PREPARATE FARMACEUTICE ORALE CU ACŢIUNE

PRELUNGITĂ

23.1. Generalităţi

Aceste preparate fac parte din marea grupă a preparatelor cu eliberare

controlată-modificată, denumite cel mai recent preparate cu acţiune prelungită.
Aceste forme farmaceutice au fost concepute cu scopul de a se asigura, după
administrare eliberarea substanţelor medicamentoase în organism în mod continuu,
în cantitate constantă, un timp determinat. Cu alte cuvinte se asigură menţinerea
nivelului plasmatic (concentraţiei plasmatice) al substanţei medicamentoase la valori
aflate în domeniul terapeutic, fără oscilaţii semnificative între concentraţia minimă şi
cea maximă, atinse ca la preparatele obişnuite, o perioadă de timp determinată.
Prin administrarea medicamentelor clasice (convenţionale) în doze terapeutice
unitare, repetate la anumite intervale de timp, conform unor regimuri de dozare
prestabilite, alcătuite pe principii farmacocinetice, se realizează în sânge concentraţia
terapeutică eficientă, dar, nivelul sanguin al acesteia fluctuează şi este influenţat de
numeroşi factori.
Pentru a menţine constantă concentraţia medicamentului în plasmă, fără
variaţii între concentraţia minimă şi maximă, este necesar ca substanţa
medicamentoasă să pătrundă în organism cu o viteză constantă, caracteristică unei
cinetici de ordin zero.

O asemenea concentraţie este realizată în special prin administrarea de

medicamente sub formă de perfuzie (metronidazol, ampicilină, etc.), dar, în practică,
acest lucru este imposibil de realizat în mod curent, cu excepţia unor cazuri speciale,
în care bolnavii sunt internaţi, când practicarea acestui procedeu se face oricum un
timp limitat.
De aceea, au fost concepute forme farmaceutice din care substanţa
medicamentoasă, aşa cum am menţionat anterior, este cedată cu viteză controlată,
pentru asigurarea unui nivel sanguin constant, eficace pentru o perioadă de
timp suficientă şi determinată, realizării efectului terapeutic.
Un preparat cu acţiune prelungită conţine o cantitate de substanţă activă
echivalentă cu mai multe doze. O cantitate corespunzătoare unei doze acţionează
imediat după administrare, celelalte fiind eliberate treptat şi producând efectul
terapeutic pe o perioadă de timp cunoscută.

445
 Istoric. Primele preparate de acest fel, au fost implantate în ţesuturi animale,
urmărind suplinirea deficitului funcţional al unor glande endocrine.
Pe măsura evoluţiei farmacocineticii, studiile privind obţinerea unor preparate
farmaceutice cu acţiune prelungită au înregistrat progrese, elaborându-se în prezent
preparate cu acţiune prelungită pentru administrarea orală, dar şi intraoculară,
intravaginală, intrareactală, intradermică, parenterală – preparate din care
substanţele active sunt eliberate cu o viteză prestabilită.
Există astfel diverse denumiri, care semnifică aproximativ acelaşi lucru:
9preparate farmaceutice cu cedare controlată – modificată;
9preparate farmaceutice cu acţiune retardată – susţinută, programată;
9preparate farmaceutice cu cedare lentă – continuă.
Termenul de cedare controlată (modificată) este ceva mai larg, incluzând mai
multe tipuri de preparate:
¾cu cedare susţinută;
¾cu cedare întârziată;
¾cu cedare repetată.

Clasificare
1. după intervalul de timp în care se instalează efectul terapeutic, din
momentul administrării, preparatele orale se împart în:
¾ preparate farmaceutice cu acţiune instantanee
Cedarea (eliberarea) substanţelor medicamentoase se realizează aproape în
momentul administrării.
În această grupă sunt cuprinse:
-comprimatele sublinguale;
-comprimatele efervescente;
Comprimatele efervescente se administrează după dizolvare sau dispersare în
apă, cu condiţia ca substanţele medicamentoase să nu precipite în sucul gastric.
¾preparate farmaceutice cu acţiune imediată
Cedarea substanţelor medicamentoase se realizează în maxim o oră de la
administrare.
Din această grupă fac parte:
-majoritatea comprimatelor neacoperite (cu dezagregare conform F.R. X. în cel mult 15
minute);
-comprimatele acoperite gastrosolubile care se dezagregă în cel mult o oră în soluţie
acidă de pepsină;
¾preparate farmaceutice cu acţiune întârziată (delated action)
Efectul terapeutic se instalează la câteva ore (2-3-4 ore) de la administrare.
Din această grupă fac parte:
-comprimatele enterosolubile neacoperite.
 ¾preparate farmaceutice cu acţiune prelungită, susţinută, cu cedare
lentă, încetinită
446

Prolonged / sustained / slow

După administrarea acestor preparate efectul apare imediat (maxim o oră) şi
se menţine constant mai multe ore (8-12 ore). Se includ în această grupă:
-preparate cu acţiune prelungită sau capsule operculate cu acţiune prelungită, care
conţin granulate retardate diferit;
-sisteme terapeutice orale, cu efect timp de mai multe zile;

Preparatele farmaceutice cu cedare controlată (modificată) se pot împărţi în:

¾preparate farmaceutice cu acţiune întârziată (delayed) –
substanţele medicamentoase sunt eliberate după ce învelişul s-a dezagregat
în intestin (exemplu: comprimatele enterice);
¾preparate farmaceutice cu acţiune repetată (repeted action) –
conţin 2 sau 3 doze de substanţe active separate între ele. Prima doză
reprezintă doza de atac, iar celelalte sunt doze de întreţinere, care sunt
eliberate eşalonat, la anumite intervale de timp. Aici se includ comprimatele cu
nucleu şi înveliş gastrorezistent peste care se aduce un strat de material cu
doza iniţială.

¾preparate farmaceutice cu acţiune prelungită (cu eliberare

susţinută). Sunt realizate astfel încât, după administrare ating prompt
concentraţia plasmatică eficientă, care apoi se menţine la această valoare 12
ore. Concentraţia plasmatică poate să scadă treptat, dar menţinându-se totuşi
în domeniul terapeutic.
 conc

plasm. 8-12 ore

C

B domeniul terapeutic

A AA

timp

Fig.nr.66. Comportarea formei farmaceutice după administrare: A – eliberare imediată; B –

acţiune repetată; C – acţiune prelungită
447
Efectul prelungit al preparatelor farmaceutice orale se obţine prin:
mijloace fiziologice
De exemplu prin reducerea vitezei de eliminare a substanţelor active. Este un
procedeu greu de realizat şi nu lipsit de pericole.
mijloace chimice
Se folosesc derivaţi mai puţin solubili ai substanţei active, sau se modifică
molecula substanţei active încât biotransformarea sa în organism să fie întârziată.
Este cazul sulfamidelor sau derivaţilor fenotizinici. Şi acest procedeu este greu de
realizat şi ţine de sinteza chimică.
mijloace tehnologice
Printr-o formulare şi preparare prin care substanţa activă să fie eliberată cu o
viteză controlată, care să se facă în acelaşi ritm cu metabolizarea ei şi eliminarea din
organism.
Preparatele cu acţiune prelungită sunt realizate în special prin mijloace
galenice, urmărindu-se o micşorare a vitezei de cedare a substanţelor active din
forma farmaceutică, deci diminuarea constantă a vitezei de absorbţie în organism,
deci diminuarea timpului de acţiune.

Avantajele preparatelor cu acţiune prelungită

1.se evită fluctuaţiile în concentraţie a substanţelor active (întâlnite la preparatele
obişnuite, administrate de mai multe ori pe zi);
2.se reduce numărul şi frecvenţa administrării dozelor de obicei la 1-2 administrări pe zi
(dimineaţa şi seara);
3.comoditate de administrare, prin mărirea intervalului dintre administrări şi eliminarea
administrării în timpul nopţii; deci îmbunătăţirea cooperării la tratament a pacientului,
a compleanţei;
4.se micşorează riscul de a omite anumite administrări sau de a depăşi momentul în
care trebuie ingerat medicamentul;
5.se micşorează incidenţa apariţiei unor efecte secundare nedorite, prin reducerea
numărului de administrări şi controlului vitezei de cedare şi al concentraţiei
plasmatice a substanţei medicamentoase şi al metaboliţilor săi.

Dezavantaje
1.formularea, prepararea, echipamentele tehnologice sunt costisitoare;
2.tractul digestiv nefiind uniform din punct de vedere al alcătuirii şi fiziologiei, se pot
produce dereglări de absorbţie, care poate fi prea rapidă şi o cantitate prea mare de
substanţă medicamentoasă poate trece în sânge, cu apariţia efectelor toxice; este
posibil ca absorbţia să fie prea lentă şi apare nerealizarea răspunsului dorit; mai ales
la bătrânii care au tranzitul intestinal mai lent apare pericol de acumulare a
substanţei medicamentoase, cu un nivel sanguin prea ridicat ceea ce duce la apariţia
efectelor toxice.
448
Preparatele cu acţiune prelungită se obţin din substanţe medicamentoase:
9cu timp de înjumătăţire cuprins între 4-6 ore;
9cu indice terapeutic relativ mare (diferenţa dintre doza utilă şi doza maximă
este mare);
Realizarea preparatelor cu acţiune prelungită se recomandă atunci când se
administrează în afecţiuni care necesită pentru vindecare, o durată mare de timp:
-antihistaminice;
-sedative;
-antispastice;
-antiaritmice;
-hipotensive;
-antitusive.
Nu sunt recomandate aceste preparate pentru:
¾ substanţe cu timp de înjumătăţire mai mic de o oră sau mai mare de
12 ore;
¾substanţe cu indice terapeutic mic;
¾substanţe care se acumulează sau elimină greu din organism.

Preparatele cu acţiune prelungită se realizează sub formă de:

comprimate;
granulate;
minigranulate;
 sisteme terapeutice.

Procedee de obţinere
-granulare umedă folosind ca lianţi:
¾soluţii de substanţe puţin solubile sau insolubile;
¾substanţe cu p.t. scăzut, în care, în stare topită se încorporează
substanţa medicamentoasă;
¾alte materiale care permit: granularea, acoperirea, includerea, legarea
sau orice altă cale care permite limitarea solubilizării sau dizolvării substanţelor
active, cu cedare lentă.

Procedeele se clasifică în două categorii:

1. procedee care constau în separarea particulelor de substanţă activă în mai
multe fracţiuni şi prelucrarea lor în granulate (acestea se tratează diferit) cu viteze de
cedare sau dizolvare diferite.
Granulatele:
a.se amestecă şi se comprimă;
b.se comprimă separat în înveliş şi nucleu;
c.se obţin comprimate cu mai multe straturi;
449

2. procedee în care substanţele active sunt reţinute pe un suport din care se

eliberează apoi, progresiv.
Se pot utiliza fie:
matriţe – sisteme matriceale, din care substanţele active sunt eliberate lent
prin diverse procese (difuziune, osmoză);
răşini schimbătoare de ioni, care formează cu substanţele active complecşi

din care acestea sunt eluate (spălate) la traversarea tractului gastro-intestinal de

către sucurile digestive (în funcţie de pH-ul şi conţinutul ionic al acestora).

23.2.Tipuri de preparate cu acţiune prelungită

a). preparate obţinute pe principiul separării particulelor în mai multe

fracţiuni acoperite diferit
-comprimate obţinute din granulate retardate diferit
-capsule operculate cu granule sau microgranule retardate diferit (spansule) Retardarea se
realizează prin folosirea de:
substanţe lipofile: grăsimi, ceruri, alcooli graşi superiori, acizi graşi
superiori;
derivaţi de celuloză insolubili: EC, acetoftalat de celuloză cu adaos de
plastifianţi;
 rezine vinilice;
rezine acrilice;

Se obţin preparate cu cedare controlată prin dizolvarea substanţelor active

solubile în apă, se folosesc excipienţi greu solubili în apă pentru a încetini dizolvarea.
Aceste substanţe se folosesc pentru a acoperi granulatele cu învelişuri de
diferite grosimi.
Pentru a obţine comprimate se amestecă grupe de granulate diferit acoperite
şi o grupă de granulate neacoperite şi se aglutinează cu lianţi care asigură
desfacerea imediată a comprimatelor.
Prima grupă (granulatele neacoperite) reprezintă doza de atac, iar celelalte
grupe reprezintă dozele de întreţinere, din care substanţele medicamentoase sunt
cedate lent.
De obicei, granulatele se colorează diferit rezultând granulate marmorate. Exemple:
Spacetab (Sandoz) – granulate cu alcaloizii din beladona şi luminal sau tartrat
de ergotamină.
Prepararea comprimatelor se realizează pe principiul acoperirii (învelirii) sau
încorporării în masa de excipient.
Se prepară capsule operculate care conţin granule acoperite diferit.
450

Se pot obţine şi granule sau microgranule care se condiţionează în capsule

operculate. O primă grupă de granulate sunt netratate şi cedează imediat
substanţele active, constituind doza iniţială, celelalte grupe, cele acoperite cu
învelişuri de compoziţie şi grosimi diferite eliberează progresiv substanţele
medicamentoase, şi reprezintă dozele de întreţinere.
În mod obişnuit prin utilizarea unor învelişuri cu grosimi diferite se obţine un
efect de dozare pulsator.
Granulele se pot obţine:
-fie pornind de la un sâmbure inert, foarte mic (un cristal de zahăr), pe care se
aplică învelişuri continue de substanţe active şi excipient sau substanţe active şi
material de retardare. Acestea se adaugă sub formă de soluţii, fin pulverizare în
turbină.

-fie pornind de la particule de substanţe active de o anumită mărime, dintre

care unele se adaugă ca atare, iar altele se acoperă cu învelişuri de retardare în
solvenţi volatili.
Operaţia de acoperire durează până la obţinerea de granule sferice, de
aceeaşi mărime.
Aşa cum am menţionat, desfacerea diferită a granulelor se realizează prin: varierea
concentraţiei soluţiei agentului de acoperire;
varierea numărului de aplicaţii (deci grosimea învelişului);
 folosirea de compoziţii diferite pentru acoperire (diferă natura agentului de
acoperire).
Granulele tratate diferit sunt şi colorate diferit, şi se introduc în capsule
operculate în număr de 50-400, sub forma a 2-8 fracţiuni.
Se întâlnesc sub diverse denumiri: Spansule, Duro-cap, Granu-cap, Prolong-
sule.

b).comprimate cu nucleu care cedează lent substanţa activă

aceste preparate sunt constituite dintr-un nucleu care conţine o cantitate de
substanţe active, reprezentând o singură fracţiune, sau două sau mai multe fracţiuni
(granulate). Substanţa medicamentoasă din nucleu este cedată lent fiind retardată
diferit. Peste nucleu se aplică un înveliş, care conţine doza de atac, cu particule
neacoperite, cu dezagregare imediată.
Acest tip de preparat se obţin prin:
-dublă comprimare;
-drajefiere.
Se întâlnesc sub diverse denumiri:
Exten-tab, Long-tab, Dura-tab.

c). comprimate cu acţiune repetată

Sunt comprimatele care conţin două doze de substanţe medicamentoase.
451
Nucleul, de fapt un comprimat, conţine substanţe medicamentoase ce
constituie a doua doză de substanţă medicamentoasă, iar la exterior nucleul este
acoperit de un film gastro-rezistent. Peste film se aduce un strat de material care
conţine prima doză de substanţă medicamentoasă.
Acest gen de preparate sunt greu de realizat.

23.3. Procedee bazate pe sisteme matriceale

Comprimate cu matriţă (sisteme matriceale). Sunt comprimatele în care

substanţa medicamentoasă este inclusă într-o reţea de canalicule foarte fine,
denumită matriţă (matrice), care de regulă este inertă şi are forma unui
comprimat.
Matriţa formează un suport (schelet), care-şi menţine structura în tractul
gastro-intestinal, iar substanţa activă difuzează lent şi în mod regulat, în decurs de
câteva ore.
Efectul imediat este realizat prin cedarea mai rapidă a substanţei
medicamentoase din exteriorul matriţei.
 Există trei tipuri de matriţe, în funcţie de natura acestora, de fapt în funcţie de
natura materialelor componente:
1. matriţe inerte, hidrofobe (lipidice, insolubile, ceroase, erodabile) Sunt constituite
din:
¾mono, di şi trigliceride;
¾ceruri (de albine, Carnauba);
¾acizi graşi;
¾alcooli graşi (cetilic, cetilstearilic);

¾esteri (monostearat de propilenglicol, monostearat de zaharoză,

distearat de zaharoză).
Se obţin prin:
9 granulare umedă;
9 granulare uscată;
9 comprimare directă.
Conţin până la 60% substanţe active.
Eliberarea substanţelor active din aceste matriţe se face prin:
-difuziune lentă în sucul gastric;
-difuziune lentă însoţită de eroziune sub acţiunea lipazelor şi a variaţiilor de pH din
mediul intestinal (când în compoziţia matriţei se găsesc substanţe care se dezagregă
sub acţiunea enzimelor: gliceride sau acizi graşi);

2. matriţe inerte hidrofile

Acestea sunt constituite din polimeri hidrofili care, în contact cu apa se îmbibă,
îşi măresc volumul şi dau o masă vâscoasă, un gel, prin care migrarea substanţei
medicamentoase se face lent.
452
Ca materiale se folosesc:
-derivaţi de celuloză: HPMC, MC, HEC, CMCNa;
-alginaţi;
-agar-agar;
-carbopol.

3. matriţe plastice (inerte, insolubile).

Reprezintă de fapt adevăratele matriţe. Sunt constituite dintr-un suport
polimeric poros şi inert, neerodabil, insolubil. Nu-şi măreşte volumul în mediu apos şi
nu prezintă interacţiune chimică sau de altă natură cu substanţele active şi cu sucul
intestinal.

Eliberarea substanţei medicamentoase este controlată de structura poroasă a

matriţei şi se produce prin difuziune după ce, fluidul din exterior a pătruns prin
capilaritate în interiorul matriţei şi a dizolvat substanţele active.
 Cedarea este independentă de pH şi de acţiunea enzimelor.
Materialele folosite pentru realizarea acestor tipuri de matriţe sunt:
polietilena;
clorura de polivinil;
copolimeri de acetat şi clorură de vinil;
copolimeri acrilici;
poliamide;
siliconi;
etilceluloză.

23.4.Preparate obţinute prin formare de complecşi

În aceste preparate substanţa activă este reţinută prin fixare pe răşini

schimbătoare de ioni, insolubile. De aici substanţele medicamentoase sunt eluate
treptat de sucurile digestive. Răşinile au grupări cu capacitate de a forma săruri
(complecşi) cu substanţele medicamentoase.
Se folosesc rezine sulfonice sau carboxilice pentru substanţe active cu
caracter bazic, de exemplu alcaloizi. Deplasarea substanţelor bazice din complex de
către sucurile digestive se face datorită H+ sau altor cation.
Dacă substanţa activă este acidă, se va lega de răşini schimbătoare de ioni şi
deplasarea ei se face de către Cl- sau alţi anioni.
Metoda este aplicabilă pentru substanţe active ionizabile şi care se
administrează în doze mici, datrită puterii de fixare limitată a răşinii.
Eliberarea depinde de variaţiile de pH din tractul digestiv.
453
Precauţii legate de preparatele orale cu acţiune prelungită
-procedeul utilizat pentru realizarea reparatelor nu trebuie să diminueze sau să anuleze
efectul urmărit;
-preparatele obţinute pe principiul învelirii cu substanţe grase sau cele cu matriţe
hidrofobe, nu se administrează cu băuturi cade, care pot distruge sistemul de cedare
lentă a substanţei medicamentoase;
-dacă excipienţii de retardare sunt solubili în solvenţi organici, aceste preparate nu
trebuie asociate cu băuturi alcoolice;
-nu se recomandă fracţionarea acestor preparate; prin rupere comprimatele cu matriţă
îşi modifică geometria şi caracteristicile de cedare calculate pentru forma iniţială;
-la Spansule (capsule operculate), fragmentarea dozelor modifică echilibrul de repartiţie
al granulelor.

23.5.Sisteme terapeutice orale

 Ca formă de prezentare sunt:
-comprimate (forme convenţionale);
-dispozitive, mecanisme (devices) care se aplică la locul de acţiune, cedând substanţa
medicamentoasă cu viteză prestabilită.
Sistemele terapeutice de uz intern cedează substanţele active pe baza
diferenţei de presiune osmotică dintre soluţia obţinută prin dizolvarea substanţei
medicamentoase în interiorul sistemului şi cea din mediul biologic unde este introdus
sistemul respectiv. Eliberarea soluţiei medicamentoase se face printr-un orificiu astfel
conceput încât să se regleze debitul de cedare.
S.T.O. – sisteme terapeutice orale bazate pe osmoză, denumite OROS, au
formă de comprimate şi sunt constituite dintr-un nucleu cu substanţă
medicamentoasă solubilă în apă şi un înveliş format dintr-o membrană
semipermeabilă prevăzută cu un orificiu.

Prin înveliş este permisă pătrunderea apei în interiorul sistemului, spre centrul
comprimatului, când se obţine o soluţie saturată de substanţă medicamentoasă şi ca
rezultat al măririi presiunii interne, soluţia saturată este pompată prin orificiul de
cedare, cu o viteză reglată.
Viteza de eliberare este constantă, cu condiţia ca să existe un exces de
substanţă medicamentoasă în comprimat (în rezervor) pentru a forma o soluţie
saturată (cinetică de ordin zero).
Viteza de eliberare descreşte rapid când concentraţia soluţiei din interior scade
sub cea de saturaţie.
Mecanismul cedării este bazat pe presiunea osmotică diferită între cele două
compartimente separate, reprezentate de rezervorul sistemului, care conţine
substanţa medicamentoasă şi mediul exterior.
454
Sistemele eliberează substanţele medicamentoase independent de:
-motilitatea intestinală;
-pH-ul mediului,
De acea sunt pretabile pentru cedarea prelungită a substanţelor
medicamentoase în tractul digestiv.
Aceste preparate sunt denumite sisteme OROS.
Se folosesc pentru administrarea teofilinei, clorurii de potasiu, etc.
Formularea şi fabricarea acestor preparate, cu acţiune prelungită, trebuie
foarte bine pusă la punct, şi în prezent, aceste tipuri de preparate sunt destul de
limitate ca număr faţă de cele convenţionale.
455