12. SINDROAMELE PARANEOPLAZICE Clasificare, diagnostic si tratament. .

. Sinroamele paraneoplazice (syn = acelai, dromos = cale, para = alturi) sunt un grup heterogen de semne i simptome asociate cu evoluia bolii maligne care nu sunt datorate efectelor fizice directe ale tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor. Sunt semne i simptome care nu reprezint efectul direct al tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor. n ciuda raritii relative, recunoaterea SP este important deoarece: a) pot reprezenta manifestrile precoce a unui neoplasm ocult, recunoaterea SP permite diagnosticul ntr-un stadiu iniial (SP nu sunt dependente de stadiul evolutiv al bolii); b) pot mima boala metastatic i descurajeaz astfel aplicarea unui tratament curativ pentru un cancer localizat; c) complicaiile unui cancer pot fi confundate cu un SP (metastaze, infecii) contribuind la ntrzierea tratamentului; d) pot fi utilizai ca markeri tumorali pentru a urmri evoluia sub tratament sau pentru a detecta o recidiv; e) uneori, pot reprezenta o problem clinic semnificativ, care poate deveni uneori chiar letal. SP pot evolua paralel cu boala neoplazic i tratamentul eficace al malignitii poate conduce la dispariia acestor sindroame. Totui, multe sindroame paraneoplazice, n special, cele cu etiologie imun sau neurologic nu se rezolv predictibil dup tratamentul neoplaziei (1). Etiologia i patogeneza sindroamelor paraneoplazice Sindroamele paraneoplazice pot avea urmtoarele mecanisme: 1. tumora pune n libertate proteine active biologic sau polipeptide, precursori hormonali, factori de cretere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP) sau imunoglobuline i enzime produse i eliberate de tumor; 2. fenomene autoimune sau producerea de complexe imune i supresie imunologic; 3. producia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi; 4. realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice, permind reacii antigenice neadecvate; 5. cauze necunoscute. Pentru un diagnostic cert de SP, sunt necesare minim 3 din urmtoarele trsturi: A. scderea nivelului mediatorului biologic secretat, observat dup ndeprtarea sau tratamentul tumorii; B. demonstrarea existenei unui gradient arterio- venos al concentraiei serice de mediator de-a lungul patului tumoral i concentraia crescut a mediatorului n tumor; C. demonstrarea sintezei i secreiei hormonului de ctre esutul tumoral in vitro; D. demonstrarea sintezei mediatorului sau precursorului su de celulele tumorale n cultur; E. existena unei corelaii temporare ntre mrimea tumorii i nivelele serice ale mediatorului (2).

Importana i frecvena sindroamelor paraneoplazice Sindroamele paraneoplazice trebuie s beneficieze de un diagnostic adecvat. Dac cauza SP este necunoscut, acestea trebuie s fac obiectul unui diagnostic de excludere. n general, SP trebuie difereniate de: - prezena unei invazii directe de ctre tumora primar sau a metastazelor sale; - distrucia determinat de tumor sau produsele sale; - anomalii vasculare; - infecii; - anomalii hidroelectrolitice intercurente; - toxicitatea terapiei anticanceroase, inclusiv radio- i chimioterapia (3). Manifestrile sindroamelor paraneoplazice SP cele mai frecvente i de importan clinic sunt prezentate n funcie de sistemele afectate: I. Manifestrile enocrine i metabolice ale cancerelor Cancerele pot determina sindroame endocrine sau sindroame asociate eliberrii de hormoni ectopiciprin sinteza producia de citokine, proteine, hormoni sau precursori hormonali eliberai de tumor. Rareori, cancerele pot metaboliza steroizii n forme biologice active care determin SP. n general, tratamentul neoplaziei existente pot determina rezoluia SP. (tabel 1). Manifestarea determinate de hipersecreia hormonal a anumitor cancere ale glandelor endocrine (precum hipoglicemie, n cursul insulinoamelor) trebuie excluse conform definiiei SP. Studiile experimentale pe culturile celulare au pus n eviden secreia in vitro a mai multor hormoni de ctre celulele tumorale. Aceste observaii susin ipoteza unei diferenieri celulare ale clonei tumorale maligne. Tabel 1. Sindroamele endocrine i metabolice paraneoplazice mai frecvente
Sindrom Sindromul Schwartz Bartter Sindrom Cushing (evoluie rapid, melanodermie) Hipoglicemie Secreia hormonal ADH ACTH Neoplazii (frecven) Cancere bronho-pulmonar: 70% (carcinom cu celule mici) Cancere bronho-pulmonar: 50% (carcinoame cu celule mici) Tumori mezenchimatoase: 40-60% - intra-abdominale (65%) - intra-toracice (35%) Hepatoblastom Cancere bronho-pulmonare

Insulin-like = NSILA HCG HCG i/sau HCS

Pubertate precoce (numai la biei) Ginecomastie (moderat uni- sau bilateral)

Galactoree Prolactin Cancere bronho-pulmonare (rar paraneoplazic) Carcinom renal HCS: hormon somatotrofinic corionic, NSILA: non supressive insuline like activity; HCG: gonatrotrofinic corionic.

hormon

A. Sindromul secreiei inadecvate de hormon antidiuretic (sindromul Schwartz Bartter) Acest sindrom este cu mult mai frecvent dect numrul de cazuri citate n literatur. Se traduce clinic prin tabloul intoxicaiei cu ap, asociind tulburri digestive (anorexie, greuri, vrsturi) cu manifestri neuropsihice (euforie, agresivitate, confuzie mental). Crizele comiiale pot completa tabloul clinic atunci cnd sodiul plasmatic scade drastic (< 120mEq/l). Simptomele severe pot culmina prin com, datorit edemului cerebral. Sindromul biologic este caracterizat de: - hiponatriemie de diluie (constant); - natriurez; - hipoosmolaritate sanguin cu hiperosmolaritate urinar. Sindromul Schwartz-Bartter este datorat secreiei ADH paraneoplazic (Si-ADH). ADH sau arginin-vasopresina este un peptid format din 9 aminoacizi secretat de hipotalamus, cu rol n meninerea osmolaritii plasmatice (normal 286-294mOsm/l). Principala malignitate asociat cu SIADH este cancerul bronho-pulmonar microcelular ( small cell) n 75% din cazuri dei au fost descrise i n alte maligniti ( cancere bronhopulmonare non-microcelulare, cancerele ORL i altele asociate cu SI-ADH. Sindromul se observ i n alte neoplazii precum: sarcoamele Ewing, timoame, cancere pancreatice, duodenale i cancere ale sferei ORL. Majoritatea pacienilor sunt asimptomatici, dar cnd apar simptomele, acestea reflect toxicitatea la nivelul sistemului nervos central. n stadiile precoce, pacienii acuz astenie, anorexie, cefalee i alterarea discret a statusului mental. Pe msur ce sindromul progreseaz se asociaz: delirul, confuzia i convulsiile, com i, rareori deces. Majoritatea pacienilor prezint simptome minime i descoperirea hiponatremei se face la evaluarea bichimic de rutin. Criteriile de diagnostic ale sindromului de secreie inadecvate de ADH sunt: - sodiu seric < 135mEq/l; - osmolaritate plasmatic <280mOsm/l; - osmolaritate urinar >100mOsm/l; - natriurez crescut (Na+ > 20mEq/l). Diagnosticul diferenial include: - hiponatremia de laborator (eroare de msurare); - hiponatremia asociat cu depleia volemic (vrsturi, sechestrare de lichide, diaree i transpiraii excesive). Valorile sodiului urinar> 20mEq/l cu depleie volemic pot fi consecina folosirii diureticelor, pierderii nefrogene de sare, deficienei de minerale, administrrii de corticoizi, diurezei osmotice, alcalozei metabolice i acidozei tubulare renale. - hiponatriemia asociat expansiunii volemice cu sodiu urinar <20mEq/l din insuficiena renal acut sau cronic. n unele cazuri rare, chimioterapia poate releva, contribui sau agrava acest sindrom. Tratamentul simptomatic se bazeaz nainte de toate pe restricie. n caz de eec se recurge la diuretice de ans (furosemid) (1,2). B. Sindromul Cushing paraneoplazic sau secreia ectopic de hormon adenocorticotrofinic (ACTH) Astzi, frecvena sa este subestimat deoarece sindromul este frust n 95% din cazuri. Apare la brbai i la femei, cu frecven egal la vrste de 40 60 ani, mai tardiv ca n boala Cushing clasic. n forma sa tipic, sindromul Cushing prezint o evoluie clinic rapid (HTA, anomalii SNC cu psihoz, intoleran la glucoz, distribuie anormal a esutului adipos, sindrom de

catabolism proteic, striuri cutanate, echimoze, atrofie muscular proximal) i o alcaloz metabolic hipokaliemic. Simptomele frecvente n boala Cushing, pituitar-dependent, precum: obezitatea facio-troncular, osteoporoza, prezena vergeturilor, sunt adesea absente n sindromul paraneoplazic. n alte cazuri, tabloul clinic este acela al unei boli Cushing, n timp ce pentru unele cazuri este recunoscut numai pe baza datelor biologice: alcaloza metabolic, hipokaliemia, kaliureza crescut, diabet precoce i intens. Distincia dintre adenomul pititar i producia de ACTH i adenomul primar adrenal este prima problem diagnostic. Diagnosticul se bazeaz pe bilanul hormonal: hipersecreia de glucocorticoizi i mineralocorticoizi (cortizolemie, 17-OH steroizi urinari, cortizol liber urinar, 17cetosteroizi urinari) i creterea nivelelor de ACTH. Msurarea secreiei urinare pe 24 de ore a cortizolului ( cortizol liber urinar) reprezint standardul de aur diagnostic pentru verificarea existenei unei hipercortizolemii endogene. Tehnicile de radioimunodiagnostic au permis identificarea specific i rapid a ACTHului biologic activ, distinct de moleculele de ACTH normal, cu greutate molecular nalt (big ACTH), provenit din degradarea enzimatic a precursorului ACTH numit proopiomelanocortin (POMC). Aproape toate neoplaziile produc cantiti crescute de POMC. Sindromul Cushing clinic se observ numai n acele tumori de obicei cu histologie distinct care sunt capabile s converteasc enzimatic POMC n ACTH biologic activ. Trei mari localizri maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de hipercorticism paraneoplazic: cancerele bronhopulmonare (50%), n special cu celule mici, cancerele timice (15%) i pancreatice (10-15%). Evoluia hipercorticismului paraneoplazic este paralel cu neoplazia: cnd cancerul este vindecabil, tratamentul antineoplazic antreneaz dispariia complet, clinic i biologic a sindromului Cushing. n formele metastatice de boal, chimioterapia poate determina regresia uneori complet a secreiei hormonale. Valorile ACTH sunt de un interes limitat n urmrirea pacienilor (creterea valorilor este inconstant n prezena recidivei). Tratamentul sindromului ACTH ectopic cuprinde tratamentul malignitii i al anomaliilor metabolice care, adesea, sunt cauzele dominante ale morbiditii clinice. Utilizarea adrenalectomiei laparoscopic determin o paliaie eficace asimptomelor la pacienii cu sindrom Cushing. Tratamentul chirurgical este tratamentul de elecie la pacienii n stadii localizate de boal asociate cu sindromul Cushing determinnd nlturarea simptomelor. Terapia medical pentru producia ectopic de ACTH include medicaii care controleaz excesul de glucocorticoizi precum: metopirona (250-600mg/zi), cu aciune pe glanda adrenal, ketoconazol (400-800mg/zi p.o.), asociat cu substituie de glucocorticoizi, Aminoglutetimid (1000-1500mg/zi p.o.), octreotid (100-300mg/s.c la 8 ore zilnic) cu aciune pe receptorii somatostatinici tisulari i Bromocriptina (20-30mg/zi) pe receptorii dopaminergici. n absena terapiei oncologice eficace, se poate opta pentru tratamentul simptomatic cu anticortizolicele amintite (1). C. Hipercalcemia paraneoplazic Dup descoperirea n 1987 a unui analog al parathormonului (PTH), parathormon peptid like (PTH-rf), hipercalcemiile paraneoplazice cu sau fr metastaze osoase au devenit cauza principal a hipercalcemiilor maligne atingnd, dup unii autori, 80-90% din totalitatea cazurilor. Dac se respect definiia sindroamelor paraneoplazice, hipercalcemia poate fi considerat paraneoplazic doar dac survine ntr-un cancer n absena metastazelor osoase,

cu semne biologice de hiperparatiroidism care regreseaz dup tratamentul tumorii i reapare n cazul recidivei. Hipercalcemia datorat metastazelor osoase nu este un sindrom paraneoplazi!. Sunt 4 elemente principale ce difereniaz hipercalcemia tumoral de hipercalcemia prin hiperparatiroidie: - alcaloza metabolic; - diminuarea nivelului seric de 1,25 - (OH) 2 vitamina D; - diminuarea osteocalcinei serice; - nivele normale sau sczute de PTH (msurate prin dozare radioimunologic) n contrast cu creterea AMP ciclic crescut; - dozarea PTH-rf ar facilita diagnosticul diferenial. Hipercalcemia paraneoplazic este ntlnit n majoritatea neoplaziilor, mai ales n: - carcinoamele epidermoide de plmn i sfera ORL, cancerele ovariene; - cancerele tiroidiene; - cancerele de prostat; - cancerele mamare; - hemopatii maligne. Dac pacienii cu asemenea cancere prezint semene de hipercalcemie, n absena metastazelor osoase, va trebui exclus posibilitatea prezenei unui adenom parotidian. Ali factori osteolitici cunoscui sunt: prostaglandinele PGE-1 i PGE-2, factorul de cretere tumoral (TGF), 1,25 - (OH) 2 vitamina D i interleukinele IL-1, IL-6. Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a beneficiat de progresul important reprezentat de introducerea bisfosfonailor de generaia I i II (clodronat i pamidronat). Pamidronat (bifosfonat) singur sau n asociaie cu calcitonina ofer cel mai eficient tratament al hipercalcemiei n situaiile clinice de urgen, tratamentul cu Octreotid 150mg la 8 ore este de asemenea eficace. D. Hipocalcemia Tumorile asociate cu metastaze osoase precum mamar, prostat, renal i bronhopulmonar conduc la hipocalcemie. Pacienii cu hipocalcemie metastaze osteoblastice prezint o afinitate crescut pentru calciu cu depunerea calciului n oase ii hipocalcemie. Factori care contribuie la hipocalcemie includ deficitul de vitamina D, asociat cu neoplazii n stare grav i hipomagneziemia i dezechilibrul hormonului paratiroidian. n neoplazii, hipoglicemia apare ca o manifestare clinic rar, diagnosticul este mai frecvent biologic (calciu mai mic de 2,25- 2,65 mmol/l). Hipocalcemia poate avea mecanisme multiple precum: malnutriie, sepsis, hipomagneziemie i dup tratamentele citostatice. Simptomatologia clinic const n: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficien cardiac, hipotensiune arterial, manifestri EKG (creterea intervalului ST). Hipocalcemia se poate asocia frecvent cu hipomagneziemie. Scderea semnificativ a calciului seric este asociat cu fenomenul de liz tumoral din leucemii i limfoame precum: limfomul Burkitt, leucemia T i diferite alte maligniti B (tablou de hiperpotasemie, azotemie, acidoz, hiperfosfatemie i hiperuricemie). Terapia sindromului se face cu soluii perfuzabile (dextroz n soluii saline 4-6l/zi) i alopurinol (600mg/zi iniial, apoi 30mg/zi timp de 7 zile). E. Osteomalacia Se datoreaz factorilor osteolitici tumorali circulani i se caracterizeaz prin hipofosfatemie, hipocalcemie asimptomatic, nivele sczute de 1,25 - (OH) 2 vitamina D3. Osteomalacia este asociat foarte rar cu tumori benigne i maligne: la tineri, apare la 90% din

tumorile capului i gtului i la 50% din tumorile osului; la aduli se ntlnete n: mielom, neurofibromatoz i cancer al prostatei. Terapia definitiv const din excizia tumorii, dac este posibil caree conduce la vindecarea clinic i biochimic. n caz contrar, tratamentul necesit doze crescute de vitamina D i fosfai administrai oral. F. Hipoglicemia Insulinoamele ( tumori neuroendocrine ale celulelor insulare pancreatice) determin hipoglicemie, totui hipoglicemia neasociat tumorilor insulare pancreatice este neobinuit ca sindroam paraneoplazic. Hipoglicemia a fost identificat n neoplasme sub forma sindromului Doege Potler. De obicei survine la cei cu tumori de origine mezenchimal, n 80% din tumorile voluminoase. La 40% din pacieni tumorile sunt retroperitoneale, intratoracice (30%) i mai rar intraperitoneale (29%). Aceste tumori secret un factor de cretere insulin-like II (IGF-II); raportul plasmatic IGF-II/IGF-I este crescut rezultnd hipoglicemia, asociat cu o scdere a insulinei plasmatice, a peptidului C plasmatic i a proinsulinei. Cauzele hipoglicemiei paraneoplazice sunt variate: producia factorului insulinic-1( IGF-1) i IGF-2, hipermetaboismul glucozei, producia unor hormoni ectopici insulinici, producia de inhibitori ai sintezei hepatice de glucoz i, rareori, producia de insulin ectopic. Simptomatologia clinic este aceea a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune, transpiraii, tremurturi), dar fr modificrile neurologice i psihice. Tratamentul este paleativ i chirurgical. Tratamentul hipoglicemei paraneoplazice se tratez n urgen prin perfuzia de glucoz. Tratamentul chirurgical este indicat dei efectul pe termen lung al debulking-ului nu este cunoscut. Dac tratamentul chirurgical nu este posibil se va utiliza administrarea intramuscular sau subcutan de glucagon cu aciune lung, doze crescute de corticoizi sau analogii de somatostatin ( octreotid) sunt recomandai. II. Sindroame paraneoplazice neurologice SP neurologice sunt numeroase, variate i se ntlnesc cu o frecven de 4-14% din cancere. Pot afecta toate structurile nervoase periferice sau centrale. Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscut, fiind discutate mecanisme autoimune i/sau infecii virale. Caracterul paraneoplazic al manifestrilor neurologice n sensul strict al definiiei este adesea discutabil. Pentru diagnosticul SP neurologice se vor avea n vedere cele 4 criterii de definiiei: a) frecvena asociaiei sindrom-neoplazie, statistic superioar sindromului (ca frecven n populaia general) este dificil de apreciat; b) excluderea altor cauze de sindrom neurologic: localizrile metastatice (responsabile de peste 75% din semnele neurologice la neoplazici), complicaii iatrogene (ex. dup chimioradioterapie, radioterapie), complicaiile infecioase (leucoencefalopatia multifocal progresiv, considerat nainte de 1965 ca sindrom paraneoplazic este astzi definit a fi o encefalit viral), complicaiile metabolice i careniale, boli necanceroase (diabet, HTA, etilism cronic, ateroscleroz); c) paralelismul evolutiv relativ; SP neurologice nu regreseaz dect rar dup tratamentul neoplaziei datorit caracterelor definitive ale leziunilor neurologice; d) evidenierea de autoanticorpi antinucleari neuronali (anticorpi anti-HU) n ser i LCR-ul pacienilor atini de encefalomielit. Aceti anticorpi sunt foarte specifici pentru encefalomielitele paraneoplazice.

Tabel 2. Sindroamele neurologice paraneoplazice

Sindrom Sindromul Lambert-Eaton Neuropatia senzitiv subacut (Denny-Brown) Encefalomielita subacut Degenerescena cerebeloas subacut Retinopatie paraneoplazic Neoplazie frecvent Cancer bronic cu celule mici Cancer pulmonar cu celule mici Comentarii blocaj neuromuscular periferic ameliorat prin guanin uneori asociat cu alte afeciuni SNC sindroame neurologice multifocale sindroame cerebeloase bilaterale survenite rapid cecitatea, rapid instalat, precede apariia cancerului

Cancer pulmonar cu celule mici Ovar- sn- uter Cancer bronic cu celule mici

Manifestrile neorologice se pot mpri n: Neuropatii senzitive subacute i encefalomieloneurite, mai frecvent asociate cu cancerele bronho-pulmonare microcelulare ( SCLC), poate afecta sedii multiple n interiorul sistemului nervos central i periferic. Encefalita limbic- perturbri de memorie, agitaie i convulsii ( diagnostic diferenial cu encefalita herpetic), majoritatea cazurilr sunt asociate cu SCLC. Neuropatia autonom- tulburri urinare, intestinale, vezicale i hipotensiune postural. Degenerararea cerebeloas progresiv- dificultate progresiv la mers, diplopie i vertije. Pierederea de vedere paraneoplazic- perturbri retineiene cu hiperpigmentare retinianasociat cu melanoame sau adenocarcinoame de intestin subire. Opistotonus-mioclonus perturbare de motilitate ocular i mioclonus focal descris iniial la copii cu neuroblastom. Tulburri de neuron motor periferic paraneoplazice ( n limfoamele maligne hodgkiniene i non hodgkiniene. Neuropatii sensomotorii periferice, cu piederea sensibilitii distale progresiv la nivelul membrelor inferioare ( SCLC, prostat, endometru, limfoame i carcinom renal) Dezordini ale joncimunii neuro-musculare- sindromul miastenic Lambert Eaton, frecvent n SCLC. Sindroame paraneoplazice asociate cu rigiditate muscular- neuromiotonia paraneoplazic, sindrom de contracurii spontane i continuui cu origine periferic. Sindroame dermatomiozitice- asociat cu cancere mamare la femei, cu cancere bronho-pulmonare i gastro-intestinale la brbai. Tulburri de micare sindroame predominent hiperkinetice, chorea ( SCLC, LLC, carcinom renal i limfom Hodgkin). Dintre SP neurologice mai frecvente n practic sunt:

A. Neuropatia senzitiv Denny-Brown Este o afeciune rar (36 cazuri publicate pn n 1977), cauzat de atingerea ganglionilor i a cordoanelor posterioare medulare i reprezint un SP autentic. Tabloul clinic este marcat de: - tulburri senzitive progresive la nivelul membrelor inferioare cu caracter pseudotabetic. Sensibilitatea superficial este perturbat, cu topografie metameric. Reflexele osteotendinoase sunt abolite. Sindromul este asociat frecvent unui cancer bronho-pulmonar cu celule mici. Evoluia neuropatiei tinde s se stabilizeze n decurs de cteva luni. Corticoterapia este ineficace i tratamentul este exclusiv simptomatic (antalgice majore, sedative, terapie de suport). Neuropatia senzitiv este o form de encefalomielit paraneoplazic, cu prezena de anticorpi anti-HU (autoanticorpi antineuronali) n serul pacienilor. B. Sindromul pseudomiastenic Lambert-Eaton Este un sindrom rar ce se datoreaz unui bloc neuromuscular presinaptic cu mecanism autoimun, asociat foarte frecvent unui cancer. Se manifest prin dureri musculare pe un fond de astenie general predominent la nivelul poriunii proximale a membrelor, ptoz palpebral, diplopie i tulburri de deglutiie. Semnele neurologice constau din abolirea reflexelor osteotendinoase (ROT), tulburri senzitive de tip parestezic distal, peribucal, tulburri vegetative i uscciunea gurii. Acest sindrom, frecvent paraneoplazic este asociat unui carcinom bronic cu celule mici. Evoluia sa este dominat de prognosticul neoplaziei: rareori, blocajul neuro-muscular poate dispare. Tratamentul esenial este reprezentat de guanidin. C. Degenerescena cerebeloas subacut Degenerescena cerebeloas subacut apare datorit pierderii celulelor Purkinje din cortexul cerebelos i se manifest prin pierderea acuitii vizuale, vertij, ataxie de trunchi. Este asociat cu adenocarcinomul glandei mamare i mai rar cu cancerele endometriale, de ovar. Cancerul pulmonar microcelular este asociat rareori cu acest sindrom, dar n acest caz exist frecvent semne de encefalit sau neuropatii periferice. III. Sindroamele paraneoplazice dermatologice Au fost descrise numeroase asemenea SP dermatologice asociate neoplaziilor. Acestea sunt cele mai autentice SP. Apariia lor este precoce permind descoperirea neoplaziei ntr-un stadiu precoce, limitat de boal. Biopsia cutanat este util pentru a exclude prezena unei infiltraii tumorale sau a unei etiologii nemaligne. Evoluia este paralel cu aceea a neoplaziei, diminund odat cu tratamentul curativ al procesului tumoral i reaprnd n caz de recidiv sau metastaz. Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupusul, sclerodermia i anumite boli buloase este discutabil. Mecanismele etiopatogenice ale acestor dermatoze n cursul procesului neoplazic rmn puin cunoscute. n general, n patogenia sindroamelor paraneoplazice cutanate, pot fi discutate urmtoarele mecanismele: - n relaie cu un produs de secreie a tumorii: hormoni, enzime; - martor al unei reacii imune, legate de prezena tumorii; - de originea carenial; - n relaie cu o tulburare neurovascular.

Dintre SP dermatologice mai frecvente n practica clinic sunt: A. Acantosis nigricans Acantosis nigricans (AN) apare aproape numai la aduli i aspectul su clinic este foarte caracteristic. Leziunile tipice sunt: hiperpigmentarea cutanat (culoare gri murdar) sub forma unor pete confluente n placarde, rugoase, ce apar progresiv i simetric n axile, pliurile mari, gt, ombilic, anul submamar. Uneori se asociaz i leziuni papilomatoase ale regiunilor periorificiale i ale mucoaselor, sau cu o keratodermit palmo-plantar cu pahidermatoglifie. Histologia dei nespecific (hiperplazia epidermului) este util pentru a exclude o infiltraie tumoral. Trebuie fcut diferena ntre AN familial, benign (nainte de adolescen), bolile benigne, endocrinopatii (ex. acromegalie, diabet insulino-rezistent, distiroidie) sau pseudo acantosis nigricans survenit la obezi sau dup corticoizi sau androgeni. AN malign este cel mai frecvent asociat unui neoplasm gastric (64%) i cancerelor pulmonare (5%). Precede rareori neoplazia (17%), cel mai frecvent aprnd n acelai timp cu tumora primar (61%). Pare s constituie un element prognostic peiorativ. Frecvent se pot asocia simptome precum: palmele mozaicate ce sunt o ngroare a dermului (dermatoglifie exofitic). Sindromul palmelor mozaicate, izolat, este frecvent n carcinoamele scuamoase ale limbii i mai rar, n carcinomul gastric i pulmonar. A. Keratoza seboreic eruptiv Kerotoza seboreic eruptiv numit i semnul Leser-Trlat este asociat cu cancerul gastro-intestinal n 43% din cazuri, dar se poate ntlni i n cancere cutanate (acrocordoame asociate cu cancerele de colon i polipii colici) i AN. C. Ihtioza paraneoplazic (IP) Aspectul clinic al IP este adesea foarte asemntor cu acel al ihtiozelor vulgare congenitale: pielea este uscat, cu eroziuni i acoperit cu descuamaii fine. Particular se localizeaz la nivelul pliurilor mari de flexie ce sunt respectate n ihtioza vulgar (diagnostic diferenial). O hiperkeratoz palmo-plantar este frecvent asociat. Formele localizate sunt rare. Neoplaziile asociate frecvent sunt limfoamele hodgkiniene (70%), mai rar cele non-hodgkiniene. Ihtioza, n general precede apariia clinic a tumorii. Diagnosticul diferenial are n vedere: ihtioza vulgar congenital (survenit nainte de 20 de ani), sindromul de ihtioz ntlnit n sindromul imunodeficien dobndit i pielea uscat din caexia frecvent la cei cu cancer. Incidena altor afeciuni de tipul pelagrei, leprei sau a sarcoidozei este mai mic. D. Acrokeratoza Bazex (AB) Acest SP cutanat numit i acrokeratoza paraneoplazic survine la sexul masculin de ras alb la vrste de peste 50 de ani. Caracterul su obligatoriu paraneoplazic, permite diagnosticul cancerului ntr-un stadiu precoce. Tabloul clinic este dominat de leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme), indolore, nepruriginoase ce apar pe extremitile membrelor bilateral, rdcina nasului, a pavilionului urechilor, coate, unghii, genunchi. Localizarea unghial (onicoliza i coilonichia) este frecvent. Histologia nu este specific dar permite eliminarea unor alte afeciuni dermatologice precum: psoriazis, lupus eritematos, eczeme, onicomicoz. Evoluia spontan este cronic, cu progresia lent a leziunilor. Acrokeratoza paraneoplazic Bazex precede descoperirea unui cancer la 60% din pacieni.

n 90% din cazuri este asociat unui carcinom epidermoid bronhopulmonar. De remarcat c evoluia AB este constant paralel cu evoluia bolii. E. Sindroamele pemfigus- like Sunt afeciuni paraneoplazice frecvente, care se caracterizeaz prin eroziuni ale mucoaselor, erupii cutanate polimorfe cu pustule localizate pe tegumentele trunchiului i ale extremitilor. Frecvent survin pustule la nivelul palmelor conferind aspectul de lichen plan sau eritem multiform. Histologic, se remarc o vacuolizare epidermoid la interfaa epidermderm, acantoz, keratinoacantoz i detaarea celular intradermic. Pemfigusul paraneoplazic se asociaz cu: limfoame maligne, timoame, sarcoame, leucemie limfatic cronic (LLC) i, rar, tumori benigne. Principalele sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice sunt prezentate n tabelul 3.
Tabel 3. Sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice Boala Neoplasme asociate Acanthosis nigricans Cancere gastrice (60%) Carcinoame gastro-intestinale Sindromul Bazex Dermatomiozita Erythema gyratum repens Amiloidoza cutanat Hipertrichosis lanuginosa dobndit Melanoza generalizat Semnul Leser-Trlat Sindrom Torre Sindromul Sweet Sindromul Trousseau Sindromul Weber-Christian Carcinoame scuamoase ale sferei O.R.L. Carcinoame gastro-intestinale i alte carcinoame Carcinoame mamare Carcinoame bronho-pulmonare Mielom multiplu Carcinoame pulmonare i de colon Limfoame, hepatoame Metastaze hepatice de melanom Comentarii hiperkeratoz i pete hiperpigmentare n axile, pliuri leziuni papulo-pruriginoase predominant pe palme i plante papule Gottron, rash-uri heliotrope i miopatie proximal pete eritematoase sub forma unor semine de lemn purpura periorbital, noduli albicioi subcutanai peri lungi, albi, crescui n urechi i pe fa pete pigmentare cenuii

Limfoame, cancere gastro-intestinal debutul rapid al unui numr mare de veruci seboreice Cancere viscerale excepional; tumori multiple sebacee benigne sau maligne Hemopatii maligne (85%) papule roii, dureroase pe fa, membre Mielom multiplu IgA secretant gt, asociate cu febr Cancer pancreatic i pulmonar Adenocarcinom pancreatic tromboflebit migratorie i vasculit noduli subcutanai pe faa de extensie a membrelor, evolund spre ramolisment sau fistulizare coloraie galben a unghiilor, limfedem al membrelor inferioare i leziuni pulmonare vezicule dureroase ale mucoaselor papule/noduli eritematoi n esutul adipos

Sindromul unghiilor galbene Cancere bronho-pulmonare Pemfigus paraneoplazic Limfoame

Vasculite (leucocitoclastice) Leucemia hairy cell, Carcinoame

IV. Sindroamele paraneoplazice cardiovasculare Sunt reprezentate n special de tromboflebitele paraneoplazice i sindroamele carcinoide n general foarte rare, dar ntotdeauna paraneoplazice. Ansamblul acestor simptome sunt prezentate n tabelul urmtor: Tabel 4. Sindroame paraneoplazice cardiovasculare
Sindrom Tromboflebite Neoplasme mai frecvente Cancer bronhopulmonar (26%) Cancer pancreatic (17%) Sindr. carcinoid Sindrom Raynaud Endocardita marastic sau endocardita trombozant nebacterian Tumora carcinoid digestiv (95%) (intestin subire) Comentarii multiple i recidivante

atingere cardiac

Adenocarcinom bronhopulmonar Cancer gastric Cancer pancreatic

atingere cardiac preferenial a inimii stngi

Hipotensiune ortostatic Hipertensiune

Carcinoame intatoracice Cancer pulmonar Cancer renal Tumora Wilms

rare HTA + hipokaliemie producie de renin regresie dup cura neoplaziei

A. Sindromul carcinoid Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor, descris iniial de Bjorck i Thorson n 1952, este datorat hipersecreiei de serotonin i/sau a metaboliilor si. Survine n 95% din cazuri n cursul unei tumori carcinoide digestive (n special de intestin subire), mai ales n stadiul metastazelor hepatice. Rareori apare n cursul altor tumori carcinoide (pulmon, stomac) i n cursul carcinoidului tiroidian medular, al anumitor teratoame ovariene i a cancerului pulmonar cu celule mici. Se pare c numai carcinoidele bronice i ovariene determin un sindrom carcinoid n absena metastazelor. Tabloul clinic asociaz fenomene diverse precum: rash-ul cutanat (bufeuri vasomotorii, paroxistice ale feei i gtului) i diareea sunt cele mai frecvente. Diareea este cronic i de tip motor, imperioas i independent de bufeuri. Atingerea cardiac este tardiv: insuficien cardiac valvular (tricuspidian, inima stng). Alte simptome mai rare sunt: eritemul cronic, telangiectazia feei, bronhospasm, tulburri psihice, foarte rar manifestri articulare.

Diagnosticul este confirmat de prezena nivelelor serice crescute de acid hidroxi-5 indol acetic urinar, metabolitul principal al serotoninei. Prognosticul depinde de evoluia tumorii primare i de atingerea cardiac (mortalitate 50% la 3 ani). Evoluia este lent: supravieuirea la 5 ani de 80% i de 36% la 15 ani. B. Tromboflebitele paraneoplazice (TP) Reprezint una dintre manifestrile foarte sugestive n anumite circumstane pentru un cancer. Pot fi superficiale i profunde, survenind dup vrstele de 50 de ani, fr cauze favorizante cunoscute. Pentru a evoca un mecanism paraneoplazic ntr-o tromboflebit trebuie eliminat un mecanism tumoral direct (compresie extrinsec, invazie venoas) i alte circumstane precum radioterapia. TP preced descoperirea unui cancer n 50% din cazuri. Originea cea mai frecvent este neoplasmul bronhopulmonar (26%) sau pancreatic (17%). Cauzele mai puin frecvente sunt: cancerele de colon, prostat, uter, hemopatii maligne. Patogenia rmne incert. Diagnosticul diferenial trebuie s elimine un sindrom de coagulare intravascular diseminat, frecvent n patologia neoplazic. Tratamentul face apel la anticoagulante, dar eficacitatea acestora este inconstant. Tratamentul neoplaziei determin prevenirea eventualelor recidive. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare Interesul pentru sindroamele paraneoplazice osteo-articulare (reumatologice) const n faptul c, survenind precoce, pot releva tumora. Cele mai importante SP reumatologice sunt osteoartropatia hipertrofic pneumic Pierre-Marie Bamberger i hipercalcemia paraneoplazic. Alte sindroame mai rare sunt mult mai puin frecvente. Acestea sunt prezentate n tabelul 5. Tabel 5. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare
Sindrom Osteoartropatia hipertrofic pneumic (Pierre-Marie Bamberger) Hipercalcemia umoral Algodistrofia Neoplasme mai frecvente Cancer bronhopulmonar Comentarii Periostoza radiologic este indispensabil diagnosticului Diagnostic diferenial: -metastaze osoase -adenom paratiroidian Rezisten la tratamentele uzuale

Cancer bronho-pulmonar Cancere ale sferei ORL Cancer bronhopulmonar Cancere ORL

Fasciita palmar

Ovare Pancreas Colon Pancreas Mielom Prostata Tumori mezenchimatoase maligne

Inflamaia minilor, retracia flexorilor palmari

Sindromul Weber-Christian Artropatia amiloid Osteomalacia hipofosforemic

Artrit, noduli subcutanai, febr, osteomalacie vitamino-rezistent Hipofosforemie

Osteoartropatia hipertrofic pneumic Pierre-Marie Bamberger Osteoartropatia hipertrofic pneumic (OHP) este frecvent i caracteristic, afectnd sexul masculin (85%), dup vrstele de 40 de ani (75%). Caracterul paraneoplazic este unanim recunoscut. Se asociaz n 80% din cazuri cu un cancer bronho-pulmonar primitiv, cel mai frecvent epidermoid. n forma sa clinic complet, OHP asociaz: sindromul articular, un sindrom morfologic disacromelic, tulburri vasomotorii i periostoz radiologic. Manifestrile articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator), artrite subacute i cronice (simuleaz o poliartrit reumatoid). Hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant dup o perioad de evoluie. Minile i picioarele sunt hipertrofiate, pseudoacromegaloide. Tulburrile vasomotorii i o hiperplazie cutanat sunt frecvente. Periostoza se poate evidenia radiologic i prezena sa este socotit ca indispensabil pentru diagnostic, pentru cei mai muli autori (aspect radiografic de manon fin osos la nivelul corticalei de care rmne separat printr-un lizereu clar). Aceste modificri radiologice nu sunt ntotdeauna evidente. Dup eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, n timp ce hipocratismul digital persist mai mult timp. Diagnosticul diferenial se face cu: hipocratismul digital simplu (fr artralgii i periostoz) secundar unor afeciuni benigne bronhopulmonare cronice, cardiopatii cianogene, reumatism inflamator cronic. V. Sindroamele paraneoplazice hematologice- manifestrile hematologiice ale cancerelor SP hematologice survin n cursul patologiei neoplazice i sunt mai curnd datorate efectului direct al tumorii i al metastazelor, infeciei, sau toxicitii medicamentoase, dect unui adevrat sindrom paraneoplazic. O condiie important pentru diagnosticul unui SP hematologic este excluderea unei alte cauze dect aceea cu caracter cert paraneoplazic. Evoluia SP hematologice este paralel cu aceea a neoplaziei. Cele mai caracteristice SP hematologice sunt: anemia hemolitic autoimun (AHAI), hipereozinofilia, coagularea intravascular diseminat (CID), poliglobulia paraneoplazic i trombocitozele. Ansamblul acestor sindroame este prezentat n tabelul 9. SP hematologice se ntlnesc cel mai frecvent n cursul limfoproliferrilor maligne ale limfocitelor B i mult mai rar n unele tumori solide (2%). Anemia Cea mai frecvent form de anemie la pacienii cu cancer este anemia normocitar, normocrom din bolile cronice, secundar invazei medulare chimio- i radioterapei. Anemia normocrom, normocitar din cancere este cel mai frecvent sindrom paraneoplazic, caracterizat de nivelele sczute de fier, feritina normal sau crescut i nivele serice reduse de eritropietin. O cauz rar de anemie la pacienii cu cancer este aplazia medular asociat cu o varietate de maligniti limfoide, inclusiv leucemia limfatic cronic ( LLC). Mecanismul anemiei hemolitice autoimune (AHAI) rmne necunoscut; se pare c imunoglobulinele monoclonale produse de limfocitele B pe suprafaa lor nu sunt responsabile de hemoliz. Hemoliza, n principal cu sediu splenic, determin o anemie periferic cronic cu reticuloz i splenomegalie; testele Coombs direct sunt pozitive.

AHAI este rareori asociat tumorilor solide: ovar, tract gastro-intestinal, mamar i renal. Tratamentul principal al AHAI este reprezentat de cura neoplaziei. n caz de recidiv tumoral AHAI poate reapare. Tratamentul cu corticosteroizi pare s fie mai puin eficace n anemia hemolitic autoimun asociat carcinoamelor fa de AHAI idiopatic asociat limfoamelor. Testul Coombs poate vira spe negativ odat cu controlul tumorii. Tabel 6. Sindroamele paraneoplazice hematologice
Sindroame A. Anomalii de linie roie Anemii Anemii hemolitice autoimun (AHAI) Eritroblastopenie Anemie hemolitic microangiopatic Poliglobulie Limfoproliferri B Timom 50% Adenocarcinoame (gastric 55%) Hemangioblastom cerebelos Hemangiocarcinom Carcinom primitiv renal Neoplazii mai frecvente

B. Anomalii de line alb Hiperleucocitoza Neutropenie Hipereozinofilie C. Anomalii de hemostaz Trombocitemie Trombocitopenie Anomalii de coagulare Coagulare intravascular diseminat (CIVD) Anticoagulante circulante Cancere de stomac, plmn Pancreas, sn, melanom Limfom Hodgkin i non Hodgkin Plmn Adenocarcinoame Hemopatii Carcinoame Leucemii Limfoame Limfoame maligne nonhodgkiniene Plmn, sn, rect, testicul Bronhopulmonar 26% Pancreas 17% Leucemia acut (promielocitar) Prostat, pancreas, pulmon Hemopatii, uneori tumori solide

Eritrocitoza- poliglobulia Eritrocitoza este caracterizat de o cretere a masei eritrocitare secundar unei creteri a nivelului eritropoietinei serice. n cadrul patologiei neoplazice, mai muli factori concur la hipersecreia de eritropoietin, printre care: hipoxia local, secreia de ctre tumor a unui factor stimulant, modificarea tumoral a metabolismului eritropoietinei i producia de ctre tumor a ertropoietinei. Unele observaii identific prezena unor nivele crescute de eritropoietin fr poliglobulie. Tabloul clinico-biologic este reprezentat d prezena unei poliglobulii tipice: creterea masei eritrocitare, fr splenomegalie, fr trombocitoz sau reacie leucocitar (spre deosebire de policitemia vera).

Cea mai frecvent tumor solid care conduce la eritrocitoz este carcinomul renal care asociaz frecvent nivele crescute de eritropoietin. Alte neoplasme aociate cu eritrocitoz sunt: hemangioblastomul cerebelos, hepatocarcinomul (prin producia eritropietin), hemangioblastomul, tumora Wilms la copil, sarcomul uterin, tumorile adrenale, feocromocitomul, tumorile ovariene virilizante i cancerele bronho-pulmonare. Eritrocitoza paraneoplazic necesit rareori tratament specific altele dect controlul neoplasmului asociat , ocazional flebotomia, cnd estte necesar. Tratamentul se bazeaz pe rezecia tumoral ceea ce duce la regresia policitemiei n peste 95% din cazuri. Evoluia poliglobuliei este paralel cu aceea a neoplaziei, recidiva tumoral duce la reapariia SP. Granulocitoza Granulocitoza cu creterea valorilor globulelor albe peste 15 x 10 la 9/L fr infecie sau leucemie este frecvent n neoplzii. Cele mai frecvente cancere asociate cu granulocitoz includ: limfoamele hodgkin, limfoame i diverse tumori solide, inclusiv cancerul gastric, plmn, pancreas, tumori cerebrale i melanomul malign. Granulocitoza paraneoplazic const din neutrofile mature, n contrast cu leucemia mieloid cronic n care se observ forme imature cu bazofile, eozinofilie i creterea nivelelor de fosfataz alcalin. Mecanismul frcvent al granulocitozei paranoplazice este producia tumoral de factori de cretere. Granulocitopenia Granulocitopenia este tipic, secundar chimioterapiei, radioterapiei sau infiltrrii tumorale a mduvei osoase.. Rareori, tumorile pot produce un factor supresor al granulopoiezei interfernd aciiunea factorilor de cretere; rareori, apar anticorpi antigranulocite la pacienii cu boal Hodgkin i neutropenie care nu este indus de chimioterapie. Terapie de elece a granulopeniei severe este stimularea direct cu factori de cretere, inclusiv factori stimulatori ai creterii coloniilor granulocitare ( G-CSF) granulocitar-macrofagice (GM-CSF). Eozinofilia i bazofilia Hipereozinofilia paraneoplazic se poate observa rareori n cursul adenocarcinoamelor (mai ales pulmonare, intestinale, pancreas, corp uterin) obinuit n stadiul metastatic i n hemopatii maligne ( boala Hodgkin i mycosis fungoid), rareori n cursul anumitor leucemii i limfoame nonhodgkiniene. Incidena real a eozinofiliiei nu este cunoscut. Eozinofilia nu relev practic neoplazia, aceasta survenind cnd volumul tumoral este crescut. n general reprezint un factor de prognostic nefavorabil. Celulele tumorale pot sintetiza un factor specific care stimuleaz producia de eozionofile precum: GM-CSF, IL-3 sau IL-5. Nivelele foarte crescute de eozinofile sunt asociate cu simptome similare cu cele din sindromul Loffler ( imagini de infiltrate pulmonare cu tuse i febr n rare cazuri). Tratamentul neoplaziei de baz poate determina o normalizare a valorilor polimorfonuclearelor eozinofile. Eozinofilia poate apare sau se poate accentua dup o cur de radioterapie datorit fenomenului de liz tumoral. Aceste tulburri hematologice sunt asociate secreiei unui peptid la nivelul tumorii ce reacioneaz ca o eozinopoietin. Bazofilia este asociat cu leucemia mieloid cronic ( LMC) i o varietate de boli mieloproliferative dar care nu determin simptomr. Trombocitoza Trombocitoza poate surveni n cursul evoluiei limfoamelor maligne (mai ales Hodgkin), a cancerelor pulmonare, gastrice, colon, ovar, sn, retinoblastoame. Apariia trombocitozelor maligne se datoreaz unui factor de cretere megacariocitar secretat de tumor, trombopoietina sau IL-6; poate fi asociat sau nu proliferrii altor elemente din mduva osoas. Trombocitozele din tumorile maligne sunt moderate (trombocite ~

300.000/mm3). Uneori, trombocitoza poate preceda apariia cancerului (exemplu n cancerul esofagian). Orice trombocitoz inexplicabil trebuie s conduc la cutarea unui cancer ! Tromboza i hemoragia sunt rareori asociate cu sindromul paraneoplazic i tratamentul nu este n general indicat. Trombocitopenia Trombocitopenia la pacienii cu cancer este tipic secundar terapiei oncologice sau infiltrrii mduvei osoase sau sindromului de coagulare diseminat ( CCVD). Un sindrom similar cu purpura trombocitopenic idiopatic este frecvent observat n neoplaziile limfoide inclusiv LLC i limfoamele, inclusiv boala Hodgkin. Rareori, trombocitopenia apare n tumoi solide precum: cancerele mamare, bronho-pulmonare i gastro-intestinale. Pacienii prezint sngerri, peteii, echimoze i purpur; aceti pacieni rspund bine la tratamentul cu doze crescute de prednison, la splenectomie sau la ambele. Trebuie excluse i alte cauze de trombocitopenie precum tratamentul cu heparine, diuretice tiazidice i o varietate de medicamente. Tipic pentru purpura trobocitopenic idiopatic, pacienii prezint megakariocite crescute n mduva osoas i nu rspund la transfuzia de plachete. Coagulopatiile B. Coagularea intra-vascular diseminat (CIVD) Coagularea intravascular diseminat (CIVD) poate apare n cursul tuturor afeciunilor maligne, dar este mai frecvent ntlnit n: leucemia acut (n special leucemia promielocitar - LAM 3), cancerul de prostat, cancerul de pancreas sau bronho-pulmonar. CIVD este particular asociat interveniilor chirurgicale pe prostat. Tabloul clinio-biologic este variabil; CIVD poate surveni sub forma manifestrilor hemoragice acute (n cursul leucemiei acute, chirurgiei prostatei) dar i ca forme cronice, fie simptomatice (asociate cu trombocitopenie) sau relevate de testele biologice (activarea coagulrii). Alte cauze neoplazice de CIVD sunt mai rare i trebuie cutai i ali factori asociai (infecii, accidente transfuzionale). Terapia se bazeaz pe tratamentele de substituie (plasm proaspt, concentrate leucoplachetare) i heparinoterapia (1000 UI/h cu controlul testelor de coagulare la fiecare 8 ore). Sindroamele paraneoplazice digestive Sunt cele mai frecvente SP ntlnite n practica curent i sunt reprezentate de anorexie,tulburri de gust, caexie paraneoplazic, etc. A. Sindroamele de malabsorbie sunt frecvente n cursul patologiei tumorale dar rareori sunt paraneoplazice. Sindromul Zollinger Ellison i sindromul carcinoid sunt mai rare dar, ntotdeauna de origine paraneoplazic. Sindroamele de malabsorbie, ce survin n cursul patologiei canceroase pot avea cauze: iatrogene (chirurgie digestiv, radio- i chimioterapie), tumorale directe, prin insuficien biliar (cancere hepatice, cancere i compresiuni tumorale ale cilor biliare), hiposecreii gastrice, cancere de stomac, cancere de pancreas exocrin), prin infiltraie intestinal (limfoame) sau obstacol limfatic (cancer de pancreas, adenopatii tumorale abdominale, carcinoz peritoneal). Tabel 7. Sindroamele digestive frecvent paraneoplazice

Sindrom Sindrom Zollinger- Elison

Neoplasme mai frecvente Gastrinom pancreatic

Comentarii Cel mai adesea este malign Ulcere multiple, sediu atipic, evoluie sever i recidivant Metastaze hepatice, diaree cronic motorie, Prognostic determinat de atingerea cardiac; Diagnostic biologic: acid OH-indolacetic crescut n urin

Sindromul carcinoid

Tumor carcinoid digestiv > 95% (intestin subire)

Etiologiile paraneoplazice cele mai bine individualizate sunt reprezentate de sindromul Zollinger Ellison (diminuarea pH-ul intestinal), amiloidoza pancreatic i sindromul carcinoid. Adevratele SP de malabsorbie pot surveni n: cancerele renale pielo-caliceale, cancerele pulmonare, prostatice, pancreatice i limfoame. Anomalia histologic cea mai frecvent este o atrofie vilozitar parial, uneori asociat cu leziuni ale submucoasei. Atrofia vilozitar total este mai puin frecvent. Gravitatea malabsorbiei nu este corelat cu severitatea atingerii histologice. Tratamentul cuprinde, pe lng cura neoplaziei i administrarea de vitamine, oligoelemente i substane nutritive. Mecanismele fiziopatologice nu sunt cunoscute. B. Anorexia i tulburrile de gust Anorexia, anomaliile de gust, scderea ponderal, caexia sunt frecvent prezente la pacienii cu cancer. Caracterul paraneoplazic este evident deoarece acestea apar naintea descoperirii neoplaziei i dispar odat cu exereza tumorii. Aceste simptome pot rezulta i ca urmare a aciunii tumorale directe. Anumite date experimentale sugereaz faptul c malnutriia singur nu poate explica caexia la canceroi. Consecina fiziologic a malnutriiei const ntr-o reducere a metabolismului bazal i a consumului caloric. Tulburrile de gust sunt n general reprezentate de o aversiune fa de carne, alimente proteice. Reglarea senzaiei de foamei i a saietii implic mecanisme complexe ce sunt perturbate la pacienii cu cancer. Sunt implicate substane active biologic eliberate de tumor i intestin implicate n mecanismele de reglare ale foamei, saietii, gustului i metabolismelor. Tratamentul cel mai eficace rmne cel etiologic reprezentat de cura neoplaziei primare. C. Sindromul Zollinger Ellison Poate fi evocat n prezena unui ulcer duodenal (datorat secreiei autonome de gastrin) dar i n prezena unor cancere pancreatice, intestinale i a metastazelor hepatice. Tratamentul presupune exereza chirurgical a gastrinomului (cnd este posibil), tratament cu antisecretorii i chimioterapie n caz de metastaze hepatice. VI. Manifestrile renale paraneoplazice Afectarea renal sunt frecvente la pacienii cu cancer.Mai frecvent, se ntlnesc afeciuni neparaneoplazice precum: aciunea direct tumoral (obstrucie de ci urinare, invazie renal), dezechilibre electrolitice (calciu, acid uric, potasiu) i volemice legate de tumor sau de

tratamentele oncologice. SP sunt reprezentate n special de leziuni glomerulare. Aceste SP se manifest cel mai frecvent printr-un sindrom nefrotic. Diagnosticul este relevat de prezena unei proteinurii mai mari de 3g pe 24 ore. SP precede, de obicei descoperirea neoplaziei ce trebuie obligatoriu suspectat i cutat n prezena unui sindrom nefrotic ce survine la vrstele de 50-60 de ani, vrste mai avansate dect cele de apariie a sindroamelor nefrotice idiopatice. Sindromul nefrotic se poate rezolva dup tratamentul cu succes a maligitii de baz. Monitorizarea atent pentru dezvoltarea trombozei, mai ales tromboza de ven renal este necesar mai ales n pierderile proteice severe. Dezordini glomerurale Nefrpatiile membranoase sunt evident asoiate cu neoplaziile. Dei majoritatea cazurilor sunt idiopatice, vrstnicii mai ales asociaz nefropatii glomerurale cu frcven de circa 22%. Cancerele frecvent asociate cu leziuni glomerulare sunt: cancerele pulmonare (mai ales microcelulare), colon, stomac, cancerele uroteliale, mamare, ovariene i uterine. Leziuni glomerulare survin i n limfoamele non-Hodgkin dar i n boala Hodgkin. Leziunile gromeluare din tumorile solide (80%90%) se prezint sub form de: glomerulonefrit extramembranoas caracterizat prin ngroarea membranei bazale i prezena depozitelor granuloase extramembranoase de IgG i complement (C3), evideniate n imunofluorescena direct. Poate exista un paralelism ntre activitatea limfomului i gradul de proteinurie. Tratamentul curativ a limfoamelor hodgkiniene este urmat de remisiua bolii iar tratamentul chirurgical al tumorilor solide poate conduce la resoluia hematuriei. Proteinuria tinde s reapar cnd boala recidiveaz i se remite odat cu reluarea tratamentului. n alte cazuri, leziunile glomerulare pot fi: scleroza focal sau glomerulonefrita mebranoproliferativ. Anumite aspecte histologice sunt mai rar ntlnite precum nefroza lipidic i glomerulonefrita proliferativ. Diagnosticul SP nefrologice este unul de excludere; nu poate fi afirmat dect dup eliminarea altor cauze precum: sindromul nefrotic, metastazele, tulburrile venoase renale. Evoluia sa este paralel cu cea a neoplaziei, diminund dup terapia acesteia i reaprnd dup recidiva tumoral. Alte manifestri paraneoplazice sunt amiloidoza renal (mielom multiplu), nefropatiile cu pierdere de potasiu i calciu (leucemiile monocitare i mielomonocitare), obstruciile intrarenale prin mucoproteine (n cancerele pancreatice), diabet insipid nefrogenic (leiomiosarcom). VII. Manifestri generale paraneoplazice SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: febr, amiloidoz, scdere ponderal, prurit, transpiraii. A. Sindromul anemie-caexie Prezena sindromului anorexie-caexie, descris la SP digestive, este inegal; sindromul sistemic de anorexie-caexie nu trebuie confundat cu cel determinat de aciunea direct a tumorii sau de toxicitatea tratamentelor. Acest sindrom pare datorat secreiei de interleukin-1 (IL-1) i a factorului de necroz tumoral - TNF (caexina).
Se datoreaz modificrilor metabolice/ rspunsului inflamator al tumorii, determinate de efectul direct al citokinelor, altor mediatori ai procesului inflamator sau proteinelor de faz acut. Este dificil de tratat sau ameliorat fiind accentuat de procedurile chirurgicale sau de radioterapie deoarece nu este rezultatul privrii nutritive, ci al: creterii consumului energetic creterii sintezei de proteine de faz acut, ca urmare a consumului proteinelor musculare creterii proteolizei, lipolizei i turn-over-ului glucozei scderea proteinelor musculare, glicogenoliz i creterea corpilor cetonici

 induciei de ctre tumor a unor factori precum factorul inductor al lipolizei (PIF) i factorul de mobilizare lipidic (FML) disfunciei autonome care apare n cancere avansate, determinat de: gastroparez, sindromul pseudoobstructiv, diaree i constipaie. Cancerele care asociaz frevent sindromul de caexie anorexie, n stadii avansate includ: cancerul pancreatic (80%), esofagian, cancerele sferei O.R.L.

B. Febra Febra este un simptom frecvent la pacienii cu cancer. Cauza este adesea infecioas sau medicamentoas. Febra paraneoplazic este definit ca prezena creterii temperaturii corporale fr o cauz aparent n cursul unei neoplazii evolutive; este rebel la tratamentele antitermice i antiinfecioase i dispare rapid dup cura neoplaziei, reaprnd n cazul recidivelor. n cazul tumorilor maligne avansate, persistena unei febre n absena unei alte cauze este considerat ca fiind paraneoplazic. Fiziopatologia presupune posibilitatea interveniei unor substane pirogene eliberate de celulele tumorale, leucocite i alte celule (n special celulele Kupffer n hepatoame sau metastaze hepatice). Cancerele cele mai frecvent responsabile pentru inducerea febrei sunt: boala Hodgkin (existena febrei constituie un semn de evolutivitate), leucemiile acute, sarcoamele osoase, tumorile renale, mixoamele atriale. n unele cazuri i cancerele viscerale (gastrice i hepatice primitive sau secundare) pot determina febr dar mult mai rar. Tratamentul este etiologic. Remisiunile cele mai spectaculoase ale febrei paraneoplazice sunt observate dup tratamentul bolii Hodgkin i al tumorilor renale. Tabel 8. Manifestri paraneoplazice generale
Sindrom Febr Neoplazie Limfoame: Hodgkin, non-hodgkin Leucemie acut Sarcoame osteogenice Carcinom renal Mixom auricular Mielom multiplu Boala Waldestrom Boala Hodgkin Limfoame non-hodgkin Carcinom renal Col uterin Carcinoame de ci biliare Plasmocitom solitar (50%) Mielom multiplu Boala Hodgkin Limfom non-hodgkin Leucemii Tumori cerebrale, abdominale

Amiloidoz

Sindromul Poems Prurit

C. Amiloidoza Aa cum s-a artat anterior amiloidoza este legat de acumularea n esuturi a amiloidului (proteine de compoziie variabil n funcie de etiologie). Amiloidoza recunoate numeroase cauze non-neoplazice: TBC, sifilis, infecii cronice, colagenoze. n 15% din cazuri poate surveni n cursul unor tumori maligne: macroglobulinemie Waldenstrom, boala Hodgkin, limfoame non hodgkiniene, carcinoame renale, de vezic i col uterin.

Tabloul clinic este reprezentat de atingerea polivisceral: purpur cutanat, noduli subcutanai, macroglosie, alopecie, neuropatie periferic i tulburri neuro-vegetative. Diagnosticul este bazat pe punerea n eviden a depozitelor de amiloid (coloraie n rou de Congo) pe biopsiile de mucoas rectal i mucoas gingival. Apariia unei amiloidoze n cursul unei neoplazii influeneaz prognosticul. Tratamentul amelioreaz inconstant tabloul clinic ncetinind probabil evoluia leziunilor. D. Sindromul Poems (sindromul Crow- Fukase) Sindromul Poems definete asocierea dintre polineuropatie, organomegalie, gamapatie monoclonal i modificri cutanate. Este frecvent asociat unei proliferri plasmocitare monoclonale, vrsta medie de apariie fiind 47 de ani. Tabloul clinic este dominat de neuropatie: o poliradiculonevrit cronic predominant la nivelul membrelor inferioare cu progresie simetric i ascendent. Organomegalia afecteaz: ficatul, splina i ganglionii limfatici. Modificrile cutanate sunt reprezentate de o hiperpigmentare difuz a tegumentelor, infiltrarea lor, hipocratism digital i angioame cutanate. Alte manifestri posibile sunt: febra, transpiraiile, sindromul Raynaud i ischemia arterial. Imunoglobulina monoclonal este ntotdeauna prezent. Tabloul hematologic asociaz frecvent: trombocitoz, uneori poliglobulie, hiperleucocitoz i anemie hemolitic autoimun. Acest sindrom este asociat unei proliferri plasmocitare monoclonale (plasmocitom solitar) sau mielom multiplu. Leziunile osoase frecvente sunt osteocondensante. Tratamentul este n principal etiologic (radioterapia n plasmocitomul solitar, chimioterapia n cursul proliferrilor multiple), asociind corticoizi n caz de neuropatie. Concluzii practice Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase i variate, cele mai sus prezentate nefiind exhaustive. Cel mai frevent, apariia unui SP este independent de stadiul evolutiv al bolii. Din punct de vedere practic, este de multe ori dificil a se afirma caracterul paraneoplazic al unui sindrom. Unele dintre aceste sindroame sunt ntotdeauna sau foarte frecvent paraneoplazice (tabel 9). Tabel 9. Sindroame ntotdeauna sau frecvent paraneoplazice
Sindrom Acrokeratoza Bazex Eritema gyratum repens (Gammel) Eritemul necrotic migrator Sindromul Lambert- Eaton Neuropatia senzitiv subacut (Denny-Brown) Encefalomielita subacut Degenerescena cerebeloas subacut Osteoartropatia hipertrofic pneumic Pierre-Marie Sindrom carcinoid Sindromul Zollinger- Ellison Sindromul Poems (sau Crow-Fukase) Neoplazie mai frecvent Carcinoame epidermoide pulmonare (90%) Foarte rar, n cancerele gastrice (41%) Cancere vezic urinar, limfoame Carcinom pulmonar cu celule mici Carcinom pulmonar cu celule mici Carcinom pulmonar cu celule mici Carcinom bronic cu celule mici Carcinom bronic epidermoid (80%) Tumor carcinoid digestiv (> 95% la nivelul intestinului subire) Gastrinom pancreatic Proliferare plasmocitar malign: plasmocitom solitar (50%), mielom multiplu

O modalitate practic de stabilire a diagnosticului de SP este urmtoarea: se reiau criteriile de definiie ale SP: - prezena unui cancer; - simptome fr legtur cu aciunea direct a tumorii sau a metastazelor; - absena unei alte cauze non-neoplazice; - paralelism evolutiv. se atribuie fiecruia cte un punct, stabilindu-se, astfel un scor diagnostic. a. dac scorul obinut este de 4 (scor maxim), diagnosticul de SP este cert; b. dac sunt prezente 3 criterii din cele patru (scor 3), diagnosticul este probabil (n absena criteriului de aciune direct a tumorii); un sindrom asociat unui cancer, fr a fi efectul direct al tumorii i nici al altor cauze, poate fi considerat ca paraneoplazic chiar i n absena paralelismului evolutiv sindrom-tumor (ex. precum n cazul sindroamele neurologice sau amiloidoz; c. dac unul sau dou criterii sunt prezente (scor 1-2) ipoteza unui SP va fi considerat ca posibil; d. dac toate criteriile sunt absente (scor 0) etiologia paraneoplazic este improbabil. Asocierea tuturor criteriilor menionate permite afirmarea caracterului paraneoplazic al unui sindrom. Nici unul din aceste criterii, cu excepia invaziei tumorale directe (invazie, obstrucie, anomalii vasculare) nu este indispensabil pentru diagnostic! Idei-cheie Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase i variate, frecvent, apariia unui asemenea sindrom este independent de stadiul evolutiv al bolii; din punct de vedere practic, este de multe ori dificil a se afirma caracterul paraneoplazic al unui sindrom. Sindroamele paraneoplazice sunt dificil de diagnosticat dar prezint un interes practic major deoarece permit: - depistarea unui cancer ntr-un stadiu precoce, deci curabil; - urmrirea evoluiei bolii sub tratament; - detectarea eventualelor recidive. n cazul tumorilor maligne incurabile, tratamentul simptomatic al sindroamelor paraneoplazice reprezint cea mai bun alternativ. Bibliografie selectiv
1. Boziadyis M, Liberman FS, Geskin LJ, Foon KA. Paraneoplastic syndromes. In DeVita Jr, VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancerprinciples and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 2343-2362. 2. Miron L. Sindroamele paraneoplazice In: Miron L(ed). Oncologie general. Editura. Egal Bacu, 2000: 9- 132. 3. Gherman G. - Paraneoplaziile. Editura Dacia, Cluj-Napoca ,1986. 4. Cinap C. Sindroamele paraneoplazice. In Nagy V (ed): Principii de cancerologie general, ediia a doua, Ed Medical Universitar Iuliu Haeganu Cluj-Napoca 2007: 89-97. 5. Lotholary A, Cossee M, Gamelin E, Larra F. - Les syndromes paraneoplasiques (1-re et 2-me partie), Bull Cancer 1993,(80): 280-293, 177-191. 6. Richardson GE, Johansson BE- Paraneoplastic sindrom in lung cancer Opinion in oncology 1992, 4: 323-333. 7. Galuca B Sindroamele endocrine paraneoplazice. In Zbranca E (ed) Endocrinologie Ghid de diagnostic si tratament. Editura Polirom, Colectia Bios Iasi 2007: 433 -438. 8. Stephens FO, Aigner KR (eds) Basics of oncology. Springer-Verlag Belin Heidelberg 2009: 55-58.