DIFERENTIEREA SI MATURAREA

SEXUALA: BAZE GENETICE,

ENDOCRINOLOGIE, ETAPE

Sexualizarea normal presupune diferenierea unor

structuri i funciuni care fac organismul apt de
procreere.

Diferenierea structurilor sexuale este un adevrat act

de morfogenez, deoarece din
elemente ale
organismului nedifereniate i iniial ambigene iau
natere structuri unisexuate, masculine sau feminine.
Aceast difereniere este determinat de anumii
factori sexualizani -, care prelucreaz i
direcioneaz ntr-un sens determinant i unigen
sexualizarea organismului.
(C. Dumitrache)

DETERMINAREA SEXUALA NORMALA

I DIFERENIEREA SEXUALA
Determinarea i diferenierea sexului reprezint procese
secveniale care implica:
- asezari succesive ale cromozomului sexual n zigot n
momentul concepiei,
- determinarea sexului gonadal (primar) prin sex genetic
- organizarea sexului gonadal pentru diferenierea
aparatului genital i de aici determinarea sexului fenotipic.
La pubertate, dezvoltarea caracterelor sexuale secundare
specifice reintareste i face s devin mult mai vizibile
manifestrile fenotipice ale dismorfismului sexual.

Ontogenia caracteristicilor sexuale

Caracteristici Identificare

Origine

Factori determinanti

Sex
cromozomial

Analiza
cariotipului

Cromozomii
sexuali
parentali

Normal: compozitia cromozomiala

a spermei
Anormal: Nondisjuncii ale
diviziunii meiotice

Cromatina X

Neutrofile
frotiu /
sectiuni din
alte tesuturi

Heterocroma- Inactivare pariala i formarea

heterocromatinei n toi
tinizarea
cromozom X cromozomii X

Corpusculul Y Idem

Cromozom Y

Segmentul distal heterocromatic

bra lung Y

Sex gonadal

Aspect clinic

Testicul

Ovar

Testicul: gena SRY i

gene autozomale
Ovar: gene de pe
cromozomul X; gene
germinale i
autozomale

Ducte genitale

Ex.clinic i
imagistic pelvic

Ducte mulleriene Tendinta intrinseca la

i wolffiene
feminizare

Organe genitale
externe

Ex. clinic,
uretroscopie
investig. sinus
urogenital i/sau
Rx

Tuberculi
genitali, pliu
uretral, la
bioscrot, sinus
urogenital

Tendinta intrinseca la
feminizare;
masculinizarea
necesita stimulare
androgenica inainte
de sapt. a 12-a fetal

Sex
hormonal

Caractere sex.secundare:
-masculine: pilozitate, voce,
musculatur, dimensiuni
falus
-feminine: sni, menstruatie,
ovulatie, tract reproductiv
Pattern hormonal
-masculin: testosteron,
FSH/LH
-feminin: secreie ciclica
FSH / LH, estrogeni,
progesteron

Hipotalamus:
LHRH
Hipofiz
Celule
secretorii din
testicul, ovar,
suprarenal

Hipotalamus:
LHRH
Hipofiz: LH/FSH
secreie pulsatil
de LHRH, steroizi
gonadali i
inhibin
Gonade:
diferenierea cel.
Secretorii i
biosinteza
enzimatic;
stimularea prin
FSH/LH
Sensibilitate de
organ

Identitatea de Identitate ca brbat

gen
sau femeie

Apariia OGE, fact.

de mediu, androgeni
prenatali, gene,
catactere sexuale
pubertare

Expunere
prenatal la
androgenii din
testiculi
contribuie la
identitatea de sex
masculin
Factori psihologici
n primii ani:
atitudinea
prinilor,
interaciunea cu
ambele sexe,
caractere sexuale
secundare la
pubertate, gene
x-linkat i y-linkat

Morfogeneza structurilor sexuale

Sexualizarea organismului este un proces care se
desfoar progresiv, dup un program prestabilit
genetic.
Ordinea de desfurare a principalelor
evenimente sexuale este urmtoarea:
- formarea structurii sexuale cromozomiale sau
sexualizarea genetic (Gz);
- formarea organului productor de gameti i de
hormoni sexoizi, gonada (Go);
- formarea canalelor de evacuare a gametilor,
ductele genitale interne sau organele genitale interne
(OGI);
8

 formarea organelor genitale externe;

stabilirea
sexualizrii
nervoase
i
comportamentale, sexualizarea neurocomportamental (NC);
sexualizarea puberal (Pub.);
n timpul acestor etape ale sexualizrii
au
loc
fenomene
sexualizante
complexe.

 Etapele

sexualizrii

Structualizarea sexului genetic

Structualizarea sexului este consecinta formulei

cromozomiale a gametilor participanti la actul

fecundaiei
Sexul genetic este nu numai prima difereniere
sexual a individului dar i prima difereniere
fenotipic

Structuralizarea gonadei
Formarea gonadei unisexuate este progresiv, avnd ca

punct de plecare un organ cu particulariti structurale

care i permit s devin n final tot att de bine testicul
sau ovar.
10

Etapa

gonadogenezei
1. Formarea mugurelui germinativ sau a crestei germinale
2. Formarea gonadei nedifereniate sau, mai precis, a
gonadei bisexuate
3. Formarea gonadei unisexuat (ca ovar sau testicul, este
rezultatul diferenierii sexuale diferite a unora i acelorai
celule, iniial sexualixete bipoteniale).
Desi n gonadele de sex diferit sunt difereniate morfologic
specific, aceste celule au caractere funcionale omoloage;
spermatogoniile i ovogoniile asigur gametogeneza,
celulele Sertoli i granuloase sun elemente trofice i
secretorii, celulele interstiiale sun hormonogenetice.

11

 Structualizarea organelor genitale interne

Este reprezentat de formarea organelor genitale

interne de tip masculin sau feminin

Diferenierea unisexuat pornete dela structuri
ambisexuale, ceea ce permite diviziunea etapei in doua
subetape distincte:
a structurilor ambigene
a organelor genitale interne unisexuate

12

SEXUL CROMOZOMIAL SI CROMOZOMII

X I Y

13

CROMOZOMUL Y

14

STRUCTURA CROMOZOMULUI Y
2% din genomul uman i are 60Mb
reg.eucromatic
-genetic activ
-are 2 zone- segment Y-specific
- regiunile pseudoautozomale
PAR1(cu 10 gene)/PAR 2 (cu 4 gene)- braul
scurt terminal i braul lung, omologe crom. X
reg.heterocromatic- genetic inactiv
- aparine braului lung

15

 Funciile biologice ale cromozomului Y:

-dezv. testicular-gene masculin-determinante,

indiferent de nr. cr. X
-spermatogenez

16

Mecanismul anomaliilor cromozomiale

Aneuploidismul celulele aneuploide conin un numr

de cromozomi diferit din punct de vedere al
caracteristicilor i al speciei.
Mozaicismul mozaicismul este prezent individual sau ....
Chimerismul exist individual sau de doua ori mai multe
celule liniare

17

 Erorile structurale

Deletia

Duplicarea

Translocarea

Sunetul cromozomilor

18

 Cromatina Y:

-fluorocrom quinanacrin hidroclorura-identific

cromatina Y n metafaz
-FISH-identific cromoz. Y n interfaz

19

Genele i organogeneza testiculelor

20

- Antigenul H-Y
iniial-considerat un factor de determinare
testicular
lipsa reproductibilitii
gena Ag H-Y- pe braul lung al crom. Y,
distinct de gena determinrii sexuale
masculine
-Gena ZFY
localizare- braul scurt al crom. Y
1987 Page i colab.- posibil rol determinarea
sexual, infirmat ulterior( prezena i pe
crom.X, care scap inactivrii)
21

- Gena SRY:

identificat n 1989 de Palmer

localizare-braul scurt al crom. Y
este factorul determinant al dezv. testiculare- studii efectuate pe
oareci
subiecii de sex masculin, SRY-inactivi- ambiguitate a OGE i
hermafroditism adevrat
cele mai frecv. mutaii-reg. HMG
4 roluri-inducerea diferenierii cel. Sertoli
-migrarea cel. mezonefrice n creasta genital
-proliferarea cel. creastei genitale
-vascularizaie -recrutare de cel. endoteliale
din mezonefros
22

LOCALIZAREA SRY LA NIVELUL

CROMOZOMULUI Y(BRA SCURT)

23

ALTE GENE IMPLICATE N DETERMINAREA

TESTICULARE

24

25

GENE CU ROL N DEZV. TESTICULAR

26

Gena WT1 (gena supresoare a tumorii

Wilms)
codific un factor de transcripie
Localizare: cr. 11p13
Rol important n determinarea i diferenierea
sexuala studii pe oareci i oameni
Mutaii heterozigote n exoni sdr. DenysDrash (pseudohermafroditism masculin +
tumor Wilms)
Mutaii heterozigote + pierderea izoformei KTS
sdr. Frasier (disgenezie gonadal XY)
Deleie sdr. WAGR (ambiguitate genital)

27

 Gena

SF1 (factorul steroidogenic 1)

codific receptorul nuclear orfan i un

factor de transcripie
Localizare: - cr. 9q33
Mutaii heterozigote la sexul XYanularea sexualizrii + insuficien
adrenal
la sex XX
insuficien adrenal + ovare
normale
Mutaii homozigote anularea sexualitii XY
+ insuficien adrenal

28

 Gena

SOX9

Codific factorul de transcripie

Localizare: cr.17q24
Afectarea ei pseudohermafroditism XY
Duplicarea ei mascul XX

29

Gena DMRT1

Codific factori de transcripie

Localizare: cr. 9p24,3
Deleia 9p24,3 pseudohermafroditism
masculin XY, retard mental.
femeile XX au funcie ovarian
variabil

30

 Gena

DAX1

codific receptorul nuclear orfan i un

factor de transcripie
Localizare: cr. Xp21,3
Mutaii XY (diferenierea testicular
normal), hipoplazie adrenal,
hipogonadism hipogonadotrop
Duplicarea pseudohermafroditism
masculin XY

31

 Gena

WNT4

Codific molecule de semnal

Localizare: cr. 1p35
Duplicarea pseudohermafroditism
masculin XY
Gena

ATRX

Codific enzime = helicaze

Localizare : cr. Xq13,3
Deleii i mutaii pseudohermafroditism
masculin, talasemia, retard mental
32

 Cromozomul

10q Deleii terminale anomalii

urogenitale: hipoplazie renal,

criptorhidism, micropenis, hipospadias
i, rareori, anularea sexualizrii XY

Gena

FOXL2

Codific factori de transcripie

Localizare: cr. 3q23
Mutaii blefarofimoz/ epicantus /
ptoz/fertilitatea masculin se menine
33

 DHH

Codific molecule semnal

Localizare: cr. 12q13.1
Mutaii homozigote disgenezie
gonadal parial + neuropatie
minifascicular

34

CROMOZOMUL X-STRUCTUR

35

CROMOZOMUL X-STRUCTUR
Bra scurt-PAR1(reg. pseudoautozomal),
omoloag cr. Y
-gene cu rol n determinarea i
diferenierea sexuala:gena
sindr.
Kallmann, DMD, DAX1
Bra lung-gene inactivatoare
Reg. centromeric-gena receptorului
androgenic

36

Funciile biologice ale cromozomului X

-mai complexe dect ale crom. Y(are 160Mb):
determinarea sexual att laambele sexe

Diferenierea structurilor somatice la brbat

Diferenierea normal ovarian i maturarea

folicular - necesit prezena ambilor cr. X

37

 Cromatina X(corpuscul Barr):

-descris de Barr i Bertram n 1949mas de cromatin la periferia nucleului
-se determin din frotiu realizat din
mucoasa bucal. n anumite esuturi
aproape toi nucleii snt cromatinopozitivi( ex. lichidul amniotic)
-nr. de corpusculi Barr este cu unul mai
puin dect nr. total de crom.X
-anomaliile formei i dimensiunii
cromatinei X se coreleaz cu anomalile
crom.X
38

CROMATINA X PE FROTIU DE MUCOAS

BUCAL LA O FEMEIE NORMAL

39

CROMATINA X I EXPRESIA GENELOR

doar unul din cei 2 crom. X este activ n
interfaz
inactivarea crom. X- faza tardiv de
blastocit( ntre zilele 12-18)
inactivarea mai multe etape:
1. identificarea crom. X
2. selectarea aleatorie a crom. X
materni sau
paterni pt. Inactivare
3. meninerea inactivrii

40

GENELE DIN ORGANOGENEZA OVARIAN

Gene din familia WNT:

-Wnt4-este,,down-regulation,,n testicul
-prezent n mezenchimul ce
formeaz ductele mulleriene
-supresia diferenierii cel. Leydig n
ovar
-iniiaz dezv. ductului mullerianambele sexe
-Wnt7-compleaz diferenierea ductelor
mulleriene>uter, trompe, 1/3 sup. vagin
41

DIFERENTIEREA OGI I OGE

DIFERENTIEREA OGE FEMININE SI MASCULINE

DIN GONADA PRIMORDIALA

DIFERENTIEREA PSIHOSOCIALA

Identitate sexuala ( masculin sau feminin)

Rol sexual ( comportament)
Orientare sexuala ( alegerea partenerului)
Abilitati cognitive specifice

44

INTERSEXUALITATEA
TULBURARI ALE DEZVOLTARII
SEXUALE(DSD)
Termenul de Disorders of sex development (DSDs) il va
inlocui pe acela de pseudohermafrodism ( in urma
consensului de la Chicago, 2006)
termen, care desemna o sexualizare deficitara masculinasubvirilizare in cazul pseudohermafroditismului
masculin ( la subiecti cu cariotip 46 XY) ,
masculinizare, virilizare in cazul
pseudohermafroditismului feminin ( la femei, cu cariotip
46XX)
sau ovotestis hermafroditism adevarat

CLASIFICAREA PSEUDOHERMAFRODITISMULUI FEMININ

I. -Indus de Androgeni
A.Sursa Fetala
B.1. Hiperplazie adrenala Congenitala
a. Virilism numai, 21-hidroxilare adrenala defectiva (CYP21)
b. Virilism sindrom cu pierdere de sare, deficit de 21 hidroxilaza adrenala
(CYP21)
c. Virilism cu hipertensiune arteriala, deficit 11 hidroxilaza(CYP11B1)
d. Virilism cu insuficienta adrenala,deficit de 3-HSD 2 (HSD3B 2)
2. Deficit de P450 aromataza (CYP19)
3. Mutatia genei receptorului de Glucocorticoizi
B. Sursa Materna
1. Iatrogen
a. Testosteron si steroizi inruditi
b. Progestageni sintetici orali, rar diethylstilbestrol
2. Tumori Virilizante ovariene sau adrenale
3. Luteomul virilizant de sarcina
4. Hiperplazie adrenala congenitala, virilizanta a mamei
C. Sursa nedeterminata
1. ? . Luteomul virilizant de sarcina
II. Modificari NonAndrogen-Induse a Diferentierii Structurilor Urogenitale

CLASIFICAREA PSEUDOHERMAFRODITISMULUI MASCULIN

I. Pseudohermafroditism masculin
A. Testicul rezistent la hCG and LH (agenezia celulelor Leydig
sau hipoplazia determinata de defect al receptorului hCG/LH)
B. Erori inascute alebiosintezei de testosteron
1. Deficite enzimatice care afecteaza sinteza atat a corticosteroizilor cat
si a testosteronului (variante de hiperplazie adrenala congenitala)
a. Deficit de StAR (hiperplazie adrenala congenitala lipoida)
b. Deficit de clivare a lantului lateral (P450scc), heterozigot
c. Deficit de3-Hidroxisteroid dehidrogenaza/4,5 -izomeraza tipul
II (3-HSD II)
d. Deficit CYP17 (P450c17 [17-hydroxylase/17,20-lyase])
e. Deficit de 7-dehidrocolesterol reductaza Smith-Lemli-Opitz sindrom
2. Defecte enzimatice care afecteaza biosinteza de testosteron de catre
testicule
a. Deficit de CYP17 (P450c17 [17,20 liaza])
b. Deficit de 17-Hidroxisteroid dehidrogenaza tipe 3 (17-HSD 3)

C. Defecte in tesuturile tinta dependente de androgeni

1. Rezistenta la hormonii androgeni
a. Sindromul de rezistenta completa la androgeni si variantele sale
(testicul feminizant si variante)
b. Sindromul de rezistenta incompleta la androgeni si variantele sale
(sindrom Reifenstein)
c. rezistenta la androgeni la barbati normali fenotipic (infertili
si fertili)
2. Defecte in metabolismul testosteronului de catre tesuturile periferice ;
Deficit de 5-reductaza-2 (SRD5A2) (pseudovaginal perineoscrotal
hipospadias)
D. Pseudohermafroditismul masculin Disgenetic
1. Disgenezia gonadica XY (incompleta)
2. XO/XY mozaicism,cromozom Y anormal structural, Mutatie SRY
3. Sindrom Denys-Drash (mutatie WT1)
4. Sindrom Frasier (mutatie a WT1 la jonctiune, mutatii-deletii KTS)
5. Sindrom WAGR ( deletie WT1 )
6. Displazia Campomelica (mutatie SOX9)
7. Mutatie SFI

8. DAX1 (duplicatie)
9. WNT4 (duplicatie)
10. 9p (DMRT1 deletie)
11. 10q
12. Sindrom ATRX (XH2 mutatie)
13. Sindromul de regresie testiculara
E. Defecte in sinteza,secretia, sau raspunsul la Hormonul antimullerian:
sindromul de duct mullerian persistent (Ducte genitale feminine la barbati
normali; herniae uteri inguinale)
F. Ingestie Materna de progestageni
G. Produse chimice din mediu (endocrine disrupters)
II. Forme neclasificate de dezvoltare sexuala anormala
A. La barbati
1. Hipospadias
2. Organe genitale ambigue la barbati XY cu anomalii congenitale multiple
B. La femei, absenta sau anomalii de dezvoltare a vaginului,
uterului,si a trompelor uterine (sindromRokitansky-Kunster)

Insuficiena gonadic determin o

simptomatologie clinic ce depinde de:
tipul gonadei
vrsta la care survine insuficiena gonadic
determinismul insuficienei gonadice

Manifestri pubertare i postpubertare n

insuficiena gonadic

Semnele insuficienei gonadale pubertare

i postpubertare depind de sexul gonadei
afectate (testicul sau ovar) i de
intensitatea insuficienei (agonadism sau
hipogonadism).

FORME CLINICE CU FENOTIP

MASCULIN

SINDROMUL KLINEFELTER

Este o disgenezie orhitic ce devine manifest

clinic la pubertate

Vrsta pubertii este atins i depit, fr ca

fenomenele de sexualizare pubertar s apar
sau, dac au loc manifestri de masculinizare, ele
sunt tardive i incomplete

Cauza sindromului este reprezentata de nondisjuncia cromozomial a perechii de cromozomi

X.

Frecvena sindromului Klinefelter este de

1:500-1:1000 de nou-nscui de sex masculin i
se asociaz cu vrsta crescut a mamei la
natere

Morfotipul sexual mbrac una din formele

caracteristice insuficienei orhitice: eunucoid,
macroskel, hipoandric sau ginoid

Cele mai frecvente sunt forma eunucoid i cea

hipoandrica

In formele ginoide sau macroskele, paniculul

adipos este relativ bine dezvoltat, cu o distribuie
feminoid

Musculatura este slab dezvoltat, vocea

neformat, tegumentele palide, subiri, delicate

Simptome

Ginecomastia frecvent dar nu obligatorie

Apare la pubertate sau dup aceea, de obicei ,

bilateral, simetric sau asimetric; poate fi i
unilateral

Volumul variaz de la acela al unui placard

lenticular submamelonar la cel al unei portocale

Organele genitale externe sunt masculine, penisul

infantil, subdezvoltat sau normal

Scrotul este uneori flasc, alteori redus ca volum,

cu reflexul cremasterian diminuat sau abolit

Testiculele sunt foarte mici sub 1 cm -, de

obicei dure, uneori moi i ntotdeauna insensibile
la presiune; n contrast cu dimensiunile reduse,
epididimul este aproximativ normal dezvoltat

Dezvoltarea psiho-intelectual deficitar face ca

procesul de colarizare s decurg greoi; indivizii
sunt ns api s nvee o meserie

Pulsiunile sexuale, dei absente sau mult

diminuate, nu sunt recunoscute, din contr,
exagerate verbal

Clasificare noua a simptomatologiei

Simptomatologie

fizica
Simptomatologie sociala si de
comportament
simptomatologie de limbaj si a
capacitatii de invatare
Simptomatologie poli-x KS

Semiologia de laborator

Evideniaz insuficiena gonadic primitiv

Valorile testosteronului plasmatic i urinar sunt
mult sczute fa de normal

Gonadotrofinele hipofizare urinare sunt crescute

Cromatina sexual (testul Barr) este pozitiv;

excepional negativ, situaie n care trebuie
suspectat un mozaicism cromozomial
Cariotip: 47XXY

Examenul bioptic al esutului gonadal arat ca

leziuni eseniale: hialinizarea tubilor seminiferi cu
alterarea liniilor de spermatogenez, fibrozarea
esutului intertubular cu celule Leyding puine,
dispersate sau aglomerate n microadenoame

Azoospermie

INSUFICIENELE OVARIENE

SINDROMUL TURNER FEMININ

Este un sindrom pluriformativ cu insuficien

ovarian sever, n forma sa clasic, dar cu
numeroase variante att ale sindromului
malformatic, ct i ale insuficienei ovariene

Frecvena sindroMului este de 1 : 10000 nou

nscui de sex feminin

Forma clasic a sindromului Turner

Se definete prin patru elemente

fundamentale:

Hipotrofie statural marcat i disarmonic

Malformaii somatice numeroase i grave
Insuficien ovarian sever prin anovarie
Cariotipul modificat specific a frecven:
45, XO

Morfotipul este caracterizat de:

Hipotrofia statural marcat, cu valori medii
ale nlimii variind n jurul a 140 cm
Aspect disarmonic i ndesat dat de gtul scurt,
toracele lat, trunchiul ceva mai alungit
comparativ cu membrele inferioare, scurte

Sindromul malformativ se prezint astfel:

-

Extremitatea cefalic:
Frunte ngust i lat
Inseria joas a prului pe frunte i ceaf
Urechi jos situate, uneori cu lobul urechii
sudat
Ochi oblicei, cu aspect mongoloid sau
antimongoloid, putnd prezenta
epicantus, ptoz palpebral, mistagmus,
sclere albastre
Nas nfundat la rdcin
Anomalii buco-dentare: comisurile labiale
trasen jos, palatul nalt boltit n ogiv,
malocluzie dentar, dini supranumerari
sau lips

Membre:
Cubitus valgus: deviaia antebraului n afara
axei braului n poziia de extensie i supinaie
a membrului superior
Degetele IV i V scurtate la mini i la picioare
Sindactilie, uneori

Gtul, scurt i gros, prezint:

Pterygium colli: fald musculo-tegumentar
ntins n evantai pe feele latero-posterioare ale
gtului, de la apofizele mastoide la umeri
gt de sfinx

Toracele larg i malformat de tipul n

caren, n scut, n butoi; mameloane
ndeprtate

Viscerele:
Cordul : comunicaii interatriale,
interventriculare, coarctaia aortei, stenoza
istmului aortic, hipertensiune arterial
Rinichiul: rinichi unic, rinichi n potcoav,
rinichi chistic, rinichi supranumerar, ureter
dublu etc.

Anomalii cutanate:
Nevi pigmentari rspndii pe fa sau corp

Tulburri senzoriale:
Hipoacuzie
Retinit pigmentar sau cataract (mai rar)

Examenul radiologic evideniaz o serie de

alte malformaii scheletice, cum ar fi:
Persistena cartilajelor de cretere dup vrsta
de nchidere
Brahimetacarpia i brahimetatarsia IV i V
(semnul Archibald)
Sinostoza radio-cubital
Distrofii vertebrale: cifoscolioza, blocuri
vertebrale
Osteoporoza generalizat sau localizat la
vertebre, bazin etc.

Sindromul ovarian const din:

Sexualizarea pubertar absent cu:

Absena sau foarte slaba dezvoltare a pilozitii
pubo-axilare
Amastie
Amenoree primar
Organe genitale externe feminine sau infantile

Dozrile hormonale:
Valorile sanguine i urinare ale hormonilor
ovarieni sunt, practic, nule; gonadotrofinele
sunt crescute

Laparotomia exploratorie evideniaz:

Organe genitale interne feminine, dar
hipoplazice
Absena gonadelor, locul lor fiind luat de
bandelete alb-sidefii (streak-gonade)

Examenul histopatologic al streak-gonadei

arat elemente de trom ovarian
turbionat i lipsit de foliculi

Examenul citogenetic constat:

Cromatin sexual absent
Cariotipul 45, X sau mozaicisme cu linii 45, X.

SINDROMUL OVARELOR PAUPERE

Este un sindrom caracterizat prin incapacitatea ovarelor de a

sexualiza normal datorit unui dispozitiv folicular sexoidogenetic
srac
Isuficienta ovariana prematura denumire actuala a sindomului
defineste aceasta entitate patologica, spontana sau familiara, in
care femeile isi epuizeaza zestrea foliculara inainte de 40 de ani.
Afecteaza aproximativ 1% dintre femei ( procent care intra in
menopauza inainte de 40 de ani)
In afara de factorul genetic se poate lua in cosiderare etiologia
autoimuna, distrugerea ovariana prin radiatii ionizante sau
chimioterapice
In raport cu gradul pauperitii ovariene, clinic, insuficiena
ovarian se poate manifesta ca sever sau atenuat

 Evaluarea de laborator a insuficientei ovariene premature

FSH (pentru a stabili diagnosticul de insuficienta ovariana

prematura)
Cariotipul (<30 ani sau cu infantilism sexual)

Testare pentru gena FMR1 (premutation carrier state - FMR1,

fragile-X mental retardation 1.)

Thyroid-stimulating hormone (hypothyroidism)

Tratamentul

Substitutiv estro-progesteronic cu doze mici de estrogeni)

Insuficiena ovarian sever:

Pauperizarea folicular este att de intens, nct

ovarele sunt incapabile s iniieze sexualizarea

Morfotipul mbrac aspect eucunoid

Vrsta pubertii este atins i depit fr a se

produce fenomene de feminizare caracteristice:

Tegumentele rmn glabre;

Snii nu se dezvolt amastie;
Menstrele nu apar amenoree primar;

Organele genitale externe sunt feminine, normal

conforme sau infantile

Dozrile hormonale arat:

Estrogenii i progesteronul au valori practic nule;
Gonadotrofinele au valori crescute.

Laparotomia exploratorie evideniaz:

Tractul genital intern feminin dar hipoplazic
n sit-ul ovarian, ovarele par normale

Insuficien ovarian atenuat

Cantitatea de foliculi ovarieni este subnormal,

ceea ce confer ovarului o capacitate feminizant
insuficient i de scurt durat.

Morfotipul este feminin, dar cu note de hipoovarie

Pubertatea ntrzie i este incomplet :

Pilozitatea sexual se dezvolt relativ;
Snii au aspect pubertar: areola i
mameloanele mici, slab pigmentate;
Menstrele apar trziu, sunt neregulate i se
suspend dup o perioada relativ scurt
cteva luni sau civa ani (menopauza precoce)
Organele genitale externe, feminine, sunt
normal conformate, dar uneori cu note de
hipoplazie

Dozrile hormonale arat, n perioadele de

activitate ovarian, valori normale ale
estrogenilor i progesteronului asemntoare
celor constatate la femeia adult; n perioadele
de amenoree, valorile sunt sczute.

Gonadotrofinele sunt normale n perioadele de

activitate ovarian i crescute n perioadele de
amenoree

Laparotomia exploratorie pune n eviden:

Organe genitale interne feminine normale
n sit-urile ovariene: ovare aparent normale
Examenul histopatologic al ovarelor const n
aspectul normal al ovarelor, dar cu populaie
folicular relativ redus: corpi albicans prezeni,
ns rari.

Disgenezia monoovarian

Este un sindrom determinat de prezena

unei singure gonade ovarul disgenezic

Morfotipul este feminin, cu fenomene de

sexualizare feminin mai mult sau mai
puin bine dezvoltat- n raport cu
capacitatea funcional a ovarului
disgenetic prezent

Sexualizarea pubertar:
Uneori lipsete, situaia n care morfotipul
mbrac aspect eucunoid, cu pilozitate sexual
absent sau foarte slab reprezentat: amastie,
amenoree primar;
Alteori pubertate ntrziat, lent i
incomplet: pilozitate sexual prezent, dar
insuficient reprezentat, snii mai mult sau
mai puin bine dezvoltai, menstre rare i
suspendate de timpuriu.

Organele genitale externe sunt feminine,

infantile, hipoplazice sau aparent normal
dezvoltate

Laparotomia evideniaz :
Organe genitale externe feminine
Ca gonade:un singur ovar, iar de partea
controlateral o bandelet sidefie (streakgonade)

Dozrile hormonale arat valori sczute sau

cvasi normale ale estrogenilor i progesteronului;
gonadotrofinele hipofizare sunt crescute sau
normale

Examenul histopatologic:
Gonada este un ovar disgenetic cu foliculi
atrezici, uneori cu corpi albicans i foliculi
evolutivi
Streak-gonade: esut fibros alctuit din strom
cu aspect ovarian (turbionat), dar fr foliculi.

Defecte in actiunea androgenilor ( sindroame de

insensibilitate (rezistenta) partiala sau totala la
androgeni),

Receptorul androgen este esential pentru medierea actiunilor androgenilor,

inculsiv pentru diferentierea organelor genitale externe si interne.
Gena receptorului androgen se afla situata pe bratul lung al cromozomului
X ( Xq11-q12).
Clinic, sunt descrise doua forme ale acestui sindom: forma completa
si forma incompleta de insensibilitate la androgeni. Afectiunea relativ rara
cu o incidenta de 1 caz la 20.000-64.000 noi nascuti(49).
In forma completa (sau sindromul testiculului feminizant, sau al
"femeilor fara par", Sdr. Morris), fenotipul indivizilor 46,XY este tipic
unul feminin, la care lipsesc atat derivatele wolffiene (insensibilitate la
testosteron); lipsesc si derivatele mlleriene ( datorita secretiei de AMH),
si lipseste diferentierea organelor genitale externe in sens masculin
(insensibilitate la testosteron), acestea fiind tipic feminine .
Majoritatea cazurilor sunt datorate unei singure mutatii ( un aminoacid) si
sunt mostenite ( ca o afectiune genetica X linkata recesiva, transmisa de
mama si exprimata de fatul de sex masculin care mosteneste cromozomul
X la care este prezenta mutatia (50).

Diagnosticul se stabileste de obicei la pubertate, datorita amenoreei primare ( pacienta nu

are uter, vaginul este orb, "in deget de manuse", pilozitatea pubiana si axilara sunt
absente.
Sanii se dezvolta normal datorita conversiei periferice a testosteronului de catre aromatza.
Hormonologic se pune in evidenta valori crescute de LH, FSH si de Testosteron,
estradiol crescut pentru un barbat. Provocarea clinicianului o reprezinta dupa diagnosticul
genetic, cariotip 46,XY, Barr negativ, absenta uterului, localizarea testiculelor.Acestea se
gasesc cel mai frecvent in labiile mari (hernia inghinala este rarisima la fete) dar se pot
gasi si intraabdominal, acestea prezentand un risc de degenerare maligna intr-un procent
de peste 20% dupa aparitia pubertatii ( sunt specialisti care recomanda castrarea
prepubertar pentru a evita malignizarea) (51).
Ulterior pacienta va fi tratata cu estrogeni si daca este necesar se va recurge la plastie
chirurgicala vaginala.
Forma partiala implica un raspuns partial, variabil la actiunea testosteronului cu un
grad variat de ambiguitate la nivelul organelor genitale externe ( de la micropenis<2,5cm,
hipospadias, criptorhidism, iar derivatele wolffiene sunt bine diferentiate. Castrarea este
obligatorie in aceste cazuri, riscul de malignizare fiind de peste 50% pentru cazurile cu
criptorhidism ( indiferent de localizarea extrascrotala) (52). . Ulterior se recurge la
tratamentul substitutiv hormonal in concordanta cu sexul fenotipic ales.

Deficitul de 21-hidroxilaza si de 11hidroxilaza

Forma congenitala (apare in urma Hiperplaziei congenitale

adrenale), iar in functie de enzima implicata(deficit enzimatic),
poate antrena atat 46,XY TDS cat si 46,XX TDS.
Deficitul de 21-hidroxilaza reprezinta forma cea mai frecventa din
punct de vedere etiologic a cazurilor de ambiguitate sexuala la
nou nascut. Prin blocarea atat a caii mineral- corticoide cat si a
caii glucocorticoide se deturneaza sinteza adrenala spre sinteza
prioritara e androgeni care va determina virilizarea fetusilor
46,XX.
Incidenta este de 1:15.000, cu variatii.
Prezentarea la nastere se face cu ambiguitatea organelor genitale
externe si cu un sindrom de pierdere de sare, care in forma
completa reprezinta o urgenta. La pacientii 46XY, se exprima clinic
printr-o virilizare precoce, statura finala mai mica si infunctie de
intensitatea deficitului enzimatic este insotita de un sindrom de
pierdere de sare.
Confirmarea diagnosticului hormonal se realizeaza prin
evidentierea valorilor mult crescute de 17-OH Progesteron.

Deficitul de 11-hidroxilaza spre deosebire de deficitul descris

anterior duce la acumularea de Deoxicorticosteron ( DOC ), cu
activitate mineralcorticoida si de androgeni, care explica
ambiguitatea organelor genitale externe la nou nascutii 46,XX si
hipertensiune arteriala si alcaloza hipokaliemica la ambele sexe.
Diagnosticul genetic pune in evidenta modificarea genelor
enzimelor deficiente.
Abordarea terapeutica a formelor de Hiperplazie congenitala
adrenala, ar trebui initiata "in utero" pentru a evita virilizarea
fatului de sex feminin.Tratamentul vizeaza supresia adrenostatului
cu dexametazona, inainte chiar de determinarea sexului gonadic,
unii recomandand administrarea dupa saptamana a 4 a de
sarcina.. La fetusii 46,XX afectati de gena se recomanda
tratamentul pe tot parcursul sarcinii, pana la nastere.
Dupa nastere tratamentul substitutiv glucocorticoid
(hidrocortizon), este obligatoriu pentru prevenirea insuficientei
adrenale acute, indiferent de forma de deficit enzimatic.