ponderal cu >10% n
ultimele 6 luni.
Dei UICC a fcut eforturi pentru a obine un consens internaional pentru toate
clasificrile elaborate, totui n localizrile cancerelor genitale feminine (col uterin, corp
uterin, vagin i vulv), Federaia Internaional de Ginecologie i Obstetric (FIGO) i-a
pstrat propria clasificare, n care se ine seama numai de tumor. Din acest motiv UICC
a ncercat s-i adapteze propriul sistem la cel propus de FIGO, publicnd ambele
clasificri.

ONCOLOGIE GENERAL

157
Rolul i semnificaia stadializr ii TNM

Stadializarea TNM joac un rol important n studiile de eficacitate a metodelor
terapeutice oncologice, n evaluarea eficacitii programelor de combatere a cancerului ca
i n studiile epidemiologice i de istorie natural.
Studiile eficacitii strategiilor terapeutice
Stadializarea servete ca baz de stratificare a pacienilor recrutai n studiile clinice
randomizate. Aceasta permite compararea rezultatelor terapeutice ale diferitelor proto-
coale i asigur echilibrul factorilor prognostici n fiecare subgrup de pacieni n studiu.
nregistrarea de rutin a stadiilor de boal n centrele de tratament a cancerelor
permite i aprecierea numrului de pacieni eligibili ntr-un studiu.
Multe din datele despre cancer sunt extrase din studiile retrospective, din
observaiile diferitelor centre oncologice sau din comunicri individuale. Capacitatea de a
avea un control al fiecrui stadiu reduce problemele de variabilitate individual a bolii.
Raportarea rezultatelor n funcie de stadiu determin date foarte clare despre subgru-
purile de pacieni ce au urmat anumite tipuri de tratament. Permite cercetrii clinice s
obin noi informaii prin observaia clinic sistematic a grupelor similare de pacieni.
Utilizarea universal a aceluiai sistem este necesar pentru a elimina tendinele
separatiste i potenial ireconciliabile ntre colile de oncologie n ceea ce privete
conduita n ngrijirea cancerului. Permite deci integrarea informaiilor din surse diferite
despre pacieni similari.
Studiile epidemiologice n cancer i registrele de cancer necesit date foarte precise
de inciden, mortalitate i supravieuire raportate n funcie de stadiile bolii maligne.
Sistemul de stadializare TNM permite aprecierea corect a bolnavilor n contextul unor
subgrupe specifice de boal.
Stadializarea contribuie la studiile de istorie natural a unei neoplazii, la identifi-
carea factorilor ce contribuie la prezentarea tardiv la medic n stadiile avansate de boal.

Rolul stadializrii n practica clinic
n practic, stadializarea implic trei momente separate: evaluarea, clasificarea i
nregistrarea datelor despre extensia anatomic a neoplaziei. Evaluarea implic colec-
tarea datelor despre extensia bolii din datele anamnestice, examenul fizic, investigaiile
endoscopice i/sau imagistice i a datelor de evaluare histologic. Clasificarea impune
analiza informaiilor i, eventual, reconcilierea unor date conflictuale.
nregistrarea datelor trebuie s in cont de regulile TNM, ceea ce ncurajeaz un
abord multimodal i disciplinat al evalurii pacienilor.
Stadializarea se dovedete un instrument de decizie terapeutic, dei nu este
singurul ! Stadializarea influeneaz diferitele aspecte ale deciziei terapeutice. Stadiul
unui cancer determin intenia terapeutic curativ sau paliativ a tratamentului; unul din
marile beneficii ale stadializrii este acela c exclude expunerea inutil a pacienilor la o
morbiditate terapeutic determinat de agresivitatea unor acte terapeutice ce nu ofer
anse reale de vindecare.
n al doilea rnd, stadializarea clinic este un element de decizie n alegerea unui
tratament primar la pacienii cu cancere potenial curabile. Astfel, clasificrile T i N
reflect, de multe ori limitele de rezecabilitate chirurgical. Similar, pentru numeroase
cazuri operate stadializarea pTNM furnizeaz informaii necesare despre valoarea unor
tratamente adjuvante (radio-chimioterapie).
Procesul de stadializare prin el nsui este un element de decizie terapeutic. Acesta
promoveaz o modalitate de abord raional i sistematizat de evaluare a pacienilor cu
PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE

158
cancer, ncurajnd clinicianul s fac un raionament despre extensia bolii nainte de
tratament. Reprezint un mijloc de a rezuma status-ul pacienilor, ceea ce faciliteaz
abordul multidisciplinar.
Stadiul bolii este un important factor prognostic n aproape fiecare tip de cancer.
Rolul stadializrii n comunicarea rapid a informaiilor
Stadiul bolii se dovedete a fi un limbaj de comunicare ntre doctorii de pretutin-
deni. n practica zilnic, medicii utilizeaz un limbaj de comunicare unul cu altul i cu
pacienii. Studiul bolii poate deveni un limbaj de nvare n educaia medical continu.
Articolele din revistele de specialitate, crile, raportrile de caz, standardele terapeutice
folosesc limbajul stadializrii TNM pentru a rezuma recomandrile i indicaiile terape-
utice. Stadializarea este deci utilizat pentru a crea, integra i disemina cunotinele ce
ghideaz practica oncologic. Din acest motiv, informaia trebuie s fie corect i exact.
Astfel, trebuie ntreprinse eforturi pentru a asigura utilizarea uniform a sistemului TNM.

Rolul stadializrii n controlul programelor de cancer
n cadrul programelor naionale de cancer ce prevd: prevenia, depistarea precoce,
tratamentul activ i terapiile de susinere, alocarea fondurilor pentru combaterea cance-
rului la nivelul unei societi avnd n vedere programe de asisten sanitar de depistare
sau tratament adresate stadiilor precoce sau avansate de boal malign. O analiz
economic necesit deci o evaluare prealabil, n termenii localizrii i stadiului tipurilor
de cancer cu care este confruntat societatea, pe baza crora se face analiza costurilor
financiare. Aadar, pentru fiecare pacient n parte, informaia despre stadiu este esenial.
Sistemul de stadializare TNM permite deci proiectarea resurselor destinate
cancerului alturi de evaluarea i ameliorarea programelor de control ale cancerului.

Concluzii

Stadializarea cancerului joac un rol esenial n practica oncologic.
n ciuda deficienelor inerente, sistemul TNM este un sistem complex ce realizeaz
o legtur esenial ntre cercetarea tiinific i practica medical i ofer o contribuie
major la stadializarea bolii neoplazice.
Oncologii, odat diagnosticul de cancer stabilit, trebuie s nregistreze cu precizie
stadiul neoplaziei n sistemul TNM. Instituiile spitaliceti ce ngrijesc pacienii cu cancer
trebuie s se asigure c stadializarea este nregistrat cu acuratee n rutina zilnic i
trebuie s raporteze rezultatele n funcie de acest sistem. Procesul de nvmnt
oncologic trebuie s asigure nsuirea corect a sistemului TNM ca un standard de
practic curent la medicii rezideni.

Bibliogr afie selectiv

1. Sobin LH, Wittekind C.H.(ed)- International Union Against Cancer (UICC)- TNM
Cassification of Malignant Tumors. 5
th
edition, J ohn Willey & Son, New York, 1997.
2. Daly N.- Schweitzer- Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.
3. Larra F.- Manuel de Cancrologie, Edit. Doin, Paris, 1989.
4. Mackillop W.J ., Dixon P., Gospodarowicz M.K. O Sullivan B.- The role of cancer
staging n evidence-based medicine. n Pollock R.E (ed) UICC- Manual of clinical
Oncology. 7
th
edition, Willey-Liss, New York, 1999:215-223.
5. Fleming ID, Cooper J S, Henson J S, Hutter RVP, Kennedy BJ .- AJ CC Cancer Staging
Manual, J B. Lippincott, Philadelphia,1997.
ONCOLOGIE GENERAL

159
CAPITOLUL 13

FACTORII PROGNOSTICI N ONCOLOGIE

Definiie, r ol

Termenul de pr ognostic n oncologie acoper un domeniu foarte vast: de la practica
clinic curent la analiza complex a unor parametri (variabile: clinice, biologice,
terapeutice) susceptibili s influeneze evoluia bolii, decizia terapeutic sau interpretarea
rezultatelor unor studii clinice.
Dup stabilirea diagnosticului cert de malignitate i a extensiei bolii (stadializare),
un alt moment important, naintea deciziei terapeuticel reprezint identificarea factorilor
prognostici. Stadiul bolii nu este ns suficient pentru a determina un prognostic complet.
Un factor pr ognostic este definit ca acea variabil clinic, biologic sau terapeu-
tic existent la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniial, care este asociat
cu o influen semnificativ statistic asupra supravieuirii generale sau a supravieuirii
fr semne clinice de boal.
Spre deosebire de acesta, un factor pr edictiv este definit ca orice variabil
asociat cu rspunsul sau absena rspunsului dup o anumit terapie. Un exemplu de
factor predictiv este prezena receptorilor estrogenici i progesteronici (RE, RPg) la
nivelul unei tumori mamare, ca indicator al rspunsului la terapia hormonal.
Rolul factorilor prognostici n oncologie este concretizat n:
- stabilirea unei prognoze de supravieuire a pacienilor, de predicie a rspunsului la
tratament;
- identificarea unor subgrupe de pacieni cu evoluie particular care s beneficieze de
o anumit terapie (individualizarea tratamentului);
- interpretarea critic a studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influena
rezultatele finale n termenii rspunsurilor terapeutice i a datelor de supravieuire;
- diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamentele oncologice minime
la pacienii cu prognostic favorabil.

Clasificar ea factor ilor pr ognostici

Exist factori prognostici comuni majoritii neoplaziilor (gradul de difereniere tu-
moral, extensia anatomic, vrsta, etc.), specifici pentru anumite tipuri de tumori (histo-
logia, localizarea, gradul de rezecabilitate) i factori absolut specifici unei singure leziuni
(tipul de imunoglobulin secretat n anumite tipuri de tumori, markeri tumorali etc).
Unii factori generali precum stadiul bolii, gradul de difereniere tumoral pot avea o
importan variabil n funcie de tipul histologic sau sediul tumorii. Rezult astfel o con-
stelaie variabil i heterogen de factori prognostici care caracterizeaz fiecare neoplazie.
n linii generale, factorii prognostici (sau variabilele prognostice) pot fi grupai n
4 mari categorii:
factori legai de boal (de tumora malign);
factori n legtur cu pacientul;
factori n relaie cu terapia i personalul medical (factori iatrogeni);
factori legai de posibilitatea de urmrire dup tratament.
Fiecare din aceste categorii pot fi subdivizate n mai multe subgrupe, dei nici o
clasificare nu poate fi definitiv. Nici unul din factorii prognostici menionai nu influ-
ONCOLOGIE GENERAL

160
eneaz independent tratamentul ci, numai n contextul unor interaciuni concomitente:
prin sumarea aciunilor sau anulndu-i reciproc efectele, acionnd direct sau indirect.
n plan practic, trebuie fcut distincia ntre factorii prognostici, identificabili la
momentul primului contact cu pacientul (sexul, vrsta, factorii de risc, stadiul clinic etc.),
factori care sunt relevai odat explorarea chirurgical, factori relevai de examenul histo-
patologic al tumorii (dimensiuni, limite de rezecabilitate, invazia vaselor, numrul
ganglionilor invadai) i factorii ce se verific la sfritul tratamentului (modificrile
clinice, histologice, dup chimio-radioterapie, rspunsul la tratament etc). Trebuie amintit
c unii factori prognostici pot fi indentificai n cursul evoluiei bolii maligne, alii n caz
de recidiv sau metastaze. n teorie, diversitatea factorilor prognostici face dificil
stabilirea ponderii, a gradului de independen a factorilor prognostici ntr-un studiu
clinic. De asemenea, rezultatele unei terapii pot fi semnificativ influenate de aciunea
factorilor prognostici. Rezultatele vor fi ntotdeauna mai bune la pacienii cu factori
prognostici favorabili. Din acest motiv, factorii prognostici trebuie cunoscui i ierarhizai
ca putere de a influena supravieuirea.

Factor ii legai de neoplazie (tumor )

a. Factori histologici

Tipul histologic
Histologia (varietatea morfologic) reprezint cu siguran unul din factorii cei mai
importani prognostici pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic i
localizare. Aproape toate studiile clinice controlate tind s indice o semnificaie
important a subtipului histologic.
Totui, n unele neoplazii ponderea prognostic a histiotipului este minor fiind
devansat de ali factori precum gradul de difereniere tumoral (sarcoamele de pri moi
ale adultului, carcinoamele mamare sau ale tubului digestiv).

Gradul de difereniere histologic
n unele localizri, n ciuda unei diversiti hiosto-patologice, elementul prognostic
principal l reprezint gradul de difereniere histologic. Relevana prognostic a acestuia
poate s-i asume o valoare diferit, de la o neoplazie la alta.
Anumite subtipuri histologice prezint istorii naturale similare, ceea ce le dife-
reniaz este gradul de difereniere tumoral. De exemplu, cancerele pulmonare non-small
sau tumorile germinale testiculare nonseminomatoase, tumorile germinale ovariene etc.
Anatomo-patologic s-au identificat caracteristicile histologice sau citologice a cror
grupare n grade prezint o valoare prognostic. Astfel, n cancerele mamare, gradingul
Scarff Bloom i Richardson reunete: gradul de difereniere, gradul de activitate mitotic
i pleomorfismul nuclear celular. Analizele multifactoriale au indicat c gradul de
difereniere tumoral este un factor prognostic independent i un element de decizie
terapeutic (n cancerele mamare stadiul I, cu axil negativ).
n cancerele de prostat, scorul histologic Gleason sau gradul de difereniere
histologic (G) din sarcoamele de pri moi sunt factori de mare importan prognostic i
contribuie la stadializare n multe neoplazii.

Gradul de invazie
Infiltrarea tumoral n esuturile subiacente, apreciat histologic dup exereza
chirurgical influeneaz semnificativ prognosticul;de exemplu:
ONCOLOGIE GENERAL

161
- clasificarea Dukes n cancerele colo-rectale;
- clasificarea Clark n melanoamele maligne;
- infiltrarea tumoral n miometru n adenocarcinomul de corp uterin se asociaz cu o
probabilitate crescut de invazie ganglionar i condiioneaz tratamentul.
Ali factori histologici cu valoare prognostic sunt: invazia tumoral vascular,
infiltrarea limfocitar a stromei, ruperea capsulei ganglionare i indexul mitotic.

b. Factorii clinici

n cadrul bilanului preterapeutic, clinicianul va trebui s gndeasc strategia
terapeutic n funcie de elementele prognostice extrase din datele istoricului bolii, a
examenului clinic, paraclinic i imagistic, susceptibile s determine evoluia ulterioar a
bolii maligne.

Stadiul clinic
Extensia bolii este unul din factorii prognostici deosebit de importani, probabil cel
mai important. Importana invaziei neoplazice la nivelul organului primitiv sau al ansam-
blului organismului reprezint factorul cel mai frecvent, identificat ca semnificativ n cele
mai multe studii. Clasificarea internaional TNM conine elementele de descripie cu
privire la: extensia tumorii primitive (T
1,2,3,4
), aspectul clinic al ganglionilor (N
0,1,2
) i
prezena metastazelor (M
0,1
) (a se vedea capitolul Stadializarea tumorilor maligne).

Extensia locoregional
Dimensiunea tumorii (msurat n diametrul su maxim) are o valoare prognostic
semnificativ. Acest parametru este inclus i n stadializarea TNM.
Astfel, cancerele mamare cu un diametru mai mic de 2cm prezint o supravieuire
de pn la 10-65% la 5 ani. La dimensiuni ale tumorii de la 5-7cm nivelele de supra-
vieuire scad la 40%.
Cancerul renal la adult prezint o supravieuire de 70% la 5 ani pentru un diametru
de 7cm i de mai puin de 30% la 5 ani cnd tumora msoar peste 15cm.
Un element prognostic esenial este reprezentat de extensia parietal: n cancerele de
colon i sigmoid nivelele de supravieuire sunt de 80% la 5 ani cnd leziunea este limitat
la mucoas, de 63% cnd infiltraia se extinde dincolo de seroas i de 38% la 5 ani cnd
tumora depete peretele recto-sigmoidian. Importana extensiei locoregionale este cel
mai adesea corelat cu nivelul de extensie ganglionar.
Sediul (localizarea iniial) este o noiune clasic, ca factor prognostic determinant.
Astfel, prognosticul melanomului malign cutanat localizat pe extremiti este mai
bun fa de localizrile cervico-faciale i tronculare. Evoluia este favorabil cnd
melanomul se dezvolt pe leziuni preexistente (nev cutanat), (45% supravieuire la 10
ani) fa de melanoamele maligne survenite de novo (2-7% supravieuire la 10 ani).
Cancerul de rect superior (nalt) prezint un prognostic mai bun (55% vindecare la 5
ani) fa de localizrile de la nivelul rectului inferior (45% rate de vindecare la 5 ani).
Localizri diverse n acelai organ pot reaciona la aceiai factori prognostici
(exemplu, glande endocrine i lacrimale). Nu acelai lucru se poate afirma despre alte
localizri precum: sn, pancreas, plmn, unde localizarea la nivelul diferitelor regiuni
anatomice poate avea un prognostic diferit.
ONCOLOGIE GENERAL

162
Extensia ganglionar
Reprezint un factor prognostic de o importan covritoare. Astfel, n cancerele
mamare, prezena metastazelor ganglionare este n mod semnificativ corelat cu
diseminarea metastatic la distan.
De exemplu, studiile multifactoriale n cancerul mamar au indicat importana valorii
prognostice specifice extensiei ganglionare mai ales la femeile n premenopauz.
Tratamentele adjuvante (chimio-hormonoterapie) sunt administrate n funcie de
acest parametru prognostic.
Pentru melanoamele maligne cutanate, supravieuirea la 5 ani este de 52% cnd
ganglionii sunt negativi, de 36% cnd sunt microscopic pozitivi i 13% cnd sunt clinic
invadai.

Diseminarea la distan
Descoperirea metastazelor la momentul bilanului preterapeutic (circa 30% din toate
cazurile) reprezint un factor prognostic nefavorabil care anuleaz semnificaia majoritii
altora. De muli ani, prezena metastazelor semnific absena posibilitii de vindecare.
Astzi, anumite cancere metastatice (nefroblastom, coriocarcinom placentar, cance-
rele testiculare) pot fi vindecate i n stadii metastazate.
Metastazele diferite nu au ntotdeauna aceeai semnificaie. Astfel, n cancerul
mamar metastazele cutanate i osoase sunt hormonoresponsive i prezint un prognostic
mai bun fa de metastazele viscerale (pulmon, ficat, creier).
Numrul metastazelor agraveaz prognosticul. Descoperirea celei de a doua
localizri canceroase nu semnific neaprat o localizare metastatic, dar agraveaz
prognosticul (ex. n cancerele mamar sau ovarian asociat cu cancer de colon).

c. Factorii biologici

Markerii tumorali sunt substane eliberate de tumori sau n relaie cu prezena
acestora n organism (a se vedea capitolul Markerii tumorali). Unul din rolurile
markerilor tumorali este i cel prognostic.
Nivelele crescute ale markerilor tumorali semnific caracterul progresiv al bolii i
poart o semnificaie prognostic peiorativ (de exemplu n coriocarcinom, cancerul de
testicul, limfoame maligne etc.).
Trebuie subliniat c pentru majoritatea markerilor tumorali valoarea prognostic
este inconstant i nedemonstrat. Principalii markeri tumorali cu valoare prognostic
sunt:
- imunoglobulinele monoclonale n mielomul multiplu;
- asociaiile de: LDH, AFP i HCG cu o valoare prognostic n cancerele testiculare
nonseminomatoase;
- antigenul specific prostatic (PSA) n cancerele prostatice;
- catepsina D (endoglicozidaza) n cancerele mamare;
- dozarea receptorilor estrogenici i progesteronici cu valoare prognostic semnificativ
mai ales la pacientele cu cancere mamare n postmenopauz;
- citometria de flux (flow citometry) evalueaz activitatea unei tumori prin calculul
procentului de celule n faza S (de sintez a ADN i coninutul normal sau nu de ADN
al celulelor ploidia). Datele pe care aceast metod le aduce n numeroase tipuri de
tumori au o valoare prognostic semnificativ;


ONCOLOGIE GENERAL

163
- interesul prognostic al expresiei cantitative/calitative a anumitor oncogene celulare
(c-erbB, c-myc, c-raf etc.) sau a produilor acestora (ex. a receptorilor factorilor
epidermali de cretere) este n curs de evaluare. Una dintre oncogenele cu rol
prognostic mai bine studiat este c-erbB2. Astfel, numeroase studii implicnd mii de
pacieni au artat c anomalii ale c-erb2 (amplificare genic i supraexpresia
proteinei) sunt asociate cu un prognostic nefavorabil la pacientele cu cancer mamar.
Recent, date surprinztoare experimentale sugereaz c i expresia joas a proteinei
c-erb2 este un puternic factor prognostic negativ la femeile cu cancer mamar cu
tumori receptori-estrogen negativi.

d. Factorii terapeutici

Evoluia preterapeutic
Durata istoriei naturale a bolii poate avea o influen variabil asupra evoluiei sub
tratament. Neoplazia n stadiu localizat, fr prezena metastazelor regionale limfogan-
glionare, cu evoluie de durat, sugereaz o evoluie ulterioar favorabil.
Din contra, o tumor cu debut clinic recent, cu cretere rapid n dimensiuni, cu
prezena eventual a metastazelor are un prognostic nefavorabil.
Din acest motiv, mrimea intervalului dintre primul simptom clinic i momentul
diagnosticului este un element de prognostic important pentru majoritatea neoplaziilor.

Tratamentul iniial
Corectitudinea primei secvene terapeutice are o mare importan n stabilirea
evoluiei ulterioare a pacienilor. Este cunoscut principiul oncologic al semnificaiei
hotrtoare a primei secvene terapeutice: indicaie, oportunitate, intenie curativ.

Tratamentele anterioare
n linii generale, terapia unei recidive tumorale determin rezultate inferioare celor
obinute dup tratamentul iniial al tumorii primare.
Acest factor include implicit i corectitudinea tratamentelor precedente (doze,
interval de timp, experiena echipei terapeutice).

Stadiul patologic
Verificarea patologic a extensiei anatomice reale a bolii poate aduga informaii
precise la factorii prognostici. Astfel, interesarea unor organe sau formaiuni la distan
sau extensia loco-regional a tumorilor solide (caracteristicile de infiltrare a tumorii
primare, prezena sau nu a infiltratului limfocitar peritumoral, extensia dincolo de capsula
sau seroasa organelor, numrul ganglionilor invadai, sediul acestora) verificat histo-
patologic este de prognostic nefavorabil.
Unii dintre aceti factori fac parte integrant din stadializarea unor tumori (ex.
clasificarea Clark pentru melanoamele maligne).

Simptomele i semnele asociate
Prezena unor simptome de boal sunt dovada afectrii unor organe vitale, n unele
cazuri existnd semne de importan prognostic precum: febra, transpiraiile, pierderea
ponderal n limfoame (sindromul B).



ONCOLOGIE GENERAL

164
Factorii ce privesc pacientul

Sexul
Cu excepia tumorilor care nu sunt sex-dependente (ovar, uter, prostat, testicul)
majoritatea celorlalte neoplazii demonstreaz un comportament diferenial n funcie de
sex. n linii generale, prognosticul tumorilor solide la femei pare s fie mai puin sever
fa de brbat (melanoamele, sarcomul Ewing, carcinoamele cervico-faciale, boala
Hodgkin); fac excepie anumite localizri ca stomacul, glanda mamar, unde semnificaia
prognostic este invers.
n alte neoplazii, precum limfoamele non-Hodgkin, mielomul multiplu, carcinomul
pulmonar, pancreatic nu se observ o diferen substanial ntre sexe.

Vrsta
Influena vrstei asupra tratamentului i tehnicilor diagnostice ale neoplaziilor este
mai mic dect este obinuit presupus. Totui, pentru numeroase cancere, vrsta consti-
tuie un factor prognostic independent fa de alte variabile, de exemplu varietatea
histologic n leucemiile acute (leucemia acut are un prognostic invers proporional n
funcie de vrst).
Pentru unele neoplasme vrsta apare ca un element prognostic favorabil
(limfoamele maligne non-hodgkin, cancerele bronhopulmonare).
Din contra, n unele neoplazii, vrsta apare ca un element de prognostic nefavorabil.
De exemplu: femeile cu neoplazii mamare cu tumori mai mari de 1cm n diametru, cu
receptori estrogen negativi, de vrste sub 35 de ani reprezint grupa de prognostic
nefavorabil n cadrul grupei de paciente fr invazia ganglionilor axilari.
Din punct de vedere al practicii clinice vrstele avansate sunt mai frecvent asociate
cu alte boli cronice care limiteaz posibilitatea administrrii unui tratament agresiv.

Starea general a pacientului este unul din cele mai importante elemente
prognostice.
Exist cel puin dou scale de apreciere a strii generale (numit status de
performan) a pacienilor: scala Karnovschy i cea OMS (Zubrod).
Statusul de performan s-a demonstrat a fi un factor prognostic important mai ales
n neoplaziile n faze local-avansate sau diseminate la momentul diagnosticului, de exem-
plu: n limfoamele non-hodgkiniene sau n carcinoamele bronho-pulmonare ce necesit
tratamente agresive (chimioterapie, radioterapie pe cmpuri largi sau pe zone critice).
Statusul de performan i conserv valoarea sa de factor prognostic important i n
cazul cnd survin i alte asociaii patologice.

Sarcina
La o pacient cu cancer mamar, prezena sarcinii poate influena negativ
prognosticul prin limitarea posibilitii optime de tratament. Sarcina determin o influen
nefavorabil asupra evoluiei cancerelor avansate de col uterin i a melanoamelor
maligne.
n neoplasmele mamare, sarcina are un caracter prognostic peiorativ cnd neoplazia
survine la sfritul sarcinii sau n perioada de alptare. Sarcina nu pare s fie de
prognostic nefavorabil n formele fr invazie axilar dac se aplic tratamentul chiar
dac exist recomandarea de evitare a sarcinilor n cursul primilor 2-3 ani ce survin dup
terapie.

ONCOLOGIE GENERAL

165
Factorii psihologici i nivelul socio-cultural
Factorii psihologici condiioneaz acceptarea tratamentului i participarea
pacientului la programul terapeutic. Compliana pacientului exprim adeziunea sa la
tratamentul propus i cooperarea cu medicul curant. Aceasta depinde adesea de calitatea
dialogului medic-pacient.
Nivelul socio-cultural condiioneaz gradul de nelegere a aplicrii tratamentelor i
a urmririi pacienilor. Educaia poate fi o barier la mai multe nivele n aplicarea unor
tratamente.

Factorii iatrogeni

Dintre factorii iatrogeni se pot meniona:
a. precocitatea diagnosticului; medicul poate influena prognosticul prin rapiditatea
cu care stabilete diagnosticul n momentul n care pacientul se prezint cu primele
simptome. Trebuie amintit c anumite cancere cu evoluie lent i conserv un bun
prognostic chiar i dup un diagnostic tardiv, n timp ce alte cancere evolutive,
descoperite precoce au un prognostic nefavorabil (cancerele bronho-pulmonare).
b. corectitudinea tratamentului iniial i pluridisciplinar. Valoarea primului gest
terapeutic este esenial n oncologie. Un protocol terapeutic neadecvat sau incomplet
poate determina nu numai creterea posibilitilor de recidiv, dar mpiedic posibilitatea
ulterioar de a administra tratamentul optim.
Abordarea multidisciplinar reprezint un aport esenial pentru definirea secvenelor
terapeutice cele mai eficace i pentru limitarea sechelelor unui tratament neadecvat.
Experiena medical dobndit de o echip medical care a tratat un numr mare de
neoplasme de un anumit tip poate conferi o competen care influeneaz prognosticul.
Calitatea relaiei medic-pacient reprezint un element prognostic. Capacitatea de a lua o
anamnez detaliat, de a executa un examen clinic competent, instrucia adecvat a
medicului curant conduc la o mai bun respectare a protocolului de tratament propus i
faciliteaz urmrirea periodic (supravegherea) pacientului.

Factorii care depind de instituia de tratament

Dotarea tehnic
Dac un centru de tratament oncologic nu dispune de dotrile necesare pentru un
abord diagnostic i terapeutic adecvat, probabilitatea introducerii unui element prognostic
nefavorabil este crescut. n situaia aplicrii unui tratament pluridisciplinar, posibilitatea
de a ndeplini secvenele terapeutice adecvate poate fi realizat n condiiile existenei
unor specialiti i a unor mijloace adecvate.

Condiiile terapeutice
Prognosticul unui neoplasm depinde foarte mult de tratamentul aplicat.
Astfel, n actul chirurgical calitatea exerezei n esutul sntos, intenia curativ sau
paleativ, acurateea examenului anatomo-patologic al piesei de exerez sunt factori
prognostici determinani.
n radioterapie, posibilitatea de sterilizare loco-regional depinde de factori precum
tipul histologic (radiosensibilitatea tisular), doza de radioterapie, fracionarea dozei i
calitatea planului de iradiere, factori care trebuie avui n vedere n discutarea unor
rezultate terapeutice.
ONCOLOGIE GENERAL

166
Pentru chimioterapie, factori precum chimiosensibilitatea, efectul dozei, ritmul de
administrare, protocoalele utilizate, tolerana la citostatice i rspunsul la tratament sunt
factori ce condiioneaz rezultatele terapeutice.

Posibilitile de control a rezultatelor
Controlul rezultatelor (rspunsul la tratament) ct i urmrirea pacienilor constituie
premiza diagnosticului i tratamentului precoce ale unei recidive.
Posibilitatea de control eficace a pacienilor dup tratament i urmrirea lor n
teritoriu devine un factor prognostic foarte important care depinde de centrul oncologic
respectiv.
De exemplu, un factor dependent de pacient este accesibilitatea la instituiile
sanitare n funcie de teritoriul geografic, nivelul cultural i posibilitile economice.
n concluzie, factorii prognostici constituie un ansamblu de elemente adesea inde-
pendente i de complexitate variabil n funcie de tipul neoplazic.

Analiza factor ilor pr ognostici

Factorii prognostici sunt foarte numeroi; unii sunt n relaie cu factorul uman,
precum cei care depind de pacient sau de medic, i sunt de natur calitativ. Analiza
cantitativ a acestora este foarte dificil, dei importana lor este mare.
Anumii factori prognostici sunt asociai condiiilor terapeutice i incit la ameliora-
rea tehnicilor de tratament. Alii sunt n relaie cu caracteristicile clinice, histologice sau
biologice ale tumorilor.
Stabilirea ponderii fiecrui factor n elaborarea prognosticului poate face obiectul
unor analize precise. Aceast evaluare conduce la evitarea n bilanul preterapeutic a
factorilor redundani care antreneaz un cost psihologic i material inutil pentru bolnav i
societate.

Analiza multifactorial
Metodele statistice actuale au propus evaluarea riscului relativ de deces sau de
recidiv n funcie de diveri factori prognostici.
n acest scop se utilizeaz o analiz de tip multifactorial, cea mai cunoscut n
oncologie fiind analiza plurifactorial dup modelul regresional Cox.
Metoda cunoscut ca modelul Cox sau a hazardelor proporionale este una dintre
cele mai utilizate astzi n oncologie i este considerat ca o metod acceptabil pentru a
determina importana relativ a potenialilor factori prognostici la un grup de pacieni
dintr-un studiu clinic avnd ca obiectiv supravieuirea. Conform acestei metode, ratele de
deces pentru cei aflai n lotul de studiu sunt egale cu ale celor ce prezint valori minime
ale factorilor de risc. Un important rezultat, dup modelul regresional Cox este aprecierea
riscului relativ de deces la cei ce prezint un nivel al factorilor de risc comparabil cu cei
cu nivel bazal al acestor factori de risc. Practic, modelul Cox permite identificarea
factorilor prognostici semnificativi n condiiile aciunii simultane a tuturor celorlali
factori.
Aplicarea acestui model de analiz multifactorial a permis identificarea unor aa
numite gr upe de r isc.

Aplicarea analizelor multifactoriale
Utilizarea acestor analize a permis identificarea unor subgrupe prognostice n cadrul
acelorai stadii de boal, cu o mare importan terapeutic.
ONCOLOGIE GENERAL

167
De exemplu, pot fi citate: limfoamele maligne non-hodgkin de nalt malignitate
unde analiza multifactorial a permis elaborarea unui model de factori prognostici cu
nalt semnificaie.
Astfel, caracteristicile clinice ce sunt independent asociate cu supravieuirea i
recidiva postterapeutic sunt: vrsta peste 60 ani, statusul de performan <70%, valorile
crescute ale LDH, stadiile Ann Arbor III i IV, prezena afectrii extraganglionare.
Aceste trsturi au fost ncorporate ntr-un model ce identific grupele de pacieni
cu riscuri diferite de deces.
Riscul relativ individual pentru deces este determinat prin adugarea numrului de
factori de prognostic adveri prezeni la momentul diagnosticului. Se determin riscul
relativ de deces n funcie de grupa de risc n care se ncadreaz pacientul: risc sczut,
mediu (intermediar) i nefavorabil (high).
n tumorile testiculare, un indice prognostic similar a fost elaborat n urma
evidenierii prin analiza multifactorial a urmtoarelor variabile prognostice negative:
AFP >1000ng/ml, HCG >5000UI/l, LDH >1,5xN i prezena metastazelor viscerale
extrapulmonare.
S-au identificat n baza acestor variabile 3 grupe de risc: risc sczut-cu 82-89%
supravieuire la 5 ani; risc mediu-cu supravieuire de 65-75% la 5 ani i risc nefavorabil
(nalt) - cu 40-48% supravieuire la 5 ani.
n cancerul mamar cu axil negativ (N
0
), identificarea unor subgrupe de risc cu
ajutorul factorilor prognostici identificai prin analiza multifactorial a permis elucidarea
unei dileme terapeutice importante: la care dintre aceste paciente este necesar sau nu un
tratament chimioterapic adjuvant. Astfel, factorii de prognostic cu valoare semnificativ
negativ la pacientele cu cancere mamare i axila negativ sunt:
- pacientele cu vrste sub 35 de ani;
- tumori cu dimensiuni de peste 1cm;
- gradul de difereniere sczut (gradul 3-4);
- absena receptorilor estrogenici i progesteronici (ER i PgR).
Au fost identificate 3 subgrupe de risc: risc sczut, intermediar i crescut (cu cel
puin unul din factorii menionai prezeni) - vezi tabelul 13.1.

Factor i Risc sczut Risc inter mediar Risc cr escut
Mrimea tumorii <1cm 1-2cm >2cm
ER i PgR + +
Gradul diferenierii 1 1-2 2-3
Vrsta >35ani <35ani
Tabel 13.1. Definirea categoriilor de risc la pacientele cu axila negativ

Din punct de vedere practic, pacienii din grupa risc crescut prezint indicaii pentru
tratamentul chimioterapic adjuvant, n timp ce n grupa cu risc intermediar, tratamentul
adjuvant este opional.
La femeile cu axil pozitiv, n funcie de numrul de ganglioni invadai pacientele
se mpart n 3 subgrupe:
1-3 ganglioni invadai;
>4 ganglioni invadai;
8-10 ganglioni invadai (cu prognostic nefavorabil).
Tratamentul adjuvant se recomand la femeile cu cancer mamar cu axil pozitiv,
vrst <35 de ani, tumor >1cm, grad de difereniere 3-4, receptori ER i PgR negativi.
ONCOLOGIE GENERAL

168
Recent, n cancerele renale avansate (studiu pe 670 de pacieni), analiza multivariat
a identificat 5 factori preterapeutici asociai cu o supravieuire mai scurt: statusul de per-
forman sczut (IK<80%), valori crescute ale lacticdehidrogenazei serice (LDH >1,5x
valorile normale), nivele sczute de hemoglobin, prezena hipercalcemiei (>10mg/dl) i
absena nefrectomiei prealabile. Media de supravieuire este de 20 de luni la pacienii cu 0
factori de risc, de 10 luni la pacienii cu 1-2 factori prognostici prezeni i de 4 luni la cei
cu 3 sau mai muli factori prognostici prezeni.
n oncologie, studiul factorilor prognostici i asum un rol important prin
ncadrarea pacienilor n diverse subgrupe terapeutice unde tratamentul agresiv, greu
tolerat de pacient, nu este necesar iar diminuarea intensitii tratamentelor determin
rezultate similare, cu o diminuare ns a efectelor secundare cu impact asupra calitii
vieii. Cu alte cuvinte, devine posibil visul oncologilor de pretutindeni de
individualizare a tratamentelor oncologice.
Analiza factorilor prognostici a permis rezultate remarcabile contribuind la
optimizarea indicaiilor terapeutice i, indirect, la succesele oncologiei moderne.


Bibliogr afie selectiv

1. Marty M., Errieau G.- Idees clefs en cancrologie, Sandoz,1991: 63-85.
2. Miron L.- Cancerul de testicul, Editura Polirom, Iai, 1999:87-93.
3. Motzer RJ , Mazumdar M, Bacik J , Berg W.- Survival and prognostic stratification of
670 patients with advanced renal cell carcinoma, J . Clin. Oncol. 1999,17(8): 2530-
2540.























ONCOLOGIE GENERAL

169
CAPITOLUL 14

DECIZIA TERAPEUTIC N CANCER

La nceputul secolului XXI, cancerul continu s rmn una dintre cele mai grave
probleme cu care se confrunt tiina medical.
Oncologia a fcut progrese considerabile n nelegerea etiopatogeniei, biologiei i
tratamentului afeciunilor maligne.
Aceste progrese, dei relativ puin spectaculoase sunt constante i susceptibile s
amelioreze permanent atitudinile terapeutice n majoritatea neoplaziilor. Volumul mare de
informaii impune mereu revizuirea vechilor concepte i adoptarea de noi conduite
terapeutice, susinute de rezultatele numeroaselor studii clinice ntreprinse n numeroase
centre oncologice de prestigiu din ntreaga lume.
Oncologia clinic modern a devenit una dintre primele discipline clinice ce a
impus pe scar larg i din ce n ce mai perfecionat conceptul de organizare a planului de
tratament.
Ameliorarea progresiv a fiecrei modaliti terapeutice, dar mai ales utilizarea lor
ntr-o strategie terapeutic unitar, a permis pentru numeroase cancere creterea
numrului de vindecri, creterea supravieuirii, diminuarea efectelor secundare i a
sechelelor pe termen lung.
Astfel, dup De Vita n 1985 contribuia diverselor metode terapeutice la vindecarea
pacienilor cu cancer era:
- chirurgie 50,5%;
- radioterapie 27,5%;
- chirurgie i radioterapie 13,8%;
- chimioterapie 2,8%;
- chimioterapie i alte metode 5,5%.
Asocierea diverselor metode de tratament a aprut din necesitatea evitrii cauzelor
de eec specifice fiecrei modaliti i ameliorrii rezultatelor.

Pr incipiile gener ale ale deciziei ter apeutice n cancer e

n ciuda diversitii neoplaziilor, exist totui cteva principii comune care permit,
n funcie de extensie i varianta histologic, asocierea judicioas a diferitelor metode n
strategii coerente.
Orice decizie terapeutic n oncologie este precedat de o etap de bilan global, ce
urmrete s ntruneasc elementele necesare deciziei terapeutice pe baza datelor
furnizate de examenele clinice, biologice i imagistice (tabel 14.1).
Elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate n definirea
factorilor prognostici caracteristici fiecrui bolnav. Factorii prognostici privesc tumora
malign (stadiul, varietatea histologic, markerii de agresivitate), pacientul (sexul, vrsta,
statusul biologic, boli asociate) i actul medical (momentul diagnosticului, metode
terapeutice efectuate, gradul de dotare i experiena oncologic a echipei de terapeui).
Cunoaterea factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice
difereniate, n funcie de grupa de risc i interpretarea n spirit critic a datelor din
literatur.



ONCOLOGIE GENERAL

170

Diagnostic cer t de malignitate


Histopatologie


Markeri tumorali Stadializare



Factori prognostici


Decizie 1- abstenie terapeutic


Decizie 2


Radical Paleativ


Primar Adjuvant RT
CHT
Chirurgie
Chirurgie RT
CHT RT+/- CHT CHT


RT =radioterapie, CHT =chimioterapie


Tabel 14.1. Algoritm de decizie terapeutic la pacienii cu cancer

Ca o regul general n oncologie, prima secven terapeutic prezint o valoare
prognostic important sub aspectul corectitudinii indicaiei i a calitii tehnice de
aplicare. O eroare de evaluare sau de aplicare a primei secvene terapeutice influeneaz
negativ rezultatul final.
Pentru tumorile localizate, fr diseminare la distan, se impune aprecierea
markerilor de agresivitate (histopatologici i tumorali) cu valoare predictiv asupra
potenialului metastatic.
Atunci cnd potenialul metastatic este sczut (tumori cu evoluie lent, bine
difereniate), tratamentele locale, chirurgicale i radioterapice sunt susceptibile de a
determina, singure, vindecarea.
Aprecierea markerilor de agresivitate conduce la evaluarea riscului metastatic i la
decizia de administrare a terapiilor sistemice (chimio-, hormono-, imunoterapia). Decizia
secvenei terapeutice va trebui s in cont i de efectele secundare asociate n funcie de
starea general i potenialul biologic al pacientului.
ONCOLOGIE GENERAL

171
Tratamentele oncologice de regul sunt agresive i nsoite de efecte secundare
imediate i tardive (sechele i mutilri). Strategia terapeutic trebuie s reprezinte un
echilibru ntre ceea ce este biologic util i ceea ce este nociv. n tumorile diseminate,
tratamentele iniiale sunt cele sistemice. n faa unei tumori chimiorezistente, fr un rs-
puns terapeutic favorabil, abstenia terapeutic reprezint o atitudine logic n contextul
unei agresiviti inutile.
Oncologul devine adesea factorul de decizie al diagnosticului i tratamentului
pacientului cu cancer, n cadrul echipei pluridisciplinare.
n acest context sunt necesare urmtoarele principii (reguli) de management a
pacientului cu cancer:

A. Nu se ncepe niciodat tratamentul oncologic fr un diagnostic histologic.
Primul pas, esenial n evaluarea pacientului, este de a se stabili cu certitudine dac
acesta are sau nu cancer.
Procedura diagnostic trebuie s fie sigur i ct mai puin posibil invaziv.
Materialul biologic obinut trebuie s fie adecvat pentru a efectua un diagnostic de
certitudine.
Stabilirea diagnosticului numai pe cteva celule obinute prin citologie (spltur
bronic, sput, urin) sau prin puncia aspirativ cu ac fin impune mult pruden !
Diagnosticul histologic este n mod particular important n evaluarea unui pacient
care a mai avut un cancer n antecedente i prezint un nou simptom sau semn de boal (o
leziune osoas). n aceast situaie, este necesar s se documenteze dac acest nou
simptom sau semn este datorat unei recidive, unui cancer nou, diferit de primul, sau este
datorat altei afeciuni neoncologice, intercurente. Determinarea se va face numai pe baza
biopsiei.

B. Totdeauna se va proceda la stadializarea exact a pacientului.
Dei principiul pare evident, de multe ori clinicianul nu ader la acesta !
Odat diagnosticul precizat, trebuie ntreprinse toate procedurile necesare pentru a
determina ct de extins este boala neoplazic.
Stadializarea este cel mai bun indicator pentru tratament, dar i pentru prevenirea
complicaiilor unui tratament ce pot afecta sever calitatea vieii pacientului.
n procedura de stadializare se va lua n considerare istoria natural a bolii maligne.
De exemplu, sunt neoplazii care nu metastazeaz dect rar osos: cancerul colo-rectal,
limfoamele. n prezena durerilor osoase trebuie declanate investigaiile de cercetare a
scheletului.
Planificare stadial va lua n considerare secvena tratamentelor particulare fiecrui
stadiu de boal.
Astfel, odat stabilit indicaia unui tratament sistemic, cutarea altor determinri
metastatice nu are relevan practic.
Stadiul bolii trebuie nregistrat cu grij pentru a nu crea situaii confuze odat cu
evoluia bolii. Aprecierea rspunsului tumoral pe baza msurtorilor intelor terapeutice
tumorale stabilete dac pacientul a fost responsiv la terapia aplicat.

C. Se va recurge, pe ct posibil, la alegerea unei proceduri terapeutice
multimodale
Decizia terapeutic ar trebui luat n cadrul unui comitet de decizie din care s fac
parte oncologul medical, radioterapeutul, chirurgul oncolog, anatomopatologul (comisia
oncologic).
ONCOLOGIE GENERAL

172
n cadrul conferinelor de decizie se vor analiza pacienii, caz cu caz, n detaliu.

D. Fiecare decizie terapeutic va fi fcut cu spirit de compasiune pentru pacient i
va respecta calitatea vieii pacientului.
Impactul tratamentului asupra calitii vieii nu trebuie pierdut din vedere.
n general, exist tendina ca oncologul s supraestimeze durata de supravieuire a
pacienilor cu un factor de ordinul 3 sau 4 fa de supravieuirea real. Acest optimism
influeneaz i selectarea unei anumite decizii terapeutice pentru pacient.
Un foarte bun indicator al deciziei dac tratamentul poate ajuta cu adevrat
pacientul, este aprecierea status-ului de performan fizic al pacientului.
Statusul de performan a fost clar demonstrat a avea o foarte bun corelaie cu
supravieuirea i ansa de rspuns la tratament.
Statusul de performan va fi apreciat dup criteriile scalelor Karnofsky, ECOG
Zubrod sau Southern Oncology Group i trebuie s fie avut n vedere n determinarea
managementului pacientului.
Calitatea vieii i durerea pot fi apreciate obiectiv mai dificil, dar exist deja criterii
de msurare a acestora ca instrumente de lucru n studiile clinice.

E. Tratamentul administrat iniial trebuie s fie n doze maxime.
Odat decizia terapeutic luat, tratamentul efectiv trebuie administrat ct mai
repede, la intensitatea maxim posibil.
Relaia dintre intensitatea dozei i rspunsul la chimioterapie este bine documentat
pentru o serie de neoplasme (limfoame, cancer mamar, testicular, SCLC). Din acest motiv
administrarea unui tratament n dozele maxim tolerate ntr-un interval scurt de timp este
un concept important.

F. Necesitatea de a include pacientul ntr-un studiu clinic
S-a estimat c pe plan mondial numai 3% din pacieni sunt eligibili n studiile
clinice i efectiv recrutai n acestea.
Oncologul este cea mai adecvat persoan pentru a decide care pacieni pot fi
inclui ntr-un studiu clinic. Studiile clinice (trialuri) sunt singurele n msur s aduc
rspunsuri la numeroasele ntrebri legate de problemele terapeutice ale cancerului. Din
acest motiv, acestea trebuie ncurajate prin recrutarea de pacieni.
Un alt concept practic este acela conform cruia, n afara studiilor clinice,
tratamentele administrate vor fi cele standard i nu cele n curs de studiu.
Atitudinea practic curent const n aplicarea armonioas, succesiv sau comple-
mentar a diferitelor mijloace terapeutice cu scopul eradicrii bolii n stadiile iniiale, iar
n stadiile avansate, prelungirea vieii cu asigurarea confortului fizic i psihic al
pacientului.
Decizia terapeutic n oncologie se bazeaz n primul rnd pe stadializarea bolii, pe
factorii de prognostic particulari fiecrei localizri i fiecrui pacient n parte.

Abor dul pacienilor cu cancer e n stadiile iniiale

Pacientul care se prezint la medic cu un neoplasm diagnosticat n stadii precoce va
obine beneficiile unei terapii curative.
Pentru majoritatea pacienilor, dar n mod particular pentru cei cu o evoluie limitat
a perioadei clinice detectabile a bolii, momentul deteciei precoce reprezint i cea mai
bun oportunitate de vindecare a bolii maligne.
ONCOLOGIE GENERAL

173
Primul specialist n cancer care ia contact cu pacientul cu cancer va trebui s
procedeze la elaborarea planului terapeutic care, n funcie de factorii prognostici, s
asigure pacientului ansele cele mai mari de vindecare.

1. obinerea certitudinii bolii canceroase prin examenul histopatologic;
2. stabilirea extensiei reale a cancerului primar;
3. evaluarea extensiei ganglionare i a existenei sau nu a bolii metastatice, innd
cont de istoria natural a bolii;
4. efectuarea consultului multidisciplinar (comisia de decizie oncologic) n
vederea primului abord terapeutic al cancerului;
5. aplicarea primului tratament la intensitatea optim (multimodal i maxim);
6. evaluarea categoriei factorilor de risc i a necesitaii aplicrii tratamentului
adjuvant, dup terapia primar;
7. stabilirea unei scheme de urmrire postterapeutic a pacientului n funcie de
riscul de recidiv al pacientului.
Tabel 14.2. Abordul pacienilor cu neoplazii n stadii iniiale

Obinerea evidenei histopatologice este o condiie subliniat anterior.
Biopsia cu ac subire poate servi pentru certificarea diagnosticului n prezena
malignitii, dar biopsia excizional este preferabil.
Tumorile de mici dimensiuni, n stadii incipiente, n funcie de localizare sau
histologie pot fi tratate prin chirurgie sau radioterapie.

Chirurgia
Chirurgia este indicat n cazul tumorilor limitate sau accesibile.
n stadiile tumorale iniiale (precoce), chirurgia are intenie terapeutic curativ.
Chirurgia poate fi radical (exereza de organ) sau limitat la tumor (tumorectomie,
lobectomie). Principiul de baz este acela de a obine margini de rezecie tumoral libere
(marginile de siguran), prin extirparea tumorii i eventual a ganglionilor regionali, fr
diseminarea celulelor neoplazice n cursul interveniei.
Chirurgia stadiilor tumorale localizate nu trebuie s rmn un gest izolat ci s se
integreze ntr-o strategie pluridisciplinar.

Radioterapia
Radioterapia se aplic tumorilor radiosensibile pentru obinerea sterilizrii esutului
tumoral n tumorile localizate. Indicaiile radioterapiei sunt aceleai cu ale chirurgiei, dei
rezultatele sunt discret inferioare celor obinute prin chirurgie.
Asocierea chirurgiei i radioterapiei se face n scopul ameliorrii controlului local i
a reducerii anselor de recidive locale.
Prin asociere, aceste dou modaliti terapeutice se completeaz reciproc: chirurgia
ndeprteaz centrul tumorii, mai radiorezistent, iar radioterapia acioneaz asupra
extensiilor tumorale microscopice, inextirpabile, periferice, radiosensibile.
Totodat, aceast asociere permite evitarea unor intervenii mutilante, operaiile
conservatorii fiind urmate de radioterapie cu sechele minime (de exemplu tratamentul
conservator al cancerului mamar).
Totui, n strategia terapeutic global nu trebuie uitat ca radioterapia este un mijloc
terapeutic locoregional i asocierea cu chirurgia va determina o cretere a controlului
local al tumorii prin scderea ratelor de recidiv local, dar va influena foarte puin sau
deloc supravieuirea n prezena bolii micrometastatice.
ONCOLOGIE GENERAL

174
n ultimele decade, odat cu nelegerea mai bun a noiunilor de biologie tumoral
i cu evidenierea posibilitilor de metastazare a tumorilor chiar i cu dimensiuni mici,
macroscopice, s-a impus necesitatea de a administra tratamente sistemice i n formele
precoce (stadiile I i II de boal).
S-a dezvoltat astfel conceptul de chimioterapie adjuvant, modalitate ce poate
asigura vindecarea n neoplasmele mamare, colo-rectale, testiculare, osteosarcoame.
Evaluarea necesitii de terapie adjuvant este un timp important al deciziei
terapeutice, dup gestul iniial chirurgical curativ.
Indicaiile de tratament adjuvant rezult din procedurile de stadializare iniial dar i
din datele sugerate de examenul histopatologic precum: dimensiunile tumorii, prezena
metastazelor n ganglionii loco-regionali, prezena invaziei tumorale n vasele sanguine i
limfatice, gradul de difereniere tumoral, absena receptorilor hormonali (n cancerele
mamare).
Pentru numeroi pacieni n stadii foarte precoce, se obin rezultate favorabile pe
termen lung dup tratamentul primar, riscul de recidiv fiind extrem de sczut i valoarea
terapiei adjuvante neglijabil.
Beneficiile terapiei adjuvante sunt adesea extrem de subtile i necesit studii pe
scar larg, cu durata de urmrire de mai muli ani (ex. 10-20 ani, n cancerul mamar)
pentru a afirma un beneficiu.

Cancerul mamar
Carcinoamele colo-rectale
Osteosarcoamele osteogenice
Tabel 14.3. Cancerele pentru care terapia adjuvant prelungete supravieuirea

n general, terapia adjuvant trebuie propus n dou circumstane:
- cnd riscul de recidiv depete pe acela de deces sau al efectelor secundare pe
termen lung;
- n localizrile maligne pentru care studiile mari, randomizate (cer urmrire suficient
n timp a rezultatelor), demonstreaz fr echivoc c terapia adjuvant amelioreaz
semnificativ statistic supravieuirea general, supravieuirea fr boal i scade riscul de
recidiv.

Cancerul mamar;
Cancerul bronhopulmonar non-microcelular;
Melanomul malign;
Cancerele sferei ORL;
Cancerele gastro-intestinale;
Cancerele genito-urinare masculine i feminine.
Tabel 14.4. Cancerele pentru care invazia ganglionilor regionali reprezint factor de
prognostic i de decizie terapeutic.

Prezena factorilor prognostici histopatologici, biochimici sau biologici agravani
pentru riscul de recidiv loco-regional sau metastatic indic necesitatea unui tratament
adjuvant (radio-, chimio-, hormonoterapic).
O condiie obligatorie a tratamentelor adjuvante este aplicarea acestora imediat dup
evidenierea factorilor de risc, pentru a aciona asupra diseminrilor microscopice, cnd
eficacitatea terapiei citotoxice este crescut.
ONCOLOGIE GENERAL

175
Abor dul pacienilor cu cancer e local avansate

Cancerul local-avansat se refer la un stadiu evoluat de extensie tumoral n organul
de origine sau evoluia sa n vecintate prin extensie direct la organele din jur sau pe
calea drenajului local spre ganglionii limfatici regionali.
Cancerul avansat poate fi o component evolutiv a oricrui pacient n timp.
Stadiul local-avansat reflect faptul ca boala este incurabil i poate conduce la
deces. Acest fapt nu trebuie s demobilizeze n aplicarea unui tratament agresiv al bolii.
Motivarea unui tratament agresiv de la nceputul diagnosticului este justificat de
urmtoarele argumente:
a. cancerele care sunt vindecabile n stadiile avansate sau metastatice sunt puine
(cancerul testicular, coriocarcinomul, boala Hodgkin, limfoamele non hodgkiniene de
malignitate nalt).
b. datele publicate privind rezultatele tratamentelor sau istoria natural a cancerelor
avansate sugereaz o supravieuire la 2-5 ani sczut, dar distribuia supravieuirii poate fi
foarte larg, ceea ce presupune c o serie de pacieni vor beneficia de o supravieuire
lung, cu durat considerabil de boal asimptomatic.
c. dei statisticile terapeutice pot sugera nivele reduse de rspuns pentru protocoalele
terapeutice aplicate (rspuns foarte scurt, diferene nesemnificative de supravieuire)
pacienii sunt doritori de tratament i accept un beneficiu pe termen scurt.
d. uneori, identificarea unui subgrup care va rspunde la tratament confer un
beneficiu net ce nu poate fi obinut dect numai dup tratamentul agresiv.
e. n ciuda bolii avansate sau a metastazelor, tratarea bolii poate crea oportunitile
unor supravieuiri fr boal sau o ameliorare a calitii vieii.
Abordul pacientului cu boal avansat va parcurge etapele prezentate n tabelul 14.5
care pot crete probabilitatea unei supravieuiri mai lungi i a unei ameliorri a calitii
vieii.

1. obinerea confirmrii histologice a primei recidive a cancerului sau a oricrei recidive,
survenite dup orice interval de timp;
2. la momentul recidivei se va proceda la restadializare, prin proceduri neinvazive, a
tuturor sediilor cu boal simptomatic i a celor cu probabilitate crescut de a prezenta
metastaze;
3. se va trata activ i complet orice cancer avansat, indiferent de datele rezultatelor
statistice. Se va cere i o alt opinie despre conduita terapeutic.
Tabelul 14.5. Abordarea pacientului cu cancer avansat.

Cunoaterea evoluiei naturale a tumorii permite diferenierea ntre tumorile cu
evoluie pur loco-regional care pot fi tratate prin metodele loco-regionale (chirurgie,
radioterapie) i tumorile cu evoluie la distan ce necesit tratamente sistemice.
Tratamentele asociate, radiochirurgicale, sunt indicate n prezena factorilor de risc
pentru recidivele locale.
Acest tratament asociat poate asigura un control local bun dar riscul metastazelor
crete proporional cu stadiul bolii.
Chimioterapia cu aciune sistemic asigur o eficacitate maxim.
Cunoaterea istoriei naturale a subtipului histologic, a gradului de difereniere poate
furniza indicaii despre chimiosensibilitatea tumorii.
n formele local-avansate de boal, actul terapeutic loco-regional are o importan
redus asupra supravieuirii.
ONCOLOGIE GENERAL

176
n tumorile chimiosensibile, secvenele terapeutice vor cuprinde chimioterapia
neoadjuvant, urmat de chirurgie (cancerele mamare, osteosarcoame i limfoame).
Exist localizri pentru care, chiar i n stadiile avansate, tratamentul primar va fi i
cel chirurgical: cancerele renale, ovariene, rectale, gastrice, dup care se vor aplica
chimioterapia postoperatorie i radioterapia. Experiena a demonstrat c n cazul
cancerelor chimiosensibile, chimioterapia numit de inducie determin nu numai
reducerea incidenei metastazelor dar influeneaz i evoluia loco-regional, prin
reducerea volumului tumoral i a extensiilor ganglionare regionale.
Eficacitatea loco-regional a chimioterapiei poate determina n numeroase cazuri,
modificarea tratamentului loco-regional permind tratamente conservatorii nemutilante,
ce nu ar fi fost posibile anterior.
Dup chimioterapia de inducie se poate propune chirurgia i ulterior radioterapia,
chimioterapie de linia a doua sau hormonoterapia. Rezultate bune sunt actual obinute n
cancerele avansate din sfera ORL, mamar, pulmonar, vezic urinar, osteosarcoame.
Asocierea chimio-radioterapie a devenit frecvent pentru multe tumori solide
avansate loco-regional cu risc crescut de recidive locale i diseminri la distan.
Asocierea celor dou modaliti terapeutice are ca scop ameliorarea controlului
local i ameliorarea supravieuirii prin reducerea metastazelor la distan fr creterea
concomitent a toxicitii.
Chimioterapia permite ameliorarea aportului sanguin prin reducerea masei tumorale,
determinnd o reoxigenare celular i deci o mai bun radiosensibilitate a celulelor
tumorale.
Chimioterapia poate influena deci pozitiv iradierea prin reducerea proliferrii
celulare i modificarea cineticii tumorale, sincroniznd celulele ntr-o faz mai
radiosensibil a ciclului celular.
Radioterapia poate ameliora rspunsul celular la agenii citostatici prin reducerea
masei tumorale, ameliornd aportul sanguin, favoriznd accesul citostaticului la nivelul
tumorii.
Modalitile de aplicare a asocierii chimio-radioterapie sunt:
administrarea secvenial (una dup alta);
administrarea alternativ (intercalarea radioterapiei ntre ciclurile de chimioterapie);
administrarea concomitent (n acelai timp), de exemplu n cancerul ORL unde se
mizeaz i pe efectul radiosensibilizant al unor citostatice.

Abor dul cancer elor metastatice

Un pacient este diagnosticat cu stadiul metastatic cnd bilanul preterapeutic
evideniaz prezena metastazelor n unul sau mai multe viscere.
n aceast categorie sunt inclui i cei tratai i vindecai local, la care au survenit
dup un interval de timp metastazele la distan.
O situaie particular o reprezint diagnosticarea metastazelor fr ca toate
mijloacele clinice, biologice i imagistice angajate s reueasc s precizeze punctul de
plecare (10-20% din pacieni).
n aceste situaii, cnd este diagnosticat boala generalizat, prognosticul este puin
legat de tratamentul tumorii primare.
n principiu, prezena metastazelor semnific un prognostic rezervat, boala este
incurabil i media de supravieuire nu depete 7-12 luni. Aceasta nu este o regul
absolut.
ONCOLOGIE GENERAL

177
Tratamentele actuale citostatice au determinat modificarea istoriei naturale a unor
cancere n stadiul metastatic, precum limfoamele Hodgkin sau non-Hodgkin de malig-
nitate nalt i a altor tumori precum: nefroblastom, coriocarcinom placentar sau tumorile
testiculare.
n general, pacienii cu boal metastatic constituie un grup heterogen, cu prog-
nostic diferit, n cadrul cruia terapia sistemic poate obine rezultate favorabile.
Pentru toate neoplaziile, pacienii cu stare general bun (IK >70% sau PS=0-1), cu
metastaze osoase i pulmonare ar constitui subgrupa de prognostic favorabil (mai ales n
cancerele testiculare, coriocarcinom, cancere mamare).
Pacienii cu stare depreciat (IK<70%), cu metastaze viscerale (hepatice, cerebrale)
constituie grupa de prognostic nefavorabil, pentru care aplicarea unei terapii agresive este
contraindicat.

Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) poate fi curativ ntr-un numr redus de cazuri cu boal
metastatic (tumori germinale testiculare, coriocarcinom, limfoame).
Cel mai frecvent, CHT este paleativ, obinnd remisiunea sau stabilizarea evoluiei
bolii. Un status de boal staionar (BS) poate fi un rezultat terapeutic convenabil n
grupa de prognostic nefavorabil. Chimioterapia poate determina i un efect antalgic
asupra metastazelor osoase sau hepatice.
Astfel, fiecare caz n parte trebuie cntrit cu grij, beneficiul terapeutic potenial
contrabalansnd toxicitatea tratamentului. Oncologii medicali, aa cum s-a artat, tind s
supraestimeze rezultatele unei chimioterapii agresive.
n general, n boala metastatic, dac dup dou cure de chimioterapie nu se obine
un rezultat obiectiv, se renun la chimioterapie.
n cazul unui rspuns favorabil, se va continua chimioterapia pn la obinerea
rspunsului obiectiv maxim, dup care se va sista. Nu se recomand chimioterapia de
ntreinere.

Hormonoterapia
Indicaiile hormonoterapiei se limiteaz la tumorile hormonodependente (n practica
clinic, cancerele mamare i prostatice).
n cancerele mamare metastazele cutanate i osoase sunt susceptibile de a prezenta
receptori hormonali pozitivi i deci de a reaciona la tratamentele hormonale.
Cancerele de prostat cu metastaze osoase sunt n general responsive la manevrele
hormonale supresive (castrarea chirurgical sau chimic cu compui LH-RH) sau aditiv
(cu estrogeni de sintez, antiandrogeni steroidieni sau nesteroidieni).

Chirurgia
n stadiul metastatic, atunci cnd este necesar, chirurgia tumorii primare trebuie s
fie ct mai puin mutilant viznd, n primul rnd intenia paleativ (ex. derivaii digestive
sau urinare). Chirurgia metastazelor este indicat n situaii particulare: metastazele
osoase osteolitice (intervenie de consolidare); metastazectomia (hepatic, pulmonar sau
cerebral), n cazul metastazei unice, poate constitui o eventualitate.

Radioterapia
Este o modalitate terapeutic paliativ n controlul simptomelor precum durerea,
hemoragia. Iradierea metastazelor osoase este indicat datorit efectului antalgic.
Metastazele hepatice dureroase pot beneficia de iradiere.
ONCOLOGIE GENERAL

178
Oncologia a devenit o specialitate multidisciplinar n care opiunile terapeutice, ce
cuprind mai multe modaliti, sunt susceptibile de a obine rezultate favorabile la un
numr din ce n ce mai mare de bolnavi cu cancer.

Reabilitar ea bolnavilor de cancer

Cancerul este o boal care, prin ea nsi i prin tratamentul ei, produce multiple
efecte fizice i psihoemoionale, uneori invalidante.
Obiectivele readaptrii sunt:
ncurajarea unei atitudini pozitive fa de pacientul cu cancer, explicnd
posibilitile terapeutice n funcie de psihologia personal a bolnavului.
ncurajarea autonomiei pacientului i includerea lui n procesul decizional privind
diagnosticul i tratamentul.
Facilitarea unor posibiliti terapeutice complexe moderne, n echip i rspndirea
acestora n corpul medical, dar i n rndul pacienilor i familiilor acestora.
ncurajarea educaiei prin mass media a publicului i fotilor bolnavi care s-i
formeze grupe de autoajutor.
Reabilitarea trebuie s ajute bolnavul s-i menin potenialul fizic, psihic, social n
limitele induse de boal i de efectele planului terapeutic; aceasta ncepe precoce, din
momentul diagnosticului i continu fr ntrerupere.


Bibliogr afie selectiv:

1. Geoffrey W. Clinical Oncology. Applton & Lange, Norwalk Connecticut 1993, 29-
90.
2. Marty M, Errieu G. Idees clefs en cancrologie, Sandoz, Paris, 1991, 147-160.
3. Neal J .A., Hoskin P.J .- Clinical Oncology, Basic Principles and Practice, 2
th
-edition,
Arnold, 1997,16.
4. Prietsman TJ .- Cancer chemotherapy: an introduction, 3
th
edition, Springer-Verlag,
London, 1989.


















ONCOLOGIE GENERAL

179
CAPITOLUL 15

PRINCIPIILE TRAMENTULUI CHIRURGICAL N ONCOLOGIE

Rolul chir ur giei n oncologie

Chirurgia reprezint cel mai vechi tratament al cancerelor, care pn n urm cu
cteva decenii a fost singurul. n ultima decad se asist la o evoluie continu a alternati-
velor terapeutice la tratamentul chirurgical. Astfel, radiologia intervenional, endoscopia
terapeutic, radioterapia i chimioterapia ofer opiuni potenial mai puin invazive ce rea-
lizeaz o bun paleaie a simptomelor determinate de tumor. De asemenea, progresele n
tehnicile chirurgicale i o nelegere mai complex a biologiei tumorale au permis
evoluia strategiilor terapeutice chirurgicale n cancer.
Tratamentul chirurgical continu s ofere singura speran de vindecare la majo-
ritatea pacienilor cu tumori solide maligne. De asemenea, intervenia chirurgical poate
oferi o paleaie optim la pacienii cu boal malign avansat. Chirurgia rmne trata-
mentul de elecie n cancerele pentru care nu exist alternative mai eficace i mai sigure.
n lumina acestor date, obiectivele chirurgiei n cancere sunt:
1. tratarea unor leziuni cu un nalt potenial de transformare malign chirurgia cu
scop profilactic;
2. stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii i a tipului histologic de malignitate:
rol diagnostic;
3. stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii rol n
stadializare;
4. tratamentul major al tumorilor maligne:
a. cu intenie de radicalitate oncologic, n boala localizat sau cu extensie loco-
regional;
b.n scop citoreductiv n formele avansate;
c. n scop paleativ, pentru combaterea unor simptome grave ce pericliteaz viaa
pacienilor, viznd ameliorarea calitii vieii.
5. tratamentul recidivelor tumorale i rezecia metastazelor;
6. cu intenie de control (second look) sau de screening terapeutic;
7. n scop de reconstrucie a defectelor anatomice dup terapia curativ.
Tratamentul chirurgical prezint o singur contraindicaie absolut: neoplasmele n
puseu evolutiv. n aceste cancere trebuie aplicate metodele terapeutice capabile s dimi-
nueze faza acut a bolii maligne pentru realizarea unei intervenii chirurgicale ulterioare.

Rolul profilactic al chirurgiei
Rezultatele dezamgitoare ale chirurgiei n tumorile maligne n stadii avansate, la
momentul diagnosticului, au impus eforturi de identificare a leziunilor cu potenial de
progresie spre malignitate. Chirurgii oncologi trebuie s fie educai n spiritul
recunoaterii leziunilor ce prezint un risc crescut de evoluie spre tumori maligne.
Atunci cnd aceste anomalii sunt descoperite trebuie aplicat chirurgia profilactic
ce poate preveni dezvoltarea ulterioar a malignitii, cu prognostic vital.
Situaiile n care chirurgia poate juca un rol profilactic sunt:
- criptorhidia asociat cu un risc crescut de cancer testicular ce poate fi prevenit prin
efectuarea orhiopexiei la vrste ct mai precoce.
- polipoza colonului, colita ulcerativ i sindromul familial Linch II sunt asociate cu
risc crescut de cancer de colon.
ONCOLOGIE GENERAL

180
Colectomia profilactic este tratamentul indicat n cadrul polipozei colonice i a
colitei ulcerative. Pacienii cu risc familial crescut vor fi urmrii periodic. La cea mai
mic suspiciune de evoluie spre malignitate vor fi supui colectomiei profilactice.
- carcinomul mamar existena pacienilor cu risc crescut de cancer mamar,
antecedentele heredo-colaterale de cancere mamare, prezena unui cancer n
antecedente, prezena leziunilor de carcinom lobular in situ, pot sugera alternativa
terapeutic profilactic a mastectomiei bilaterale la femeile care o accept.
Leziunile displazice mamare de tipul hiperplaziei ductale atipice impun o urmrire
riguroas i un tratament chirurgical corespunztor pn la mastectomia profilactic.
- cancerul ovarian familial; incidena familial a cancerelor ovariene, mamare i cele de
colon i endometru pot sugera posibilitatea unei ovarectomii bilaterale profilactice la
femeile n postmenopauz, cu prezena acestor factori de risc.
- carcinomul cervical studiile au dovedit posibilitatea de progresie a unor leziuni
inflamatorii de col uterin (cervicite cronice) spre un carcinom invaziv.
Depistarea prin screening de mas a leziunilor discariotice (frotiu clasa III) impun
tratamentul chirurgical.
- cancerul esofagian; metaplazia cilindric a esofagului distal este corelat cu
dezvoltarea displaziei i a carcinomului esofagian.
Pacienii cu leziuni metaplazice esofagiene pot fi monitorizai prin endoscopii
seriate cu prelevri bioptice multiple. Dezvoltarea carcinomului in situ poate impune o
esofago-gastrectomie polar superioar.
- cancerele tiroidiene medulare (parafoliculare); acestea ar putea fi evitate prin
tratamentul chirurgical al hiperplaziei celulelor parafoliculare diagnosticate la
persoanele cu risc familial.

Rol diagnostic al chirurgiei
Rolul diagnostic al chirurgiei este major i const din obinerea de esut tumoral n
vederea examenului histologic. Examenul histopatologic este singurul care confer
certitudinea diagnostic de malignitate, fapt ce face ca procedurile bioptice s necesite, de
multe ori, intervenia chirurgului.
Exist mai multe metode prin care se pot obine esuturi suspecte pentru examenul
histopatologic incluznd: biopsia aspirativ, biopsiile incizionale i cele excizionale.
a) Puncia biopsie cu ac subire (fine needle aspiration biopsy-FNAB) presupune
introducerea unui ac subire la nivelul esutului suspect i aspirarea materialului pentru
examenul histologic. Este cea mai simpl metod diagnostic i este uor de efectuat.
Aceasta implic aspirarea de celule i fragmente tisulare.
Puncia aspirativ are o valoare crescut numai n prezena unui rezultat pozitiv i
nu exclude prezena malignitii n caz de rezultat negativ.
Analiza citologic a materialului poate reprezenta o tentativ diagnostic i nu
exclude posibilitatea unei biopsii excizionale n cazurile cu rezultat negativ la puncia-
citologie.
Cu toate acestea, rezeciile chirurgicale majore nu trebuie ntreprinse numai pe baza
unei biopsii aspirative.
b) Puncia-biopsie cu ac gros presupune obinerea unui nucleu tisular prin
introducerea unui ac special cu lumen mai mare pentru efectuarea prelevrii esuturilor
prin puncie bioptic: Vim-Silverman, Tru Cut sau High Speed Drill.
Aceast posibilitate de prelevare tisular se poate utiliza pentru diagnosticul
tumorilor suspecte ale snului, prostatei, uterului, sfera ORL, ficat, os i esut moale,
vezic urinar, cavitate peritoneal.
ONCOLOGIE GENERAL

181
Cantitatea de material tisular prelevat pe ac gros este suficient pentru diagnosticul
histologic al majoritii tipurilor tumorale.
c) Biopsia incizional
Presupune extirparea unui fragment tumoral (sub form de pan) pentru examenul
histo-patologic la parafin. Biopsia incizional este adesea necesar pentru diagnosticul
maselor tumorale mari, care reclam proceduri chirurgicale majore chiar pentru excizia
local. Biopsia incizional este adesea de preferat pentru diagnosticul tumorilor de pri
moi i al sarcoamelor osoase.
Biopsia incizional este indicat i pentru formaiunile tumorale subcutanate
profunde sau musculare atunci cnd puncia aspirativ cu ac fin sau puncia bioptic este
insuficient pentru stabilirea diagnosticului.
Tratamentul cancerelor mucoaselor viscerale nu poate fi iniiat dect dup o biopsie
incizional. Se vor lua msuri de precauie speciale pentru evitarea contaminrii
esuturilor nconjurtoare n momentul prelevrii biopsiei.
Incizia impus de biopsia incizional trebuie efectuat astfel nct o intervenie
chirurgical ulterioar s ridice n bloc cicatricea postrezecie, datorit riscului de
diseminare tumoral de-a lungul traiectului incizional.
Biopsia incizional sufer de acelai dezavantaj ca acela al punciei aspirative cu ac
fin sau al punciilor bioptice: poriunea extirpat poate s nu fie reprezentativ pentru
ntreg esutul implicat, astfel nct biopsia nu exclude prezena cancerului n masa
tumoral restant.
d) Biopsia excizional
Presupune ndeprtarea complet a formaiunii tumorale suspecte, astfel nct
marginile de rezecie s fie n esut sntos.
Biopsia excizional este posibil cnd tumora are dimensiuni de 2-3cm putnd fi
extirpat astfel nct s nu interfere cu excizia larg impus de intervenia chirurgical
definitiv. Biopsia excizional se realizeaz n sala de operaie i ofer material suficient
pentru diagnosticul histopatologic i evaluarea markerilor histopatologici.
Biopsia excizional este de preferat celei incizionale, cnd este posibil, deoarece
extirparea ntregii zone asigur esut suficient pentru examenul anatomo-patologic.
Alegerea procedeului diagnostic este dictat de:
- condiiile anatomice;
- biologia tumorii;
- necesitile anatomo-patologului.
Urmtoarele principii trebuie s stea la baza tuturor biopsiilor chirurgicale:
- locul biopsiei trebuie ales astfel nct cicatricea ulterioar s poat fi nlturat printr-
o procedur chirurgical definitiv. Locul biopsiei este extrem de important, n
general acesta trebuie orientat longitudinal pentru a se obine o sutur optim.
- esutul extirpat trebuie s fie reprezentativ pentru ntreaga leziune, implicnd i
prelevarea mai multor mostre atunci cnd se impune.
- evitarea zonelor hemoragice necrotice sau cert infectate n momentul selectrii locului
biopsiei.
- manipularea atent a formaiunii tumorale pentru prentmpinarea contaminrii
esuturilor sntoase (pensarea pediculilor vasculari, schimbarea cmpurilor).
- includerea n limitele de rezecie i a unor margini de esut sntos sau a esutului de
la baza leziunii n cazul biopsierii unor leziuni polipoide sau proliferative.
- biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilitii de implantare direct a
celulelor maligne eliberate din esutul tumoral.
ONCOLOGIE GENERAL

182
- biopsiile repetate la nivelul aceleai leziuni trebuie evitate; se va face tot efortul de a
obine material adecvat dup prima prelevare bioptic.
Chirurgia joac de asemenea un rol diagnostic al unor alte leziuni suspecte, la
pacienii cu cancer (biopsierea unor leziuni necanceroase).

Rol de stadializare (bilan preterapeutic)
Actul chirurgical deine un rol important n stadializarea bolii neoplazice.
Definirea precis a extensiei reale a bolii maligne constituie a doua etap obligatorie
dup cea diagnostic.
Exemple ale rolului chirurgiei n stadializarea neoplasmelor sunt:
- laparotomia exploratorie pentru identificarea i inventarierea leziunilor metastatice;
exemplul cel mai bun l reprezint cancerul ovarian unde chirurgia iniial ca mijloc
de stadializare este structurat n timpi, bine codificai, cu recoltarea biopsiilor
multiple de pe faa abdominal a diafragmului i spaiile parieto-colice.
- biopsierea ganglionilor loco-regionali n cancerele de sn, colon, testicul, vezic
urinar, cu intenie n primul rnd prognostic.
De exemplu, statusul ganglionilor axilari n cancerul mamar reprezint cel mai
important factor prognostic dup stadiul bolii, la femeile n premenopauz.
Laparotomia exploratorie pentru biopsierea ganglionilor celiaci este util n
stadializarea cancerului esofagian i implicit n stabilirea oportunitii esofagotomiei la
pacienii cu cancere esofagiene.
Laparotomia exploratorie face parte din bilanul limfoamelor i permite marcarea
zonelor care trebuie iradiate.
Diferite metode de biopsie sunt utile pentru confirmarea diagnosticului i pentru
stadializarea bolii neoplazice i se pot realiza n neoplaziile viscerelor toracice sau
abdomino-pelvine, att prin tehnicile clasice (toracotomie, laparotomie) ct i prin
tehnicile minim- invazive (toracoscopie), laparoscopie etc.
Chirurgia de bilan are ca scop principal aprecierea stadiului evolutiv i a extensiei
bolii, n vederea deciziei terapeutice.
Aceasta poate fi util n evaluarea rezultatelor chimioterapiei (reinterveniile
exploratorii tip second look n cancerul ovarian).

Rolul terapeutic al chirurgiei
Chirurgia rmne mijlocul terapeutic cel mai important n vindecarea cancerelor.
Aceast afirmaie este ns valabil numai pentru tumorile limitate la organul de origine.
Din nefericire, circa 70% din pacieni se prezint cu micrometastaze n afara sediului de
origine. Extensia bolii neoplazice prin afectare ganglionar locoregional este un
indicator al prezenei bolii micrometastatice nedectabile. n aceste situaii chirurgia nu
mai poate obine singur vindecarea, fiind necesar asocierea altor proceduri terapeutice
adjuvante.
Rolul terapeutic al chirurgiei n cancere este unul esenial i poate fi:
A. tratamentul curativ, radical al tumorilor primare, singur sau n asociaie cu alte
proceduri terapeutice adjuvante;
B. scop cito-reductiv, n formele avansate (de reducere a masei tumorale);
C. paleativ, pentru combaterea unor simptome acute (urgene oncologice);
D. rezecia chirurgical a metastazelor;
E. de bilan postterapeutic;
F. scop de reconstrucie i reabilitare.

ONCOLOGIE GENERAL

183












Stadiul I
Stadiul II
Stadiul III
Stadiul I V


Figur a 15.1. Indicaiile, performanele chirurgiei, radioterapiei i chimioterapiei

A. Chirurgia radical a tumorii primare
Chirurgul care abordeaz o tumor malign este confruntat cu 3 probleme majore:
- identificarea acelui stadiu de boal la cei ce pot fi vindecai numai prin tratamentul
local;
- dezvoltarea i selectarea tratamentului local lund n considerare morbiditatea
terapeutic i calitatea vieii;
- aplicarea acelor tratamente adjuvante pentru creterea controlului local i combaterea
bolii metastatice.
Selectarea terapiei adecvate a unui cancer variaz n funcie de pacient, de sediul
tumorii i de experiena chirurgului.
n cele mai multe situaii, alegerea terapiei chirurgicale definitive presupune
posibiliti de obinere de limite tisulare adecvate, suficient de sigure pentru terapia
local. Din punct de vedere al extensiei, interveniile chirurgicale sunt largi (extinse) sau
limitate (conservatorii).
Rezeciile locale largi, n care formaiunea tumoral este extirpat n esut normal
pn la o limit de securitate oncologic, pot reprezenta mijlocul terapeutic adecvat
pentru neoplasmele cu ritm lent de cretere, grad de difereniere nalt, fr metastaze n
ganglionii regionali.
Extensia interveniei va fi aleas cu mare atenie pentru a obine margini de
siguran n esut sntos, problema sechelelor postoperatorii rmnnd n plan secundar.
Definirea acestei margini va fi n funcie de biologia tumoral, gradul de difereniere
tumoral i localizarea anatomic.
Dac limita de rezecie n esut sntos nu este confirmat de examenul
histopatologic (absena marginilor libere tumorale) atunci trebuie luate n discuie
opiunile postoperatorii precum:
- supravegherea clinic;
- reintervenia ulterioar;
- chimioterapia adjuvant sau radioterapia.
Principalele intervenii radicale curent utilizate n oncologie sunt:
- laringectomia i faringo-laringectomia;
- mastectomia radical sau modificat;
- lobectomia sau pneumectomia cu evidare ganglionar;
- esofagectomia cu esofagoplastie;
ONCOLOGIE GENERAL

184
- gastrectomia total i duodenopancreatectomia;
- hemicolectomia dreapt sau stng;
- rezecia anterioar de rect;
- amputaia abdominoperineal;
- cistectomia radical cu derivaie;
- prostatectomia radical;
- histerectomia radical cu anexectomie bilateral;
- vulvectomia cu evidare (excizie) ganglionar inghinal.
Aceast enumerare nu este complet, dar multe dintre aceste intervenii chirurgicale
sunt mutilante i nsoite de sechele severe.
Din acest motiv, dei radicalitatea ampl rmne scopul major n orice situaie,
conceptul su este astzi mai elastic, adic presupune luarea n calcul a riscului
complicaiilor mai curnd dect a consideraiilor oncologice.
Tendina actual este de evoluie spre o chirurgie mai limitat i chiar conservatorie,
n anumite situaii bine precizate, innd cont de posibilitile altor modaliti terapeutice
disponibile dup actul chirurgical, susceptibile s amelioreze supravieuirile pe termen
lung. Conceptul tratamentului conservator este posibil numai prin integrarea de la nceput
a gestului chirurgical ntr-o strategie global ce asociaz radio- i chimioterapia.

B. Rezecia radical cu limfadenectomie loco-regional de necesitate
Cnd boala malign este localizat, scopul este curativ i radical: ndeprtarea
complet a tumorii locale i a ganglionilor loco-regionali.
Condiiile optime pentru acest tip de intervenie sunt ndeplinite cnd ganglionii
limfatici sunt situai adiacent de tumora primar, sau cnd exist o cale de drenaj limfatic
ce poate fi extirpat fr afectarea organelor vitale.
Prototipul acestui tip de intervenie este cel preconizat de W. Halstedt ce a aplicat
principiul exciziei n bloc a ganglionilor limfatici n cancerul mamar.
Aceast tehnic a constituit un principiu care a dominat chirurgia oncologic n
trecut.
n prezent, se accept ca indicaie disecia n bloc a ganglionilor limfatici
regionali atunci cnd exist interesarea clinic a ganglionilor de ctre tumora metastazat.
Prezena invaziei ganglionilor regionali reprezint o indicaie major pentru
chimioterapia sistemic adjuvant.
Exereza unei tumori este considerat radical dac cuprinde o margine adecvat
de esut sntos, n afara pseudocapsulei tumorale (n cazul sarcoamelor de pri moi)
dovedit prin verificri multiple bioptice n patul de exerez.

C. Disecia profilactic a ganglionilor limfatici locoregionali (de principiu)
Extirparea ganglionilor loco-regionali ce pot fi sediul micrometastazelor, naintea
progresiei spre un stadiu ganglionar se face n scop de stadializare i prognostic.
Extirparea ganglionilor regionali este aplicat n cancerele mamare, melanomul malign,
cancerele de colon.
Din punct de vedere clinic sunt considerai ca invadai acei ganglioni ce au depit
dimensiunile de 2 cm n diametru.
n scopul ameliorrii preciziei depistrii ganglionilor invadai i diminurii riscului
efectelor secundare ale limfadenectomiei s-a introdus tehnica ganglionului santinel.
Aceasta presupune injectarea intratumoral a unui colorant vital i prelevarea la
momentul diseciei numai a ganglionilor marcai (melanom malign, cancerele mamare).
ONCOLOGIE GENERAL

185
n mod clasic, se difereniaz evidarea ganglionar de necesitate (extirparea
ganglionilor clinic invadai), cu rol curativ, de aceea de principiu (extirparea ganglionilor
fr semne evidente de invazie), cu rol prognostic.

D. Interveniile chirurgicale lrgite (extinse)
Conform concepiei halstediene, interveniile chirurgicale lrgite au fost preconizate
cu intenia de a crete controlul local i de a ameliora supravieuirea.
Progresele tehnicilor chirurgicale, de anestezie i ngrijire postoperatorie, au fcut
posibile interveniile radicale lrgite care uneori pot oferi o ans pentru vindecare,
imposibil de obinut prin alte mijloace terapeutice. Un exemplu este exenteraia pelvin,
ce const n extirparea organelor pelvine (vezic, uter, rect) i a ntregului esut moale
pelvin. Funcia colonului este restabilit prin colostomie; tractul urinar va fi asigurat prin
anastomoza ureterelor, de preferat la nivel intestinal (ileon sau sigmoid), sau la nivel
tegumentar.
Dup interveniile chirurgicale extinse (supraradicale), supravieuirea la 5 ani fr
recidive nu o depete pe aceea a interveniilor radicale obinuite, adic 20-25% (legea
tot sau nimic).
Treptat, aceste exereze largi au fost nlocuite de interveniile limitate cu pstrarea
minim a anatomiei i funciei organului respectiv.
Interveniile limitate sau conservatorii se bazeaz pe o mai bun cunoatere a
evoluiei naturale a bolii i a factorilor prognostici. Intervenia Halstedt a fost mai nti
nlocuit de intervenia tip Pattey n cancerul mamar (cu conservarea muchiului mic
pectoral) i ulterior cu chirurgia conservatorie (tumorectomie, lumpectomie,
sectorectomie, segmentectomie) cu rezultate de supravieuire pe termen lung (la10-20 de
ani) identice, cu condiia respectrii indicaiilor operatorii.
Amputaia abdomino-perineal pentru cancerul colorectal este n declin fa de
tehnicile conservatoare fr colostomie (cu anastomoz colo-rectal), lobectomia este
preferat n locul pneumectomiei n cancerele pulmonare rezecabile.
Trebuie fcut distincia ntre exereza larg, cu intenie curativ (macroscopic
complet) i exereza paleativ care las pe loc esutul tumoral nerezecabil. Aceast
noiune de exerez curativ este pur macroscopic, n realitate prezena bolii
microscopice decide evoluia pacientului.
Trebuie avut n vedere distincia dintre noiunea de inoperabilitate (pacieni ce nu
au fost propui pentru intervenie chirurgical datorit altor afeciuni asociate) i cea de
nerezecabilitate chirurgical (ce se refer la imposibilitatea tehnic de a efectua o rezecie
tumoral complet).

E. Interveniile chirurgicale conservatorii
Numeroase tumori sunt localizate la nivelul unor organe vitale a cror exerez
chirurgical poate determina infirmitate definitiv cu sechele funcionale i/sau
psihologice majore.
Scopul tratamentului conservator este de a obine vindecarea sau controlul local
evitnd interveniile mutilante. n principiu, acesta implic exereza tumoral economic
urmat fie de radioterapie, fie de chimioterapie adjuvant sau de ambele. Indicaiile
standard ale tratamentelor chirurgicale conservatorii sunt:
- cancerele mamare secvena tumorectomie (segmentectomie), disecie ganglionar
axilar i radioterapie;
- cancerele de rect inferior rezecie endoscopic i radioterapie de contact
(curieterapie);
ONCOLOGIE GENERAL

186
- cancerele de vezic urinar rezecie endoscopic optimal urmat de chimioterapie
cu Cisplatin i 5-Fluorouracil sau cistectomie parial i brahiterapie cu
92
Ir;
- sarcoamele de pri moi i osteosarcoamele, unde controlul local se poate obine fr a
recurge la amputaie, prin asocierea preoperatorie de chimio-radioterapie urmat de
intervenia chirurgical conservatorie i eventual de reconstrucie.
Conceptul tratamentului conservator este posibil numai prin integrarea, de la nceput
a gestului chirurgical ntr-o strategie global ce asociaz radio- i chimioterapia.

F. Chirurgia citoreductiv
Chirurgia citoreductiv urmrete reducerea volumului tumoral (debulking
surgery) pentru a crete eficacitatea chimio- i radioterapiei ulterioare. Aceasta nu are rol
n eradicarea tumorii ci n obinerea status-ului de boal minim chirurgical. Este indi-
cat n tumorile pentru care exist metode eficace de control a leziunilor reziduale, pre-
cum cancerul ovarian, unele tumori ale copilului i n fazele avansate ale bolii neoplazice.

G. Interveniile chirurgicale de tip second look (de control)
Se refer la tipul de intervenie de control ce se practic n absena semnelor clinice,
biologice, i imagistice de boal.
Acest tip de intervenie, utilizat iniial n cancerele de colon, a cunoscut un succes n
chirurgia cancerului de ovar, unde n absena semnelor clinice de boal s-au descoperit
leziuni peritoneale n 50% din cazuri.
Interveniile second look trebuie deosebite de cele n care reintervenia
chirurgical se practic n prezena semnelor clinice, biologice sau imagistice de boal
sau cnd dup prima intervenie chirurgical nu s-a reuit extirparea n totalitate a
formaiunii tumorale i pacientul a urmat alte tratamente complementare. n acest caz,
gestul chirurgical este cunoscut sub numele de al doilea efort chirurgical. Acest tip de
intervenie se impune ori de cte ori rspunsul la chimio- sau radioterapie este favorabil.
De exemplu, n cancerele ovariene n stadiul III, chirurgul experimentat poate obine
un reziduu tumoral optim(<1cm) la aproximativ 50% din paciente. Morbiditatea
chirurgiei tip second look este redus i mortalitatea este rar.
Una dintre dilemele actuale este dac interveniile de tip second look contribuie la
prelungirea semnificativ a supravieuirii n cancerele ovariene. Deoarece studiile clinice
actuale nu atest aceasta, interveniile second look nu sunt considerate un standard
terapeutic n cancerele de ovar.

H. Chirurgia paleativ
Chirurgia paleativ urmrete ameliorarea calitii vieii pacientului, permite
ameliorarea strii generale i a tulburrilor funcionale.
O intervenie paleativ este justificat pentru a elimina: durerea, hemoragia, infecia,
ocluzia intestinal sau complicaiile lor.
Exemple de intervenii chirurgicale paleative sunt:
-colostomia;
-gastro-entero-anastomoza;
-cistectomia pentru controlul tumorilor vezicale infectate, hemoragice;
-mastectomia simpl (de toalet) n tumorile ulcerate, suprainfectate ale snului,
care se poate practica i n prezena metastazelor la distan;
-amputaia toracic sau pelvin pentru tumorile dureroase ale extremitilor;
- interveniile efectuate pentru controlul durerii.
ONCOLOGIE GENERAL

187
I. Chirurgia metastazelor
Chirurgia metastazelor constituie un capitol recent i important de progres al
oncologiei. Este stabilit c unii pacieni cu cancere colorectale i metastaze hepatice pot
supravieui mai mult dup rezecia hepatic a metastazelor. ntr-adevr, singura speran
la pacienii cu metastaze hepatice o constituie rezecia acestora. Ca principiu general,
pacienii cu un singur sediu metastatic ce pot fi supui metastazectomiei fr risc de
morbiditate, trebuie operai.
Numeroi pacieni cu un numr redus de metastaze pulmonare, hepatice, cerebrale
pot fi propui pentru metastazectomie. Aceast modalitate este o alternativ, mai ales la
cei ce nu rspund la chimioterapie.
Rezecia metastazelor pulmonare, n sarcoamele de pri moi i cele osoase poate
vindeca peste 30% din pacieni. Curele de vindecare pot crete atunci cnd sunt susinute
de chimioterapia sistemic.
Interveniile chirurgicale n boala metastatic pot avea loc i n scopul plasrii unor
catetere pentru perfuzia loco-regional tumoral a citostaticelor (administrarea de 5-FU la
nivelul arterei hepatice n metastazele hepatice).
Laparoscopia poate oferi mai multe avantaje n plasarea cateterelor.

J. Chirurgia urgenelor oncologice
Pacienii neoplazici cu urgene necesit o intervenie chirurgical.
Acestea implic tratamentul hemoragiilor, perforaiilor, drenajul abceselor,
dezobstrucia sau decomprimarea organelor vitale, tratamentul insuficienelor respiratorii
n cancerul laringian sau tiroidian, al perforaiilor n cancerele digestive, hemoragiilor din
cancerele ORL.
Fiecare categorie de urgen chirurgical este unic i necesit o abordare
individualizat. La aceasta se adaug particularitile pacientului oncologic care poate
prezenta: neutropenie, trombocitopenie, febr, risc de infecii etc.

K. Chirurgia de reconstrucie i reabilitare
Tehnicile chirurgicale de reconstrucie au progresat astfel nct pot fi propuse i
pacienilor cu cancer ce au suferit mutilri i amputri.
Chirurgia reparatorie a devenit o parte integrant a chirurgiei oncologice. Diversele
plastii utilizeaz lambouri cutanate sau marele epiplon.
Reconstrucia snului dup mastectomie, nchiderea fistulelor vezico-vaginale,
reconstruciile cervico-faciale n chirurgia ORL, reconstruciile osoase sunt exemple ale
acestui domeniu.
Pierderea funciilor, mai ales a extremitilor, poate fi adesea reabilitat prin
proceduri chirurgicale.
Acestea includ liza contracturilor sau transpoziii musculare pentru a restaura
funcia muscular ce a fost compromis prin chirurgie radical sau radioterapia prealabil.

Locul chir ur giei n str ategia ter apeutic oncologic

Chirurgia este o modalitate esenial de tratament a cancerului.
La nceputul secolului, chirurgia reprezenta singurul mijloc de vindecare a
pacienilor cu tumori benigne i maligne. Astzi, rolul chirurgiei rmne considerabil
(evaluat n 1983 la 60% vindecri a cancerelor la 5 ani prin chirurgie singur).
ONCOLOGIE GENERAL

188
Importana gesturilor chirurgicale s-a redus considerabil datorit progreselor
mijloacelor diagnostice i terapeutice, dei uneori pentru tumorile voluminoase numai o
intervenie mutilant poate asigura un control local i chiar o vindecare.
Chirurgia cancerelor poate fi curativ, paleativ, diagnostic (explorativ),
reconstructiv i hormonosupresiv.
Deoarece 70% din pacienii cu cancer prezint la momentul diagnosticului
micrometastaze i/sau extensie loco-regional ce face ineficace actul chirurgical izolat,
acesta nu trebuie s rmn singura modalitate terapeutic ci trebuie integrat ntr-o
strategie mutimodal, cu asocierea tratamentelor adjuvante.
Chirurgul ce trateaz cancerul trebuie s fie familiarizat cu istoria natural a tipu-
rilor de cancer, cu principiile i posibilitile chirurgiei, radioterapiei, chimio-, hormono-
i imunoterapiei.
n multe situaii, chirurgul este n postura de a decide i aciona singur, fie datorit
caracterului imprevizibil al unei tumori descoperit intraoperator (situaia interveniilor
efectuate n urgene), fie datorit indicaiei efective a chirurgiei ca modalitate consacrat
de tratament a cancerului. Cu toate acestea, elaborarea strategiei terapeutice globale se
face n urma consultului cu specialitii din departamentul de radio- i chimioterapie.
Conceptele noi tind permanent s impun noi strategii, care le nlocuiesc pe cele
considerate clasice i cu care chirurgul trebuie s fie familiarizat. Tumori care pn ieri
erau considerate fie incurabile, fie cu risc crescut de recidiv dup chirurgie, beneficiaz
azi de avantajele tratamentului multimodal. Existena unui compartiment de anatomo-
patologie experimentat n diagnosticul tumorilor maligne este fundamental.
Chirurgul trebuie s cunoasc metodologia prelevrii bioptice att a tumorii ct i a
ganglionilor din staiile anatomice locoregionale. Orice tratament chirurgical al unei
tumori trebuie nsoit de examenul histopatologic.
Chirurgul trebuie s cunoasc o serie de indici de agresivitate tumoral semnalai n
buletinul histopatologic. Astfel prezena invaziei tumorale n vase (emboli tumorali),
absena marginilor de rezecie tumoral indemne, prezena metastazelor ganglionare etc.
sunt indicatori ceri c tratamentul oncologic nu trebuie limitat la simpla rezecie
chirurgical, chiar dac aceasta a fost executat n cele mai optime condiii de securitate
oncologic.
n intervalul postoperator, pacientul va fi supus consultului oncologului medical i
radioterapeutului ce vor decide conduita ulterioar.
Chirurgul prefer intervenia n esuturile nemodificate de alte tratamente anterioare
deoarece:
- sunt mai uor de recunoscut limitele macroscopice ale neoplaziei n toate
compartimentele;
- procesele de cicatrizare i evoluia postoperatorie pot evolua optim;
- recunoaterea planurilor anatomice este mai puin dificil.
Cu toate acestea, n funcie de stadiul bolii maligne, localizarea anatomic i tipul
histologic, gestul chirurgical poate s nu fie primul n succesiunea modalitilor
terapeutice preconizate. n multe situaii, precum cancerele mamare local-avansate,
cancerele sferei ORL, cancerele esofagiene, tumorile trebuie convertite la intervenia
chirurgical.
Chirurgia poate fi precedat de radio- sau chimioterapie, secven ce poate ameliora
considerabil rezultatele pe termen lung. Gestul chirurgical necesit o precizare iniial a
unei strategii globale, urmat ulterior de o supraveghere oncologic riguroas.
Chirurgia oncologic, datorit multiplelor implicaii n profilaxia, diagnosticul i
tratamentul cancerelor se constituie ca o specialitate distinct de chirurgia general.
ONCOLOGIE GENERAL

189
Aceasta necesit cunotine de biologie tumoral, istorie natural, factori prognostici,
radio- i chimioterapie care trebuiesc permanent actualizate i integrate n cadrul unui
program pluridisciplinar.

Bibliogr afie selectiv

1. Anderson J H, Cooke TH- The role of the surgery in oncology n Taylor J . Cooke,
Guillou P (ed) Esssential general surgical oncology Churchill Livingstone, 1996;27-34.
2. Taylor I, Cooke TG., Guillou P.- Essential General Surgical Oncology. Churchill
Livingstone, New York 1996: 35-44.
3. Edwards M J . Principles of surgical oncology. n:- PollockR.E.(ed) UICC Manaual
of Clinical Oncology, 7
th
ed, Wiley-Liss Inc, New York, 1999:235-250.






ONCOLOGIE GENERAL

190
CAPITOLUL 16

PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI

Locul r adioter apiei n tr atamentul cancer ului

Radioterapia este una din principalele metode n tratamentul loco-regional al
cancerului, 50-60% din pacieni beneficiaz de radioterapie n timpul bolii, 40-50% fiind
curabili n condiiile n care tratamentul sistemic este ineficace n majoritatea tumorilor
solide. Exist o relaie strns ntre controlul local i supravieuire. Dei nu ntotdeauna
controlul local duce la vindecare, se pot obine supravieuiri de lung durat la un numr
important de pacieni. Asocierea radioterapiei cu chirurgia face posibil existena
tratamentelor conservatoare cu prezervarea organului i a funciei sale. Comparnd
chirurgia cu radioterapia, se poate observa c efecte curative mai mari sunt obinute prin
asocierea metodelor.

Indicaiile gener ale ale r adioter apiei

Curativ (ca tratament de elecie);
Paleativ (cel mai eficace tratament n metastazele osoase dureroase i cu risc de
fractur) avnd ca scop:
- obinerea unei perioade fr simptome;
- o supravieuire prelungit, confortabil;
- evitarea apariiei/dispariia simptomelor (durere, obstrucie, hemoragii).
Asociat: preoperator, postoperator, pre- i postoperator.

Efectele r adioter apiei pe esutur ile nor male sau maligne

Sunt n funcie de:
doza total;
mrimea fraciunii de doz;
timpul total de administrare a dozei totale;
volumul de esut iradiat.
Scopul radioterapiei este de a administra doza de radiaii necesar curei tumorale
cu un numr ct mai redus de efecte secundare.
Indicele terapeutic reprezint raportul dintre eficacitate i complicaii, ntre
controlul tumorii i complicaiile majore ale tratamentului. Creterea dozei peste anumite
limite nu mbuntete rata curabilitii i crete numrul de complicaii.
Utilizarea radiaiilor ionizante necesit nelegerea noiunilor de:
fizica radiaiilor;
radiobiologie;
biologie tumoral.
Planul de tratament este conceput pe baza considerentelor clinico-imagistice de
ctre medicul radioterapeut n colaborare cu un fizician medical specializat.





ONCOLOGIE GENERAL

191
Concepii de baz n fizica r adiaiilor

Tipur i de ir adier e cu valoar e clinic

A. Iradierea extern percutan

1. Aparate de radioterapie (convenional) cu energie n domeniul kilovolilor
(kV) tubul clasic cu emisie de radiaii X (fig.16.1). Principalele tipuri de iradiere sunt
utilizate pentru:
- terapie superficial (de tip Chaoul, PhillipsMuller): lucreaz la U = 50-100kV;
- terapie semiprofund: lucreaz la150kV;
- terapie profund: lucreaz la 150-500kV.

2. Aparate de telegamaterapie
Utilizeaz radiaii de mare energie prin dezintegrarea izotopilor radioactivi
60
Co
i
137
Ce, comprimate n surse de dimensiuni mici de 2-5 cm.

3. Betatronul (acceleratorul circular)
Produce electroni rapizi cu energie ntre 15-45MeV i fotoni X cu energii de peste
40MeV. Sunt utilizate numai pentru electronoterapie, deoarece debitele pentru electroni
sunt mari, dar pentru fotoni relativi mici.



Figur a 16.1. Tuburi de radioterapie convenional


4. Acceleratorul liniar
Poate produce fotoni X cu energie ntre 3-45MeV cu penetraie profund n
esuturi i electroni cu energie ntre 3-30MeV utilizai n terapia superficial i
semiprofund. Principiul de funcionare const n accelerarea multipl succesiv a
electronilor emii de un filament conductor electric, prin efect termoelectric. Accelerarea
ONCOLOGIE GENERAL

192
se face n trei etape cu ajutorul unei unde electromagnetice de frecven i putere mare, n
caviti rezonante, pn aproape de viteza luminii. Dac fascicolul de electroni lovete o
int de tungsten se obin fotoni X (fig.16.2).

Figur a 16.2. Acceleratorul liniar

5. Ciclotronul izocronociclotron
Poate produce i accelera particule grele: protoni ( ), deuteroni ( ), nuclee
Heliu ( ), particule alfa ( ) cu transfer liniar de energie (LET) mare.
p
1
1
d
2
1
He
3
2
He
4
2


6. Generatoarele de neutroni: cu energie medie de 4,4MeV i LET mare.

B. Brahiterapia (curieterapia)

Reprezint un mijloc de tratament al tumorilor maligne solide prin aplicare de
surse de iradiere n contact direct sau implantate n volumul int; acestea sunt situate n
caviti (endocavitar) sau intratisular (interstiial).

Dup poziia sursei, n raport cu tumora, curieterapia poate fi:
- de contact:
- endocavitar, n cavitile anatomice naturale;
- endoluminal: bronhii, esofag;
- intraluminal: intravascular.
- interstiial: implantare n esuturi.

Dup debitul dozei, brahiterapia poate fi (Corbett):
- cu debit nalt (> 12Gy/or);
- cu debit mediu (212 Gy/h);
- cu debit sczut (0,42 Gy/h).
Sursele radioactive sunt:
137
Ce,
192
Ir, radiumul.

Sisteme after-loading
Aceste sisteme au avantajul c nu se manipuleaz direct materialul radioactiv, acesta
este reinut n depozit pn cnd s-a efectuat montarea manual/chirurgical a unor
catetere sau sonde, a cror poziie corect se controleaz prin radiografii ortogonale.
Ulterior, introducerea surselor n vectori se face automat prin programare computerizat,
fr ca personalul medical s se gseasc n ncperea de tratament. La sfritul
tratamentului sursele sunt automat retrase, conform programului dozimetric.

ONCOLOGIE GENERAL

193
Curieterapia endocavitar
Utilizeaz aplicatori a cror form este adaptat cavitii pentru cancerul de col uterin,
endometru, rect, vezic.
Tipuri de aplicatori:
l. Aplicatori ginecologici:
- Aplicator Manchester cu tub intrauterin rigid i dou ovoide vaginale (fig.16.3);

Figur a 16.3. Aplicator Manchester

- Fletcher-Saint-Delclos: pentru surse vaginale i endocavitare;
- Aplicatori cilindrici pentru vagin i rect;
- Simon-Heyman pentru endometru.
2. Aparate mulate n funcie de regiunea anatomic, care se ncarc ulterior
radioactiv:
- nazofaringiene;
- esofagiene;
- bronice;
- Leipzig pentru cancere cutanate, intraorale, tran vaginal;
- Arnhem pentru ductul biliar.

Curieterapia interstiial
- Tuburi din plastic flexibil care se implanteaz pe ace vector n volumul tumoral
dorit; se retrag acele vector i se introduc firele de iridiu (fig.16.4).


Figur a 16.4. Curieterapia interstiial

- Ace hipodermice (curiepunctura), cu distribuia acelor ntr-un singur plan sau n
dou planuri; dup controlul paralelismului i echidistanei pe radiografii, se
introduc firele de iridiu i apoi se obtureaz.

ONCOLOGIE GENERAL

194
Curieterapia intraluminal (intraarterial)

3. Sisteme de iradiere prin radioizotopi (RT metabolic)
Utilizeaz radionuclizi cuplai cu o molecul vector cu tropism selectiv pentru
esutul tumoral. Dezintegrarea subsecvent a izotopilor i eliberarea de radiaii determin
efectele clinice urmrite.
Cele mai frecvente exemple de terapie izotopic includ: administrarea intra-
venoas de
89
Sr n tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostat,
131
I oral n
tratamentul anumitor carcinoame tiroidiene i
32
P pentru tratamentul unor sindroame
mieloproliferative.
Radiotoxicitatea radionuclizilor se poate clasifica n:
foarte mare:
90
Sr,
226
Ra i produii si;
mare:
59
Fe,
131
I;
medie:
32
P,
35
S,
60
Co,
137
Cs;
joas:
3
H,
14
C,
18
F,
72
Se,
94
Tc.
Acetia pot fi administrai intravenos, per os sau intracavitar.

Tipur i de r adiaii

- Electromagnetice: extranucleare (radiaii X), intranucleare prin dezintegrare
(radiaii ).
- Corpusculare: electroni, protoni, neutroni, mezoni, particule , nuclee grele: heliu,
argon.

A. Radiaia electr omagnetic

Unda electromagnetic se caracterizeaz prin:
- lungimea de und ();
- perioada (T);
- frecvena ();
- viteza (c);
- amplitudinea (A).

Producerea radiaiei Rntgen
Producerea radiaiei se face n tubul de raze; electronii emii de catod, accelerai, cad
pe anod, unde se produc radiaii Rntgen de dou tipuri:
- radiaia de frnare, produs prin frnarea electronilor n cmpul nucleului atomilor
anodului;
- radiaia caracteristic, produs prin dislocarea electronilor din straturile K, M ale
atomilor.

Proprietile radiaiei ionizante
Sunt comune cu cele ale radiaiilor electromagnetice n general, privind modul de
propagare, vitez, interferene, reflexie, refracie, difracie.
Intensitatea radiaiilor scade invers proporional cu ptratul distanei dup relaia:

2
1
d
K I =
Proprietile speciale constau n: penetrabilitate, atenuare, efect de luminiscen, efect
fotochimic i efecte biologice. Efectul biologic difer n funcie de energia radiaiei.
ONCOLOGIE GENERAL

195
1. Radiaii Rntgen de joas energie (sub 400 kV)
Pentru fasciculele Rntgen cu energie joas predomin efectul fotoelectric, electronii
secundari au direcie de preferin spre nainte, doza maxim este absorbit la nivelul
pielii (efect eritem), echilibrul electronic are loc la suprafa, iar traiectoria maxim este
foarte mic.

2. Telecobaltoterapia
Energia medie a fotonilor (1,19MeV i 1,33MeV) emii de sursa de
60
Co este
1,25MeV.
Randamentul n profunzime este de 100% la 5mm, avnd avantajul proteciei relative
a pielii (skin-sparing effect). Prezint absorbie crescut la nivel osos.

3. Fotoni de mare energie
Pentru radiaiile de mare energie, randamentul n profunzime este mai mare: 5mm la
1MeV, energia absorbit i doza cresc cu profunzimea pn la un maxim care corespunde
cu echilibrul electronic. Au o penetrare profund i o definiie precis cu penumbr
redus. Absorbia n os, muchi, grsime este aproape egal. Doza n profunzime crete
cu energia fascicolului, fiind utilizai n iradierea tumorilor profunde.

B. Radiaiile cor puscular e

Fascicule de electroni
Electronii rapizi (radiaii ), cu energii mari (10-15MeV) au un parcurs
caracteristic; doza la suprafa este mare i scade brusc, dup atingerea valorii de 80%;
pierd 2MeV pe fiecare centimetru traversat (fig.16.5).
Scderea rapid a dozei n profunzime este un avantaj important n iradierea
tumorilor superficiale cutanate i pe suprafee mari: limfangita, noduli de permeaie,
micozisul fungoid, n metastazele ganglionare cervicale i ca boost n tratamentul
conservator al cancerului mamar.

Figur a 16. 5. Comparaia ntre doza n profunzime ntre fotoni 10MeV i electroni
10MeV


ONCOLOGIE GENERAL

196
Interaciunea electronilor cu materia se face prin:
a) coliziuni cu norul electronic atomic, producnd ionizri, excitri i ejectri de
electroni secundari sau raze delta dac au suficient energie de a produce ionizri
secundare;
b) frnare prin interaciune cu nucleul; aceste pierderi prin frnare sunt mai mari n
materiale cu Z mare.

Fascicule de particule cu energie mare
Avantajele particulelor grele (neutroni, protoni i deuteroni) se refer la efectele
lor biologice, care sunt uniforme, nu in cont de hipoxia celulelor tumorale sau de poziia
lor n ciclul celular, produc curbe de supravieuire aproape liniare. Din punct de vedere
fizic sunt radiaii cu transfer mare de energie (high LET) i produc ionizri dense.

Fascicolele de neutroni de 5-20MeV au randamentul n profunzime asemntor cu
cel al radiaiilor de 0,6 1MeV cu doza maxim la 1mm sub piele i din aceast cauz se
utilizeaz fascicole mixte foton i neutron.
Indicaiile neutronoterapiei se refer la tumori profund situate, relativ
radiorezistente: prostat, astrocitom, glande salivare, sarcoame osoase i de pri moi.
Este necesar o planificare tridimensional a dozei i radioterapie conformal.

Protonii produc o ionizare dup curba Bragg, n care, dup un nivel sczut,
prezint o ascensiune brusc (peak) la profunzime de aproximativ 8-12cm, urmat de
scderea rapid la fel de brusc; difuziunea este practic nul i nu exist penumbr
(fig.16.6).
Sunt indicai n tratamentul melanomului ocular, condrosarcom, cordoma,
radiochirurgie stereotaxic, malformaii vasculare cerebrale, meningiom.


Figur a 16.6. Curba Bragg

Aciunea r adiaiilor electr omagnetice asupr a mater iei

1. Intensitatea radiaiilor scade invers proporional cu ptratul distanei.
2. Penetrabilitatea este direct proporional cu calitatea energiei radiante (lungime de
und mic nseamn frecven mare, deci radiaii dure, penetrante).
3. Atenuarea este fenomenul fizic prin care grosimea (x) unui corp material diminu
intensitatea radiaiei (I) care l strbate. Atenuarea se datoreaz att procesului de
absorbie, ct i celui de difuzie (mprtiere):
I
x
=I
o
e
-x
,
ONCOLOGIE GENERAL

197
n care este coeficientul de atenuare liniar, iar I
o
este intensitatea fascicolului incident.
Grosimea de material care reduce numrul de fotoni transmis la jumtate se
numete strat de semiabsorbie.
4. Absorbia propriu-zis reprezint cantitatea de radiaii sustras radiaiei incidente
i depinde de o serie de factori:
1. numrul atomic, astfel nct structurile cu numr atomic mare, exemplu Calciu
(Z =20) vor absorbi o cantitate mai mare de energie dect prile din jur;
2. densitatea ();
3. grosimea;
4. energia fotonilor.
5. Difuziunea determin schimbarea direciei fotonilor incideni, iar pierderea de
energie este parial. Difuziunea clasic, coerent, nemodificat, Thompson-Raleigh,
const ntr-o ciocnire elastic fr schimbarea lungimii de und; fotonul incident nu
interacioneaz cu atomul i i schimb numai direcia.
Interaciunea radiaiilor electromagnetice cu materia se face printr-o serie de
efecte fizice:
Excitare (stimulare) cnd se produce rearanjarea norului electronic.
Ionizare indirect cu transformarea atomului n ion n urma dislocrii unui electron
de pe stratul periferic (fotoelectron).
Efect fotoelectric (Moseley) valabil pentru energii joase, sub 300kV i materiale cu
numr atomic mare: absorbia fotonului incident cu ejecia unui electron de pe stratul K
sau M, care a devenit fotoelectron; i pierde energia prin excitri sau ionizri ale atomilor
i moleculelor din jur; atomul este n stare excitat prin pierderea unui orbital K sau L,
completarea locului liber cu un electron din straturile periferice va duce la eliminarea
excesului de energie sub forma fotonilor de fluorescen sau raze X caracteristice.
Efect Compton, valabil pentru energii ntre 100KeV 20MeV, nu depinde de
numrul atomic. Se produce prin interaciunea dintre un foton incident i un electron
liber sau slab legat pe care l disloc i l transform n electron de recul, care i pierde
aceast energie prin excitare i ionizare, ca fotoelectron; fotonul incident capt
traiectorie modificat devenind foton difuzat cu energie mai mic.
Producerea de perechi predomin pentru energii mai mari de 20MeV; fotonul este
absorbit complet, formndu-se un electron i un pozitron, care i pierd energia prin
excitare i ionizare, pozitronul poate produce radiaie de anihilare.
Fotodezintegrarea implic energii fotonice mari, care dezintegreaz nucleul.

Inter aciunea r adiaiilor cor puscular e cu mater ia

Neutronii produc ionizri indirecte prin:
- Difuziune simpl (ciocniri elastice) pentru neutronii leni, cu transmitere de
energie i frnarea neutronilor;
- Ciocniri neelastice pentru neutronii rapizi care produc:
- activare (captur neutronic) cu absorbia neutronului n nucleu, care devine
excitat i emite o cuant gamma ce produce ionizare; este valabil pentru neutronii cu
energie sub 0,02MeV reacie n-gamma;
- producere de protoni: reacie n-p cu emisie de protoni pentru energii ntre
0,5-10MeV; fragmentarea nucleului (spalaie) apare la energii peste 20MeV.
Eficacitatea biologic relativ (EBR) pentru fasciculele de neutroni rapizi este
aproximativ 3.
ONCOLOGIE GENERAL

198
Efectul biologic este uniform, eliminnd datorit LET (Transfer Liniar de
Energie) nalt variaiile n radiosensibilitate ntre celulele hipoxice i oxigenate i
diferenele dintre fazele ciclului celular.

Electronii i protonii produc ionizri directe

Electronii:
a) r adiaiile alfa (nuclei de heliu):
excitri;
ionizri;
radiaii de frnare;
captare nuclear.
b) r adiaiile beta (electroni de mare
energie, pozitroni):
ionizri;
radiaii de frnare.

Protonii i alte particule grele ncrcate prezint o doz maxim la o anumit
distan de planul de intrare, terminndu-se cu un vrf (Bragg-peak), dup care doza
scade brusc (fig.16.6). Doza maxim este la 8-12cm de esut parcurs.
Pionii (mezoni -negativi) produc explozii n stele prin dezintegrarea atomilor
cu care se ciocnesc formnd atomi mai mici, protoni, neutroni i fotoni gamma.

Noiuni de r adiopr otecie. Sisteme i uniti de msur

Noiuni de radioprotecie
Definiie: protecia personalului, bolnavilor i a populaiei generale fa de
iradierea n scop diagnostic sau terapeutic. Poate fi: natural ( determinat de fondul
natural de radiaii) sau artificial (industrial, medical); intern (radionuclizi,
brahiterapie) sau extern (radioterapie extern).
Legile proteciei fizice se aplic i n radioterapie;
- distana fa de surs;
- factorul timp.

Tipuri de radiaii:
Radiaii ionizante directe (corpusculare): electroni, protoni, deuteroni, pozitroni,
particule , nuclei..
Radiaii ionizante indirecte (electromagnetice): radiaii , X, acestea cednd energia
particulelor ionizante directe.

Doza de iradiere. Uniti de msur.
Sistemul rntgenologic apreciaz ionizarea n aer (kerma - reprezint doza de
expunere n aer) exprimat n Coulomb/Kilogram (SI).
1R =2,58 10
-4
C/Kg
Sistemul radiobiologic msoar doza absorbit pe unitatea de mas (SI).
1Gy =1J oul/Kg
1r ad =1cGy =0,01Gy (unitate de msur veche)
Doza biologic echivalent reprezint doza absorbit corectat printr-un factor de
calitate al radiaiei folosite. Este utilizat numai n radioprotecie.
1r em =100erg/g
1Sv (Sievert) =100rem
ONCOLOGIE GENERAL

199
Doza maxim admis (DMA) pentru personalul expus: 50mSv/an - corp,
500mSv/an - membre. DMA pentru populaia general: 5mSv/an. Fondul natural de
radiaii este de 2 mSv/an.
Doza biologic echivalent se utilizeaz numai n radioprotecie - reprezint
produsul dintre doza absorbit i efectivitatea biologic.
Unitatea de msur este Sievertul.
Unitatea SI =J /kg
-1
1 Sv =0, 01 J /kg
-1
=100 rem
Doza biologic echivalent:

Dq =D (doza de energie)q (factorul de calitate).

Pentru iradierea intern i radioizotopi se utilizeaz Curie (SI).
1 Ci =3, 7 10
10
Bq (Bequerel)
1 Bq =o dezintegrare pe secund.

Noiuni de dozimetrie fizic

Pentru msurarea efectelor biologice produse de radiaiile ionizante, este necesar
precizarea noiunilor de baz (fig.16.7).

Figur a 16.7. Componentele dozei de iradiere

Doza de ir adier e poate fi apreciat din punct de vedere al:

1. Dozei de expunere - se refer la energia incident a radiaiei n aer. Debitul de ioni
se exprim n C/kg/sec.

2. Dozei absorbite - reprezint energia absorbit pe unitate de mas de esut.

Tr ansfer ul liniar de ener gie (TLE), reprezint energia transferat mediului
strbtut pe unitatea de lungime parcurs (keV/m). La energii joase, domin efectul
fotoelectric, la energii medii (Co
6o
) efectul Compton, iar pentru energii nalte producere
de perechi.
Eficiena biologic r elativ (EBR) este direct proporional cu densitatea liniar a
ionizrii.
Se refer la diferena de ionizare ntre diferite tipuri de radiaii:
ONCOLOGIE GENERAL

200
Energia absorbit la iradiere cu radiaie standard ( Rntgen la 250 kV) =1.

EBR =Energia radiaiei de 250 keV/ Energia radiaiei de cercetat

EBR pentru
60
Co i a fotonilor cu energii mari 6-40 MeV, este considerat valoare
etalon l (tabel 16.1).

Tip r adiaii TLE (keV/m) EBR
Co
6o
0,3 1
Electroni, fotoni
4-30 MeV
0,3 l
Neutroni 12 MeV 9,5 3
Rntgen 200 kV 2,6 l,18
Tabel 16.1. Factori ce determin calitatea radiaiei


Felul r adiaiei Ener gia q
Neutroni termici 0,025 eV 3-5
Neutroni rapizi 1MeV 10
Protoni, neutroni, particule pn la 10MeV 10-20
Ioni grei nelimitat 20
Tabel 16.2. Factorul de calitate (F. C.) pentru diferite tipuri de radiaii

Metodele de detectar e se bazeaz pe msurarea sau nregistrarea unui numr
de atomi sau molecule ionizate.

Figur a 16.8. Camera de ionizare


Tipur i de detector i utilizai:

1. Detectori fizici
1. 1. Camera de ionizare (fig.16.8).
n principiu, cnd o particul ncrcat electric ptrunde n interiorul camerei de
ionizare, va interaciona cu gazul din interior, producnd ioni i electroni liberi; pentru
nregistrarea acestora, pe electrozii camerei se aplic o diferen de potenial, astfel nct
s nu aib loc ionizri secundare i astfel, ionii formai s determine apariia unui curent
electric ce produce pe rezistena R o cdere de potenial care este culeas de o schem
electronic etalonat.
ONCOLOGIE GENERAL

201
1. 2. Camera Wilson.
1. 3. Camera cu bule.
1. 4. Camera de ionizare cu impulsuri. (fig.16.8).
1. 5. Contori proporionali-sunt utilizai n microdozimetrie.
1. 6. Contorul Geiger-Mller (tip , , ).
2. Detectorii chimici
- dozimetrie fotografic i dozimetria Fricke.
3. Contori cu scintilaie
4. Detectori solizi
- detectori de radiofotoluminiscen (CdS
2
);
- detectorul de radiotermoluminiscen cu fluorur de litiu.
5. Contor Cerenkov.
6. Detectorul cu cristal.
7. Detectorul cu scntei.
8. Detectorul cu semiconductoare:
- cu cristal semiconductor Germaniu cu impuriti;
- cu jonciuni semiconductoare p.n.

Tehnici dozimetr ice fr ecvent utilizate:

Supravegherea n radioterapie: fotodozimetre, dozimetre stilou (sub 200mR).
Supravegherea n medicina nuclear: cristale de scintilaie - pentru radiaia
ncorporat; dozimetre pentru fotoni i radiaia din ncpere (10KeV-20MeV).

Noiuni de r adiobiologie

Etapele de aciune ale r adiaiilor ionizante (fig.16.9)

Etapa fizic (10
-16
secunde). Evenimentul principal este ionizarea: direct sau
indirect (efect Compton, efect fotoelectric).
Etapa fizico-chimic (10
-12
secunde)
- aciune direct: rupturi simple sau duble ale lanurilor ADN; formare de dimer,
cromozomi dicentrici, inelari prin inversiuni, schimburi inegale, deleii, translocaii i
mutaii punctiforme.
- aciune indirect - prin radicali liberi ai apei: OH
-
, H
+
peroxizi. Radioliza apei
cu formare de radicali liberi este evenimentul principal. Alte transformri sunt liza
macromoleculelor intracelulare, a membranei celulare a ADN-ului cromozomial
accentuat de radicalii liberi.
Etapa biologic are 3 componente:
- Etapa biochimic (10
-6
- 10 secunde), cu reacii de oxido-reducere, urmat de
repararea enzimatic a moleculelor lezate, leziunile fiind reversibile.
- Etapa celular (4 - 14 zile) cu modificri genetice, scderea mitozelor, moarte
celular; este posibil repararea leziunilor subletale.
- Etapa tisular i organic (4 zile 1 lun), difer dup tipul de esut. n aceast
etap se pot produce regenerarea sau reparare.

ONCOLOGIE GENERAL

202

Figur a 16.9. Aciuni directe i indirecte ale radiaiei
Mecanismele de aciune ale r adiaiilor ionizante

Leziuni letale: Cauza direct a leziunii letale este o ruptur ireparabil a ambelor
brae ale helixului ADN la mai puin de 3 baze azotate; decesul se produce prin mutaii
punctiforme i mitoze inegale, proporionale cu doza i calitatea fascicolului.
Leziuni subletale: ruptura unei singure catene a lanului dublu poate fi reparat prin
ligaze.
Leziuni potenial letale sunt leziuni iniial ireparabile dar care pot fi convertite prin
diferite mecanisme de protecie celular: hipoxie celular cu ntrzierea mitozei i
favorizarea reparrii n G
2
(arest prelungit n faza G
2
a ciclului celular).
1. Aciunea dir ect se produce prin impactul fotonilor cu AND-ul celular prin
excitri, ionizri, efectul Compton i formare de perechi (fig.16.9).
2. Aciunea indir ect, secundar, prin radioliza apei. Speciile atomice i
moleculare rezultate din radioliza apei sunt: ioni H
+
; radicalii: OH, OH
-
, H
3
O, H
2
O
2
,
HO
2
.

A. Efectele celulare ale radiaiilor ionizante
Leziunile intracelulare apar sub form de:
leziuni ale ADN mitocondrial;
leziunile cromozomilor: rupturi, translocaii, deleii, duplicaii;
leziuni oxidative ale moleculelor enzimatice i membranei celulare.
Efectele celulare pot fi:
inhibiia sau ntrzierea mitozei;
moartea celular;
diferenierea celular.

Inhibiia mitozei
Iradierea afecteaz celulele care sunt pe punctul de a intra n mitoz, spre sfritul
lui G
2
, blocnd trecerea celulei n faza M. Scderea cantitii de ADN sintetizat apare la
ONCOLOGIE GENERAL

203
10-12 ore de la iradiere; cu ct iradierea este mai precoce n ciclu, cu att inhibiia mitozei
este mai redus. Dup dispariia inhibiiei, mitoza se reia dar faza M este mai prelungit.
n funcie de poziia celulei n ciclu:
- Celulele sunt mai sensibile n mitoz M i n faza G
2
;
- Rezistena crete n timpul fazei S, la maximum ctre S tardiv, care este partea cea
mai rezistent a ciclului. Faza G
0
este rezistent.
Moar tea celular se produce prin leziuni letale unice, acumularea leziunilor
subletale i exprimarea leziunilor potenial letale.
Moar tea celular pr opr iu-zis (necr oza) imediat n interfaz este rar ntlnit
i apare la doze mari, de peste 20Gy, n orice celul.
Moar tea r epr oductiv mitotic apare n celulele proliferative. Cnd mitoza se
reia dup inhibiie celulele mor fie n timpul diviziunii datorit mutaiilor aberante, fie
imediat dup una sau mai multe diviziuni (moarte clonogen) prin acumulare de mutaii
aberante. Apare la doze sub 10Gy, cu excepia spermatogoniilor i a limfocitelor mici,
care mor n interfaz la numai civa Gy.
Apoptoza (moar tea celular pr ogr amat)
Dac reparaia nu se poate face sau este incorect, sau incomplet, leziunile reziduale
pot avea ca rezultat: inhibiia sintezei ADN, alterarea expresiei genice cu pierderea
informaiei genetice i inducerea morii programate, apoptoza. Apoptoza se desfoar n
mai multe etape, ncepnd cu condensarea cromatinei, fragmentarea nucleului, apariia de
corpi apoptotici i fagocitarea lor. Proteina P-53 inhib ciclul prin complexul de gene
gadd (Growth Arrest and DNA damage): gadd 45 i inducerea de waf-1/cip l, Mdm 2.
Proteina P-53 coordoneaz modificrile bcl-2/bax, intensific exprimarea bax i inhib
bcl-2 (bax promoveaz apoptoza n timp ce bcl-2 promoveaz supravieuirea celulei).
Supr avieuir ea celular
Iradierea unui grup de celule este urmat de o scdere a numrului lor; supravieuirea
unora este o funcie exponenial complex. Moartea exponenial nseamn c o doz de
iradiere distruge ntotdeauna aceeai proporie de celule i nu acelai numr, existnd
ntotdeauna o probabilitate de supravieuire.
Studiul morii i supravieuirii celulare dup iradiere se bazeaz pe iradierea
culturilor de celule HeLa utiliznd urmtoarea tehnic (fig.16.10):
I. Se recolteaz celule din linia celular stabilit;
II. Se obin celule izolate n suspensie n numr cunoscut;
III. Se efectueaz ataare pe plac;
IV. Se expune la radiaii n doza prestabilit;
V. Se incubeaz 10-14 zile la 37
0
C;
VI. Se numr coloniile vizibile i se compar cu numrul de colonii de pe placa
neiradiat.

Figur a 16.10. Rezultatele ir adier ii cultur ilor de celule
ONCOLOGIE GENERAL

204
Eficacitatea de a for ma colonii (plating efficiency) se calculeaz ca raportul ntre
numrul de colonii formate i numrul de celule utilizate. Estimarea supravieuirii
celulare prin transplantarea celulelor iradiate n vivo este posibil prin tehnica Hewitt i
Wilson, determinndu-se numrul de celule transplantate necesar pentru ca tumora s
creasc. Proporia de celule care se dezvolt se nregistreaz ca o funcie a numrului de
celule injectat i a numrului de celule necesar pentru ca tumorile s apar la 50% din
cazuri (TD
50
). Raportul dintre valoarea TD
50
pentru grupul de control netratat i TD
50

pentru celulele iradiate indic fracia de supravieuire.

Componente ale fraciei de supravieuire
Moartea celular rezult din dou mecanisme diferite (fig.16.11):
- leziune letal (single hit): (efectul ) prin ruperea simultan a dou puni ADN de
ctre aceeai particul ionizant;
- acumular e de leziuni subletale (multi hit), (efectul ) determin umrul curbei
doz-efect, iar rupturile duble sunt rezultanta a dou rupturi simple succesive.
Poriunea exponenial este rezultatul acumulrii leziunilor subletale, iar partea final
este rezultatul celor dou mecanisme letale combinate.

Figur a 16.11. Curba de supravieuire celular

Restaurarea leziunilor celulare i tisulare dup iradiere
Mecanismele care contribuie la diferenierea rspunsului la dozele fracionate, ntre
diferitele feluri de esuturi sunt cunoscute sub forma celor 4 R ai radiobiologiei:
Repar ar ea leziunilor subletale.
Repopular ea prin creterea coeficientului de proliferare celular.
Redistr ibuia n ciclul celular, resincronizare n diferite faze radiorezistente ale
celulelor n ciclu.
Reoxigenar ea esutului tumoral.

1. Repar aia
Reparaia leziunilor ADN apare la cteva minute-ore de la iradiere, capacitatea de
reparare nu este egal pentru toate esuturile; n general, cele cu rspuns lent au capacitate
de reparare mai mare dect esuturile maligne sau dect cele cu rspuns rapid.


ONCOLOGIE GENERAL

205
2. Repopular ea
esutul tumoral se poate repopula din fraciunea de celule clonogene rmase viabile,
observndu-se chiar o accelerare a creterii la 2 sptmni de la nceperea tratamentului,
prin ameliorarea vascularizaiei locale i prin factori de cretere tisulari pe msur ce
masa tumoral se reduce. esuturile normale cu rspuns rapid (mucoasa respiratorie i
digestiv), se refac cu o rat a repopulrii mai mare dect cea a tumorii, aceast diferen
determinnd avantajul terapeutic i scderea toxicitii n tratamentele fracionate.

3. Redistr ibuia n ciclul mitotic
Celulele au radiosensibiliti diferite, n funcie de faza ciclului. Iradierea determin
numai supravieuirea selectiv a celulelor aflate n fazele radiorezistente. Celulele
supravieuitoare i scurteaz apoi trecerea prin fazele urmtoare i pot progresa spre faze
mai radiosensibile.
n funcie de poziia celulei n ciclu:
- Celulele sunt mai sensibile n mitoz sau n apropierea mitozei i n faza G
2
;
Rezistena crete n timpul fazei S, la maximum ctre S tardiv, care este partea cea mai
rezistent a ciclului.

4. Reoxigenar ea
Celulele hipoxice sunt de 2-3 ori mai radiorezistente, fracia de celule hipoxice din
tumori variind ntre 1-30% pn la 100% din celulele din ascit.
Fracionarea elimin celulele normoxice iar cele hipoxice sunt reoxigenate devenind
radiosensibile. Radiaiile high LET elimin efectul oxigen distrugnd att celulele
oxigenate ct i pe cele hipoxice.

Factori fizici modificatori ai radiosensibilitii celulare

1. Tr ansfer ul liniar de ener gie i eficacitatea biologic r elativ.
Eficacitatea biologic relativ crete cu transferul liniar de energie, totui depinde i
de doza administrat. Repararea este redus, iar efectul fracionrii mai mic. Radiaiile
high LET elimin efectul oxigen.
2. Efectul oxigen
Radiosensibilitatea depinde de concentraia oxigenului celular: distana celulei fa
de capilar (distana de difuziune a O
2
este 120 ), presiune parial de oxigen de 4 mmHg.
Hipoxia n esuturi tumorale determin radiorezisten i poate avea dou forme:
a) cronic: dac oxigenul nu difuzeaz dect la 120 de vas, n centru rmn
ariile de necroz, cronic hipoxice i radiorezistente. Creterea difuziunii oxigenului prin
administrarea unui sensibilizator difuzibil este favorabil;
b) acut: intermitent n care celulele anoxice vor depinde de perfuzia local; n
acest caz, creterea fluxului sanguin local este favorabil prin hipertermie.
3. Efectul fr acionr ii asupr a r epar aiei celular e
Pentru radiaiile X i gamma exist o reparaie a leziunilor subletale. esuturile
normale repar mai rapid dect cele tumorale. Doza administrat ntr-o serie de fraciuni
separate prin intervale de timp de mai multe ore face ca numrul de celule normale
omorte de doza aplicat s fie apreciabil redus i esutul normal s aib timp pentru
reparare complet.
esuturile cu rspuns lent (ficat, SNC) la iradiere nu au redistribuie i repopulare,
ns au capacitate mare de reparaie a leziunilor subletale.
ONCOLOGIE GENERAL

206
esuturile cu rspuns precoce la iradiere, au reparare mai sczut a leziunilor
subletale dect esuturile cu rspuns lent, dar se repopuleaz mai rapid n timpul
tratamentului fracionat, redistribuia n ciclu e destul de puternic;
esutul tumoral are posibilitate de regenerare mare prin accelerarea ratei de
cretere, dar mai mic dect esuturile normale, cu rspuns precoce.

Aciunea r adiaiilor ionizante asupr a esutur ilor nor male i tumor ale

Radiosensibilitatea la nivel tisular

Radiosensibilitatea general (R 5) se definete ca o aptitudine a esuturilor de a
rspunde printr-o leziune la o doz de iradiere. Este o noiune relativ ce exprim
rspunsul la iradiere, fiind diferit pentru celule i esuturi. Din punct de vedere
experimental, se definete ca susceptibilitatea la aciunea radiaiilor i este msurat prin
panta curbei de supravieuire (D
0
).
Modelul liniar ptratic al supravieuirii la iradiere se bazeaz pe individualizarea a
dou componente ale radiosensibilitii:
- Radiosensibilitatea inerent, esenial este determinat de coninutul n ADN,
indiferent dac celula este normal sau tumoral, ea fiind mai mare n faza G
2
i M i
rezistent n faza S i nceputul G
1
;
- Radiosensibilitatea aparent este determinat de condiiile n care se aplic
iradierea: calitatea radiaiilor, presiunea de oxigen, doza fizic, factorul timp, factorul
volum.
Forma curbei de supravieuire variaz la nivelul inflexiunii iniiale i terminale n
mod diferit pentru efectele precoce acute i cele tardive n funcie de esut.
- esuturile cu rspuns precoce au o pant mai bun la nceput, comparativ cu cele cu
rspuns tardiv, ca rezultat al unei mai mari fracii de supravieuire n esuturile cu
rspuns tardiv; n timpul fracionrii, aceste diferene n regiunea umrului se repet
zilnic.
- esuturile cu rspuns tardiv au o pant iniial mai lent urmat de o pant
terminal mai acut, n contrast cu cele cu rspuns rapid.

Leziunile tisular e pr oduse de r adiaii se exer cit la 3 nivele:
- Leziunile celulare se bazeaz pe comportamentul potenial mitotic al celulelor,
primul efect este reducerea activitii mitotice; celulele stem se reduc n msur
suficient pentru a produce insuficien de organ.
- Leziunile structurilor vasculare: edem, endarterit obliterant, fibroz parietal.
- Leziunile stromale: fibroz, apariia de fibrin n strom, fibroblati atipici de
iradiere.

Efectele ir adier ii pot fi: acute: primele 6 luni dup iradiere; subacute: 6-12 luni de
la iradiere; tardive la peste 12 luni.
Evoluia leziunilor este fazic, modificrile acute apar n esuturile cu diviziune
rapid, iar cele tardive n esuturile cu turnover lent.
- Faza acut i subacut n care apar leziuni celulare urmate de reparare;
- Faza cronic i tardiv n care apar leziuni ale matricei tisulare cu fibroz
arteriolo- capilar i interstiial i scleroz.
esuturile, dup organizarea n compartimente cinetice celulare, se mpart n:
ONCOLOGIE GENERAL

207
1. Cu proliferare rapid (de tip ierarhizat H): epidermul, mduva osoas, tractul
digestiv, epiteliul seminifer, urotelial, plmnul cu celule alveolare de tip I. Prezint
leziuni acute n timpul iradierii.
2. Proliferare lent (de tip flexibil F) cu majoritatea celulelor n G
0
, dar cu
capaciti de proliferare la stimuli: stroma vasculo-conjunctiv, neuromuscular de
reparaie, ficat (rezecie), os (fractur), mduva osoas, esut limfoid (n infecii),
endocrin (sub influena creterii TSH, ACTH i LH). Prezint leziuni tardive postiradiere
prin afectarea esutului vasculo-stromal.
3. Neproliferativ, cu celule mature funcionale n care reparaia e posibil numai
prin nlocuire cu esut conjunctiv: muchi, rinichi, creier, inim, mduva spinrii, cartilaj,
nervi. Prezint leziuni tardive i ireversibile postiradiere.

Doza de toleran pentru esuturi normale
Tolerana organului este determinat de radiosensibilitatea subpopulaiilor de celule
stem.
Doza minim de toleran TD 5/5 este definit ca doza la care o populaie dat de
pacieni i expus la condiii standard de tratament nu d mai mult de 5% complicaii
severe pn la 5 ani dup tratament.
Doza maxim de toleran (TD 50/5) este doza la care o populaie dat de pacieni,
expus la condiii standard de tratament d 50% complicaii severe la 5 ani dup
tratament.
Factorii relevani pentru doza de toleran includ interrelaia dintre parametrii
terapeutici:
- volumul iradiat fiecare organ are un spectru de curbe volum expus-doz-
rspuns; Decompensarea apare cnd peste 50% din volumul total al organului
iradiat este depit. n general, doza necesar pentru a produce efecte secundare
crete proporional cu volumul iradiat, cu excepia tractului digestiv i SNC, care se
necrozeaz la doze mari n volume mici.
factorul doz/timp sau efectul fracionrii. Mrimea dozei pe fraciune va determina
efectele tardive.

Aciunea radiaiilor asupra esuturilor tumorale
Tumorile sunt formate din populaii celulare heterogene, nalt proliferative. Ritmul
lor de cretere variaz n timp, corespunznd iniial unei funcii exponeniale de tip
Gompertzian i care apoi, i reduce rata de cretere prin reducerea posibilitilor nutritive
i apariia de zone anoxice, necrotice centrale.
Factorul de pierdere celular (q) reprezint proporia de celule pierdute de esut sau
tumor. n tumor, aceasta se datoreaz morii lor spontane (apoptoz, moarte clonogen)
sau pierderii n ariile necrotice. n funcie de forma histologic s-au putut evidenia i
caracteristicile de cretere: timpul de dublare, fracia de cretere i pierderea celular.
Factorii celulari care determin rspunsul tumoral la iradiere sunt:
- rata de proliferare;
- rata de recrutare n ciclu celular al celulelor dormante;
- rata pierderii celulelor;
- rata metastazrii;
- selecia fenotipurilor radiorezistente.

ONCOLOGIE GENERAL

208
Implicaiile clinice ale r adiobiologiei

Modelul radiobiologic clasic cuprinde:
- interaciunea radiaiei cu ADN;
- rolul hipoxiei cronice;
- curbele de supravieuire celular;
- reparaia celular: leziunile subletale i leziunile potenial letale.

Radiosensibilitatea tumoral reprezint doza necesar pentru a reduce populaia
celulelor replicative la 37% din numrul iniial pe curba de supravieuire.

A. Radiosensibilitatea relativ n ordine descrescnd a tumorilor maligne (L.
V. Ackerman, I. A. del Regato):
Tumori maligne ale esuturilor hematopoietice (limfoame, mielom);
Seminoame i disgerminoame;
Sarcom Ewing al osului;
Carcinom bazocelular cutanat;
Carcinom epidermoid dezvoltat pe metaplazie din epiteliul cilindric;
Carcinom epidermoid al mucoaselor, jonciuni mucocutanate i piele;
Adenocarcinoame: endometru, mamar, tract gastro-intestinal, glande endocrine;
Sarcoame pri moi;
Chondrosarcoame;
Sarcoame neurogene;
Osteosarcoame;
Melanom malign.

B. Radiosensibilitatea bazat pe reducerea tumorii la dou luni dup iradiere
(dup date din literatur):
- nalt: limfom malign, leucemii, seminom;
- relativ nalt: carcinom orofaringe, esofag, piele, cervix, adenocarcinom,
carcinom vezical;
- medie: astrocitom;
- relativ redus: carcinom tiroidian, mamar, bronic, hepatic, stomac i pancreas,
renal, colon, liposarcom, condrosarcom, osteosarcom, melanom malign;
- redus: ganglioneurinom malign, leiomiosarcom, rabdomiosarcom (n afara
tipului embrionar);

Radiocurabilitatea tumorilor depinde de localizare, extensie, comportament
biologic i factori legai de gazd, doza i calitatea radiaiei, tipul de fracionare.
Este o noiune clinic care se refer la eradicarea tumorilor loco-regionale i reflect
efectul direct al iradierii. Relaia dintre doza de iradiere i posibilitatea de control a
tumorii este o curb sigmoid; relaia dintre tolerana esutului normal i doza letal
tumoral determin indicele terapeutic fiind acceptabil rata curei tumorii de 80-90%, cu
5-10% complicaii (fig.16.12).
ONCOLOGIE GENERAL

209


Figur a 16.12. Raportul terapeutic

Indexul terapeutic ( ) %
iradiati total
majore i complicati fara vindecari total
TI =
Rspunsul tumorilor la iradiere depinde de:
Doz;
Relaia doz-volum tumoral;
Timpul total de tratament: etalarea (numr de sptmni sau edine de iradiere);
Fracionarea dozei: doza administrat n fiecare edin de iradiere.

Alegerea dozei
Doza de control a tumorii: selecia dozei eficace depinde de probabilitatea vindecrii
fa de probabilitatea complicaiilor. Doza de control a tumorii n condiii clinice este
definit prin doza la care exist 95% probabilitate de a obine vindecarea tumorii
(T. C. D. - Tumor Control Dose- 95). Din acest punct de vedere, tumorile sunt clasificate
n:
Tumori puternic radiocurabile: limfoame maligne, seminom, neuroblastom, tumora
Wilms, meduloblastom, carcinom spinocelular sau adenocarcinom rezidual dup
chirurgie, tumori cutanate, laringiene (T
1
, N
1
): TCD 95 =35-60Gy.
Tumori radiocurabile: carcinoame ORL (T
2
T
3
), vezic, col uterin, ovar, pulmon:
TCD 95 =60-75 Gy.
Tumori puin radiocurabile: carcinoame spino-celulare i adenocarcinoame T
3
T
4.
TCD 95 80 Gy.

Relaia doz-volum i rspunsul la iradiere
Tolerana scade cu creterea volumului, dei pentru controlul local al tumorii mari
sau ganglionilor mari, sunt necesare doze mari, n timp ce pentru boala subclinic sunt
mai reduse.

Modaliti de radioterapie cu fracionare modificat
Fracionarea dozei este una din modalitile cele mai eficace de ameliorare a
raportului terapeutic; ea reduce doza pe fraciune, utiliznd multiple fraciuni zilnice
ntr-un timp total convenional.
ONCOLOGIE GENERAL

210
Scheme de fracionare:
1. Convenional: 180-200cGy/fraciune 5 fraciuni pe sptmn, la 24 ore
interval, 60-70Gy n 6-7 sptmni.
2. Hiperfracionarea simpl se bazeaz pe creterea toleranei esuturilor normale cu
rspuns lent i o doz total mai mare: 2 fraciuni pe zi, la 6-8 ore interval, 5 zile pe
sptmn.
3. Hiperfracionarea accelerat previne eecul terapiei prin regenerarea tumorii n
timpul tratamentului: 2 fraciuni pe zi, la 6-8 ore interval.
4. Hipofracionarea: administreaz fraciuni mari de doz 4-8Gy/fraciune 1-4 pe
sptmn la intervale de 2-5 zile; dozele totale sunt reduse; se utilizeaz n
tratamentul paleativ al tumorilor radiorezistente i cu cretere lent.

Metode de cretere a eficacitii radioterapiei bazate pe radiobiologia
experimental

Teste pr edictive pr ivind r adiosensibilitatea
1. Msurarea direct: clonogenicitatea in vitro; estimarea indirect a
supravieuirii celulelor tumorale i/sau capacitatea de reparaie dup radioterapie: rupturi
ADN i repararea micronucleilor, aberaii cromozomice, suprimarea sintezei ADN;
fracia de supravieuire la 2Gy (Deacon 1984) arat o corelaie larg ntre SF
2
i diferitele
categorii de tumori clasificate la 5 nivele de radiosensibilitate clinic.
2. Msurarea parametrilor: celulari: citometria cineticii proliferrii celulare,
timpul de dublare efectiv i ploidia; extracelulari ce afecteaz radiosensibilitatea i
presiunea oxigenului n tumor index vascularitate, pH, imaginea PET a metabolismului
tumoral, spectroscopia RMN.
Combaterea hipoxiei
Radiosensibilizatori ai celulelor hipoxice: etanidazol.
Bioreductoare (tirapazamin) i depleia de glutation cu buthionin sulfoximin.
Creterea concentraiei de hemoglobin naintea radioterapiei.
Creterea eliberrii oxigenului n esuturi: perfluorocarboni.
Modificarea fluxului sanguin tumoral: antagoniti de calciu, ageni vasoactivi.
Reducerea afinitii hemoglobinei pentru oxigen cu creterea oxigenrii celulare:
clofibrat.
Combaterea rezistenei prin hipertermie.
Asocierea chimioterapiei cu radioterapia
Modificatori chimici i biologici ai radioterapiei
A. Ter apia cu r adiosensibilizator i i r adiopr otector i
1. Radiosensibilizatorii: cresc citotoxicitatea radiaiei.
A. Oxigenomimetici cresc eliberarea de oxigen i reacioneaz cu radicali
liberi radioindui; ageni electronafinici acioneaz ca substitueni de oxigen, fiind
substane avide de electroni.
B. Modularea tiolilor intracelulari
Scderea sintezei glutationului (GSH), glutationul intracelular fiind
radioprotectorul natural; depleia efectundu-se cu buthionin sulfoximin (L-BSO);
dietilmaleat (DEM).
C. Creterea susceptibilitii ADN la iradiere (pirimidine halogenate: bromo-,
iododeoxiuridine). Pirimidinele halogenate cresc numrul de rupturi ADN i reduc
repararea celular.
2. Radioprotectorii: diminueaz leziunile radioinduse pe esuturile normale.
ONCOLOGIE GENERAL

211
Compuii sulfhidrilici (-SH) protejeaz i mpotriva toxicitii citostaticelor:
CIS-P, HN
2
, CTX.
Radioprotectorii tiolici: amifostina (ethiol) inactiveaz radicalii liberi, dar trebuie
administrai cu 15-30 minute nainte de radioterapie.

B. Ter apia cu biomodulator i
l. Cresc rspunsul antitumoral direct al gazdei prin:
- stimularea numrului de celule efectoare;
- stimularea produciei de mediatori sensibili: limfokine, monokine.
2. Scad mecanismele supresoare.
3. Cresc aprarea gazdei, fiind el nsui un mediator sau efector natural sau
sintetic.
4. Cresc capacitatea gazdei de a tolera tratamente citotoxice.
5. Modific caracteristicile de membran ale celulei tumorale pentru a crete
imunogenicitatea, a modifica caracterele metastazante sau de a face celula mai
susceptibil la mecanismele imunologice sau citotoxice.
6. Previn i reverseaz transformarea sau promoveaz maturarea i diferenierea
celulelor tumorale.

C. Radioimunoter apia cu r adioimunoglobuline:
1. Anticorpii monoclonali anti-CEA cuplai cu
131
I au fost utilizai n metastazele
pulmonare i hepatice ale cancerului colo-rectal.
2.
131
I antiferitina n hepatom;
123
I anticorpi monoclonali administrai intraperitoneal n
cancerul ovarian;
3. Fragmentele FAB, FAB2 cu permeabilitate vascular crescut;
4. Anticorpi policlonali purificai;
5. Precursori moleculari ai proteinelor asociate tumorii: MIBG, somatostatin.

Radioterapia n practica clinic

Radioter apia singur poate fi:
Curativ
Paleativ (cel mai eficace tratament n metastazele osoase dureroase i cu risc de
fractur) avnd ca scop: citoreducia masei tumorale, obinerea unei perioade fr
simptome (durere, obstrucie, hemoragii), supravieuire prelungit, confortabil.

Cele mai frecvente indicaii ale radioterapiei exclusive sunt:
-boala Hodgkin, stadiile I i II A;
-cancerele laringelui;
-cancerele de col uterin;
-cancer de prostat;
-tumorile seminomatoase testiculare stadiile I i IIA;
-cancerul canalului anal;
-cancerul rectal;
-cancerul pielii ( cu excepia melanoamelor).
Principalele recomandri ale curieterapiei ce permite administrarea unei doze crescute
ntr-un volum tumoral redus, ntr-un timp scurt (2-7 zile)sunt:
-cancerele gineocologice (col, corp uterin, vagin);
- cancerele mamare dup tratamentul chirurgical consevator;
ONCOLOGIE GENERAL

212
- cancerele ORL (limb, planeu bucal, orofaringe);
- cancerele de vezic urinar;
- cancerele pielii n anumite zone;
- cancerele bronice endoluminale;
- cancerele esofagiene.

Combinaii r adioter apie - chir ur gie
Asociat: -preoperator; postoperator; pre- i postoperatorie, intraoperatorie.
Ambele modaliti asigur controlul local, modalitile de aciune fiind diferite:
Radioter apia pr eoper ator ie
Avantajele teoretice ale radioterapiei preoperatorii sunt:
- sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii, celule ce sunt cele mai susceptibile de
a fi dizlocate i nsmnate cu ocazia interveniei chirurgicale.
- reducerea riscului diseminrii tumorale n cursul interveniei chirugicale.
- reducerea de volum a unor tumori voluminoase, pentru a permite rezecia ulterioar.
Dezavantajele radioterapiei preoperatorii sunt:
- modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic i aprecierea mai
dificil a factorilor prognostici: pacientul este iradiat naintea unei stadializari posibile la
momentul explorrii chirurgicale.
- ntrzierea interveniei chirugicale cu riscul de a lsa s evolueze leziunea tumoral
nedetectabil la bilanul iniial i aflat n afara cmpurilor de iradiere.
- creterea riscului complicaiilor postoperatorii: ntrzierea cicatrizrii plgilor
postoperatorii, fibroza, limforagie postradic; dac intervalul de timp ntre radioterapie i
chirurgie depete 2 luni modificrile vasculare sunt definitive i fibroza postradic
reprezint un factor defavorabil pentru intervenie. Este demonstrat astzi c o doz de
40-45Gy preoperatorie, nu mpiedic mult gestul chirurgical, dei uneori implic o
ntrziere a cicatrizrii.

Radioter apia postoper ator ie
Prezint o serie de avantaje precum: indicaie mai precis, n funcie de datele
explorrii chirurgicale i anatomopatologice, volumul tumoral de iradiat este mai bine
definit prin constatrile chirugicale i uneori de unele repere intraoperatorii (clipsuri
metalice), se poate administra dup cicatrizarea plgii i exclude acel grup de pacieni ce
nu ar prezenta un beneficiu datorit absenei radiosensibilitii sau indicaiei radioterapiei
postoperatorii.
Dezavantajele acestei proceduri sunt: absena efectului asupra nsmnrii
celulelor maligne cu ocazia gestului chirugical. Alterarea vascularizaiei tumorale i
creterea riscului de radiorezisten, posibilitatea riscului complicaiilor postradioterapie
pelvin i abdominal (alterri sclerotice cicatriciale cu blocarea circulaiei venoase
limfatice i suferina trunchiurilor venoase).

Radioter apia intr aoper ator ie
Radioterapia intraoperatorie const n iradierea, cu abdomenul deschis, pe masa
de operaie a unor tumori profunde dup expunerea chirugical. Radioterapia
intraoperatorie a fost redescoperit odat cu utilizarea energiilor nalte cu electroni sau
fotoni i necesit un echipament particular: sal de operaie apropiat de sala de iradiere,
condiii speciale de sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anesteziti, radioterapeui.
Indicaiile sale rmn nc experimentale pentru cancerele de stomac i rect.

ONCOLOGIE GENERAL

213
Radiochimioter apia
Metodele terapeutice avnd posibiliti diferite, scopul combinrii lor este
mbuntirea controlului neoplaziei - radioterapia n controlul locoregional, iar
chimioterapia att n controlul local, ct i sistemic.
Cooperarea spaial se refer la puncte de atac diferite local sau la distan (controlul
heterotopic) i, concomitent, n acelai loc (controlul idiotopic). Chimioterapia poate
steriliza extensia microscopic din afara volumului iradiat, iar radioterapia poate
steriliza celulele tumorale din focarele sanctuar, unde citostaticul nu ajunge n
cantitate suficient.
Mecanisme de interaciune independente (independent cell kill) aditive i sinergice
sau diferite reduc apariia celulelor rezistente la fiecare modalitate terapeutic aplicat
separat, fr creterea n paralel a efectelor toxice pe esuturile normale.
Creterea indicelui terapeutic, prin sensibilizarea celulelor hipoxice, fracionare,
oxigenare tisular.
Procesele care trebuie exploatate n scopul creterii controlului tumoral sunt, de fapt,
proprietile difereniale ale tumorilor i/sau esuturilor normale - creterea efectului la
nivelul tumorii, cu scderea efectului la nivelul esuturilor normale: indexul terapeutic.
1) Instabilitatea genic a tumorilor poate fi iniial combtut prin eliminarea clonelor
radio-rezistente sau chimiorezistente, printr-o modalitate combinat, administrat de la
nceput.
2) Repopularea dup radioterapie se accelereaz prin reducerea tumorii i ameliorarea
nutriiei i chimioterapia administrat dup radioterapie la cteva zile ar putea exploata
acest rspuns, dar va afecta concomitent i esuturile normale, care se repopuleaz rapid
dup iradiere.
3) Efecte pe ciclul celular, prin prevenirea redistribuiei n fazele rezistente ale ciclului,
prin stimularea celulelor neproliferante s intre n ciclu.
4) Hipoxia celulelor tumorale, prin sensibilizarea celulelor hipoxice, ameliorarea
distribuiei oxigenului i creterea recrutrii n ciclul celular.
5) Liza celular postchimioterapie, prin stimularea morii celulare cumulative i reducerea
rapid a masei tumorale, permite administrarea de doze mari de iradiere n volume mai
mici sau/i creterea biodisponibilitii citostaticului.
n tumorile solide, din punct de vedere al schemei temporale, administrarea poate fi:
1. Concomitent, favorabil n cancerul anal, vezical, localizri ORL i sarcoamele de
pri moi;
2. Secvenial, n care crete att controlul local, ct i cel sistemic: neoplasm mamar,
carcinom pulmonar cu celule mici i tumorile pediatrice, n limfoame n scopul creterii
controlului local.

Bazele fizice i metodice ale dozimetr iei pentr u fasciculele de r adiaii cu utilizr i
clinice

Geometr ia fascicolului de r adiaii (fig.16.13):
- Fascicolul de r adiaii se definete ca fiind radiaia primar emis de o surs creia i se
pot impune dimensiuni i forme variabile printr-un sistem de colimare.
- Cmpul de ir adier e corespunde suprafeei de seciune a fascicolului de radiaii,
perpendicular pe axul central; poate fi precis delimitat.
- Distana sur s-tumor (DST) corespunde distanei ntre planul frontal al sursei i
centrul tumorii; ea poate fi la aparatele cu montaj izocentric 80-100 cm.
ONCOLOGIE GENERAL

214
- Axa fascicolului este axa de trecere prin centrul geometric al sursei i prin centrul
geometric al colimatorului.

Figur a 16.13. Parametrii geometrici ai fasciculului de radiaii



Planul terapeutic

Planul ter apeutic n r adioter apie
Planificarea tratamentului n radioterapie este sinonim cu localizarea
tridimensional a volumului int, prescripia dozei, tehnica de iradiere, doza zilnic, doza
la structurile critice, fracionarea dozei, doza total, modalitile de administrare pentru a
obine distribuia dorit n volumul int i documentarea dozei.
Volumul int clinic include volumul tumoral format din tumora macroscopic i
extensia sa microscopic la care se adaug o margine biologic care cuprinde posibila
extensie subclinic, nedetectabil (fig.16.14).

Figur a 16.14. Reprezentarea volumelor de iradiere

Volumul tumor al este un volum-int clinic de ordinul I; dac ganglionii regionali
sunt sau se presupune c ar putea fi invadai, ei vor forma un volum int de ordinul II.
ONCOLOGIE GENERAL

215
Dac tumora a fost ndeprtat chirurgical i se efectueaz radioterapie postoperatorie,
atunci volumul int include patul tumoral cu posibile restane macro- sau microscopice
i/sau ganglionii regionali.
Volumul int planificat cuprinde n afara volumului tumoral si microextensiile
(marginea biologic) i o alt margine de siguran care este necesar s fie iradiat pentru
a limita erorile datorate poziionrii, imobilizrii, micrilor organelor n timpul
respiraiei.
Volumul de tr atament ar trebui s corespund n condiii ideale cu volumul int;
datorit posibilitilor aparatului de terapie i a energiei fotonilor, este necesar de a iradia
cu doza prescris, volume mai mari ca volumul int.
Selecia dozei depinde de probabilitatea vindecrii fa de probabilitatea apariiei
complicaiilor (indicele terapeutic), de scopul propus: curativ sau paleativ.
- Doza curativ .Doza curativ n volumul int pentru tumori clinic demonstrabile
(10
8
celule) variaz de la 60Gy (T
1
) la 70-80Gy (T
4
peste 5 cm) n administrare i
fracionare convenional, 200cGy/fraciune, 5 zile pe sptmn. Boala microscopic
subclinic (10
5
celule) necesit pentru sterilizare 45-50Gy.
- Doza paleativ reprezint 75-80% din cea curativ.

Etapele planificr ii r adioter apiei (fig.16.15)


Figur a 16.15. Etapele planificrii tratamentului

ONCOLOGIE GENERAL

216
Pr eplan ter apeutic:
Evaluarea clinic i stadializare TNM.
Intenia terapeutic: radical sau paleativ.
Alegerea tratamentului: chirurgie, radioterapie, chimioterapie.
Planul de r adioter apie:
Descrierea tratamentului.
Metoda de imobilizare a pacientului.
Achiziia de imagini a volumului tumoral (VT) i a datelor despre pacient
Delimitarea volumelor int (clinic tumoral, prelungiri microscopice i volumul
planificat, volumul tratat) la simulator (fig.16.15).
Alegerea tehnicii de iradiere i setarea parametrilor de iradiere (colimare, gantry).
Trasarea izodozelor.
Administr ar ea tr atamentului:
Prescrierea dozei.
Implementarea planului pe masa de tratament, efectuarea de filme de control.
Verificari: suprapunerea cmpurilor (simulator-aparat de radioterapie), dozimetrie
clinic pentru determinarea distribuiei dozei n volumul int.
Asigurarea unei reproductibiliti a administrrii zilnice a tratamentului.
Monitorizarea tratamentului: sptmnal se evalueaz rspunsul tumoral i
efectele secundare.
nregistrarea i raportarea tratamentului administrat.
Asigurarea controlului calitii pe tot parcursul procesului.
Evaluarea supravieuirii fr semne de boal i a recidivei loco-regionale.

Limitele radioterapiei

1. Factor i clinici:
- aprecierea clinic inadecvat a tumorii i formelor solide de extensie adenopatie
regional i metastaze la distan.
2. Factor i fizico-tehnici:
- definirea inadecvat a volumului de tratat;
- planificarea inadecvat cu distribuia neomogen a dozei;
- erori de reproductibilitate prin tehnici inadecvate de poziionare i imobilizare a
pacientului pe masa de tratament;
- lipsa tehnicilor adecvate de verificare dozimetric.
3. Factor i biologici:
- volum tumoral mare cu hipoxie celular;
- reparaia leziunilor subletale i potenial letale ntre fraciunile de doz;
- variaia radio-sensibilitii n ciclul celular;
- lipsa cunoaterii cineticii celulare umane i a echivalenilor biologici pentru scheme
diferite de fracionare;
- tolerana limitat a esuturilor normale la iradiere.
4. Ali factor i:
- statusul de performan fizic i nutriional, boli asociate, tratamente anterioare.






ONCOLOGIE GENERAL

217
Elemente de radiopatologie

Organismul este deosebit de radiosensibil la iradierea n ntregime. Evident c
modificrile clinice sunt n funcie de faptul dac iradierea a fost relativ localizat sau
generalizat. Tolerana organismului variaz n funcie de caracterul radiaiei calitate,
volum, doz, timp. n general, efectul biologic este proporional cu: doza
volumul/timp.
Doza letal 50 (DL 50/60 zile) =3,5Gy pe ntregul corp; DL 100 =10 20Gy.
Sunt utilizate scri de toxicitate radioindus RTOG, EORTC sau SOMALENT care
apreciaz gradul toxicitii tratamentului pentru fiecare esut/organ normal supus iradierii.
Efecte gener ale acute:
Rul de radiaii: oboseal, inapeten, sindrom depresiv;
Sindromul hematopoietic: scderea leucocitelor (<2.000/mm
3
); scderea trombocitelor (<
50.000/mm
3
). n situaia cnd supravieuiete manifestrilor intestinale la nivelul 4,5-
10Gy; dup 1-3 sptmni, perioad de laten, apare pancitopenia.
Efecte locale acute si tar dive
1. La nivelul pielii
Leziuni acute: arsura de raze, eritem, epidermita uscat, epidermita exsudativ
(buloas, eroziv), necroz. Regenerarea epidermului se face din stratul bazal,
n sens orizontal, dup 2-6 zile, iar pe vertical la 10-30 de zile.
b) Leziunile cronice apar tardiv dup 5-10 ani sub form de leziuni de
hiperkeratoz, sclero-atrofice sau ulcerative cu potenial malign, fibroz subcutanat,
posttelecobaltoterapie.
2. La nivelul cavitii orale:
- mucozite acute;
- ulceraii;
- xerostomie tardiv.
3. Volume int ce cuprind i mduva roie hematopoietic:
Rspunsul hematologic acut periferic ncepe iniial cu scderea numrului
leucocitelor polinucleare neutrofile, limfocite i trombocite, refacerea se face n ordine
invers. Din mduv scad eritroblatii, mielociii i megacarioblatii. Anemia este mai
tardiv, vrful maxim de depleie celular aprnd la 30 zile. Clinic, se manifest prin
sindrom hemoragic i infecios. Leziunile cronice determin:
- fibroz medular,
- aplazie medular, apare dup iradierea terapeutic segmentar cu 30Gy n
funcie de volumul medular inclus n cmpul de tratament;
- apariia de leucemii la 2-4 ani;
4. Tractul digestiv
a) intestinul subire i esofagul.
Leziuni acute(30Gy): eroziuni, edem, ulceraii.
Leziuni cronice (dup 45-50Gy):
- intestinale atrofia vilozitilor, stenoz, ulceraii, fistule.
- rectosigmoid i rect depind de doza combinat prin brahiterapie i radioterapia
extern.
b) hepatice: hepatita radic apare la 25Gy, cu insuficien hepatic la 35Gy;
leziunea de baz este tromboza venei centrale a lobulului hepatic.
5. Gonade 100-200cGy opresc temporar activitatea testicular cu depopularea
de spermatogonii i refacerea la aproximativ 70 zile; doze de 500-600cGy pot induce
sterilitate definitiv. Amenoree temporar apare la 300cGy i definitiv la 1200cGy.
ONCOLOGIE GENERAL

218
6. Cordul
Leziuni acute: pancardita, pericardite la 40Gy; miocardopatie la 50Gy; este afectat
stroma vasculo-conjunctiv a miocardului, cu fibroz interstiial i ngroarea
capilarelor.
Leziuni cronice: pericardita cronic constrictiv.
7. Rinichi i tract urinar
Nefrita radic forma hipertensiv, leziunea iniial fiind la nivelul ghemului
arteriolar glomerular.
Strictura ureteral.
Cistita radic, form acut i cea tardiv, cu ulceraii, hemoragii i fistule, fibroz.
8. Plmn
Leziuni acute: pneumonita.
Leziuni cronice: fibroza pulmonar n geam mat ce reproduce cmpul geometric de
iradiere.
9. Osul i cartilajul de cretere
Iradierea cartilajului de cretere duce la atrofie. Absorbia puternic n os a radiaiei
Rntgen convenional 250 kV poate duce la radionecroze tardive.
Osteonecroza mandibulei, apare cnd exist infecii dentare sau extracii n cmpul
de iradiere.
Osteosarcoamele pe zona iradiat apar tardiv, dup 5 -10 ani.
10. Ochiul - cataract radic; xeroftalmie; iridociclit.
11. Sistemul nervos central este relativ radiorezistent pn la 20-40Gy, n funcie
de volumul iradiat.
Encefal: necroza focal n substana alb la 55Gy;
Mduva spinrii: mielit tranzitorie la 45Gy; mielit transvers dup 50Gy.
12. Glande endocrine (45Gy):
Tiroida: hipotiroidism;
Hipofiza: panhipopituitarism;
Corticosuprarenala: hipocorticism.

Tr atamentul r eaciilor adver se postir adier e (tab.16. 3).


esut nor mal Efecte acute Simptome i semne Tr atament

Piele Eritem, Eritem, prurit, Talc, steroizi
descuamare uscat durere topici, antibiotice topice
i umed, epilare pentru suprainfecii
Mucoasa Mucozita disfagie, hipersecreie Igien oral, gel
faringian odinofagie, xilocain, analgezice,
halitoza cu antibiotice pentru
suprainfecii suprainfecii
Esofag Esofagita Disfagie, Xilocain,
odinofagie analgezice, antibiotice
Plmn Pneumonita Tuse, dispnee Observaie,
Durere pleural corticosteroizi n
stri grave, excepie pneumonia


ONCOLOGIE GENERAL

219
testin Gastroenterita Greuri, vrsturi Antiemetice, In
crampe, diaree n cmpuri largi
cu doze crescute,
ntidiareeice, diet a
Vezica urinar Cistita Disurie, polakiurie Analgezici locali
(piridium)
Rect Proctita Tenesme Anticonstipante,
analgezice
Mduva osoas Citopenie Astenie, hemoragii, Tranfuzii,
neutropenie febril reducerea timpului
i volumului de iradiere,
rolul citokinelor ?
Tabel 16.3. Efectele acute ale radioterapiei

ost demonstrat iniial pe Vicia fava i Drosophila de
tr
n pot obine leziuni ADN la nivelul
unu
Efe
n funcie de stadiul de gestaie. n orice stadiu de
gest
Ef
Ef

fectele genetice ale ir adier ii E
Efectul mutagen al radiaiilor a f
c e Muller. Ulterior, se stabilete c acest efect se datoreaz consecinelor modificrii
acizilor nucleici din genomul celular. Exist o relaie strns ntre aberaiile
cromozomice dup iradiere i moartea reproductiv sau/i transmiterea acestora la
descendeni. Radiaiile ionizante cresc rata mutaiilor; iradierea gonadelor poate duce la
apariia de anomalii genetice la descendent.
1. Aber aii cr omozomice: radiaiile ionizante produc leziuni cromozomice de
form, numr, structur. Se observ modificri:
- ale structurii cromozomice sub form de cromozomi dicentrici, inelari;
translocaie; fragmente acentrice;
- goluri acromatice (gaps);
idie; poliploidie. - aberaii numerice: aneuplo
2. Mutaii genice
omozomiale grosolane, se afara aberaiilor cr
i singur nucleotid al secvenei de baz; leziunile sunt denumite mutaii genice sau
punctiforme; se produc, n general, deleii mici, citologic nevizibile. Procesul este
reversibil; numrul mutaiilor crete cu doza, dar pot fi ntlnite i la doze foarte mici; nu
exist o doz prag sub care nu exist aciune mutagen.
Tipuri de mutaii genice:
u legate de sex; - autosomale dominante sa
- recesive;
- cu transmisie neregulat
cte obser vabile la om:
ri Iradierea produce modific
aie se observ modificri moarte n perioada de implantare, malformaii n
organogenez, hipoplazii tisulare n perioada fetal:
- perioada de preimplantare - blastogenez (primele 10zile) poate provoca
rezorbie;
- perioada de embriogenez organogenez major (10-40 de zile) apare avort sau
malformaii;
- perioada fetal oprire n cretere.
ectele ter atogene ale ir adier ii la ft
ect letal: dup 4Gy la 40% din cazuri.
ONCOLOGIE GENERAL

220
s Scientific Committee on the Effects of
Ato
- do
i mai muli; la 10cGy risc malformativ
(lGy), ntrziere mintal (>0, 4Gy); retard mental sever (0,1Sv).
cancer n plus la 104 persoane n primii 10 ani de via, fiind leucemii, tumori ale
sist
lrem pe generaie la 1 milion de nateri va putea da o serie de
ano genice suplimentare de numr sau form; autosomale
dom
oare. Se recomand ca pn la
vrs
erii i momentul prezentrii la consultaie. Riscul malformativ este
mar
le radiaiilor. Carcinogeneza

ariia mai frecvent a cancerului la
divizi expui la radiaii, att n expunerea generalizat, ct i n cea localizat, att cea
exte
pe rachis (50% din
de 5 ori.
i tumori de sistem nervos.
osteosa
Din datele UNSCEAR (United Nation
mic Radiation) se apreciaz c:
zele moderate de 200cGy nainte de 2-3 sptmni de gestaie duc la avort;
- ntre 4-11 sptmni malformaii severe la ce
de 2-5%o.
- ntre 11-16 sptmni malformaii ale scheletului, genitale, ntrzierea creterii,
microcefalie
- ntre 16-30 sptmni nu produce anormaliti mari structurale, dar poate da
modificri funcionale.
Se estimeaz c riscul pe unitatea de doz absorbit este de 200 - 250 de decese prin
emului nervos (UN77).
Efectul expuner ii par entale
Expunerea parental la
malii cromozomice i mutaii
inante sau legate de sex i cu transmisie neregulat. S-a observat o rat crescut de
aberaii cromozomice la cei care lucreaz n mediu cu radiaii i o cretere a anomaliilor
congenitale la copiii acestora. Ins, creterea n raport cu incidena natural a mutaiilor
spontane este mic. Nu apare nici o diferen statistic cnd se compar 30.000 de
subieci la care cel puin un printe a fost iradiat i 40.000 de martori, chiar cnd dozele
recepionate sunt n medie mai ridicate. Expunerea ambilor prini cu 1cGy crete
frecvena anomaliilor genetice de la 0,02 la 0,15 (ICRP).
Iradierea celulelor gonadice cu 40rad. gonad dubleaz riscul de mutaie spontan, la
30rad crete riscul recesiv cu 1% pentru generaiile ulteri
ta de 30 ani, s nu se primeasc pe gonade (brbat) >10cGy, din aceasta fondul
natural este de 4cGy.
Conduita n cazul iradierii femeii gravide: trebuie s se in cont de doza la embrion
sau ft, momentul iradi
e la doze peste l0-20cGy i se recomand ntreruperea dac e n perioada de
organogenez. Sub 5cGy, riscul e mic, dar dac sarcina e sub l0 sptmni, se recomand
ntreruperea sarcinii.

Efectele tardive a
Simplele observaii empirice au demonstrat ap
in
rn, ct i cea intern, prin incorporare de substane radioactive.
l. Dup radioterapie, n afeciuni benigne:
1. 1. n spondilita anchilopoetic iradiat cu doza de 2-6Gy
mduva osoas), frecvena leucemiilor crete
1. 2. Dup iradierea timusului: poate apare cancerul de tiroid (nu se observ la
dozele de
131
I utilizate n tratamentul hipertiroidiilor).
1. 3. Iradierea mastitei postpartum i a tumorilor benigne ginecologice leucemii.
1. 4. Iradierea n scopul epilrii scalpului la copi
1. 5. Dup iradierea angiofibromului juvenil i iradierea tumorilor cu mieloplaxe,
rcoame.



ONCOLOGIE GENERAL

221
2. Dup ia antitumoral
. 1. n cancerul de col se observ o cretere a cancerului de rect i vezic, dar nu
iei cu ageni alkilani.
cil n policitemie leucemii.
3. Dup
a tinere. Timpul mediu
u vrste ntre 15-25 ani este de 22-25 ani.
4. Expu
ic;
om.
ar.
Effects of Ionizing Radiation)
III 198
iderabil privind sensibilitatea la inducerea de tumori.
sn,
(decade) pentru cancere i mai scurt pentru
i la ali carcinogeni, instabilitatea genetic a gazdei) joac un rol
r uneori riscul cantitativ direct extrapolat de
Mecani
i ireversibil.
tageni.
un carcinogen este maxim dac
sintezei ADN.
area neoplazic.
ADN; sunt implicate mai multe locusuri care nu pot fi
Ipoteza
enetic ca rspuns la leziunile nespecifice.
e.
radioterap
2
leucemii.
2. 2. n boala Hodgkin, riscul apariiei leucemiilor acute crete dup asocierea
chimioterap
2. 3. Iradierea leucozelor cronice i condiionarea grefei de mduv leucemii.
2. 4.
32
P asociat cu clorambu
radiodiagnostic:
3. 1. Dup fluoroscopii repetate toracice cancer mamar l
de laten pentru femeile c
3. 2. Dup Thorotrast 228 angiosarcom hepatic.
3. 3. Examen radiologic obstetrical leucemii.
nerea profesional la radiaii ionizante
4. 1. Radiologi leucemii, cancere cutanate;
4. 2. Industria nuclear mielom, leucemii, cancer bron
4. 3. Izotopi radioactivi (Radium) osteosarc
4. 4. Minerii n minele de uraniu (Radonul) cancer pulmon
Concluziile extrase din raportul BEIR (Biological
0 apreciaz urmtoarele:
l. Aproape toate esuturile corpului sunt susceptibile la inducerea de tumori.
2. esuturile variaz cons
3. Locurile unde se pot produce tumori prin iradierea ntregului corp sunt:
tiroid, pulmon, organe digestive.
4. Vrsta la expunere i la momentul diagnosticului are o importan variabil.
5. Perioada de laten e foarte lung
leucemii.
6. Interaciunea dintre gazd i factorii de mediu (ex. influenele hormonale,
expunerea
semnificativ n inducerea tumorilor.
7. Relaia doz-rspuns la multe modele animale sunt cantitativ similare cu acelea
pentru inducerea de tumori umane, da
la animal la om nu este relevant.
smele radiocarcinogenezei
1. Efectul de iniiere este imediat
2. Muli carcinogeni sunt mu
3. Frecvena transformrii celulare produs de
expunerea apare nainte sau n timpul
4. Puterea carcinogenetic se coreleaz cu capacitatea cu care se leag covalent de
ADN.
5. ADN-ul modificat servete ca material pentru replicarea ulterioar i fixeaz
modific
6. Susceptibilitatea crescut la cancer se observ la cei care au genetic
incapacitatea reparatorie
reparate (ex. tandem repeats) sau alte modificri genetice dect mutaiile
punctiforme.
celor 2 evenimente n transformarea prin radiaii (Kennedy-Little) implic:
- instabilitate g
- transformare malign n celulele progenitor dup mai multe replicri celular
ONCOLOGIE GENERAL

222
r
ADN, m
lul zahar-fosfat.
az pe cromozomi separai, producnd
Ini
gene prin mutaie;
ncogene.
l radiaiei; ea necesit expuneri
care generaii succesive de celule neoplazice i cresc
Bibliogr afie selectiv

.Bdulescu F.- Oncologie general. Curs pentru studeni, Universitatea din Craiova,
E.- Introducere n Radioterapie i Radiooncologie, Editura Sperana, 2000.
ilano
ato D.A., Lowitz B.B.- Manual of clinical oncology 3 ed. Little Brown & Co,
weitzer- Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.
ples and practice of
995.
i, Universitatea de Medicin i
ent: a
of Clinical Oncology,
oncology n De Vita J r., Hellman S., Rosenberg
proach for phisicians and
on Against Cancer- Manual of Clinical Oncology, 6 edition,
Leziunea major este mutaia, deleia, inversiunea sau translocaia secvenelo
ecanism de activare a oncogenelor.
Leziunile ADN produse de fotoni sunt:
- Ruptura unei puni glicozidice
- Ruptura simpl a lanului la nive
- Ruptur dubl, a ambelor catene, produse n interf
fragmente care se pot uni dnd inele acentrice avnd ca rezultat o deleie sau mutaii
transmisibile ereditar n celulele germinale sau transformare malign n cele somatice.
ierea este rezultatul:
- activrii unei protoonco
- inactivrii homozigote sau deleia unei antio
Promoia este independent de efectul mutagen a
repetate, n doze mici, la agentul promotor; se pot promova efectele iniiatoare prin
radiaiei sau substane chimice.
Progresia este un proces prin
heterogenitatea prin presiunea seleciei.

1
1997.
2.Bild
3.Bonadonna G., Robustelli dela Cuna- Medicina oncologic, 6 edizione, Masson, M
1999.
4.Casci
rd
Boston, 1995.
5.Daly N.- Sch
6.De Vita V.T., Hellmann S., Rosenberg S.( ed) - Cancer princi
Oncology, 6
th
edition, Lippincott- Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001.
7.Ghilezan N.- Oncologie general, Editura Medical, Bucureti, 1992.
8.Horowich A. ( ed)- Oncology, 1
st
edition, Chapman & Hall, London, 1
9.Larra F.- Manuel de Cancrologie, Edit. Doin, Paris, 1989.
10.Miron L.- Oncologie general, Ed. Egal, Bacu, 2000.
11.Nagy V., Ghilezan N.- Curs de oncologie pentru studen
Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, Editura Mediamira, Cluj-Napoca, 1999.
12.Pazdur R., Coia L.R., Hoskins W.J ., Wagman L.D.( editori) - Cancer managem
multdisciplnary approach, 2
th
edition, Huntigton, New York, 1998.
13.Pollock R.E. ( ed)- International Union Aginst Cancer- Manual
7
th
edition, Wiley-Liss, New York, 1999.
14.Rosenberg S.A.- Principles of surgical
S.A.- J B Lippiconcott Raven, 5
th
edition, Philapephia, 1997.
15.Rubin P.- Clinical Oncology- A multidisciplinary ap
students, 7
th
edition, WB. Saunders Company, Philadelphia, 1993.
16.Ruddon W.R.- Cancer biology, 3
th
edition, Oxford University Press, New York, 1995.
17.Tannock I.F., Hill P.R.- The basic science of oncology, 2
th
edition, Mc Graw Hill
International, 1992.
18.International Uni
th
Springer-Verlag, Berlin, 1994.

ONCOLOGIE GENERAL

223
CAPITOLUL 17

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

Date gener ale

n boala canceroas exist dou mari categorii de tratamente:
loco-regionale: chirurgia i radioterapia;
sistemice: chimioterapia, hormonoterapia, tratamentele biologice (cu modificatori
biologici ai rspunsului imun) i terapia genic.
Numeroase neoplazii, precum leucemiile i limfoamele, se manifest ca boli
neoplazice generalizate la momentul diagnosticului, ce nu pot fi controlate prin terapiile
locale.
Alte cancere metastazeaz nainte ca acestea s fie diagnosticate, iar terapiile
chirurgicale i radioterapia nu sunt eficace. O situaie frecvent este aceea n care
numeroase tumori solide prezint caracteristici biologice de agresivitate nalt i dezvolt
metastaze la momentul diagnosticului.
Pentru pacienii din aceast categorie de risc crescut este necesar administrarea
unei terapii sistemice eficace.
Astzi, prin terapii sistemice se neleg acele terapii cu: citostatice citotoxice,
ageni hormonali sau modificatori biologici ai rspunsului imun ce pot afecta celulele
canceroase din ntreg organismul.
Termenul clasic utilizat pentru tratamentul cancerelor cu ageni citostatici sau
citotoxici este chimioterapia. Iniial, chimioterapia (CHT) a fost tratamentul de elecie al
metastazelor. Scopul principal al tratamentelor cu ageni chimioterapici este prevenirea ca
celulele canceroase s se multiplice, s invadeze, s metastazeze i n final s ucid
gazda. Chimioterapia cancerului, precum aceea a bolilor infecioase, se bazeaz pe
principiul toxicitii selective, dup care o substan anti-tumoral se definete ca o
substan citotoxic care ucide selectiv celulele tumorale, fr a afecta celulele normale.
Majoritatea citostaticelor actuale i exercit efectele asupra multiplicrii celulare
i creterii tumorale. Deoarece multiplicarea celular este o caracteristic a majoritii
celulelor normale i canceroase, citostaticele exercit efectele toxice asupra tuturor
celulelor cu o rat rapid de diseminare precum: mduva osoas, celulele germinale sau
celulele mucoaselor.
Scopul seleciei unui citostatic eficace este acela de a identifica ageni citostatici
cu efect puternic inhibitor al creterii celulelor tumorale dar cu efecte minime asupra
celulelor normale.

Cinetica celular i specificitatea de ciclu a citostaticelor

Agenii chimioterapici pot fi grupai n funcie de aciunea asupra celulelor n
ciclul celular (nu n G
0
); dac celulele sunt n ciclul celular, activitatea acestora este mai
crescut n anumite faze ale ciclului.
Majoritatea citostaticelor nu aparin exclusiv unei singure categorii. Cu toate
acestea, aceast clasificare poate fi util pentru nelegerea activitii citostaticelor.
Citostatice fazo-specifice
Substanele citostatice foarte active mpotriva celulelor ntr-o anumit faz a
ciclului celular sunt numite citostatice fazo-specifice (tabel 17.1).
PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

224
Implicaiile aciunii fazo-specifice sunt importante pentru chimioterapia
cancerelor: efectul citostaticelor fazo-specifice este redus dup o singur administrare.
Expunerea celulelor tumorale la un citostatic fazo-specific determin uciderea
unui numr limitat de celule, la o doz unic, administrat rapid.

________________________________________________________
S fazo-dependente M fazo-dependente

Antimetabolii Alcaloizii de Vinca
Citarabina Vinblastina
Doxorubicina Vincristina
Fludarabina Vinorelbina
Fluorouracil Podofilotoxinele
Gemcitabina Etoposid
Hidroxiureea Teniposid
Mercaptopurin Taxani
Metotrexat Paclitaxel
Prednison Docetaxel
Procarbazin G2- fazo-dependente
Tioguanin Bleomicin
G1 fazo-dependente
Asparaginaz
Corticosteroizi
_____________________________________________________________
Tabel 17.1. Citostaticele ciclodependente, fazo-specifice

Citostaticele fazo-specifice ucid un numr limitat de celule tumorale, dup o
expunere de scurt durat deoarece afecteaz numai celulele n fazele sensibile ale
ciclului celular. O doz crescut nu distruge mai multe celule. Cele mai cunoscute
citostatice fazo-specifice fac parte din clasa antimetaboliilor i din clasa celor cu aciune
pe fusul de diviziune.
Pentru a distruge mai multe celule este necesar o expunere prelungit sau doze
repetate de citostatic pentru a permite intrarea unui numr mai mare de celule n fazele
sensibile ale ciclului celular. Teoretic, toate celulele ar putea fi ucise dac nivelul de
citostatic din snge sau concentraia intracelular a citostaticului rmne suficient de mare
pn cnd toate celulele populaiei-int vor trece printr-un ciclu complet. Aceast teorie
presupune c citostaticele nu previn pasajul celulelor dintr-o faz (nesensibil) ntr-alta
(sensibil).
Un numr mai mare de celule ar putea fi ucise cu un citostatic fazo-specific dac
numrul de celule din faza sensibil ar putea fi crescut (recrutare).

Citostatice cu aciune ciclo-dependent
Citostaticele ciclodependente, eficace n ciclul celular dar care nu sunt dependente
de o anumit faz a ciclului celular se numesc ciclodependente fazo-nespecifice.
Acest grup cuprinde majoritatea agenilor alkilani, antibioticele antitumorale i
citostatice diverse. Unele citostatice din aceast categorie nu sunt n ntregime fazo-
specifice, ci prezint o activitate mai crescut ntr-o faz sau alta a ciclului celular.
Numeroase citostatice prezint o oarecare activitate i n toate fazele ciclului celular, dei
nu att de evident asupra celulelor aflate n diviziune rapid (tabel 17.2.).
ONCOLOGIE GENERAL

225

Categor ia Tipul Citostaticele car acter istice

A. Dependentede ciclu celular

Ageni alkilani Azot mutar Ciclofosfamida (CTX)
Clorambucil
Melfalan
Alkil sulfonai Busulfan
Triazene Dacarbazin (DTIC)
Sruri de metal Cisplatin (C-DDP)
Carboplatin (CBDCA)

Produse naturale Antibiotice Dactinomicina (DCTM)
Doxorubicina
Daunorubicina
Idarubicina

B. Nedependente de ciclu celular

Ageni alkilani Nitrogen mutar Mecloretamina
Nitrozuree Carmustin (BCNU)
Lomustin (CCNU)

Tabel 17.2. Chimioterapicele cu specificitate de ciclu celular i ciclo-nespecifice

Citostaticele ciclo-nespecifice
Citostaticele ciclo-nespecifice par s fie la fel de eficace cnd celulele maligne
sunt n ciclu sau n afara lui (i n G
0
). n acest caz, citostaticele din aceast grup au o
aciune similar cu cea a radiaiilor ionizante, ambele modaliti fiind eficace independent
de prezena sau nu a celulelor n ciclu de diviziune. Citostaticele care fac parte din aceast
categorie sunt: Mecloretamina (azot mutarul) i Nitrozureele (tabel 17.2).

Bazele teor etice ale chimioter apiei anticancer oase

Exist 3 concepte fundamentale ce guverneaz aciunea citostaticelor: legile lui
Skipper, creterea tumoral Gompertz i ipoteza lui Goldie-Coldman.

Legile lui Skipper
Studiile care au condus la formularea principiilor fundamentale ale CHT au fost
iniiate de Skipper i Zubrod ntre anii 1960-1970, utiliznd celulele maligne leucemice
murine din linia de cultur celular L-1210.
Principiile descoperite pe celulele acestei linii sunt cunoscute ca legile lui
Skipper. Aceste legi au derivat din observaiile obinute prin studiul aciunii
citostaticelor asupra celulelor leucemice murine 1210 la oarece.
n acest model tumoral, toate celulele sunt n diviziune, creterea celular este
exponenial, determinnd o fracie semilogaritmic de cretere.
Legile lui Skipper, descoperite pe acest model, stipuleaz c activitatea CHT este
influenat de biologia creterii tumorale.
PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

226
Legile formulate de Skipper sunt:
1. Efectele citotoxice ale citostaticelor sunt o funcie logaritmic, ceea ce presupune c
o anumit doz de citostatic va distruge o fraciune constant de celule, indiferent de
numrul celulelor prezente la nceputul tratamentului (toxicitate fracionat).
De exemplu, dac tratamentul reduce numrul de celule de la 10
6
la 10
5
, acelai tratament
va determina reducerea numrului de celule de la 10
4
la 10
3
, adic distrugere cu un
logaritm, ceea ce nseamn descreterea numrului de celule cu 90%.
2. Citostaticele urmeaz o cinetic de ordinul 1.
Astfel, dac 99% din celule sunt distruse la fiecare ciclu de chimioterapie (ceea ce
nseamn uciderea unui numr cu logaritm 2-4), se poate aproxima numrul celulelor
tumorale din tumor (de ex. 10
11
). Devine posibil calculul numrului de cure de CHT
necesare pentru distrugerea tuturor celulelor tumorale. Timpul de dedublare a celulelor
tumorale este constant, mbrcnd aspectul grafic al unei curbe de cretere
semilogaritmic (fig17.1).
3. Fraciunea de celule tumorale distruse este independent de numrul iniial de celule
i nu este niciodat de 100%.
Aceasta nseamn c o anumit doz dintr-un citostatic distruge o fraciune constant (i
nu un numr) de celule, fenomen numit toxicitate fracionat. Acest fenomen esenial a
fost observat i analizat matematic de ctre radiobiologi la nceputul anilor 50, pentru ca
15 ani mai trziu s fie remarcat i la agenii citostatici de ctre Skipper.
4. O singur celul malign poate da natere prin diviziune unui numr letal de celule
tumorale pentru gazda tumorii.
5. Exist o relaie invers proporional ntre numrul de celule tumorale i posibilitatea
de vindecare a tumorii maligne prin CHT.

Creterea gompertzian
Creterea tumorilor maligne umane este diferit de cea logaritmic a celulelor
liniei L1210. Aceast cretere are un aspect grafic sigmoid.
Celulele tumorale se acumuleaz foarte lent iniial, deoarece numrul celulelor n
diviziune este redus; ulterior apare o acumulare rapid de celule ce ating o rat de cretere
rapid (logaritmic), ocupnd 1/3 din volumul maxim tumoral. Ulterior apare o rat de
cretere mai lent, gradual, cu aspectul de platou pe msur ce tumora se apropie de
volumul critic care va determina moartea gazdei. Din cauza morii celulelor tumorale i
deoarece nu toate celulele sunt n diviziune, creterea celulelor tumorale mbrac aspectul
numit al creterii Gompertz (dup numele lui Benjamin Gompertz, matematician englez
care a descris n 1825 fenomenul de descretere progresiv a ratei de cretere, frecvent n
unele sisteme biologice). Deci, creterea tumoral urmeaz o cinetic gompertzian:
creterea exponenial, caracteristic stadiilor incipiente, este urmat de o ntrziere
exponenial pe msur ce volumul tumoral crete.
Creterea tumoral prezint o varietate de modele tumorale i se pare c o simpl
ecuaie nu o poate descrie. Cu toate acestea, o curb de aspect sigmoid aproximnd curba
Gompertz poate fi observat n numeroase tumori solide studiate (fig.17.1).
Dinamica creterii celulelor Gompertz a fost cercetat de Norton i Simon.
Acetia au artat c tumorile de mici dimensiuni prezint cele mai mari rate de
cretere tumoral, probabil datorit faptului c suportul nutritiv i de oxigen este optim.
Cnd numrul celulelor este redus, chiar i o fracie crescut de cretere determin o
cretere redus a celulelor tumorale. La o alt extrem a curbei gompertziene, numrul
total de celule este foarte mare dar ratele de cretere tumoral sunt minime, probabil
datorit numrului crescut de celule anoxice i necrotice. n poriunea medie a curbei,
ONCOLOGIE GENERAL

227
creterea atinge un maxim deoarece fie numrul total de celule aflate n ciclu este mare,
fie fracia de celule proliferate este crescut i ca rezultat, tumora atinge 1/3 din volumul
total n aceast faz. Ct vreme legile lui Skipper se aplic numai fraciei de proliferare
(logaritmic) este evident c cea mai bun oportunitate (din punct de vedere cinetic) de a
ucide un numr ct mai mare de celule are loc n poriunea mijlocie a curbei cnd
creterea este maxim.
Se va urmri deci mrimea maxim tumoral msurabil (rspunsul tumoral) n
poriunea mijlocie a curbei, acesta fiind cel mai bun moment de apreciere a eficacitii
citostaticului mpotriva unei tumori anumite. Un efect de ucidere logaritmic nu se va
obine n poriunile iniiale i terminale ale curbei Gompertz, unde nu se va aprecia
rspunsul msurabil, deoarece fracia de cretere este redus.














Figur a 17.1. Caracteristica
creterii tumorale:
cinetica exponenial (leucemii) i
cinetica gompertz (tumori solide)

cinetica exponenial linia ntrerupt;
cinetica gompertzian linia continu.

Legile lui Skipper, dei aplicabile numai parial tumorilor solide maligne au impus
o serie de principii practice valoroase:
cu ct timpul de dedublare a unei tumori la nceputul tratamentului este mai scurt,
cu att rspunsul la chimioterapie este mai bun;
timpul de dedublare a unei tumori crete odat cu creterea masei tumorale, iar
indicele de marcare cu timidin tritiat (ce msoar fracia de celule n faza S) scade;
citostaticele fazo-dependente sunt mai active n tumorile cu ritm rapid de cretere
(fig. 17.2);
rspunsul la tratament este direct proporional cu numrul de celule aflate n ciclul
celular;
citostaticele manifest o selectivitate pentru celulele tumorale, n msura n care
tumora posed o fracie mai crescut de celule aflate n diviziune; cu alte cuvinte,
sensibilitatea tumorilor maligne la citostatice i selectivitatea lor depind de caracteris-
ticile de cretere a esutului tumoral;
eecul aciunii terapeutice a citostaticelor este cauzat de instalarea rezistenei
biochimice.

Ipoteza Goldie Coldman
Instalarea fenomenului de rezisten se datoreaz fenomenelor cinetice i genetice.
Rezistena genetic, spre deosebire de aceea cinetic, este o funcie a creterii
tumorale totale i nu este numai o particularitate de cretere metastatic, deoarece
rezistena genetic rezult din diviziunea celular. Deoarece micrometastazele sunt de
fapt clone ale celulelor ce au suferit numeroase diviziuni n tumora primar, rezistena
PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

228
genetic devine un factor dominant. Tumorile mari cu numeroase subpopulaii tumorale
ofer cel mai bun potenial pentru evoluia clonelor celulare rezistente.
Mutaiile genetice survin ntmpltor i numrul clonelor rezistente la aciunea
citostaticelor crete direct proporional cu timpul de evoluie tumoral. Creterea tumorii
i numrul clonelor rezistente este o funcie direct a numrului de celule tumorale din
tumor.









Numar
de celule




Timpul


Figur a 17.2. Reprezentarea fraciei celulelor ucise n tumorile cu cretere rapid
(A) i n tumorile cu cretere lent (B)

Probabilitatea (P) a existenei celulelor rezistente la un moment dat crete cu
numrul populaiei celulare, prin mutaii spontane somatice i se poate calcula cu
formula:
p =exp [- (N-1)]

unde: N =mrimea populaiei;
=rata mutaiei.
O consecin important a dezvoltrii rezistenei la citostatice pe msura
progresiei tumorale este aceea c la momentul diagnosticului majoritatea tumorilor
posed clone celulare rezistente. n 1979, Goldie i Coldman au introdus un model
matematic pentru a explica rezistena la chimioterapice pe baza mutaiilor spontane.
Teoria original a probabilitii instalrii chimiorezistenei a fost bazat pe stu-
diile de pionierat ale lui Luria i Delbruck din 1940. Acetia au descoperit c diferite cul-
turi ale aceleiai specii bacteriene (E. coli) dezvolt rezisten la infecia cu bacteriofagi,
n momente diferite, ntmpltoare, naintea expunerii la virusuri. Acetia au putut msura
procentul de celule care au achiziionat ntmpltor aceast rezisten prin expunerea
fiecrei culturi bacteriene la bacteriofagi. Legile descoperite de Delbruck i Luria la
bacterii se aplic dup acelai model matematic i la instalarea rezistenei la Metotrexat a
celulelor liniei L 1210.
Goldie i Coldman au estimat importana pe care o poate avea acest fapt n terapia
cancerului. Astfel, dac 1g de tumor (10
9
celule) sau 1cm
3
este dimensiunea minim la
care tumora poate fi depistat i 10
-5
este rata de mutaie tumoral pe gen, atunci aceast
tumor ar putea conine 10
4
clone ce ar putea fi rezistente la un citostatic.
Astfel, o tumor primar de 3g cu micrometastaze prezint cu certitudine celule
rezistente la chimioterapie.
ONCOLOGIE GENERAL

229
Aceast relaie anticipeaz posibilitatea ca rezistena la citostatice s apar chiar i
n tumorile mici. Totui, la administrarea a dou citostatice, instalarea rezistenei pare s
fie mai puin probabil deoarece mecanismele acesteia sunt diferite.
Modelul Goldie-Coldman a atras atenia asupra rezistenei la citostatice i a gene-
rat predicii testabile. Astfel, acest model prevede c dac o tumor se dezvolt dintr-o
singur celul care este chimiosensibil aceasta va avea 90% anse de a fi curabil la o
populaie de 10
5
celule, dar aproape nici o ans de vindecare cnd numrul este de 10
7

celule. Deci, tumorile de 1cm
3
ar trebui s fie ntotdeauna incurabile cu orice citostatic n
monochimioterapie. Modelul Goldie-Coldman presupune c probabilitatea ca o tumor s
conin celule chimiorezistente este n funcie de dimensiunea tumorii i de rata de
mutaii genetice inerente.
Consecina logic a acestei teorii este aceea c cea mai bun strategie de tratament
a cancerului este tratamentul tumorilor n stadiile ct mai mici, nainte ca celulele s-i
dobndeasc fenomenul de chimiorezisten.
O alt sugestie derivat din acest model este aceea c uneori mai multe citostatice
nu pot fi utilizate simultan, cu un index terapeutic convenabil, datorit toxicitii sporite i
interferenelor competitive.

Mecanismele celular e i biochimice
Descreterea acumulrii de citostatic:
- descreterea influxului de citostatic;
- creterea efluxului de citostatic;
- perturbarea circulaiei intracelulare a citostaticului.
Scderea activrii metabolice
Creterea inactivrii citostaticului sau a metaboliilor intermediari
Creterea reparrii leziunilor ADN, proteinelor i membranelor induse de citostatice
Alterarea intelor citostaticelor (cantitativ i calitativ)
Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metabolii
Alterarea expresiei genelor:
- mutaii ADN, amplificri sau deleii;
- alterarea transcripiei, translaiei, a procesrii post-transcripie;
- alterarea stabilitii macromoleculelor.
Mecanisme r elevate numai in vivo:
Existena barierelor farmacologice i anatomice (sanctuarele tumorale)
Interaciuni gazd-citostatic:
- creterea inactivrii citostaticului n esuturile normale;
- scderea activrii citostaticului de ctre esuturile normale;
- creterea relativ a sensibilitii la citostatice a esuturilor normale (toxicitate).
Interaciuni gazd-tumor
Tabel 17.3. Mecanismele generale ale rezistenei la citostatice

Mecanismele r ezistenei la citostatice

Este cunoscut c adesea o singur mutaie determin instalarea rezistenei la un
singur citostatic. n unele cazuri poate exista mai mult de o mutaie care s conduc la
instalarea chimiorezistenei (n cazul 5-Fluorouracil). Uneori rezistena genetic implic
un mecanism ce poate determina rezisten la mai mult de un citostatic dup o singur
mutaie. De exemplu, rezistena la toi agenii alkilani poate apare ca urmare a
PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

230
supraexpunerii la glutation sau metalotionine, substane ce interfer cu radicalii liberi ai
alkilanilor. Mecanismele generale ale chimiorezistenei sunt prezentate n tabelul 17.3.

Mecanismele de chimiorezisten mai bine cunoscute sunt:

A. Rezistena multidrog mediat de MDR-1
Un mecanism frecvent implicat n rezistena la citostatice este cel al aa numitei
rezistene pleiotropice sau al rezistenei multidrog (MDR).
Ling i colab. n 1988 semnalau c celulele maligne pot achiziiona rezistena la
mai multe citostatice prin activarea unui sistem de excreie membranar, legat de prezena
proteinei p-170. Bacteriile prezint o protein membranar ce activeaz excreia toxinelor
care intr n interiorul celulei. Acest sistem de excreie a evoluat la celulele mamiferelor
prin formarea unui complex de excreie ce controleaz eliminarea mai multor substane
hidrofobe naturale, inclusiv mai multe citostatice. Odat activat, complexul de excreie
protejeaz celulele canceroase de aciunea citostaticelor prin eliminarea acestora din
interiorul celulei n exterior (pomp de eflux membranar). Proteina transmembranar
p170 este o glicoprotein care este identificat cu nivele crescute n celulele rezistente la
citostatice. Aceasta este codificat de o familie de gene strns nrudite numite MDR
(Multi Drug Resistance): MDR1, MDR2/MDR3 n care MDR1 este asociat cu fenotipul
MDR.
Glicoproteina p170 este asociat unei pompe membranare energetic-dependent,
ce servete la eliminarea toxinelor exogene sau a metaboliilor endogeni din interiorul
celulei; p-170 poate fi identificat n numeroase esuturi normale precum: esutul adrenal,
epiteliul tubular renal, epiteliul jejunului i colonului, canaliculii biliari, endoteliul
capilarelor cerebrale i testicul. Expresia genei MDR1 reprezint unul dintre cele mai im-
portante mecanisme ale rezistenei dobndite la citostatice. Citostaticele n relaie cu re-
zistena mediat de MDR1 includ: antraciclinele, alcaloizii de Vinca, Paclitaxel (Taxol),
Etoposid, Mitomicina C i Mitramicina.
Gena MDR poate fi activat prin carcinogenez. Progresia tumoral i fenomenul
de instabilitate genetic conduc la instalarea fenotipului MDR, chiar n absena unui
tratament citostatic deoarece promotorul genei MDR este o int pentru produsul
oncogenei ras i genei supresoare p53. Acest mecanism de chimiorezisten este
important n rezistena tumorilor la citostatice.
Totui, unele date sugereaz c rezistena polichimioterapic poate fi semnalat n
unele tumori i n absena fenotipului MDR.
Mai multe strategii au fost dezvoltate pentru a depi rezistena la citostatice
mediat de MDR1:
a. au fost identificate mai multe substane ce inhib pompa glicoproteinei p170 in-
cluznd: Amfotericina B, Colchicina, Diltiazem, Verapamil, Cyclosporina (Sandimune),
Eritromicina, hormoni. Utilizarea acestora n clinic a fost limitat de imposibilitatea de a
obine concentraii suficient de crescute n vivo pentru a inhiba pompa i de toxicitatea
rezultat din administrarea acestor doze crescute.
b. utilizarea unor doze crescute de citostatice, inclusiv high-dose pentru a depi
pompa i creterea concentraiilor intracelulare (baza teoretic pentru chimioterapia cu
doze mari i transplantul de mduv).
c. utilizarea unor citostatice nerecunoscute de pompa glicoproteinei p-170
incluznd: Ciclofosfamida, Metotrexat, derivaii de Platin.
d. utilizarea unor perfuzii continui cu doze reduse, pentru meninerea unor
concentraii constante de citostatic n celul (ex. cu Docetaxel).
ONCOLOGIE GENERAL

231
e. transfecia genei MDR1 ntr-un precursor mieloid cu ajutorul unui vector viral,
ce confer chimiorezisten celulelor mieloide normale, protejnd seria mieloid de
citotoxicitate.

B. Mecanisme legate de topoizomeraza II
Topoizomeraza II reprezint un alt punct n care mutaiile pot afecta rezistena la
citostatice. Aceast enzim menine configuraia spaial a ADN, permind trecerea
lanurilor ADN unele pe sub altele.
Activitatea topoizomerazei II este afectat de mai multe citostatice astfel nct
determin o prim alterare a funciei ADN prin rupturile intercatenare i dublu catenare.
Numeroase citostatice stabilizeaz cuplul ADN-enzim, blocnd al doilea timp
realipirea lanurilor de ADN, clivate iniial. Complexele citostatic-enzim-ADN sunt
reversibile, elibernd citostaticul.
Citostaticele care acioneaz asupra topoizomerazei II sunt: Doxorubicina,
Epipodofilotoxinele, Amsacrina, Elipticinele i altele.
Dovada c rupturile ADN sunt produse prin acest mecanism este acumularea
detectabil a proteinei de legtur intermediar.
Fenotipul MDR poate fi dobndit prin modificri calitative ale topoizomerazei II.
Rezistena poate fi asociat cu descreterea nivelelor de topoizomeraz II.
Mecanismul de rezisten la topoizomeraza II poate explica de ce unele tumori cu
cretere lent sunt rezistente la citostatice ca Doxorubicina. De exemplu, n leucemia
limfatic cronic sunt prezente nivele reduse ale acestei enzime. Este de presupus c
numeroase celule din compartimentul nonproliferativ G
0
prezint nivele reduse de
topoizomeraz II.

C. Alte mecanisme invocate n rezistena multidrog
- deficite de transport membranar;
- activare biologic sczut;
- inactivare biologic (nivele crescute de metabolizare enzimatic);
- creterea mecanismelor de reparare ale ADN (prin ligaze);
- amplificarea genic (exemplu, enzime: dihidrofolat reductaza);
- alterarea substratelor de aciune (enzime ADN, ARN).

D. Rezistena la apoptoz
Termenul de apoptoz sau moarte programat a fost mprumutat din imunologie
n urm cu dou decenii pentru a descrie mecanismul morii celulare, care este diferit de
cel al necrozei, n care nucleul devine picnotic i membrana rmne intact.
Apoptoza indus de citostatice a fost semnalat iniial cnd glucocorticoizii au
fost identificai c activeaz o endonucleaz n timocite.
Astzi, se pare c mecanismul iniial prin care majoritatea citostaticelor determin
moartea celular este acela de a determina leziuni celulare, n special genetice, n urma
crora se activeaz apoptoza.
Din acest motiv, rezistena la apoptoz reprezint cea mai puternic form a
rezistenei la chimioterapie. Din aceast perspectiv, inactivarea genei supresoare p53, ca
ultim pas n progresia tumoral, prezint o mare importan deoarece aceasta joac un rol
major n inducerea apoptozei, dei mecanisme independente de cele ale p53 au fost deja
descrise.
PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

232
Atunci cnd celulele tumorale lezate de citostatice nu sufer moartea programat
i continu s se divid, n ciuda defectelor genetice severe, va crete frecvena mutaiilor
genice ce vor conduce la progresia tumoral accelerat.
O alt gen cu aciune n apoptoz este bcl-2, iniial evideniat n limfoamele
maligne de joas malignitate. Proteina ce iniiaz direct apoptoza este numit Bax, iar
proteina codificat de bcl-2 i exercit efectele anti-apoptotice prin formarea unor
heterodimeri cu proteina Bax.
Bcl-2 confer rezisten la citostatice, mecanism demonstrat n limfoamele
maligne.
Cnd apoptoza este blocat, nici un citostatic sau asociaii citostatice n orice doz
nu pot determina eradicarea complet a celulelor maligne.
Totui, pn n prezent nu este clar stabilit dac toate leziunile celulare post-
chimioterapie sunt datorate apoptozei, inclusiv cele de dup terapiile cu doze nalte.

Conceptul de intensitate a dozei

Pentru cancerele sensibile la CHT n condiii cinetice favorabile (cretere rapid),
factorul ce limiteaz capacitatea de vindecare este intensitatea dozei.
Un subiect de disput ntre oncologi este dac la majoritatea citostaticelor se poate
aplica relaia doz-rspuns.
Se cunoate din practica clinic faptul c o reducere chiar minim a dozelor
determin o reducere substanial a uciderii celulelor tumorale. Aceasta a condus la
preconizarea noiunii de intensitate a tratamentului, exprimat ca o medie a dozei pe
sptmn n cursul tratamentului.
Deoarece citostaticele sunt foarte toxice exist tendina de a reduce toxicitatea
prin diminuarea dozelor sau creterea intervalelor dintre ciclurile de tratament.
Hryniuk i colab. au fondat conceptul de intensitate a dozei (dose intensity).
Acetia au definit intensitatea dozei ca fiind nivelul de citostatic administrat n
unitatea de timp, exprimat n mg/m
2
/sptmn n funcie de calea de administrare.
Intensitatea dozei standard (referina) pentru fiecare citostatic separat este
raportul:
Doza total planificat per ciclu (mg/m
2
)
Timp total de administrare planificat (numr de sptmni)
Au fost preconizate o varietate de tehnici pentru a crete intensitatea dozei. Astfel,
administrarea intratecal de Metotrexat (MTX) sau Citarabin este una dintre tehnicile de
abordare a sanctuarelor maligne (ex. S.N.C.) utiliznd doze crescute de citostatice.
Perfuziile arteriale intrahepatice sau perfuzia intraportal au fost utilizate pentru
creterea dozei primare n ficat sau n tumorile secundare.
Perfuziile de membru izolat au fost mult utilizate n tratamentul melanomului
malign. CHT intraperitoneal cu Cisplatin, n cancerul ovarian (descris iniial de
Howell) este superioar CHT sistemice intravenoase.
Intensificarea regional a nregistrat un nivel crescut de rspunsuri locale, dei
superioritatea real a acestora a fost demonstrat numai n administrarea intrarahidian a
MTX n leucemiile limfatice acute la copii i administrarea intraperitoneal de Cisplatin
n cancerul ovarian.
ONCOLOGIE GENERAL

233
Importana intensitii dozei deriv din presupunerea c protocoalele de CHT
actuale sunt apte s determine distrugerea tumoral total dar nu exist un model,
exceptnd cel uman, pentru a demonstra acest concept.
Una din tehnicile clasice de salvare este reprezentat de administrarea dozelor
crescute de MTX, urmat de calciu folinic (Leucovorin) cu scopul de a crete cantitatea de
MTX intrat n celul. n teorie, aceasta ar determina intrarea unor doze masive n toate
celulele, dar nu permite salvarea tuturor celulelor cu Leucovorin. Aceast tehnic permite
administrarea dozelor crescute bine tolerate, fr mielotoxicitate crescut.
Din pcate, nu exist date publicate care s demonstreze cu certitudine c pacienii
care primesc doze crescute de MTX supravieuiesc mai mult dect cei tratai cu doze
convenionale. Acele celule ce nu transport acidul folinic n celule nu sunt salvate.
Utilizarea de Mesna (precursor de thiol) n asociaie cu dozele crescute de
Ifosfamid reprezint o alt form de salvare deoarece diminu concentrarea acroleinei
(metabolit al Ifosfamidei i Ciclofosfamidei) n urin, susceptibil s determine cistita
hemoragic.
Tehnicile cele mai promitoare de salvare sunt cele ce utilizeaz dozele mari de
citostatice cu transplant de mduv sau celule su (stem) periferice (PBSC), ce permit
administrarea citostaticelor cu aciune preponderent mielotoxic (ex. ageni alkilani), fr
efecte secundare hematologice.
Transplantul autolog de mduv poate compromite conceptul de intensitate a
dozei, deoarece determin reacia de rejet a grefei.
Exist o larg utilizare a dozelor crescute de CHT (high dose chemotherapy)
asociate cu transplantul allogenic de mduv hematopoietic sau celule stem periferice
CD34+, n limfoame maligne, cancere mamare, ovariene, mielom multiplu i alte tumori.
Colectarea progenitorilor hematopoietici circulatori periferic se realizeaz prin
tehnica de aferez. Numrul de celule i eficacitatea colectrii sunt crescute dac celulele
stem sunt procurate n cursul refacerii hematopoiezei dup chimioterapie sau dup
administrarea de factori de cretere hematopoietici (G-CSF). Cea mai eficace strategie
pare s fie colectarea celulelor dup administrarea de chimioterapie (ex. Ciclofosfamid
sau Etoposid) i administrarea de G-CSF. Dup recoltarea celulelor stem (sunt necesare
minim 2x10
6
celule CD34+/kgc pentru succesul grefei) se procedeaz la administrarea
unor doze foarte mari de chimioterapie i/sau radioterapie, conform curbelor doz-
rspuns ale fiecrei maligniti i respectnd limitele toxicitii altor organe
nehematopoietice (ex. plmn, ficat).
Pn n prezent s-a demonstrat un beneficiu al dozelor nalte (high) de CHT n
limfoamele non-hodgkiniene agresive, boala Hodgkin i leucemiile acute.
Pentru aceste localizri, pacienii ce sunt sensibili la dozele convenionale de CHT
sunt obinuit selectai pentru terapiile cu doze crescute.
Dozele crescute au fost de asemenea administrate la pacienii cu tumori solide cu
rspuns parial iniial (lent) la CHT convenional, bazat pe raionamentul c aceste
tumori sunt mai puin chimiosensibile.
Datele acestei metodologii sunt actual n curs de maturare, tehnica actual este n
curs de evoluie ca i studiile de detecie i purificare in vivo a celulelor tumorale.
Una din ntrebrile cele mai importante care ateapt un rspuns este urmtoarea:
orice doz de citostatic poate determina vindecri n cele mai frecvente neoplasme, din
cauza faptului c majoritatea neoplasmelor i-au pierdut capacitatea de a suferi moarte
programat ca rezultat al mutaiilor genei p53 ?
Dac rspunsul este da, atunci se deschide posibilitatea unor cercetri de utilizare
a unei terapii de salvare utiliznd celule stem necontaminate.
PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI ANTICANCEROASE

234
Clasificar ea citostaticelor

n prezent exist peste 60 de compui cu utilizare clinic curent.
Exist mai multe clasificri ale citostaticelor.
Tradiional, citostaticele au fost clasificate pe baza mecanismelor de aciune i a
originii lor biochimice (tabel 17.4).

Agenii alkilani

Agenii alkilani sunt substane ce conin grupe -alkil capabile s formeze legturi
covalente cu ADN-ul celular. O grupare -alkil este format atunci cnd o grupare de
hidrocarbon alifatic pierde un atom de hidrogen i devine electronofil.
Gruprile -alkil, de ex.: -amino, -carboxil, -sulfhidril i -fosfat se leag de sediile
electronofobe (bogate n electroni) ale ADN, ARN i proteinelor. Sediile ADN cele mai
susceptibile la alkilare sunt oxigenul din poziia 6 al guaninei (O6) i azotul din poziia 7
al guaninei (N7) alkilare O6 sau N7.
_______________________________________________________________
1. Agenii alkilani:
1.1. derivaii de azot mutar: Mecloretamina,Clorambucil, Melfalan, Estramustin;
1.2. oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida;
1.3. derivai de etilen-amin: Trietilenthiofosfamid (Thiotepa);
1.4. alkilsulfonaii: Busulfan.

2. Agenii pseudoalkilani (parial alkilani):
2.1. analogi structurali ai purinelor: Dacarbazina (DTIC);
2.2. derivai de nitrozuree: BCNU, CCNU, Metil-CCNU, ACNU, Fotemustina,
Streptozotocin.

3. Citostatice antineoplazice de origine vegetal:
3.1. cu aciune pe microtubulii fusului de diviziune:
3.1. 1. alkaloizii de Vinca: Vincristina, Vinblastina,Vindesina, Vinorelbina, Vinzolidina;
3.1.2. derivaii din epipodofilotoxin: Etoposid, Teniposid (VM-26);
3.1.3. taxanii: Paclitaxel (Taxol), Docetaxel (Taxotere).
3.2. analogii de Camptothecin (inhibitori de topoizomeraz I): Irinotecan
(CPT-11), Topotecan.

4. Antimetaboliii:
4.1. antagonitii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat,
Piritrexim, Lometroxol;
4.2. analogii ai purinelor: 6- Tioguanina, 6- Mercaptopurina, Azatioprina, Pentostatin,
Fludarabin fosfat, Allopurinol, Cladribina.
4.3. analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidin.
Fluor opir imidine: - 5-Fluorouracil;
- Uracil-ftorafur;
- Floxuridin;
- Gemcitabina.

5. Compuii de platin: Cisplatin (C-DDP), Carboplatin, Oxaliplatin.

ONCOLOGIE GENERAL

235
6. Antibiotice antineoplazice:
6.1. an