Medicamentele

antiastmatice
 Repere fizio-patologice
• Astmul bronşic - boală inflamatorie cronică a căilor
respiratorii, caracterizată prin HRB la o multitudine
de stimuli.
• 5-15% din populaţie, prevalenta in crestere
• episoade recurente de bronhoconstricţie acută cu
dispnee, tahipnee, tuse, senzaţie de constricţie
toracică, wheezing.
• Evoluţia clinică - exacerbări şi remisii ale bolii.
• mortalitatea - scazuta
• spitalizări frecvente costuri sociale
 Clasificare
• Dupa severitatea manifestărilor clinice:
– AB intermitent,
– AB uşor persistent
– AB moderat persistent
– AB sever persistent
– status astmaticus
– utilizata pentru cazurile noi
– sub tratament - clasificarea in functie de control
(controlat / partial controlat / necontrolat)
 Nivelele de control ale astmului
PARTIAL
CONTROLAT CONTROLAT
(toate criteriile (unul din criteriile NECONTROLAT
de mai jos) de mai jos in
orice saptamana)

Fara
Simptome >2/
diurne (≤2 / saptamana
saptamana)
Limitari ale
Fara Oricare
activitatii 3 sau mai multe
Simptome din criteriile de
Fara Oricare astm partial
nocturne
controlat
Utilizarea Fara (in orice
>2/
medicatiei de (≤2 / saptamana)
saptamana
criza saptamana)
Functie
pulmonara < 80% din
Normala
prezis
(PEF sau VEMS)
≥1/
Exacerbari Fara ≥ 1 / an saptamana
 Obiectivele tratamentului
antiastmatic
• menţinerea unei funcţii pulmonare cât mai apropiată
de normal
• activitatea pacientului - condiţii normale (inclusiv
efort fizic).
• prevenirea apariţiei simptomelor cronice supărătoare
(tuse / dispnee nocturnă, matinală sau după efort).
• prevenirea apariţiei crizelor de astm
• evitarea efectelor adverse ale medicatiei
 Principii generale de tratament
• Astmul bronşic - boală cronică cu exacerbări acute
• Tratamentul
• controlul simptomelor,
• prevenirea crizelor
• reducerea inflamaţiei cronice.
• prevenirea crizelor:
– evitarea expunerii la alergeni
– evitarea îmbolnăvirilor respiratorii
– tratamentul riguros (timing),
– evaluări periodice.
 Tratamentul farmacologic
A) Medicaţia bronhodilatatoare
B) Medicamente antiinflamatoare
C) Alternative terapeutice

După utilizare:
• 1) medicamente pt tratamentul crizei
• 2) medicamente pt tratamentul de fond
 Administrarea inhalatorie a
medicamentelor
• se preferă administrarea topică a medicamentelor
- concentraţie mare a principiilor active la nivelul
căilor respiratorii.
• absorbţia sistemică - redusă, efecte adverse ↓
– aerosoli presurizaţi dozaţi (sprayuri) -
(APD/MDI)
– pulberi pentru inhalaţie
– nebulizări
 Administrarea inhalatorie a
medicamentelor

• Efectul depinde de
– dimensiunile particulelor de medicament
(ideal 1-5 μm)
– frecvenţa respiratorie
– durata de apnee de după inhalaţie
• numai 2-10% din medicamentul administrat ca
aerosol este depozitat în plămân, restul - înghiţit
 Bronhodilatatoarele
1. Agoniştii beta – adrenergici (beta
adrenomimeticele)
2. Parasimpaticoliticele
3. Metilxantinele
 Beta2 adrenomimeticele
• prima linie de tratament în tratamentul crizei

Clasificare
• la ora actuală - numai β2 mimeticele selective

După durata de acţiune:

– cu durată scurtă de acţiune (BADSA)
– cu durată lungă de acţiune (BADLA)
 EFECTE FARMACOLOGICE
1. bronhodilataţie rapidă
• înlătură criza de astm şi împiedică producerea
crizelor previzibile
• acţionează asupra receptorilor β2 din bronşii
(afinitate mult mai scazuta pentru receptorii β1
cardiaci)
• nu prezintă efecte adverse cardiovasculare
marcate, la doze uzuale
• selectivitatea se pierde la doze mari
 EFECTE FARMACOLOGICE
• stimularea continuă cu cantităţi mari de agonişti -
down regulation (desensibilizare).
• refacerea sensibilităţii - perioade de pauză în
administrarea β adrenomimeticelor,
• nu se folosesc în tratamentul de fond al astmului
bronşic
• excepţie - cele cu durată lungă de acţiune
2. Produc tremor muscular (stimularea Rβ2 musculari)
3. Vasodilataţie în muşchii scheletici
 Farmacocinetică
• Inhalator: efect rapid, vârf la 30-60 min, durata 4 -
12 ore (4-6 h - BADSA şi 8-12 ore BADLA).
• bronhodilataţia - promptă dacă tehnica este
corectă (medie - 2 puffuri la interval de 3-5 minute)
• administrarea orală - rară , efecte adverse,
(bolnavi care nu pot folosi corect aerosolii, copii
sub 5 ani, AB sever persistent, necontrolat)
• injectate s. c. în AB sever sau la copii (dacă nu
există probleme CV).
 Indicaţii
• Beta2 adrenomimeticele selective cu durata
scurta de actiune (BADSA) - prima linie de
tratament al crizelor de astm bronşic.
• Beta2 adrenomimeticele cu durata lunga de
actiune (BADLA)– tratament de fond, asociati
cu GC inhalatori
• Bronhopneumopatia cronică obstructivă
 Reacţii adverse
• tahicardie
• palpitaţii, aritmii (doze
mari sau la
administrarea sistemica)
• tremor
• crampe musculare
• hipopotasemie
• cefalee
• anxietate
β-adrenomimeticele selective cu
durată scurtă de acţiune
• SALBUTAMOLUL (Ventolin®, Salbutamol®,
Salamol®, Ventolin Haler®)
• DCI în SUA - albuterol
• cel mai folosit medicament în criza
• durată de acţiune: 4-6 ore, debut rapid (1-5’) la
administrarea inhalatorie.
• la administrarea orală, durata efectului este ceva
mai lungă.
 SALBUTAMOLUL
• 2 puffuri la nevoie, cu un interval de
3-5’ între ele.
• nu se depăşesc 8 puffuri în 24 ore.
• oral: 4-8 mg de 3-4 ori/zi.
• copii: 1 puff / doză
• Inhalator pulbere: 200-400 μg/doză
• nebulizări: 2,5-5 mg de 4 ori/zi.
Maxim 10 mg/doză.
 TERBUTALINA (Bricanyl®)
• aerosoli 250 μg/doză, sol. inj. 0,5 mg/ml
• inhalator - efect rapid, durata 4-6 ore.
• oral - debutul efectului este mai lent (2 ore).
• s.c. - status astmaticus.
• efectele adverse - comune
 FENOTEROLUL (Berotec®)
• aerosoli 100 şi 200 μg/doza
• durată mai lungă de acţiune (6-8 ore)
• se asociaza cu bromura de ipratropium în
bronşita cronica cu spastică şi al BPOC
(Berodual)
 β2- adrenomimetice cu durată
lungă de acţiune
• SALMETEROLUL XINAFOAT (Serevent®,
Salmeter®)
• aerosoli 25 μg/doză
• acţiune lungă (8-12 ore) şi selectivitate crescută
• debutul efectului – lent, nu se foloseşte în
tratamentul crizei, numai profilactic
• adăugarea salmeterolului la pacienţii trataţi cu
GCI în doze mici - efecte mai bune
• 1 puff la 12 ore
• FORMOTEROLUL (Oxis Turbuhaler®, Atimos ®)
• efect rapid (in 3 minute) şi de durată lungă.
• se poate folosi şi în criză şi pentru tratamentul
profilactic asociat cu GCI
• Symbiocort® Turbuhaler – formoterol + budesonid
– 2 puffuri/zi, la 12 ore
• In exacerbari – pana la max
12 puffuri/zi
 Noi perspective
• Aparitia agonistilor beta 2 cu unica administrare
• Flexibilitate in prescriere – in asociere cu M-
colinolitice sau CSI
• In studii – mai multi ultra BADLA – indacaterol,
olodaterol, vilanterol, carmoterol
• Indacaterol – aprobare noiembrie 2009 si
vilanterol -2013
 Parasimpaticoliticele (M- colinolitice)

• BROMURA DE IPRATROPIUM (Atrovent®,

Ipravent 20-Inhaler®)
• aerosoli
• acţiune bronhodilatatoare mai lentă decât a beta2
adrenomimeticelor, dar mai durabilă (8 h).
• variabilitatea răspunsului pacienţilor la ipratropiu -
diferenţele în tonusul parasimpatic
Indicaţii:
• Astm bronşic persistent - asociat cu β2
adrenomimetice,
• Astm bronşic asociat cu bronşită cronică,
• Astmul bronşic psihogen
• Crize severe AB
• Bronho pneumopatia cronică obstructivă
• Se poate asocia cu fenoterolul (Berodual®) - efect
bronhodilatator superior, de durată mai lungă
• se administrează de 3-4 ori/zi, nu numai intermitent
în criză.
• administrare: inhalator, spray nazal în rinita alergică
şi vasomotorie.
 Parasimpaticoliticele (M-
colinolitice)
• BROMURA DE TIOTROPIUM (Spiriva®) caps. pt.
inhal.
– analog structural, administrat 1 doză/zi

• BROMURA DE OXITROPIUM - asemănător

• Reacţii adverse - creşterea HRB la întreruperea

tratamentului
 Metil-xantinele. Teofilina
• alcaloid xantinic înrudit cu cofeina, din frunzele de
ceai negru (Thea sinensis).
• Metil-xantinele - cofeina, teobromina şi teofilina.
• ceaiul negru - cofeină + cantităţi mici de teofilină şi
teobromină.
• Ciocolata şi cacao - din seminţele arborelui de
cacao (Theobroma cacao) - teobromină şi cofeină
• Cafeaua (Coffea arabica) - bogată în cofeină.
• băuturile de tip cola - cantităţi mari de cofeină, din
extractul de nucă de cola (Cola acuminata) şi
adaosul de cofeină în procesul de fabricaţie.
• Metil-xantinele - puţin solubile în apă,
• pentru solubilizare - combinate cu diferite
substanţe.

• Teofilina - asociată cu etilen-diamina

aminofilina, (proporţie de 86/14).
 Efecte farmacologice
• efecte SNC - stimulare, înlăturare a oboselii,
stimularea centrilor respiratori bulbari.
• efecte periferice: bronhodilataţie, relaxează
muschii netezi
• efect diuretic
• înlătură oboseala diafragmului.
• stimulează miocardul, creste frecvenţa cardiacă,
scade presarcina
 Farmacocinetică

• Teofilina - oral sau i.v., rar intrarectal.

• se absoarbe rapid şi aproape complet după adm po
sau parenterală, variabil şi lent - pe cale rectală.
• preparatele cu eliberare dirijată - absorbţia variază
• Rata absorbţiei - variază şi în funcţie de alţi factori:
alimente, somn, repaus etc.
• nu se recomandă schimbarea preparatelor între ele
• utilă dozarea concentraţiei plasmatice
• trece prin placentă şi in lapte.
• se metabolizează hepatic şi se elimină urinar
• eliminarea teofilinei - variaţii mari, dependentă
de factori genetici şi de mediu.
• T1/2 este de 3,5 h la copiii mici, 7-9 h la adulţi,
• mai mare la gravide şi la femeile care folosesc
contraceptive orale.
• la prematuri - mult mai lentă, T1/2 fiind până la
20-30 h.
Factori care cresc Factori care scad
eliminarea teofilinei eliminarea teofilinei
Inductoare enzimatice Inhibitoare enzimatice
(fenobarbital, alcool etc) (eritromicină,cimetidină)
Fumatul Insuficienţa cardiacă
Dietele hiperproteice Disfuncţii hepatice
Vârsta înaintată
Infecţii virale
Diete hiperglucidice
 Indicaţii
• tratamentul de fond (profilaxia crizelor) al AB în
treapta a 4-a de tratament la adulţi sau la cei
care nu răspund la simpatomimetice - oral
• tratamentul crizelor severe - i.v.
• apneea prematurilor
 Reacţiile adverse
Toxicitatea acută
– anorexie, greţuri, vărsături (precoce)
– tahicardie
– aritmii,
– cefalee,
– nervozitate,
– insomnie
 Reacţiile adverse
• la injectarea i.v. rapidă pot să apară:
– aritmii severe,
– hipotensiune arterială,
– convulsii (> 40 μg/ml) - refractare la tratamentul
anticonvulsivant uzual
– dureri precordiale
– moarte subită
• semnele de toxicitate- asociate conc plasmatice >
20 μg/ml
 Reacţiile adverse
Toxicitatea cronică:
• la administrarea repetată a teofilinei
• pacienţii - mai expuşi riscului convulsiv decât la
administrarea pe termen scurt a teofilinei.
• profilactic - diazepam, combinat cu fenitoină sau
fenobarbital.
 Contraindicaţii
• Epilepsie
• Infarct miocardic acut
• Cardiopatie ischemică
• HTA
• Prudenţă la bătrâni, nou-născuţi
• În timpul tratamentului nu se consumă ceai,
cafea.
 AMINOFILINA (Miofilin®, Eufilină®)
• cpr. 100 mg, f. 24 mg/ml
• se începe cu o doză mare 12-16 mg/kg/zi
teofilină, maxim 400 mg/zi, timp de 3 zile.
• se creste treptat la 16-20 mg/kg/zi, apoi la 18-22
mg/kg/zi, (maxim 800 mg/zi) în funcţie de
răspunsul clinic şi de vârstă.
• intre creşterea dozelor - cel puţin 3 zile.
• la fumători - dozele mai mari.
• ideală - monitorizarea concentraţiei plasmatice,
sub 20 μg/ml (5-15 μg/ml sau 28-85 μM/ml)
 AMINOFILINA
• Calea i.v.-rezervată crizelor severe sau în status
astmaticus.
• se injectează foarte lent (20-40’) în bolus (5-6 mg/kg)
sau perfuzie (0,5 mg/kg/h) apoi se trece la
administrarea orală.
• monitorizarea concentraţiei plasmatice - la începutul
tratamentului, apoi dacă răspunsul este bun - anual
• monitorizare - când nu se obţine răspunsul
terapeutic scontat, când apar RA la tratament, când
sunt posibile interacţiuni medicamentoase
Medicaţia antiinflamatoare
• glucocorticoizii
• modificatorii leucotrienelor
• inhibitorii degranulării mastocitare
(stabilizatorii membranei mastocitare)
• anti Ig-E
• antihistaminice H1 de generaţie nouă
 Glucocorticoizii în boli respiratorii

• primă linie pentru tratamentul de fond - toate formele de

astm bronşic.
• Efecte farmacologice:
– efect antiinflamator
– modulează acţiunea beta receptorilor refăcând
sensibilitatea acestora faţă de substrat
• efectele pozitive - după 6-12 ore de la administrare -
asociaţi altor medicamente în criză
• In BPOC - eficienta mai redusa – pacienti cu forme
severe de boala si exacerbari frecvente
 Glucocorticoizii inhalatori (GCI)
• progres în terapia cronică a astmului bronşic,
– BECLOMETAZONA DIPROPIONAT (Becotide®,
Beclomet®, Becloforte®, Aldecin Inhaler®,
Beclocort®,) aerosoli
– FLUTICASONA (Flixotide inhaler®)
– TRIAMCINOLON ACETONID (Azmacort® inhaler)
– FLUNISOLID (Bronilide®) aerosoli
– BUDESONIDE (Pulmicort® turbuhaler,
Budesonid® forte) aerosoli, pulbere pt. inhalaţii
– MOMETAZONA (Asmanex® twisthaler) pulb. pt.
inhal.
– CICLESONID (Alvesco) - aerosoli
 Glucocorticoizii inhalatori in
astmul bronsic
• control superior al simptomatologiei faţă de β2
adrenomimetice
• scad necesarul folosirii β-mimeticelor
• ameliorează funcţiile pulmonare
• cresc calitatea vieţii pacientului.
• pe termen lung – scad hiperreactivitatea bronsica
• scad necesarul GC orali
 Glucocorticoizii inhalatori in
astmul bronsic
• Doza - în funcţie de severitatea simptomelor şi
GCI folosit;
• 1 puff o dată de 2-4 ori/zi.
• efectul maxim - zile - săptămâni de tratament
• fluticasona, flunisolidul şi budesonidul - potenţă
mare, 1-2 prize zilnice, ↑ complianţa
• Reacţiile adverse - minore:
– candidoză bucală
– disfonie
– reducerea densităţii osoase la femei (modestă)
 Glucocorticoizii orali
• în exacerbările astmului bronşic sever şi în astmul
bronşic treapta 5.
• pe perioade cât mai scurte (5-7 zile)
• metilprednisolonul (activitate de mineralocorticoid
minimă).
• doza întreagă (0,5 mg/kg) - dimineaţa în jurul orei
7 a.m
• METIL PREDNISOLON (Medrol®, Solu-Medrol®)
• PREDNISON (Prednison®) cpr. 5 mg
• Reacţiile adverse - cele cunoscute
 Glucocorticoizii injectabili
– în crizele severe
– la cei care prezintă vărsături
– status astmaticus.
• HEMISUCCINAT DE HIDROCORTIZON i.v 4-6
mg/kg/doză. Se repetă la 4-6 ore.
• METILPREDNISOLON SODIU SUCCINAT -1-2
mg/kg/doză iniţial la 6 ore apoi după primele 24 h
la 1-2 mg/kg/zi la 8-12 h.
 Inhibitorii degranulării mastocitare
CROMOGLICATUL DISODIC (Acidul cromoglicic)
• AINS, folosit pentru prevenirea crizelor
• eficacitatea - inferioară faţă de GCI.
• inhalator - pulbere, nebulizări sau spray
• rinita şi conjunctivita alergică - spray nazal sau colir
Reacţii adverse:
– iritaţie traheo-bronşică, tuse, rar bronhospasm
– cefalee, greaţă
– edem laringian
– gust neplăcut
 Inhibitorii degranulării
mastocitare

• NEDOCROMILUL SODIC (Tilade®, Tilade Mint®)

• eficacitate superioara
• la copiii peste 12 ani.
• administrare in rinita şi conjunctivita alergică -
topic.
• RA – cefalee, gust amar, greaţă
 KETOTIFENUL (Ketof®,
Zaditen®)
• antihistaminic H1, inhibitor al degranulării
mastocitare.
• oral - mai ales la copii.
• efectul - după 2 -3 luni de tratament.
• Reacţii adverse: sedare, somnolenţă
• In prezent inlocuit de alte antiastmatice,
antihistaminice de generatia II
 Modificatorii de leucotriene

• Ameliorarea functiei pulmonare

• Reducerea necesarului de 2 agonisti de criza
• Eficienta mai mica decat a CSI
• Efect antiinflamator slab – crestere prin
asociere cu CSI
 Modificatorii de leucotriene
a) Antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene
• MONTELUKASTUL (Singulair®), ZAFIRLUKASTUL,
PRANLUKASTUL
• blochează receptorii pt LT- LTC4, LTD4, LTE4
• Reacţii adverse:
• eozinofilie sistemică
• vasculită asemănătoare cu sindromul Churg-
Strauss
 Modificatorii de leucotriene
B) Inhibitorii sintezei leucotrienelor. ZILEUTONUL
• inhibă 5-lipooxigenaza - catalizează formarea LT din
acidul arahidonic şi sinteza tuturor produşilor
derivaţi din calea 5- lipooxigenazei
• Reacţii adverse:
• creşterea enzimelor hepatice
 Indicaţiile modificatorilor de LT
• profilaxia crizelor de astm bronşic moderat/
sever persistent, in asociere cu alte
antiinflamatoare
• prima linie - controlul formelor uşoare de
astm bronşic, asemanator GCI
• nu se folosesc în tratamentul crizei de astm -
ineficace
• Luati în considerare administrarea de
antileucotriene ca alternativă la o doză
mică de CSI la pacientii cu astm care:

–nu pot folosi dispozitive inhalatorii,

–au efecte secundare locale semnificative
ale CSI sau
–au asociată rinită alergică.
 Anti Ig E. OMALIZUMABUL
• anticorp monclonal aparţinând clasei IgG
• antigenul - reprezentat de regiunea Fc a IgE, fiind
practic un „anticorp anti-anticorp”.
• Complexul IgE- omalizumab nu mai poate activa
receptorii pentru IgE
• concentraţia IgE libere scade cu aproximativ 95%
• se reduce numărul de receptori FcεRI exprimaţi la
suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor.
OMALIZUMAB
Indicaţii:
• astm bronşic moderat persistent şi
sever persistent.
• se administrează s.c. la fiecare 2-4 săptămâni,
Reacţii adverse:
• foarte bine tolerat.
• reacţii anafilactice - < 0,1%.
• Din cauza lipsei experienţei terapeutice, nu se
foloseşte la copiii sub 12 ani.
 Antihistaminicele H1 de generaţie
nouă
• blochează receptorii H1
• eficacitate discutabilă în astmul bronşic
• studiile clinice nu arată la ora actuală un beneficiu
major realizat de antihistaminicele H1 în astmul
bronşic
• efecte favorabile numai la pacienţii care asociază
astmul bronşic cu rinita alergică.
• orală
• sedarea - mai puţin exprimată decât în cazul
antihistaminicelor de generaţie veche.
 Reprezentanţi

• AZELASTINA
• CETIRIZINA
• LEVOCETIRIZINA
• EBASTINA
• FEXOFENADINA
• LORATADINA
• DESLORATADINA
• MIZOLASTINA